Incidența-Prevalența

Indicatori de frecvență
 De frecvență:
-Incidența
-prevalența

De asociere sau de efect:

3 categorii de -riscul relativ
măsurători -raportul cotelor

De impact:
-riscul atribuibil
-riscul atribuibil populațional
INCIDENŢA

• Cuantificarea apariţiei bolii (sau a altui eveniment) în populaţie

• Trebuie să definim
- ce înseamnă un caz – evenimentul de interes
- populaţia în care apar cazurile
- perioada în care sunt culese datele
 • Incidenţa (I): Măsoară cazurile noi de boală care
Măsurarea apar într-un interval de timp.
- studiază evenimentul – schimbarea de la statusul
frecvenţei de sănătate la cel de boală
- rata incidenţei (densitatea incidenţei)
bolii sau a - incidenţa cumulativă - riscul

unui • Prevalenţa (P): Măsoară cazurile existente (vechi

fenomen de şi noi) de boală la un moment dat sau într-un
interval de timp.

sănătate - studiază statusul de boală – condiţia- numărul

subiecţilor afectaţi de o boală
Riscul

• Probabilitatea ca un individ cu anumite caracteristici

precum:
• Vârsta
• Rasa
• Sexul
• Statutul de fumător etc

• Va înregistra o schimbare a stării de sănătate într-o

anumită perioadă de timp.

• Presupunem că:
• Nu suferă de boală la debutul perioadei de urmărire.
• Nu apare decesul în timpul perioadei de urmărire.
Estimarea riscului
Incidenţa cumulativă (CI)
I
CI 
N

I = numărul cazurilor noi în timpul perioadei de urmărire

N = numărul subiecţilor sănătoşi susceptibili (la risc) la debutul perioadei de urmărire

Măsoară frecvenţa de apariţie a cazurilor noi de boală, sau riscul şi se calculează

întotdeauna pentru o perioadă de timp.
Incidenţa cumulativă

• Estimează probabilitatea sau riscul unui individ de a se îmbolnăvi într-o anumită

perioadă de timp.
• Atât numărătorul cât şi numitorul includ doar indivizii fără boală la debutul
perioadei de studiu, deci indivizii la risc de a se îmbolnăvi
• Pentru perioade scurte de timp, în izbucnirile epidemice, se numeşte rată de atac
• O incidenţă cumulativă de 0,2 este foarte mică dacă se referă la o perioadă de 80
de ani şi este foarte mare dacă se referă la o perioadă de 80 de zile.
• Incidenţa cumulativă nu este interpretabilă fără specificarea perioadei de timp în
care se calculează.
Rata
Măsoară rapiditatea apariţiei unui eveniment

1 oră

60 km
În Epidemiologie:
RATA
• Descrie rapiditatea cu care apar cazurile noi de boală
• Descrie rapiditatea cu care apare decesul la persoanele cu o
anumită afecţiune

Rata medie
Măsurată în unităţi de timp
Zile
Săptămâni
Luni
Ani
Rata incidenţei (IR)
I
IR 
PT
I = număr de cazuri noi în perioada de urmărire
PT = persoane-timp, sau timpul total în care indivizii fără boală sunt urmăriţi în perioada de
studiu.

Sinonime: densitatea incidenţei, rata densităţii incidenţei.

Măsoară rapiditatea sau viteza cu care apar cazurile noi în populaţie

Calcularea numitorului: persoane-timp
I
IR 
PT

PT = Σ timp la risc, de urmărire a fiecărui individ

Rata incidenţei
NUMĂR PERSOANE – ANI LA RISC

• Teoretic, fiecare individ din populaţia la risc este urmărit în perioada t până la t+1
• Fiecare individ la risc în perioada t până la t+1este urmărit din momentul t (timpul
de intrare în populaţie) până:
- se diagnostichează boala de interes
- individul este pierdut din vedere (scimbarea domiciliului, complianță scăzută)
- apare decesul
- sfârşitul perioadei de studiu t+1
Exemplu
Cohortă de 12 subiecţi iniţial fără boală, urmăriţi timp de 5 ani, în perioada 1990-
1995.
2,5
3,5
1,5
2,5
4
0,5
0,5
2,5
2,5
2
1,5
1,5

= 25

boala decesul

PA
Mortalitatea – tip particular de incidență
•“Numărul deceselor care apar într-o populaţie de indivizi la risc într-un
interval de timp specificat.”

Număr decese care apar într-o populaţie într-un interval

de timp
Rata mortalităţii = × 100000
Număr persoane ani la risc
 Măsoară cazurile existente de boală

Prevalenţa Studii de prevalenţă - transversale

Două tipuri de prevalenţă

Prevalenţa de moment Prevalenţa de perioadă
Prevalenţa de moment

C
P
N
C = numărul observat al cazurilor la momentul t
N = mărimea populaţiei la momentul t

Măsoară frecvenţa de apariţie a bolii la un moment dat

Prevalenţa de moment
Exemplu
Într-o populaţie de 150 de indivizi, într-o anumită zi, 15 sunt bolnavi de
gripă. Care este prevalenţa gripei în această populaţie la momentul
respectiv ?

15
P  10%
150
Prevalenţa de perioadă sau interval
CI
PP 
N

• C = numărul cazurilor prevalente (vechi) la debutul perioadei studiate.

• I = numărul cazurilor incidente, care apar în intervalul de timp studiat.

• N = mărimea populaţiei în intervalul de timp studiat.

 Utilă pentru:

• Evaluarea stării de sănătate a

populaţiei.
• Planificarea serviciilor de
Prevalenţa sănătate.

Nu este utilă pentru:

• Identificarea factorilor de risc

 Prevalența = Incidența × Durata de
manifestare a bolii
Prevalența crescută- În caz de incidență ↑
Relația
- Durată de manifestare a bolii↑
Prevalență
– Incidență Prevalență scăzută – Incidență ↓

- Durată de manifestare ↓
Prevalenţa versus incidenţă
Boala

Incidenţa

Prevalenţa

Vindecare, deces

Prevalenţa – descrie “cantitatea” sau numărul cazurilor de boală în

populaţie.

Incidenţa descrie numărul cazurilor noi de boală care se adaugă la cele

vechi (prevalente).

Vindecarea şi decesele reflectă numărul cazurilor de boală care ies din

calculul prevalenţei.
 Incidenţa
• Identifică factorii de risc
• Etiologia bolilor
• Studii de cohortă
Incidenţa • Studii clinice randomizate
versus
Prevalenţa
prevalenţă • Nu include cazurile care au decedat înainte de începerea
studiului
• Studii de prevalenţă
• Studii caz-martor
• Utilă în planificarea serviciilor de sănătate
 Perioada Perioada de Perioada
anterioară studiu (2000) următoare
(1999) (2001)
a

c
d
e

0 t timp

 - debutul bolii (diagnosticul de boală)

 - finalul bolii (deces, vindecare, migrare)
 Perioada Perioada de Perioada
anterioară studiu (2000) următoare
(1999) (2001)
a

c
d
e

0 t timp

Cazurile incidente (în perioada t): a+b

Cazurile prevalente (în perioada t): a+b+c+ e
CA: A Cancer Journal for Clinicians,
Volume: 69, Issue: 1, Pages: 7-34,
First published: 08 January 2019,
DOI: (10.3322/caac.21551)
Trends in Incidence
Rates for Selected
Cancers by Sex, United
States, 1975 to 2015.
Rates are age adjusted
to the 2000 US
standard population
STANDARDIZAREA

Dr. Ofelia Șuteu

Catedra de Epidemiologie
 MĂSURAREA MORTALITĂŢII

1. Mortalitatea generală
Variante:
rata brută
rata specifică: vârstă, sex, mediu, zone geografice
2. Mortalitatea pe cauze de deces
Variante:
rata brută
rata specifică:vârstă, sex, mediu, zone geografice
 RATA BRUTĂ A
MORTALITĂŢII

Este o măsurătoare care nu ia în considerare

heterogenitatea populaţiei studiate
Ex.:
Nr. decese toate cauzele în interval de timp

RBM = × 1000
Populaţie totală
 RATA SPECIFICĂ A
MORTALITĂŢII

Stratifică populaţia în grupuri (straturi)

omogene, pe baza unor caracteristici
demografice, considerate a avea legătură
cu rezultatul de interes (vârstă, sex, rasă)
Ratele specifice ale mortalităţii dau
informaţii de acurateţe asupra mortalităţii
în populaţia studiată
 RATA SPECIFICĂ A
MORTALITĂŢII

Mortalitatea specifică pe grupe de vârstă =

Nr. decese la o anumită grupă de vârstă
= ×100000
Populaţie medie de aceeaşi vârstă
 RATA SPECIFICĂ A
MORTALITĂŢII

Mortalitatea specifică pe sexe

Nr. decese de sex M sau F în interval de timp

× 100000
Populaţie medie de sex M sau F în interval
 MORTALITATEA SPECIFICĂ PE
CAUZE DE DECES

Nr. decese de o cauză în interval de timp

× 100000
Populaţie medie în acelaşi interval de timp
MORTALITATEA SPECIFICĂ PE CAUZE DE DECES ÎN
ROMÂNIA
MORTALITATEA PRIN CANCER
ÎN ROMÂNIA, 1970-2016

Rata standardizată a mortalității prin cancer, România

250
229.3 231.6
210.3
199.4
200 184
165.5

150 136 142

135
123.3

100

50

0
1970 1980 1985 1990 1995 2000 2007 2010 2015 2016
 Rata brută
• Utilă pentru măsurarea numărului de
cazuri de cancer
• DAR – poate masca structura diferită pe
grupe de vârstă.
• Vârsta este un determinant foarte
important al cancerului
• Pentru comparaţii – trebuie să se ţină
cont de structura pe grupe de vârstă a
populaţiilor comparate.
• Rata brută nu ţine cont de structura pe
grupe de vârstă
• Astfel, este necesar să examinăm ratele
specifice pe grupe de vârstă
 Îndepărtarea vârstei ca şi
factor de confuzie
Neutralizarea efectului vârstei în comparaţii, prin 2 metode:
utilizarea ratelor de mortalitate specifice pe grupe de vârstă
standardizarea (ajustarea) ratelor

• Reprezentarea grafică a ratelor specifice pe grupe de vîrstă –

modalitate de a compara două sau mai multe populaţii
• Dificil de comparat multe categorii în două sau mai multe
populaţii
• Este necesară o cifră unică, concisă, care să ţină cont de
structura pe grupe de vârstă
• Standardizarea
 STANDARDIZAREA RATELOR
DE MORTALITATE

 Metodă statistică, matematică

 Permite comparaţii între populaţii care
diferă prin unele caracteristici care pot
influenţa mortalitatea (vârsta)
 permite substituirea ratelor brute cu rate
debarasate de efectul structurii pe grupe
de vârstă
 permite o comparaţie identică celei
realizate prin ratele specifice, dar
utilizează o cifră unică
 standardizarea
- directă (metoda populaţiei tip)
- indirectă (metoda mortalităţii tip)
METODA DIRECTĂ
(A POPULAŢIEI STANDARD)

utilizată pentru a compara

populaţii cu talii echivalente
(ţări)
pentru a aprecia evoluţia
mortalităţii în cursul timpului la
aceeaşi populaţie
METODA DIRECTĂ
(A POPULAŢIEI STANDARD)

Alegerea populaţiei standard (de referinţă):

una din populaţiile de comparat
media populaţiilor comparate
o populaţie arbitrară
populaţia tip OMS: europeană, africană,
mondială
populaţia tip trunchiată: 35-64
 Populația standard
Grupa vârstă Mondială Europeană Africană Trunchiată
0-4 12000 8000 10000
5-9 10000 7000 10000
10-14 9000 7000 10000
15-19 9000 7000 10000
20-24 8000 7000 10000
25-29 8000 7000 10000
30-34 6000 7000 10000
35-39 6000 7000 10000 6000
40-44 6000 7000 5000 6000
45-49 6000 7000 5000 6000
50-54 5000 7000 3000 5000
55-59 4000 6000 2000 4000
60-64 4000 5000 2000 4000
65-69 3000 4000 1000
70-74 2000 3000 1000
75-79 1000 2000 500
80-84 500 1000 300
85+ 500 1000 200
Total 100000 100000 100000 31000
RATA BRUTĂ A MORTALITĂŢII PRIN
CANCER ROMÂNIA, 1960-2004
242,04 +119,72%

162, +55%
41

110,16

104,71
 RATA STANDARDIZATĂ A MORTALITĂŢII
PRIN CANCER, ROMÂNIA, 1960-2004

164,
85 +
49,18
%

110,5

91,65 +
6,18
%
86,31
 RATA BRUTĂ A MORTALITĂŢII

Varsta Nr. cazuri Populatia Rata specifica

1 (0-4 ani) N1 P1 Rs1=N1/P1
2 (5-9 ani) N2 P2 Rs2= N2/P2
. . . .
. . . .
N (>85 ani) Nn Pn Rsn=Nn/Pn
Total N P N/P
 RATA BRUTĂ A MORTALITĂŢII

N
RBM = P
RBM = Rs1× P1/P + Rs2 × P2/ P +…Rsn × Pn/ P
RBM = Σ (Rsn × Pn / P)
Rsn = rata specifică pe grupe de vârstă
Pn/ P= proporţia populaţiei pe grupe de vârstă
 RATA BRUTĂ A MORTALITĂŢII

2 factori contribuie la mărimea RBM

probabilitatea de deces a indivizilor în
fiecare grupă de vârstă
componenţa pe grupe de vârstă a populaţiei
Compararea ratelor de mortalitate a 2 sau mai
multe populaţii diferite
Mortalitatea este inevitabil legată de vârstă
 PRINCIPIUL STANDARDIZĂRII

RBM = Σ Rsn × Pn / P
Modificarea celor 2 parametri: standardizarea
directă (metoda populaţiei tip)
indirectă (metoda mortalităţii tip)
 METODA DIRECTĂ
(A POPULAŢIEI STANDARD)

Se înlocuieşte Pn/P cu Pn´/P (populaţia

standard care are alte proporţii, fixate
arbitrar)
RBM = Σ Rsn × Pn´ / P
utilizată pentru a compara populaţii cu talii
echivalente (ţări)
pentru a aprecia evoluţia mortalităţii în
cursul timpului la aceeaşi populaţie
 METODA DIRECTĂ
(A POPULAŢIEI STANDARD)

Principiu:
 ratele specifice pe gr. de vârstă ale populaţiei
de comparat se aplică pe grupele de vârstă ale
populaţiei standard, obţinând numărul aşteptat
de decese la fiecare grupă de vârstă
 suma deceselor aşteptate se divide prin
populaţia de referinţă, obţinând o rată unică
 elementele necesare: ratele specifice pe grupe
de vârstă în populaţia studiată şi repartiţia pe
grupe de vârstă a populaţiei standard
 METODA INDIRECTĂ
(A MORTALITĂŢII STANDARD)

Inversul metodei directe

utilizată când ratele mortalităţii specifice
pe grupe de vârstă nu sunt disponibile
utilizată pentru a compara populaţii de talii
diferite, când una este inclusă în cealaltă:
- departament, judeţ / ţară
- grupuri profesionale / populaţie generală
 METODA INDIRECTĂ

se înlocuieşte Rsn cu Rsn´

RBM = Σ Rsn ´ × Pn / P
se consideră ca standard mortalitatea
specifică pe grupe de vârstă în întreaga ţară
se păstrează structura pe grupe de vârstă a
populaţiei comparate (regiune, judeţ)
calculează excesul de mortalitate înregistrat
într-o populaţie faţă de un model standard
 METODA INDIRECTĂ

Principiu:
mortalitatea specifică pe grupe de vârstă a
populaţiei de referinţă se aplică pe
grupele de vârstă ale populaţiei de
comparat
se obţine numărul aşteptat de decese pe
grupe de vârstă în populaţia studiată
suma deceselor aşteptate se divide prin
populaţia studiată
 METODA INDIRECTĂ
De obicei se prezintă ca rezultat raportul între
numărul de decese observate şi decesele
aşteptate = raportul standardizat al
mortalităţii
Nr. decese observate în populaţie
SMR = × 100
Nr. decese aşteptate în populaţie

Interpretare:
SMR > 1 = apar mai multe decese decât numărul aşteptat
SMR < 1 = apar mai puţine decese decât numărul aşteptat
 Sumar
1. Ratele brute – utile, dar nu ţin cont de structura pe grupe
de vârstă
2. Ratele specifice pe grupe de vârstă sunt esenţiale.
- Reprezintă baza oricărei analize
- graficele ratelor specifice pe grupe de vârstă permit
comparaţii de mare acurateţe
3. Comparaţie dificilă a categoriilor de rate pe grupe de
vârstă în mai multe populaţii – sunt necesare cifre unice
4. Standardizarea directă aplică ratele specifice pe grupe de
vârstă la o populaţie cu structură standard pe grupe de
vârstă
5. Populaţia mondială standard – este frecvent utilizată ca şi
populaţie standard
 Metoda directă versus metoda
indirectă : Care este mai “bună”?

În general, dau acelaşi rezultat dar:

metoda directă : utilizează ratele specifice pe grupe

de vârstă din populaţia de comparat
metoda indirectă : doar numărul total al cazurilor din
populaţia de comparat.

Când numărul cazurilor pe grupe de vârstă este mic,

se poate utiliza metoda indirectă pentru a selecta cele
mai stabile rate din populaţia de referinţă, permiţând
acestor rate sumare să fie cât mai precise posibil.
 Metoda directă versus metoda
indirectă : Care este mai “bună”?
În general, dau acelaşi rezultat dar:

metoda indirectă poate doar să

compare
Individual fiecare populaţie de interes
cu populaţia de referinţă

Ex: A este populaţia de referinţă :

poate utiliza SIR pentru a compara B

cu A şi C cu A, nu poate compara B cu
C.
 Metoda directă versus metoda
indirectă
• Metoda directă – este metoda preferată de
standardizare în majoritatea cazurilor;
- mai puţine erori statistice

• Metoda indirectă
Utilizată când:
Nu există date disponibile specifice grupelor
de vârstă în populaţia de comparat.
Număr mic al cazurilor pe grupe de vârstă în
populaţia de interes.
 Concluzii
 Ratele brute – numărul real al evenimentelor, dar nu ţin
cont de vârstă.
 Ratele specifice pe grupe de vârstă furnizează o
informaţie valoroasă şi debarasează comparaţia de
factorul de confuzie legat de vârstă.
 Pentru comparaţii –este necesară o cifră concisă a
ratelor specifice pe grupe de vârstă.
 Standardizarea – furnizează o cifră unică, permiţând
comparaţii de acurateţe şi excluzând intervenţia
vârstei.
 Concluzii
 Două metode - directă (ASR) & indirectă (SIR)
 Directă aplică ratele specifice pe grupe de vârstă în
populaţia de comparat la structura pe grupe de vârstă
a unei populaţii standard – de obicei populaţia
mondială standard.
 Indirectă calculează un raport între numărul observat
şi cel aşteptat al cazurilor noi sau deceselor.
observat = numărul total al cazurilor din populaţia
de comparat.
aşteptat = ratele specifice pe grupe de vârstă dintr-
o populaţie de referinţă aplicate asupra structurii pe
grupe de vârstă din populaţia de comparat.
METODA DIRECTĂ VERSUS
METODA INDIRECTĂ
Alegerea metodei de standardizare depinde de:
datele disponibile
rezultatul dorit
Datele disponibile:
Metoda populaţiei standard:
2 serii de mortalităţi specifice pe grupe de
vârstă ale populaţiilor de comparat
distribuţia pe grupe de vârstă a populaţiei
standard
METODA DIRECTĂ VERSUS
METODA INDIRECTĂ

Metoda mortalităţii standard:

 distribuţiile pe grupe de vârstă ale populaţiilor de
comparat
 mortalitatea pe grupe de vârstă luată ca
mortalitate standard
Când dispunem de ambele informaţii pentru 2
populaţii - alegerea metodei depinde de precizia
cu care cunoaştem mortalitatea pe grupe de
vârstă (în caz de efective scăzute- SMR
METODA DIRECTĂ VERSUS
METODA INDIRECTĂ

Rezultatul dorit:
Metoda directă: pentru populaţii în
ansamblu
Metoda indirectă: compararea unor părţi
ale unui întreg (SMR sensibilitate mai
redusă la fluctuaţiile de eşantionaj- număr
mic de bolnavi)
 RATELE BRUTE

Avantaje:
număr actual de evenimente
furnizează date pentru alocarea
resurselor şi pentru planificare
uşor de calculat pentru comparaţii
internaţionale
Dezavantaje:
dificil de interpretat dacă populaţiile
diferă în structura pe grupe de vârstă
 RATELE SPECIFICE

Avantaje:
reflectă grupuri omogene, excluzând
factorul de confuzie
informaţii detaliate referitoare la aspectele
bolii în populaţie, cu importanţă în SP şi
Epidemiologie
Dezavantaje:
dificil de comparat mai mult de 2
populaţii, din cauza numărului mare de
rate
 RATELE STANDARDIZATE

Avantaje:
 cifră unică, concisă, utilizată în comparaţii, clasificări,
ierarhizări sau stabilirea priorităţilor
 înlătură factorul de confuzie, efectul diferenţelor în
structura populaţiilor, permiţând comparaţii geografice
sau temporale corecte, fără erori
Dezavantaje:
 rate fictive, ipotetice, construite prin raportarea la un
standard
 mărimea absolută depinde de populaţia aleasă ca
standard
 maschează tendinţele opuse în subgrupurile studiate
STUDIILE
EPIDEMIOLOGICE
DESCRIPTIVE
CRITERII DE CLASIFICARE

INTERVENŢIA CERCETĂTORULUI
EXISTENŢA UNEI IPOTEZE
CAUZALE “A PRIORI”
CRITERIUL CRONOLOGIC:
MOMENTUL INCLUDERII
SUBIECŢILOR ŞI TIPUL DE
INFORMAŢIE COLECTATĂ
1. INTERVENŢIA
CERCETĂTORULUI
OBSERVAŢIONALE EXPERIMENTALE
 ECOLOGICE  TRIAL CLINIC
 TRANSVERSALE RANDOMIZAT
 CAZ-MARTOR  TRIAL ÎN TEREN
 COHORTĂ  STUDIU DE
INTERVENŢIE ÎN
COMUNITATE
 2. EXISTENŢA UNEI IPOTEZE
CAUZALE “A PRIORI”

STUDIILE ANALITICE:
VERIFICĂ IPOTEZA CAUZALĂ
CAZ-MARTOR
COHORTĂ
TRIAL CLINIC RANDOMIZAT
TRIAL ÎN TEREN
STUDII DE INTERVENŢIE
3. CRITERIUL CRONOLOGIC

STUDII PROSPECTIVE
STUDII RETROSPECTIVE
STUDII TRANSVERSALE
 STUDII PROSPECTIVE

Includerea subiecţilor Culegerea informaţiei

E B

timp
prospectiv retrospectiv
Debutul studiului

STUDIILE DE COHORTĂ
 STUDIILE RETROSPECTIVE

Culegerea informaţiei Includerea subiecţilor

E B

timp

DEBUTUL STUDIULUI

STUDIU CAZ MARTOR

STUDIILE TRANSVERSALE

E,B

timp

Includerea Culegerea
subiecţilor informaţiei
şi
STUDIILE DESCRIPTIVE

 Descrierea unui fenomen de sănătate

 Etapă iniţială a oricărui studiu
 Descrie fenomenul în funcţie de 3 parametri
 Diferite tipuri de culegere a datelor
 Se descrie şi se compară
 Permite formularea ipotezelor, testabile
ulterior prin abordare analitică
 UTILITATEA STUDIILOR DESCRIPTIVE

 În sănătatea publică
 în epidemiologie - ipoteze despre etiologia
cancerului
Sursa informaţiilor:
 date de recensământ, înregistrări ale
statisticilor vitale, registre de cancer, examinări
periodice în mediul profesional, înregistrări în
spitale sau clinici particulare, aspecte naţionale
privind consumul de alimente, medicamente,
alte produse.
 FORMULAREA IPOTEZELOR CU
AJUTORUL STUDIILOR
DESCRIPTIVE

Studiile analitice: determinanţii bolii,

motivele pentru o frecvenţă ridicată sau
scăzută a bolii într-un grup specific
Studiile descriptive: cantitatea şi distribuţia
bolii în populaţie (persoana, locul, timpul)
descrierea unei boli: cine ? unde ? când ?
Formularea ipotezelor - începe cu
caracteristicile descriptive ale bolii
Annual trends in prevalence and incidence of autism spectrum disorders in Manitoba preschoolers and toddlers: 2004–2015.
Can J Public Health. 2019 Aug; 110(4): 476–484.
 1.PERSOANA

Vârsta, sexul, rasa, etnia, religia

statutul marital, factori socio-economici,
nivelul de educaţie, venitul, ocupaţia, locul
de rezidenţă sau de naştere
sugerează ipoteze etiologice
contribuie la confirmarea unor ipoteze
specifice
 VÂRSTA
Ascensiunea cancerului - cu vârsta
- cancerele epiteliale- rare <30 de ani
(colorectal, vezică urinară, prostată)
- leucemiile, tumorile SN- prima copilărie,
vârstnici
- boala Hodgkin - aspect bimodal: 2 entităţi
- cancerul testicular- vârf de apariţie-adult tânăr
- cancerul de col uterin-la femeile tinere:35-55
de ani
 SEXUL

morbiditate F > B
B- fumat: vezică u. mezotelioame,
limfoame, leucemii, melanom,
nasofaringian, cavitate bucală, gastric,
renal, pancreas, colorectal, hepatic
F- vezică biliară, căi biliare extrahepatice,
tiroidian
MORTALITATEA PRIN BOALĂ
CORONARIANĂ, SUA, 1981, PE VÂRSTĂ
ŞI SEX (cazuri la 100000)
Varsta Barbati Femei
<1 2 1,8
1-4 2,2 2
5-14 0,9 0,8
15-24 2,6 1,6
25-34 9,4 4,2
35-44 60,6 16,2
45-54 265,6 71,2
55-64 708,7 243,7
65-74 1669,9 769,4
75-84 3751,5 2359
>85 8596 7215
RAPORTUL ÎNTRE MORTALITATEA
STANDARDIZATĂ PENTRU PRIMELE CAUZE
DE DECES PE SEXE, SUA

 Toate cauzele 1,8

 Homicid 3,88
 BPOC 3,13
 Suicid 3,05
 Accidente 2,96
 ciroză, hepatită cronică 2,19
 boli de inimă 2,01
 pneumonia, gripa 1,86
 nefrita, sdr. nefrotic 1,58
 cancere 1,51
 septicemia 1,40
 ateroscleroza 1,29
 boala cerebrovasculară 1,19
 anomalii congenitale 1,15
 diabet zaharat 1,04
 RASA, ETNIA

Rasa de culoare: cea mai >mortalitate; cancere

datorate fumatului, alcoolului: plămân,
pancreas, cavitate bucală, esofag, laringe,
hepatic, col uterin, prostată
rasa albă: colorectal, prostată, ovar, corp
uterin, leucemie, cancer de sân, sarcomul
Ewing, testicol, b. Hodgkin
etnia: studii pe populaţii migrante (loc)
 Rata*mortalităţii prin cancer, pe sexe şi rase, SUA, 1975-2001

500 Rate Per 100,000

450
African American men
400

350

300
White men

250
African American women
200

150 White women

100

50

0
1975

1977

1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.
Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2001, Division of Cancer Control and
Population Sciences, National Cancer Institute, 2004.
 CLASA SOCIALĂ
STATUTUL SOCIO-ECONOMIC

 Variabilă legată de: ocupaţie, educaţie, arie de

rezidenţă, venit, stil de viaţă
 mortalitatea, morbiditatea - influenţate de
sărăcie, ocupaţie, status nutriţional,
aglomeraţie, igiena personală
 sărăcia: reduce accesul la asistenţa medicală,
serviciile preventive
 SSE -asociat pozitiv cu cancerul de sân şi
colorectal, de corp uterin, negativ cu c. gastric
şi de col uterin
CLASA SOCIALĂ
STATUTUL SOCIO-ECONOMIC

C. esofagian-de 2 ori mai frecvent la

bărbaţii cu venituri reduse
c. pulmonar şi gastric - fumat, factori
nutriţionali
 OCUPAŢIA

 SiO2 - fibroza pulmonară, azbest-mezoteliom,

cancer gastrointestinal, anilina- cancer de
vezică urinară
 profesii în aer liber- c. de buză
 M prin c. col uterin în Anglia, corelată cu clasa
socială a soţului- clasa I -34% M<, clasa
V>81%< M maximă, în toate clasele-soţi cu
profesii care presupun călătorii frecvente
expunerea la azbest- industria constructoare
de nave
 STATUTUL MARITAL. RELIGIA

 femei: statutul marital legat de expunerea sexuală

- cancerul de col uterin, cancerul de sân
 mormonii din Utah şi adventiştii din California
(incidenţă scăzută pentru c. pulmonar, gastrointest,
genital)
 călugăriţele
 prostituatele
 2. LOCUL DE REZIDENŢĂ ŞI DE
NAŞTERE
 Unde este boala mai frecventă sau mai rară ?
 Caracteristicile descriptive legate de loc- ipoteze
cauzale, etiologice: factori genetici, de mediu
 Variaţiile internaţionale - diferenţa de mortalitate
prin cancere în lume, cu comparaţii geografice
ale frecvenţei bolii, între ţări, sau regiuni ale
aceleiaşi ţări-importanţa factorilor de mediu
diferenţe urban/rural
 ETUDES DESCRIPTIVES

Source: IARC. Cancer Incidence in five continents. Vol. 5, 1987

 2. LOCUL

C. esofagian -Iran, Afganistan - consum redus

de vegetale, opium (studiu IARC, 1977)
Normandia, Anglia- cidrul de mere-c esofagian
Limfomul Burkitt, cancerul hepatic
SUA- mortalitatea prin cancer bronhopulmonar
prezentarea datelor sub forma hărţilor
 studiile pe imigranţi - intervenţia factorilor de
mediu, faţă de factorii genetici
 RISCUL RELATIV DE MORTALITATE PRIN
CANCER GASTRIC, HEPATIC ŞI COLON,
CALIFORNIA, BĂRBAŢI ALBI

Cancer Japonezi Imigranti Descendenti

Gastric 8,4 3,8 2,8

Hepatic 4,1 2,7 2,2

Colon 0,2 0,4 0,9

 STUDIUL POPULAŢIILOR
MIGRANTE
Interpretare cu precauţie: italienii imigranţi
în Canada- risc scăzut de c. pancreas, riscul
creşte după imigrare
japonezele în SUA-c. sân-2 generaţii, dar
c. colorectal-după decenii; imigrarea în
tinereţe
imigranţii europeni în Australia- risc mai
redus de melanom; imigrarea în copilărie-
risc crescut, decât la vârsta adultă (durata
expunerii)
 3. TIMPUL

Când apare boala mai frecvent sau mai rar ?

Este frecvenţa bolii azi diferită de cea din
trecut ?
Incidenţa carcinomului papilar tiroidian
1935-1975, Connecticut, grupe de vârstă
25-44 de ani; iradiere terapeutică pentru
hiperplazia timică şi alte afecţiuni benigne
ale capului şi gâtului la copii, în perioada
1920-1950
 Uzul de tutun în SUA, 1900-2000

5000 100

4500 90
Per Capita Cigarette Consumption

Age-Adjusted Lung Cancer Death

4000 80

3500 Per capita cigarette consumption 70

3000 60

Rates*
2500 Male lung cancer death rate 50

2000 40

1500 30

1000 20

500 Female lung cancer death rate 10

0 0
1900
1905
1910
1915
1920
1925
1930
1935
1940
1945
1950
1955
1960
1965
1970
1975
1980
1985
1990
1995
2000
Year
*Age-adjusted to 2000 US standard population.
Source: Death rates: US Mortality Public Use Tapes, 1960-2000, US Mortality Volumes, 1930-1959, National
Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002. Cigarette consumption: US
Department of Agriculture, 1900-2000.
 3. TIMPUL

 Cancerul pulmonar, c. gastric, testicular, c.

hematologice
 tendinţele ratelor de supravieţuire:
- creştere: b. Hodgkin, melanom, c. testicular, prostatic,
vezică u., leucemiile, limfomul nonHodgkinian
- melanomul, c. tiroidian, testicular şi corp uterin - peste
80% suprav. La 5 ani
- leucemia limfocitară - 4%-73%
- copii cu b. Hodgkin: 52%-90%
- tumora Wilms:33%-84%
- rate scăzute:pulmonar, esofag, gastric, hepatic, pancreas
 3. TIMPUL - ARTEFACTE

Tendinţele seculare – boli cronice:

 Progrese ale tehnicilor diagnostice
 Modificări în acurateţea de identificare a
populaţiei la risc, cu schimbarea incidenţei
 Schimbări în distribuţia pe grupe de vârstă a
populaţiei, cu modificarea ratelor brute
 Creşterea supravieţuirii prin îmbunătăţirea
tratamentului sau diagnostic şi tratament precoce
 Modificări ale incidenţei ca urmare a
modificărilor factorilor de mediu sau stilului de
viaţă
Trends in Incidence Rates for Selected Cancers by
Sex, United States, 1975 to 2015. Rates are age
adjusted to the 2000 US standard population
TENDINŢELE TEMPORALE

Evaluează eficienţa programelor de

screening- cancerul de col uterin, Finlanda,
Islanda
dificultăţi în aprecierea tendinţelor
temporale: SUA, c. prostată -rezecţia
transuretrală de prostată (hiperplazia
benignă a prostatei)
 TIPURI DE STUDII DESCRIPTIVE

În funcţie de unitatea de studiu:

individul - raportul de caz
- seria de cazuri
populaţia - studiul ecologic
- studiul transversal (de prevalenţă)
 RAPORTUL DE CAZ

Prezentarea detaliată a unui singur caz sau a

unui număr mic de cazuri
Aspect neobişnuit, particular al bolii
conduce spre formularea a noi ipoteze
poate constitui primul pas în identificarea
unei boli noi sau a efectelor unei expuneri
(CO şi boala tromboembolică)
Erori: nu estimează frecvenţa reală a
fenomenului
 SERIA DE CAZURI

Grup de indivizi cu o anumită boală

particulară, cu apariţie într-o perioadă scurtă
de timp
relevă aspectele clinice ale unei boli rare
identifică începutul sau prezenţa unei
epidemii
identificarea unei boli noi, cu formularea
ipotezelor cauzale privind posibilii factori
de risc
 SERIA DE CAZURI

 1974 -Creech şi Johnson- 3 bărbaţi cu angiosarcom

hepatic în mediu industrial cu clorură de vinil
 Oct.1980-mai 1981- 5 cazuri de pneumonie Pn
Carinii-la homosexuali Los Angeles
 1981 cazuri de sarcom Kaposi la homosexuali tineri
 CDC - sistem de supraveghere - criterii diagnostice-
factorii de risc
 Inconvenientele seriei de cazuri: absenţa unui grup de
comparaţie, imposibilitatea verificării ipotezei cauzale
 STUDIILE CORELAŢIONALE

 Compară caracteristicile bolii în diverse populaţii, în

legătură cu unii factori de interes (utilizarea unui
serviciu de sănătate, consumul unui aliment,
medicament)
 Coeficientul de corelaţie r = măsura descriptivă a
asocierii între 2 variabile [-1,+1]
 Formulează ipoteze cauzale
 Avantaje: ieftine, date preexistente, uşor de efectuat,
rapide; prim pas în investigarea unei relaţii posibile
cauzale
 Date din programele de supraveghere sau registrele
naţionale sau internaţionale de boală- permit
comparaţii între I, M, în diferite regiuni geografice
STUDIILE ECOLOGICE

Relaţia între consumul estimat de bere pe cap de locuitor

şi incidenţa standardizată pe vârstă prin cancer rectal la
bărbaţii din 24 de ţări, 1960-1962
 STUDIILE CORELAŢIONALE

Dezavantaje:
 Nu verifică ipotezele cauzale
 Nu exclud factorii potenţiali de confuzie (consum de carne de
porc şi cancerul de sân)
- prezenţa unei corelaţii nu implică în mod obligatoriu
prezenţa unei asocieri statistice valide (nr. TV color/ cap de
locuitor şi M prin C în diverse ţări
 Măsoară expunerea medie şi nu pe cea individuală -
ecological fallacy:
- Nu fac legătura între expunere şi boală la nivel individual
(ex. Testul Babeş-Papanicolaou)
STUDIILE TRANSVERSALE
(PREVALENŢĂ)

Un grup de subiecţi (eşantion), selectat

dintr-o populaţie sursă şi contactat o
singură dată;
pe baza informaţiei culese în acel moment,
subiecţii sunt clasificaţi ca având sau nu
condiţia de interes;
eşantionare randomizată-eşantion
reprezentativ- înlătură erorile de selecţie
 STUDIILE TRANSVERSALE
(PREVALENŢĂ)
 Erorile de selecţie-înlăturate prin rată crescută de
participare
 Determină frecvenţa unei caracteristici: expunere
specifică, boală, alt fenomen de sănătate, într-o
populaţie definită, la un moment dat
 Ex: prevalenţa purtătorilor de Ag HBs, fumat,
infecţia cu HPV
 Furnizează informaţii despre prevalenţa bolii în
mediul ocupaţional (industria cauciucului şi bolile
respiratorii)
Geographic Distribution of
Chronic HBV Infection

HBsAg Prevalence
8% - High
2-7% - Intermediate
<2% - Low
Geographic Distribution of Hepatitis E
 STUDIILE TRANSVERSALE
(PREVALENŢĂ)
 Expunerea şi boala – măsurate simultan la indivizi
dintr-o populaţie bine definită:prevalenţa inf. VHB
şi FR:statutul socioeconomic, comportamentul
sexual, consum de droguri iv
 Interval de timp (an calendaristic), punct fix în
cursul evenimentelor, care variază de la o
persoană la alta (examinare la angajare, intrarea la
liceu, pensionarea)
 1956- supraveghere periodică – prevalenţa bolilor
acute, cronice, caracteristici demografice şi
personale relevante pentru planificarea în
domeniul sanitar
 1971 – component nutriţional; boli ale căilor
respiratorii, BCV, boli cu incapacitate şi handicap
STUDIILE TRANSVERSALE
AVANTAJE

Uşor de efectuat; nu necesită follow-up

furnizează informaţii valide despre
“încărcătura”unei boli, probleme de
sănătate într-o populaţie la un moment dat
investighează expuneri multiple şi efecte
multiple
 STUDIILE TRANSVERSALE
DEZAVANTAJE
 Decelează cazurile prevalente şi nu pe cele incidente,
având valoare limitată în investigrea relaţiilor
etiologice;
 testează ipoteze epidemiologice în caz de expunere
nemodificabilă în timp (factori prezenţi la naştere);
 nu sunt utile în investigarea bolilor rare şi a celor cu
perioadă scurtă de evoluţie, sau expunerile rare;
 măsoară concomitent expunerea şi boala, fiind dificil
de stabilit secvenţa temporală a evenimentelor;
 cazurile prevalente: reflectă factorii determinanţi ai
supravieţuirii şi factorii etiologici.
 80 Săn 80 Săn
A 100 10 Boln
10 Boln
20 Boln

95 Săn 95 Săn

B 100 15 Boln
5 Boln
10 Boln
X Y
Prevalenţa A 20% (20/100) 11% (10/90)
Prevalenţa B 5% (5/100) 14% (15/110)

Raportul prevalenţelor A/B : 4 0,8

 Figure 4.2
EŞANTIONAREA
 Ignoring
Study population
populations
 Questions
harming one Ignored
population population

 Measuring
unequally
 Generalising
Comparison population
from
unrepresentative
populations
EŞANTIONAREA

Cost redus
Rezultate mai rapide
Informaţie mai exactă
Eroarea indusă de eşantionare este
măsurabilă
Se obţin mai multe detalii de interes faţă de
ancheta exhaustivă
Precizia eşantionării – Intervalul de
confidenţă

p±εα [ p(1  p) / n]

unde:
p= procentajul
riscul de eroare α = 5%
 deviaţia redusă εα = 1,96
n= talia eşantionului aleator
Mărimea eşantionului

e=εα [ p(1  p) / n]  Eşantion convenabil

e2 = εα2·p·(1-p)/n  Eşantion aleator simplu

n= εα2·p·(1-p)/e2  Eşantion aleator stratificat

e – precizia rezultatelor
STUDIILE
EPIDEMIOLOGICE ANALITICE
B. STUDIILE ANALITICE

 Identificarea cauzelor posibile ale apariţiei unei îmbolnăviri-pleacă

de la o ipoteză cauzală preexistentă, pe care o verifică
 Calculează sau estimează riscul
 Utilizează un lot de comparaţie
 Comparaţia diferă în funcţie de tipul de studiu

Clasificarea studiilor analitice:

Studii observaţionale:
- Studiile caz-martor
- Studiile de cohortă
Studii experimentale – studiul clinic randomizat
1. STUDIILE CAZ-MARTOR

 Studii observaţionale
 Secvenţa temporală: studii retrospective

UTILITATE:
 Investigarea cauzelor bolilor rare
 boli cu perioada de latenţă îndelungată
 investigarea epidemiilor - descoperirea cauzelor
 evaluarea programelor de profilaxie primară şi secundară
 evaluarea efectelor secundare ale medicamentelor
DESIGN

 Selectarea cazurilor şi martorilor

 stabilirea expunerii la cazuri şi martori
 comparaţie între expunerea la cazuri şi
martori
 măsurarea asocierii între expunere şi boală
prin calculul raportului cotelor (ODDS
RATIO- abr. OR), care aproximează riscul
relativ
 Structura studiului caz-martor

Timp
Direcţia de urmărire

Expuşi Cazuri cu
boală Populaţie
Non Expuşi

Expuşi Martori fără

Non Expuşi boală
 SELECTAREA CAZURILOR

 Definiţia de caz - lot omogen, care nu reflectă

frecvenţa bolii în populaţie
 CAZURI PREVALENTE – influenţate de
mortalitate, tratament şi vindecarea spontană
 CAZURI INCIDENTE – permit estimarea asocierii
între o expunere şi spectrul global al bolii
- evită diferenţele legate de supravieţuire
 REPREZENTATIVITATEA
– eşantion randomizat
- cazuri disponibile din populaţia spitalizată
 SELECTAREA MARTORILOR

 SCOPUL martorilor; reprezentativitatea

 PROVENIENŢA martorilor
 COMPARABILITATEA – asocierea
cazurilor cu martorii pentru a exclude factorii
de confuzie
 CAZURILE ŞI MARTORII – să aibă aceeaşi
oportunitate de a fi expuşi la factorul de risc
 SURSE
CAZURI MARTORI

Toate cazurile diagnosticate în Eşantion din populaţia generală

comunitate
Toate cazurile diagnosticate într- Persoane sănătoase într-un eşantion
un eşantion populaţional din populaţia generală

Toate cazurile diagnosticate în Eşantion de pacienţi din toate

toate spitalele spitalele, care nu au boala studiată

Toate cazurile diagnosticate Pacienţi din acelaşi spital care nu

într-un singur spital au boala

Oricare din sursele de mai sus familia, rudele, colegi de şcoală sau de
muncă
 ANALIZA DATELOR

MARTORI NEASOCIAŢI
1 CAZ / 1 MARTOR
 TABEL DE CONTINGENŢĂ 2×2
 CALCULUL OR= ad / bc
 OR BRUT= RR
 TESTUL HI PĂTRAT
 OR = RR ( BOALĂ RARĂ, PREVALENŢĂ < 20%)
 OR POATE FI CALCULAT PENTRU DIFERITE
NIVELE DE EXPUNERE
 ANALIZA DATELOR

Boala Boala
TOTAL
+ -

Expunere
A B A+B
+

Expunere C+D
C D
-

TOTAL A+C B+D A+C+D

CALCULUL OR= AD / BC
 INTERPRETAREA VALORII ODDS RATIO

OR<1 OR=1 OR>1

Raportul Cota expunerii la
Cota expunerii la Cota expunerii
cotelor între cazuri > decât cota
cazuri < decât cota egală la cazuri şi
cazuri şi expunerii la
expunerii la martori martori
martori martori

Expunerea ca Factor de protecţie Factor indiferent Factor de risc

factor de risc Expunerea reduce Expunerea nu este Expunerea creşte
pentru boală riscul de boală factor de risc riscul de boală
STUDIU CAZ-MARTOR POPULAŢIONAL ÎN
SPANIA ŞI COLUMBIA 1992

Nr. Parteneri Cazuri Martori OR

sexuali Cancer de col IC95%
0-1 265 305 1
2-5 125 74 1,94 (1,39-2,70)
≥6 46 8 6,62 (3,07-14,27)
Sursa: Bosch et al. (1992)

χ 2 = 39,48; p<0,00001
 ANALIZA DATELOR

ANALIZA PERECHILOR
SE CALCULEAZĂ NUMĂRUL
PERECHILOR CONCORDANTE ŞI
DISCORDANTE ŞI SE INTRODUC ÎN
TABELUL DE CONTINGENŢĂ 2×2
HI PĂTRAT (TESTUL Mc NEMAR)
 ANALIZA PERECHILOR

CAZURI

EXPUŞI NONEXPUŞI

EXPUŞI AMBII r MIXT s

MARTORI

NONEXPUŞI MIXT t NICIUNUL u

OR = s / t
STUDIU CAZ-MARTOR CANADA, 1977
RELAŢIA ZAHARINĂ-CANCER DE VEZICĂ
URINARĂ

Martori
Expuşi Non expuşi Total
Cazuri expuse 468 ( r ) 87 (s ) 555
Cazuri non expuse 73 ( t ) 4(u) 77
Total 541 91 632 ( N/2 )
Sursa: Howe et al. (1977)

OR ajustat = 87 /73 = 1,19

IC 95% = 0,86 – 1,65
Mc Nemar χ 2 = 1,23; p = 0,27
 STUDIILE CAZ-MARTOR
AVANTAJE
 Studiul bolilor rare
 Studiul bolilor cu perioadă de
latenţă îndelungată
 Ieftine, uşor repetabile
 Durată scurtă – nu implică
supravegherea subiecţilor în timp
 Ideale pentru a obţine date
preliminare în vederea efectuării altor
studii
 Posibilitatea studierii mai multor
factori de risc
 Măsoară asocierea sub forma OR
DEZAVANTAJE
 Nu se utilizează în cazul expunerilor
rare
 Secvenţa temporală dificilă: expunere
şi boală
 Susceptibile erorilor, în funcţie de
calitatea datelor
 Erori de selecţie (martori – mai
frecvent)
 Erori de informaţie (anamnestice)
 Restrânse la un singur rezultat (o
singură boală)
 Cazurile prevalente - erori posibile
datorită diferenţelor de supravieţuire
 Nu calculează incidenţele şi din acest
motiv nici riscul relativ
 ERORILE DE SELECŢIE

ARGUMENTE PENTRU A APRECIA CĂ O

ASOCIERE OBSERVATĂ ESTE REALĂ:
 MĂRIMEA ASOCIERII- O ASOCIERE PUTERNICĂ
ESTE PUŢIN PROBABIL SĂ REZULTE DINTR-O EROARE DE
SELECŢIE
 RELAŢIA DOZĂ-RĂSPUNS
 SELECTAREA MARTORILOR DIN SURSE
DIFERITE
EXEMPLE DE STUDII CAZ-MARTOR

 1926, JANET LANE- CLAYPON- factorii de risc şi

cancerul de sân
 1951, DOLL ŞI HILL – fumatul şi cancerul
bronhopulmonar
 1971, HERBST – Dietilstilbestrolul şi adenocarcinomul
vaginal la fetiţe
 1981, Mc MAHON: cafeaua şi cancerul pancreatic –
eroare de selecţie a martorilor: pacienţi cu cancer gastric,
intestinal şi afecţiuni gastrice nemaligne (gastrită, enterită,
colită) – care şi-au redus consumul de cafea, consecinţa –
risc supraestimat
 SIDA şi practicile sexuale
 Alimentaţia şi cancerul
2. STUDIILE DE COHORTĂ

 Studii analitice
 Unitatea de studiu şi analiză - individul (nu populaţia)
 Studii de incidenţă, longitudinale, follow-up

 Cohortă prospectivă
 Cohortă retrospectivă
 STRUCTURA STUDIILOR DE COHORTĂ

Bolnav
Expuşi
Sănătos
Prospective Populaţia de studiu
Bolnav
Non expuşi
Sănătos

Trecut Prezent Viitor

Retrospective
Bolnav
Expuşi Bolnav
Sănătos
Populaţia de studiu Sănătos
Bolnav
Non expuşi Bolnav
Sănătos
Sănătos
STUDIILE DE COHORTĂ RETROSPECTIVE

Cohorta de subiecţi expuşi şi nonexpuşi este constituită

pe baza înregistrărilor din trecut
- utilitate în epidemiologia ocupaţională
Avantaje- durată scurtă şi costuri reduse
- specimene biologice stocate în bănci - agenţi
infecţioşi sau substanţe chimice
Dezavantaje- depinde de înregistrările medicale
(incomplete, inexacte)
- acurateţea înregistrărilor- aceeaşi pentru cazuri şi
martori
 ASAMBLAREA UNEI COHORTE

COHORTA POATE FI ALEASĂ PENTRU CĂ

REPREZINTĂ:
 populaţia generală (rezultatul de interes poate fi incidenţa crescută a
unei boli)- expuneri frecvente
 anumite grupuri expuse (fumători, mineri în minele de uraniu,
muncitori în mediu cu azbest)- în caz de expuneri rare
 grupuri speciale (medici, nurse, absolvenţi de universitate)
 grupuri delimitate geografic sau pe baza unor facilităţi (apartenenţa la
un spital)
 DESIGN

 LA DEBUT (PRIMA OBSERVAŢIE):

- Subiecţii sunt toţi sănătoşi
- Expunerea este utilizată pentru a clasifica
subiecţii în cele 2 grupuri: expus şi nonexpus
 SUBIECŢII SUNT URMĂRIŢI PENTRU A
ÎNREGISTRA INCIDENŢA BOLII (A DOUA
OBSERVAŢIE)
 SELECTAREA GRUPULUI DE
COMPARAŢIE

1. Cohortă provenită din populaţia generală:

-subiecţi selectaţi pe baza expunerii
- grup de comparaţie intern, din acelaşi eşantion, fără
expunere
2. Cohortă din populaţie la risc înalt, selectată pe baza unei
anumite expuneri (Chernobyl, azbest):
- necesită grup de control extern, din populaţia generală din
zona în care există indivizii expuşi.
Efectul ”muncitorului sănătos” - dezavantaj major,
validitatea internă poate fi compromisă (risc subestimat
prin compararea cu populaţia generală)
(pentru muncitorii din mediu cu azbest – preferabilă
comparaţia cu muncitorii din industria cauciucului)
MĂSURAREA REZULTATULUI

 Apariţia bolii- stabilită similar în cele 2 grupuri

 Definirea rezultatului de interes (set de criterii
diagnostice)
 În cazul rezultatelor multiple, fiecare trebuie definit
 Mortalitatea: înregistrări medicale,autopsii, certificate de
deces, cabinete medicale
 Înregistrări din mediul spitalicesc
- boli raportabile- statistici teritoriale
 Absenteismul - înregistrări la locul de muncă, şcoli
 Formulare trimise prin poştă
 Convocarea pentru examinări periodice
 MĂSURAREA REZULTATULUI
ANALIZA

 Incidenţa la expuşi
 Incidenţa la non expuşi
 RR- interpretare, IC
 Riscul atribuabil - RA
 Riscul atribuabil populaţional- RAP
 Fracţia etiologică la expuşi-risc atribuabil procentual - RA%
 Fracţia etiologică totală- risc atribuabil populaţional procentual - RAP%
Rezultatul
+ -
Expunerea + a b
- c d

Riscul la expuşi (p1)= a/a+b

Riscul la non expuşi (p0)= c/c+d
RR = p1/p0
RA = p1-p0
 Măsurători de impact

Tip Formula de calcul Semnificația

Riscul atribuabil RA=Ie-I0 Excesul de risc datorat factorului de
risc
Nr cazuri de boală atribuite factorului
de risc la cei expuși
Riscul atribuabil % RA% = Ie-I0 / Ie % cazurilor de boală atribuite unui
factor de risc la cei expuși
Riscul atribuabil RAP= IT-I0 Numărul cazurilor de boală din
populațional populația totală (expuși+nonexpuși),
atribuite factorului de risc
Riscul atribuabil RAP% = IT-I0/ IT Procentul cazurilor de boală în
populațional % populația totală (expuși+nonexpuși)
atribuite factorului de risc
MĂSURAREA REZULTATULUI
ANALIZA

 RSM, RSI - raportul standardizat al mortalităţii,

incidenţei
 analiza supravieţuirii - diferite perioade de urmărire
Exemplu: Cohorta minerilor în minele de uraniu în
Boemia - 1970- cercetări retrospective - expunere la
radon, praf, arsen
- 20 de ani de urmărire- 1990
- mortalitatea comparată cu populaţia generală
 SMR (O/E) ÎN MINELE DE URANIU,
BOEMIA

Deces Decese Decese aşteptate SMR (O/E)

observate O E IC 95%
C. pulmonar 704 138,6 5,08 (4,71-5,47)
C. hepatic 22 13,2 1,67 (1,04-2,52)
C. vezică 12 5,3 2,26 (1,16-3,94)
biliară
Sursa: Tomasek et al. (1993)
Decesele aşteptate – calculate cu ajutorul datelor naţionale a ratelor de
mortalitate specifice pe grupe de vârstă la sexul masculin în Cehoslovacia
 EXEMPLE

 1950- radiaţii ionizante la supravieţuitorii bombei -120128 subiecţi

din Hiroshima şi Nagasaki;
 Studiul Doll şi Hill- 1951- chestionar poştal 34439 bărbaţi şi 6194
femei medici în Anglia-cancerul bronhopulmonar şi fumatul
 1981-cohortă de 22707 bărbaţi chinezi, funcţionari guvernamentali
în Taiwan-prezenţa Ag HBs şi cancerul hepatocelular primar
 Cohorta istorică a lui Case: aminele aromatice şi cancerul de vezică
urinară
 Nurses’Health Study
 Cohortă istorică privind menopauza artificială şi cancerul de sân
 Relaţia între iradiere şi leucemie
 Studiul de la Framingham
 STUDIUL DE LA FRAMINGHAM
 1948 – 2007 FR şi boala coronariană, ICC, AVC, claudicaţia intermitentă, cataracta, guta, afecţiunile
vezicii biliare

 5127 locuitori, bărbaţi şi femei, 30-62 de ani, fără BCV

 participare a 68,7% din eşantionul randomizat eligibil
 examinaţi la 2 ani interval la spitalul din Framingham, până în anul 2007

IPOTEZE REZULTATE
Persoanele cu HTA dezvoltă Risc de BCV B > F
BCV mai frecvent decât cele Riscul creşte la ambele
normotensive sexe cu vârsta, nivelul
Nivelul seric crescut de colesterolului seric,
colesterol este asociat cu risc valorile TA, prezenţa
crescut de BCV HVS, fumat
Fumatul şi consumul de alcool Acţiune sinergică:
sunt asociate mai frecvent cu - nivelul de colesterol
BCV (>245 mg%)
Activitatea fizică susţinută este - TA >165/95 mmHg
asociată cu scăderea riscului de - fumat >20 ţigări /zi,
BCV RR = 12
Creşterea greutăţii corporale
predispune la apariţia BCV
 STUDIILE DE COHORTĂ

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Expunerea - măsurată înaintea Costisitoare şi durată îndelungată
apariţiei efectului (prospective)
expunerile rare pot fi investigate prin
Mărimea eşantionului
selectarea corespunzătoare a cohortei
studiul efectelor multiple pentru Pierderea subiecţilor pe parcurs -
aceeaşi expunere eroare de selecţie

Măsurare directă a incidenţei bolii la

Nonparticipanţii - eroare de selecţie
expuşi şi non expuşi, cu calculul RR
 Boli rare, perioadă de latenţă
Control bun al selecţiei subiecţilor
îndelungată, populaţie mobilă
 rezultatul poate fi influenţat de
Control bun al măsurării rezultatului
cunoaşterea statutului de expunere
de interes
(eroare de informaţie)
 3. STUDIILE EXPERIMENTALE

PRINCIPII GENERALE
 COMPARAŢIA
 APRECIEREA SEMNIFICAŢIEI
- Semnificaţia statistică
- Semnificaţia clinică
 APRECIEREA CAUZALITĂŢII
Eficacitatea- medicament nou
- măsură profilactică: vaccin, screening
- procedură medicală: tehnică chirurgicală
TIPURI DE STUDII EXPERIMENTALE

 Trialuri clinice: utilizează bolnavi, în condiţii de spitalizare,

evaluează noi medicamente
 trialuri în teren: subiecţi sănătoşi, evaluează dacă o procedură
reduce riscul unei boli la indivizi sănătoşi; necesită un număr mare
de subiecţi, urmăriţi perioade mai mari faţă de trialuri
 studii de intervenţie în comunitate

Varianta experimentală a unui studiu de cohortă

Consideraţii etice - sulfamidele la nou-născuţi, oxigenul
hiperbar
TRIALUL CLINIC RANDOMIZAT

TIPURI:
 trialuri terapeutice:AZT în SIDA
 trialuri de intervenţie:
hipocolesterolemiante pentru a reduce riscul
de infarct miocardic
 trialuri preventive, profilactice: vaccinarea
anti HB, uzul condoamelor pentru a reduce
riscul transmiterii HIV
PLANUL GENERAL PENTRU
STUDIUL CLINIC RANDOMIZAT

ELEMENTE CHEIE PENTRU UN EXPERIMENT:

 Manipularea variabilei independente şi măsurarea
rezultatului
 utilizarea unui grup de comparaţie
 desemnarea aleatoare a subiecţilor în cele două grupuri

Demers comparabil cu un experiment în laborator

 Structura studiului clinic randomizat

Populaţia
Defined ţintă
Population

Randomized
Randomizare

New
Noul Current
Tratament
tratament
Treatment curent
Treatment

Improved
Ameliorat Not Improved
Neameliorat Improved
Ameliorat Not Improved
Neameliorat
SELECTAREA PARTICIPANŢILOR

 Metoda de selecţie:
- randomizat din populaţia ţintă
- voluntari dintr-o populaţie accesibilă
 Criteriile de includere
 Criteriile de excludere
- boală: criterii diagnostice, forme clinice, stadiu de gravitate,
examene complementare
- factori prognostici cunoscuţi (eventual stratificare)
- alte patologii prezente (excluderea eventuală a persoanelor)
- alte tratamente actuale sau în trecut care ar putea exclude
participanţii
 Consimţământul scris
GRUPUL DE COMPARAŢIE

 Concurent:cazurile şi martorii sunt trataţi în acelaşi timp

 Istoric: martori selectaţi din pacienţi trataţi în trecut cu un M, iar
rezultatul poate fi comparat cu al pacienţilor trataţi cu un nou M
- dezavantaj: dificil de concluzionat că diferenţele sunt datorate
tratamentului şi nu altor factori care pot fi diferiţi între cazuri şi
martori
 Self-control:compararea aceloraşi subiecţi, înainte şi după
tratament, sunt propriii lor martori
TRIALURILE CLINICE CU SELF-
CONTROL

Rezultate cu explicaţii alternative:

 ameliorare previzibilă
 perioade alternative-remisiuni spontane şi
exacerbări
 voluntarii şi efectul psihologic Hawthorne
 SELECTAREA TRATAMENTULUI
ALTERNATIV- TIPURI DE COMPARAŢIE

Pentru a demonstra: Utilizare:

 orice efect terapeutic  placebo
 îmbunătăţirea tratamentului  tratamentul convenţional
 cel mai eficient tratament  diferite tratamente
EFECTUL PLACEBO
Nu depinde de sex, inteligenţă, dar este influenţat de:
 spital/domiciliu
- locul desfăşurării trialului
 gripă/cancer
- boala tratată
 uşoare/intense
- severitatea simptomelor
 cronic/acut
- durata simptomelor
 ↓ simptomelor/regresia tumorală
-măsurarea rezultatelor
 compliant
- personalitatea subiecţilor
 > efect cu < educaţie
-nivel de educaţie
CONSTITUIREA GRUPURILOR
RANDOMIZAREA
 Măreşte probabilitatea de a obţine grupuri
comparabile faţă de toţi factorii potenţiali de
confuzie, cunoscuţi şi necunoscuţi
 fiecare individ are şanse egale de a primi noul
medicament
 asigură o bună validitate internă a rezultatelor
 după randomizare, distribuţia factorilor de confuzie
trebuie comparată în cele 2 grupuri (tabel)
 tabele cu numere aleatoare sau program informatic
generator de numere aleatoare
ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
ŞI MĂSURAREA REZULTATELOR

 Erori în observarea rezultatelor: conştiente sau

inconştiente
 rezultatele apreciate subiectiv: intensitatea
durerii, greţuri
 posibilitatea aprecierii obiective a rezultatelor:
colesterolemia, valorile tensionale, EKG, decesul,
perioada de supravieţuire, apariţia unei condiţii
(AVC)
EVITAREA ERORILOR
SISTEMATICE DE MĂSURĂ

 Importanţa mascării (tehnica în orb) depinde de rezultat: mai puţin

importantă dacă rezultatul este clar: deces, fractură
 scopul: reduce erorile prin supraestimarea beneficiului terapeutic
 3 nivele de mascare:

 Simplu orb: pacientul nu ştie din ce grup face parte (primeşte placebo sau
M)
- cunoaşterea lotului-introduce o eroare în evaluarea efectului
- natura intervenţiei poate face dificilă sau imposibilă maniera simplu
orb:efectul exerciţiului fizic asupra stării emoţionale la pacienţii cu IMA,
sau apariţia reacţiilor adverse (căderea părului)
 Dublu orb: elimină eroarea indusă de observator în evaluarea rezultatelor
dar şi eroarea în supravegherea subiecţilor
-maniera orb poate fi dificilă pentru medic:efecte fiziologice (frecvenţa
cardiacă), efecte adverse sau cicatricea chirurgicală
 Triplu orb: pacientul, observatorul şi persoana care analizează datele
DIFICULTĂŢI ÎN TRC

 Voluntarii şi neparticipanţii- diferă semnificativ,

limitând inferenţa
 Refuzul de a continua studiul- distorsionează
rezultatele studiului
 Persoane pierdute din vedere- eşantion cu
obţinerea datelor de mortalitate
- cea mai importantă sursă de eroare, atât în
studiul de cohortă, cât şi în trial
ANALIZA REZULTATELOR

Similară cu a studiilor de cohortă: compararea

riscului sau ratelor de apariţie a bolii în cele 2
grupuri
- ajustarea pentru factorii de confuzie nu este
necesară, ca şi în studiul de cohortă
- analizarea gradului de comparabilitate a celor 2
grupuri
 ANALIZA REZULTATELOR

Alpha Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study

29133 bărbaţi fumători, între 50-69 de ani, suplimentare zilnică cu beta carotene, alpha
tocopherol sau ambele, timp de 5-8 ani; reducerea incidenţei cancerului
bronhopulmonar

Beta carotene Placebo

Cancer pulmonar + 82 88
- 10954 10947
Total 11036 11035
Sursa: Hennekens et al. (1996)

Riscul la expuşi (p1)= 82/11036=7,43/1000

Riscul la non expuşi (p0)= 88/11035=7,97/1000
RR = 0,93 IC 95% =0,69-1,26
RA = 7,97/1000 – 7,43/1000 = 0,54/1000 IC 95% = -1,77/1000-2,85/1000
χ 2 = 0,21; p >0,50
INTERPRETAREA REZULTATELOR

Surse posibile de eroare şi mărimea lor

Întrebări cheie:
a fost randomizarea eficientă? s-a respectat tehnica
“în orb”?
proporţia participanţilor urmăriţi cu succes (>20%)
care a fost complianţa participanţilor? Câţi pacienţi
au schimbat tratamentul?(eroare de contaminare)
eroarea de cointervenţie (tratament suplimentar în
grupul test) - prevenită prin maniera “dublu orb”
 INTERPRETAREA REZULTATELOR

Rezultate nesemnificative:
- puterea studiului nu este suficient de mare pentru a
detecta un efect
-IC- diferenţa este datorată şansei
- p>0,05 - diferenţa există dar nu poate fi decelată,
datorită puterii insuficiente (efectiv prea mic) sau
tratamentul nu este mai bun decât cel de referinţă
Rezultate semnificative: p<0,05
GENERALIZAREA REZULTATELOR
SAU INFERENŢA

Rezultatele obţinute pe populaţia de studiu-

aplicabile pe populaţia de referinţă dacă
eşantionul este reprezentativ
Factori care compromit validitatea externă:
diferenţele sistematice între populaţia de studiu şi
cea de referinţă
voluntariatul
diferenţe de complianţă a pacienţilor
STUDIILE EXPERIMENTALE
AVANTAJE
Studii prospective, care oferă cea
mai bună dovadă de cauzalitate
Posibilitatea de control al erorilor şi
al factorilor de confuzie prin
randomizare
Secvenţa temporală: cauză-efect
Maniera dublu orb - reduce erorile
de măsurare
Cuantifică riscul sub forma riscului
relativ – calculează exact incidenţele
Rezultate multiple ale unei expuneri
DEZAVANTAJE
Constrângeri de ordin etic
Imposibilitatea de a controla
comportamentul uman (pierduţi din
vedere)
Validitate externă nesigură
Costisitoare, durată îndelungată
Dificil de a evita contaminarea, mai
ales în studiile cu durată îndelungată
EXEMPLE DE STUDII EXPERIMENTALE

1948- medicaţia tuberculostatică

1959- ligatura arterei mamare interne la pacienţii cu angină
pectorală şi infarct miocardic
Oncologie: citostatice
1975: vitamina C şi guturaiul
1988: 22071 medici, SUA, aspirină, placebo, 39% scădere a ratei
infarctului miocardic
SIDA şi medicaţia antiretrovirală
EXEMPLE DE INTERVENŢII ÎN COMUNITATE
1954- Vaccinarea antipoliomielitică Salk
1970- North Karelia Project, Finlanda- prevalenţă ridicată a bolii
coronariene
1978- fluorinarea apei potabile şi efectul asupra cariei dentare
 Folate Supplementation Linked to Increased
Cancer Incidence and Mortality
JAMA. 2009;302:2119-2126, 2152-2153.

95%
Supplement Placebo
End point RR Confidence P value
Group Group
Interval
Cancer
incidence 10% 8.4% 1.21 1.03–1.41 .02

Cancer
mortality 4% 2.9% 1.38 1.07–1.79 .01

All-cause
mortality 16.1% 13.8% 1.18 1.04–1.33 .01
STUDIILE
EPIDEMIOLOGICE
STUDIILE
EPIDEMIOLOGICE

Instrumente utile în practica epidemiologică,

cu numeroase utilizări:
Caracterizarea stării de sănătate a unei
populaţii
Cercetarea etiologică
Evaluarea în domeniul medical
Management sanitar
CRITERII DE CLASIFICARE

1. INTERVENŢIA CERCETĂTORULUI
2. EXISTENŢA UNEI IPOTEZE
CAUZALE “A PRIORI”
3. CRITERIUL CRONOLOGIC:
MOMENTUL INCLUDERII SUBIECŢILOR
TIPUL DE INFORMAŢIE CULEASĂ
1.INTERVENŢIA CERCETĂTORULUI

STUDII

OBSERVAŢIONALE EXPERIMENTALE
 ECOLOGICE  TRIAL CLINIC
 TRANSVERSALE RANDOMIZAT
 CAZ-MARTOR  TRIAL ÎN TEREN
 COHORTĂ  STUDIU DE
INTERVENŢIE ÎN
COMUNITATE
 2. EXISTENŢA UNEI IPOTEZE
CAUZALE “A PRIORI”

STUDII

DESCRIPTIVE ANALITICE
Unitatea de studiu  Caz-martor
 Individul:  Cohortă
– Raportul de caz  Studii experimentale
– Seria de cazuri
 Populaţia:
– Studiu corelaţional
– Studiu transversal
 3. CRITERIUL CRONOLOGIC

STUDII

LONGITUDINALE TRANSVERSALE
PROSPECTIVE
RETROSPECTIVE
 STUDII PROSPECTIVE

Includerea subiecţilor Culegerea informaţiei

E B

timp
prospectiv retrospectiv
Debutul studiului

STUDIILE DE COHORTĂ
 STUDIILE RETROSPECTIVE

Culegerea informaţiei Includerea subiecţilor

E B

timp

DEBUTUL STUDIULUI

STUDIU CAZ MARTOR

STUDIILE TRANSVERSALE

E,B

timp

Includerea Culegerea
subiecţilor informaţiei
şi
 RISCUL

Factorul de risc (FR)= condiţia, caracteristica fizică sau

comportamentală care creşte probabilitatea ca un individ
sănătos în prezent să dezvolte o boală
 FR aparţinând mediului ambiant: microorganisme,
poluanţi, substanţe toxice, medicamente
 FR comportamentali: fumat, alcool
 FR sociali: divorţul, decesul în familie, şomajul
 FR genetici: factori moşteniţi
 RELAŢIA FACTORULUI DE RISC
CU BOALA SAU CU CONDIŢIA DE INTERES

Factorul de risc poate fi:

 factor cauzal
 marker pentru o probabilitate crescută de apariţie a
bolii
Ex. mortalitatea neonatală:
 factor cauzal: absenţa asistenţei prenatale
 factor de risc (marker): statutul socioeconomic
A. STUDIILE DESCRIPTIVE

 Descrierea unui fenomen de sănătate

 Etapă iniţială a oricărui studiu
 Descrie fenomenul în funcţie de 3 parametri
 Diferite tipuri de culegere a datelor
 Se descrie şi se compară
 Permite formularea ipotezelor, testabile
ulterior prin abordare analitică
 FORMULAREA IPOTEZELOR CU
AJUTORUL STUDIILOR DESCRIPTIVE

 Studiile descriptive precizează cantitatea şi

distribuţia bolii în populaţie (persoana, locul,
timpul)
 Descrierea unei boli în funcţie de trei parametri:
persoana (cine?), locul (unde?) şi timpul (când?)
 Formularea ipotezelor - începe cu caracteristicile
descriptive ale bolii
 Studiile analitice identifică determinanţii bolii,
motivele pentru o frecvenţă ridicată sau scăzută a
bolii într-un grup specific
 1.PERSOANA

Caracteristici de persoană:
 Vârsta, sexul, rasa, etnia, religia
 statutul marital, factori socio-economici, nivelul
de educaţie, venitul, ocupaţia, locul de rezidenţă
sau de naştere
 sugerează ipoteze etiologice
 contribuie la confirmarea unor ipoteze specifice
 VÂRSTA
 Ascensiunea cancerului
cu vârsta
- cancerele epiteliale- rare
<30 de ani (colorectal,
vezică urinară, prostată)
- leucemiile, tumorile SN-
prima copilărie, vârstnici
- boala Hodgkin - aspect
bimodal: 2 entităţi
- cancerul testicular- vârf
de apariţie-adult tânăr
- cancerul de col uterin-la
femeile cu vârsta între 35-
55 de ani
SEXUL
 Cancere mai frecvente la
bărbaţi, datorate
fumatului: vezică urinară,
mezotelioame, limfoame,
leucemii, melanom,
cancer nasofaringian,
cavitate bucală, gastric,
renal, pancreas,
colorectal, hepatic
 Cancerele de vezică
biliară, căi biliare
extrahepatice, tiroidian -
mai frecvente la femei
 RATELE ESTIMATE ALE INCIDENŢEI ŞI
MORTALITĂŢII STANDARDIZATE PE
VÂRSTĂ PRIN CANCERE, ROMÂNIA, 2008
MASCULIN FEMININ

SURSA: GLOBOCAN 2008, WHO

 MORTALITATEA STANDARDIZATĂ PRIN
CANCER PULMONAR, 1959-2010, ROMÂNIA

60 48,04
50
40
30
17,65
20
8,94
10 4,43
0
1959 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

MASCULIN FEMININ

Sursa: WHO-IARC
RASA, ETNIA

 Rasa de culoare: cea mai mare mortalitate prin

cancere datorate fumatului, alcoolului: plămân,
pancreas, cavitate bucală, esofag, laringe,
hepatic, col uterin, prostată
 rasa albă: colorectal, prostată, ovar, corp
uterin, leucemie, cancer de sân, sarcomul
Ewing, testicol, b. Hodgkin
 etnia: studii pe populaţii migrante (loc)
Rata*mortalităţii prin cancer, pe sexe şi rase, SUA, 1975-2001

Rate Per 100,000

500

450
African American men
400

350

300 White men

250
African American women
200

150 White women

100

50

0
1975

1977

1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.
Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2001, Division of Cancer Control and
Population Sciences, National Cancer Institute, 2004.
2. LOCUL
DE REZIDENŢĂ ŞI DE NAŞTERE

 Unde este boala mai frecventă sau mai rară ?

 Caracteristicile descriptive legate de loc- ipoteze
cauzale, etiologice: factori genetici, de mediu
 Variaţiile internaţionale - diferenţa de incidenţă a
cancerelor în lume, cu comparaţii geografice ale
frecvenţei bolii, între ţări - importanţa factorilor de
mediu
 Variaţii între regiuni ale aceleiaşi ţări
– diferenţe urban/rural
– Variaţii locale

 prezentarea datelor sub forma hărţilor

 INCIDENŢA CANCERULUI
VARIAŢII INTERNAŢIONALE

Sursa: IARC. Cancer Incidence in five continents. Vol. 5, 1987

 STUDIUL POPULAŢIILOR
MIGRANTE

 studiile pe imigranţi - intervenţia factorilor de mediu, faţă

de factorii genetici
 italienii imigranţi în Canada- risc scăzut de cancer de
pancreas, riscul creşte după imigrare
 incidenţa cancerului de sân la japonezele emigrate în
SUA egalizează incidenţa femeilor americane după 2
generaţii, dar cancerul colorectal - după câteva decenii;
 imigranţii europeni în Australia- risc mai redus de
melanom; imigrarea în copilărie- risc crescut, comparativ
cu imigrarea la vârsta adultă (durata expunerii)
RISCUL RELATIV DE MORTALITATE PRIN
CANCER GASTRIC, HEPATIC ŞI COLON,
CALIFORNIA, BĂRBAŢI ALBI

Cancer Japonezi Imigranti Descendenti

Gastric 8,4 3,8 2,8

Hepatic 4,1 2,7 2,2

Colon 0,2 0,4 0,9

 3. TIMPUL

 Când apare boala mai frecvent sau mai rar ?

 Este frecvenţa bolii azi diferită de cea din
trecut ?
 Creşterea incidenţei carcinomului papilar
tiroidian în perioada 1935-1975, Connecticut,
grupe de vârstă 25-44 de ani, corelată cu
iradierea terapeutică pentru hiperplazia timică
şi alte afecţiuni benigne ale capului şi gâtului
la copii, în perioada 1920-1950
3. TIMPUL

 Tendinţele ratelor de supravieţuire:

- creştere: limfom Hodgkin, melanom, cancer
testicular, prostatic, vezică urinară, leucemiile,
limfomul nonHodgkin
- melanomul, c. tiroidian, testicular şi corp uterin -
peste 80% supravieţuire la 5 ani
- leucemia limfocitară – de la 4% - la 73%
- copii cu b. Hodgkin: de la 52% - la 90%
- tumora Wilms: de la 33% - la 84%
- scădere: pulmonar, esofag, gastric, hepatic,
pancreas
3. TIMPUL
Tendinţele seculare – variaţii temporale cu evoluţie lentă,
pe perioade îndelungate de timp (boli cronice)
 Mortalitatea standardizată pe vârstă (populaţia mondială
standard) prin cancere (cazuri/100.000), principalele
localizări, România, 1960-2010

MASCULIN FEMININ
60 25

50
20

40
15

30

10
20

10 5

0 0
1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

PULM ONAR GASTRIC COLORECTAL SAN COL UTERIN COLORECTAL

PROSTATA PANCREAS VEZICA URINARA PULM ONAR GASTRIC OVAR

Sursa: WHO - IARC

3. TIMPUL
Tendinţele seculare - Artefacte

Explicaţii ale tendinţelor seculare:

 Progrese ale tehnicilor diagnostice
 Schimbări în distribuţia pe grupe de vârstă a
populaţiei, cu modificarea ratelor brute
 Creşterea supravieţuirii prin îmbunătăţirea
tratamentului sau diagnostic şi tratament precoce
 Modificări ale incidenţei ca urmare a
modificărilor factorilor de mediu sau stilului de
viaţă
 STUDIILE DESCRIPTIVE
1. RAPORTUL DE CAZ

 Prezentarea detaliată a unui singur caz sau a

unui număr mic de cazuri
 Aspect neobişnuit, particular al bolii
 conduce spre formularea a noi ipoteze
 poate constitui primul pas în identificarea unei
boli noi sau a efectelor unei expuneri
(contraceptivele orale şi boala
tromboembolică)
 Dezavantaje: nu estimează frecvenţa reală a
fenomenului
2. SERIA DE CAZURI

 Grup de indivizi cu o anumită boală particulară, cu apariţie într-

o perioadă scurtă de timp
 relevă aspectele clinice ale unei boli rare
 identifică începutul sau prezenţa unei epidemii
 identificarea unei boli noi, cu formularea ipotezelor cauzale
privind posibilii factori de risc
Exemple:
 1974 -Creech şi Johnson- 3 bărbaţi cu angiosarcom hepatic în
mediu industrial cu clorură de vinil
 Oct.1980 - mai 1981- 5 cazuri de pneumonie cu Pneumocystis
Carinii-la homosexuali Los Angeles
 1981- cazuri de sarcom Kaposi la homosexuali tineri
 Inconvenientele seriei de cazuri: absenţa unui grup de
comparaţie, imposibilitatea verificării ipotezei cauzale
3. STUDIILE CORELAŢIONALE
(ECOLOGICE)

 Utilizate pentru a determina diferite aspecte legate de îmbolnăviri

în diferite populaţii, arii geografice sau în timp
 Realizează comparaţii geografice sau temporale, ale apariţiei bolii
în diverse populaţii, în legătură cu unii factori de interes:
– Factori aparţinînd stilului de viaţă
– Factori genetici, ocupaţionali
– Expuneri din mediul ambiant
– utilizarea unui serviciu de sănătate, consumul unui aliment,
medicament)
 Coeficientul de corelaţie r = măsura descriptivă a asocierii între 2
variabile [-1,+1]
 Datele din programele de supraveghere sau registrele naţionale sau
internaţionale de boală- permit comparaţii între incidenţă,
mortalitate, în diferite regiuni geografice sau în momente diferite în
timp
 3. STUDIILE CORELAŢIONALE
(ECOLOGICE)

Avantaje Dezavantaje
 Ieftine
 Nu verifică ipotezele cauzale
 se bazează pe date preexistente
 Nu exclud factorii potenţiali de
 sunt uşor de efectuat, rapide; confuzie
 Identifică variaţii substanţiale - prezenţa unei corelaţii nu
internaţionale şi/sau temporale ale semnifică întotdeauna prezenţa
incidenţei, mortalităţii unei relaţii cauzale
 Permit formularea de ipoteze
 Măsoară expunerea medie şi
cauzale: corelează diferenţele nu pe cea individuală :
observate în incidenţă sau
mortalitate cu distribuţia spaţială - Nu fac legătura între expunere
sau temporală a factorilor de risc şi boală la nivel individual (ex.
presupuşi Testul Babeş-Papanicolaou)
 constituie un prim pas în
investigarea unei relaţii posibile
cauzale
 3. STUDIILE CORELAŢIONALE

Relaţia între consumul estimat de bere pe cap

de locuitor şi incidenţa standardizată pe vârstă
prin cancer rectal la bărbaţii din 24 de ţări,
1960-1962
4. STUDIILE TRANSVERSALE
(PREVALENŢĂ)

Un grup de subiecţi (eşantion), selectat

dintr-o populaţie sursă şi contactat o
singură dată;
pe baza informaţiei culese în acel moment,
subiecţii sunt clasificaţi ca având sau nu
condiţia de interes;
eşantionare randomizată-eşantion
reprezentativ- înlătură erorile de selecţie
4. STUDIILE TRANSVERSALE
(PREVALENŢĂ)

 Erorile de selecţie - înlăturate prin rată

crescută de participare
 Determină frecvenţa unei caracteristici:
expunere specifică, boală, alt fenomen de
sănătate, marker serologic, într-o populaţie
definită, la un moment dat
 Ex: prevalenţa purtătorilor de Ag HBs,
fumat, infecţia cu HPV
 Furnizează informaţii despre prevalenţa bolii
în mediul ocupaţional
 Distribuţia geografică
a portajului cronic de Ag HBs

Prevalenţa portajului de AgHBs

8% - Ridicată
2-7% - Intermediară
<2% - Scăzută
 4. STUDIILE TRANSVERSALE

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Uşor de efectuat; nu necesită urmărirea în
nu sunt utile în investigarea bolilor rare
timp a subiecţilor, durata scurtă de efectuare
furnizează informaţii valide despre
nu sunt utile în investigarea bolilor cu
“încărcătura”unei boli, probleme de sănătate
perioadă scurtă de evoluţie
într-o populaţie la un moment dat
investighează expuneri multiple şi efecte nu sunt utile în investigarea expunerilor
multiple rare

testează ipoteze epidemiologice în caz de Decelează cazurile prevalente şi nu pe

expunere nemodificabilă în timp (factori
prezenţi la naştere);
Stabilesc prevalenţa unei boli sau condiţii
de sănătate
Pot constitui un punct de plecare pentru
un studiu de cohortă
cele incidente, având valoare limitată în
investigarea relaţiilor etiologice
măsoară concomitent expunerea şi boala,
fiind dificil de stabilit secvenţa temporală a
evenimentelor
cazurile prevalente: reflectă factorii
determinanţi ai supravieţuirii şi factorii
etiologici
B. STUDIILE ANALITICE

 Identificarea cauzelor posibile ale apariţiei unei îmbolnăviri-pleacă

de la o ipoteză cauzală preexistentă, pe care o verifică
 Calculează sau estimează riscul
 Utilizează un lot de comparaţie
 Comparaţia diferă în funcţie de tipul de studiu

Clasificarea studiilor analitice:

Studii observaţionale:
- Studiile caz-martor
- Studiile de cohortă
Studii experimentale – studiul clinic randomizat
1. STUDIILE CAZ-MARTOR

 Studii observaţionale
 Secvenţa temporală: studii retrospective

UTILITATE:
 Investigarea cauzelor bolilor rare
 boli cu perioada de latenţă îndelungată
 investigarea epidemiilor - descoperirea cauzelor
 evaluarea programelor de profilaxie primară şi secundară
 evaluarea efectelor secundare ale medicamentelor
DESIGN

 Selectarea cazurilor şi martorilor

 stabilirea expunerii la cazuri şi martori
 comparaţie între expunerea la cazuri şi
martori
 măsurarea asocierii între expunere şi boală
prin calculul raportului cotelor (ODDS
RATIO- abr. OR), care aproximează riscul
relativ
 Structura studiului caz-martor

Timp
Direcţia de urmărire

Expuşi Cazuri cu
boală Populaţie
Non Expuşi

Expuşi Martori fără

Non Expuşi boală
 SELECTAREA CAZURILOR

 Definiţia de caz - lot omogen, care nu reflectă

frecvenţa bolii în populaţie
 CAZURI PREVALENTE – influenţate de
mortalitate, tratament şi vindecarea spontană
 CAZURI INCIDENTE – permit estimarea asocierii
între o expunere şi spectrul global al bolii
- evită diferenţele legate de supravieţuire
 REPREZENTATIVITATEA
– eşantion randomizat
- cazuri disponibile din populaţia spitalizată
 SELECTAREA MARTORILOR

 SCOPUL martorilor; reprezentativitatea

 PROVENIENŢA martorilor
 COMPARABILITATEA – asocierea
cazurilor cu martorii pentru a exclude factorii
de confuzie
 CAZURILE ŞI MARTORII – să aibă aceeaşi
oportunitate de a fi expuşi la factorul de risc
 SURSE
CAZURI MARTORI

Toate cazurile diagnosticate în Eşantion din populaţia generală

comunitate
Toate cazurile diagnosticate într- Persoane sănătoase într-un eşantion
un eşantion populaţional din populaţia generală

Toate cazurile diagnosticate în Eşantion de pacienţi din toate

toate spitalele spitalele, care nu au boala studiată

Toate cazurile diagnosticate Pacienţi din acelaşi spital care nu

într-un singur spital au boala

Oricare din sursele de mai sus familia, rudele, colegi de şcoală sau de
muncă
 ANALIZA DATELOR

MARTORI NEASOCIAŢI
1 CAZ / 1 MARTOR
 TABEL DE CONTINGENŢĂ 2×2
 CALCULUL OR= ad / bc
 OR BRUT= RR
 TESTUL HI PĂTRAT
 OR = RR ( BOALĂ RARĂ, PREVALENŢĂ < 20%)
 OR POATE FI CALCULAT PENTRU DIFERITE
NIVELE DE EXPUNERE
 ANALIZA DATELOR

Boala Boala
TOTAL
+ -

Expunere
A B A+B
+

Expunere C+D
C D
-

TOTAL A+C B+D A+C+D

CALCULUL OR= AD / BC
 INTERPRETAREA VALORII ODDS RATIO

OR<1 OR=1 OR>1

Raportul Cota expunerii la
Cota expunerii la Cota expunerii
cotelor între cazuri > decât cota
cazuri < decât cota egală la cazuri şi
cazuri şi expunerii la
expunerii la martori martori
martori martori

Expunerea ca Factor de protecţie Factor indiferent Factor de risc

factor de risc Expunerea reduce Expunerea nu este Expunerea creşte
pentru boală riscul de boală factor de risc riscul de boală
STUDIU CAZ-MARTOR POPULAŢIONAL ÎN
SPANIA ŞI COLUMBIA 1992

Nr. Parteneri Cazuri Martori OR

sexuali Cancer de col IC95%
0-1 265 305 1
2-5 125 74 1,94 (1,39-2,70)
≥6 46 8 6,62 (3,07-14,27)
Sursa: Bosch et al. (1992)

χ 2 = 39,48; p<0,00001
 ANALIZA DATELOR

ANALIZA PERECHILOR
SE CALCULEAZĂ NUMĂRUL
PERECHILOR CONCORDANTE ŞI
DISCORDANTE ŞI SE INTRODUC ÎN
TABELUL DE CONTINGENŢĂ 2×2
HI PĂTRAT (TESTUL Mc NEMAR)
 ANALIZA PERECHILOR

CAZURI

EXPUŞI NONEXPUŞI

EXPUŞI AMBII r MIXT s

MARTORI

NONEXPUŞI MIXT t NICIUNUL u

OR = s / t
STUDIU CAZ-MARTOR CANADA, 1977
RELAŢIA ZAHARINĂ-CANCER DE VEZICĂ
URINARĂ

Martori
Expuşi Non expuşi Total
Cazuri expuse 468 ( r ) 87 (s ) 555
Cazuri non expuse 73 ( t ) 4(u) 77
Total 541 91 632 ( N/2 )
Sursa: Howe et al. (1977)

OR ajustat = 87 /73 = 1,19

IC 95% = 0,86 – 1,65
Mc Nemar χ 2 = 1,23; p = 0,27
 STUDIILE CAZ-MARTOR
AVANTAJE
 Studiul bolilor rare
 Studiul bolilor cu perioadă de
latenţă îndelungată
 Ieftine, uşor repetabile
 Durată scurtă – nu implică
supravegherea subiecţilor în timp
 Ideale pentru a obţine date
preliminare în vederea efectuării altor
studii
 Posibilitatea studierii mai multor
factori de risc
 Măsoară asocierea sub forma OR
DEZAVANTAJE
 Nu se utilizează în cazul expunerilor
rare
 Secvenţa temporală dificilă: expunere
şi boală
 Susceptibile erorilor, în funcţie de
calitatea datelor
 Erori de selecţie (martori – mai
frecvent)
 Erori de informaţie (anamnestice)
 Restrânse la un singur rezultat (o
singură boală)
 Cazurile prevalente - erori posibile
datorită diferenţelor de supravieţuire
 Nu calculează incidenţele şi din acest
motiv nici riscul relativ
 ERORILE DE SELECŢIE

ARGUMENTE PENTRU A APRECIA CĂ O

ASOCIERE OBSERVATĂ ESTE REALĂ:
 MĂRIMEA ASOCIERII- O ASOCIERE PUTERNICĂ
ESTE PUŢIN PROBABIL SĂ REZULTE DINTR-O EROARE DE
SELECŢIE
 RELAŢIA DOZĂ-RĂSPUNS
 SELECTAREA MARTORILOR DIN SURSE
DIFERITE
EXEMPLE DE STUDII CAZ-MARTOR

 1926, JANET LANE- CLAYPON- factorii de risc şi

cancerul de sân
 1951, DOLL ŞI HILL – fumatul şi cancerul
bronhopulmonar
 1971, HERBST – Dietilstilbestrolul şi adenocarcinomul
vaginal la fetiţe
 1981, Mc MAHON: cafeaua şi cancerul pancreatic –
eroare de selecţie a martorilor: pacienţi cu cancer gastric,
intestinal şi afecţiuni gastrice nemaligne (gastrită, enterită,
colită) – care şi-au redus consumul de cafea, consecinţa –
risc supraestimat
 SIDA şi practicile sexuale
 Alimentaţia şi cancerul
2. STUDIILE DE COHORTĂ

 Studii analitice
 Unitatea de studiu şi analiză - individul (nu populaţia)
 Studii de incidenţă, longitudinale, follow-up

 Cohortă prospectivă
 Cohortă retrospectivă
 STRUCTURA STUDIILOR DE COHORTĂ

Bolnav
Expuşi
Sănătos
Prospective Populaţia de studiu
Bolnav
Non expuşi
Sănătos

Trecut Prezent Viitor

Retrospective
Bolnav
Expuşi Bolnav
Sănătos
Populaţia de studiu Sănătos
Bolnav
Non expuşi Bolnav
Sănătos
Sănătos
STUDIILE DE COHORTĂ RETROSPECTIVE

Cohorta de subiecţi expuşi şi nonexpuşi este constituită

pe baza înregistrărilor din trecut
- utilitate în epidemiologia ocupaţională
Avantaje- durată scurtă şi costuri reduse
- specimene biologice stocate în bănci - agenţi
infecţioşi sau substanţe chimice
Dezavantaje- depinde de înregistrările medicale
(incomplete, inexacte)
- acurateţea înregistrărilor- aceeaşi pentru cazuri şi
martori
 ASAMBLAREA UNEI COHORTE

COHORTA POATE FI ALEASĂ PENTRU CĂ

REPREZINTĂ:
 populaţia generală (rezultatul de interes poate fi incidenţa crescută a
unei boli)- expuneri frecvente
 anumite grupuri expuse (fumători, mineri în minele de uraniu,
muncitori în mediu cu azbest)- în caz de expuneri rare
 grupuri speciale (medici, nurse, absolvenţi de universitate)
 grupuri delimitate geografic sau pe baza unor facilităţi (apartenenţa la
un spital)
 DESIGN

 LA DEBUT (PRIMA OBSERVAŢIE):

- Subiecţii sunt toţi sănătoşi
- Expunerea este utilizată pentru a clasifica
subiecţii în cele 2 grupuri: expus şi nonexpus
 SUBIECŢII SUNT URMĂRIŢI PENTRU A
ÎNREGISTRA INCIDENŢA BOLII (A DOUA
OBSERVAŢIE)
 SELECTAREA GRUPULUI DE
COMPARAŢIE

1. Cohortă provenită din populaţia generală:

-subiecţi selectaţi pe baza expunerii
- grup de comparaţie intern, din acelaşi eşantion, fără
expunere
2. Cohortă din populaţie la risc înalt, selectată pe baza unei
anumite expuneri (Chernobyl, azbest):
- necesită grup de control extern, din populaţia generală din
zona în care există indivizii expuşi.
Efectul ”muncitorului sănătos” - dezavantaj major,
validitatea internă poate fi compromisă (risc subestimat
prin compararea cu populaţia generală)
(pentru muncitorii din mediu cu azbest – preferabilă
comparaţia cu muncitorii din industria cauciucului)
MĂSURAREA REZULTATULUI

 Apariţia bolii- stabilită similar în cele 2 grupuri

 Definirea rezultatului de interes (set de criterii
diagnostice)
 În cazul rezultatelor multiple, fiecare trebuie definit
 Mortalitatea: înregistrări medicale,autopsii, certificate de
deces, cabinete medicale
 Înregistrări din mediul spitalicesc
- boli raportabile- statistici teritoriale
 Absenteismul - înregistrări la locul de muncă, şcoli
 Formulare trimise prin poştă
 Convocarea pentru examinări periodice
 MĂSURAREA REZULTATULUI
ANALIZA

 Incidenţa la expuşi
 Incidenţa la non expuşi
 RR- interpretare, IC
 Riscul atribuabil - RA
 Riscul atribuabil populaţional- RAP
 Fracţia etiologică la expuşi-risc atribuabil procentual - RA%
 Fracţia etiologică totală- risc atribuabil populaţional procentual - RAP%
Rezultatul
+ -
Expunerea + a b
- c d

Riscul la expuşi (p1)= a/a+b

Riscul la non expuşi (p0)= c/c+d
RR = p1/p0
RA = p1-p0
 Măsurători de impact

Tip Formula de calcul Semnificația

Riscul atribuabil RA=Ie-I0 Excesul de risc datorat factorului de
risc
Nr cazuri de boală atribuite factorului
de risc la cei expuși
Riscul atribuabil % RA% = Ie-I0 / Ie % cazurilor de boală atribuite unui
factor de risc la cei expuși
Riscul atribuabil RAP= IT-I0 Numărul cazurilor de boală din
populațional populația totală (expuși+nonexpuși),
atribuite factorului de risc
Riscul atribuabil RAP% = IT-I0/ IT Procentul cazurilor de boală în
populațional % populația totală (expuși+nonexpuși)
atribuite factorului de risc
MĂSURAREA REZULTATULUI
ANALIZA

 RSM, RSI - raportul standardizat al mortalităţii,

incidenţei
 analiza supravieţuirii - diferite perioade de urmărire
Exemplu: Cohorta minerilor în minele de uraniu în
Boemia - 1970- cercetări retrospective - expunere la
radon, praf, arsen
- 20 de ani de urmărire- 1990
- mortalitatea comparată cu populaţia generală
 SMR (O/E) ÎN MINELE DE URANIU,
BOEMIA

Deces Decese Decese aşteptate SMR (O/E)

observate O E IC 95%
C. pulmonar 704 138,6 5,08 (4,71-5,47)
C. hepatic 22 13,2 1,67 (1,04-2,52)
C. vezică 12 5,3 2,26 (1,16-3,94)
biliară
Sursa: Tomasek et al. (1993)
Decesele aşteptate – calculate cu ajutorul datelor naţionale a ratelor de
mortalitate specifice pe grupe de vârstă la sexul masculin în Cehoslovacia
 EXEMPLE

 1950- radiaţii ionizante la supravieţuitorii bombei -120128 subiecţi

din Hiroshima şi Nagasaki;
 Studiul Doll şi Hill- 1951- chestionar poştal 34439 bărbaţi şi 6194
femei medici în Anglia-cancerul bronhopulmonar şi fumatul
 1981-cohortă de 22707 bărbaţi chinezi, funcţionari guvernamentali
în Taiwan-prezenţa Ag HBs şi cancerul hepatocelular primar
 Cohorta istorică a lui Case: aminele aromatice şi cancerul de vezică
urinară
 Nurses’Health Study
 Cohortă istorică privind menopauza artificială şi cancerul de sân
 Relaţia între iradiere şi leucemie
 Studiul de la Framingham
 STUDIUL DE LA FRAMINGHAM
 1948 – 2007 FR şi boala coronariană, ICC, AVC, claudicaţia intermitentă, cataracta, guta, afecţiunile
vezicii biliare

 5127 locuitori, bărbaţi şi femei, 30-62 de ani, fără BCV

 participare a 68,7% din eşantionul randomizat eligibil
 examinaţi la 2 ani interval la spitalul din Framingham, până în anul 2007

IPOTEZE REZULTATE
Persoanele cu HTA dezvoltă Risc de BCV B > F
BCV mai frecvent decât cele Riscul creşte la ambele
normotensive sexe cu vârsta, nivelul
Nivelul seric crescut de colesterolului seric,
colesterol este asociat cu risc valorile TA, prezenţa
crescut de BCV HVS, fumat
Fumatul şi consumul de alcool Acţiune sinergică:
sunt asociate mai frecvent cu - nivelul de colesterol
BCV (>245 mg%)
Activitatea fizică susţinută este - TA >165/95 mmHg
asociată cu scăderea riscului de - fumat >20 ţigări /zi,
BCV RR = 12
Creşterea greutăţii corporale
predispune la apariţia BCV
 STUDIILE DE COHORTĂ

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Expunerea - măsurată înaintea Costisitoare şi durată îndelungată
apariţiei efectului (prospective)
expunerile rare pot fi investigate prin
Mărimea eşantionului
selectarea corespunzătoare a cohortei
studiul efectelor multiple pentru Pierderea subiecţilor pe parcurs -
aceeaşi expunere eroare de selecţie

Măsurare directă a incidenţei bolii la

Nonparticipanţii - eroare de selecţie
expuşi şi non expuşi, cu calculul RR
 Boli rare, perioadă de latenţă
Control bun al selecţiei subiecţilor
îndelungată, populaţie mobilă
 rezultatul poate fi influenţat de
Control bun al măsurării rezultatului
cunoaşterea statutului de expunere
de interes
(eroare de informaţie)
 3. STUDIILE EXPERIMENTALE

PRINCIPII GENERALE
 COMPARAŢIA
 APRECIEREA SEMNIFICAŢIEI
- Semnificaţia statistică
- Semnificaţia clinică
 APRECIEREA CAUZALITĂŢII
Eficacitatea- medicament nou
- măsură profilactică: vaccin, screening
- procedură medicală: tehnică chirurgicală
TIPURI DE STUDII EXPERIMENTALE

 Trialuri clinice: utilizează bolnavi, în condiţii de spitalizare,

evaluează noi medicamente
 trialuri în teren: subiecţi sănătoşi, evaluează dacă o procedură
reduce riscul unei boli la indivizi sănătoşi; necesită un număr mare
de subiecţi, urmăriţi perioade mai mari faţă de trialuri
 studii de intervenţie în comunitate

Varianta experimentală a unui studiu de cohortă

Consideraţii etice - sulfamidele la nou-născuţi, oxigenul
hiperbar
TRIALUL CLINIC RANDOMIZAT

TIPURI:
 trialuri terapeutice:AZT în SIDA
 trialuri de intervenţie:
hipocolesterolemiante pentru a reduce riscul
de infarct miocardic
 trialuri preventive, profilactice: vaccinarea
anti HB, uzul condoamelor pentru a reduce
riscul transmiterii HIV
PLANUL GENERAL PENTRU
STUDIUL CLINIC RANDOMIZAT

ELEMENTE CHEIE PENTRU UN EXPERIMENT:

 Manipularea variabilei independente şi măsurarea
rezultatului
 utilizarea unui grup de comparaţie
 desemnarea aleatoare a subiecţilor în cele două grupuri

Demers comparabil cu un experiment în laborator

 Structura studiului clinic randomizat

Populaţia
Defined ţintă
Population

Randomized
Randomizare

New
Noul Current
Tratament
tratament
Treatment curent
Treatment

Improved
Ameliorat Not Improved
Neameliorat Improved
Ameliorat Not Improved
Neameliorat
SELECTAREA PARTICIPANŢILOR

 Metoda de selecţie:
- randomizat din populaţia ţintă
- voluntari dintr-o populaţie accesibilă
 Criteriile de includere
 Criteriile de excludere
- boală: criterii diagnostice, forme clinice, stadiu de gravitate,
examene complementare
- factori prognostici cunoscuţi (eventual stratificare)
- alte patologii prezente (excluderea eventuală a persoanelor)
- alte tratamente actuale sau în trecut care ar putea exclude
participanţii
 Consimţământul scris
GRUPUL DE COMPARAŢIE

 Concurent:cazurile şi martorii sunt trataţi în acelaşi timp

 Istoric: martori selectaţi din pacienţi trataţi în trecut cu un M, iar
rezultatul poate fi comparat cu al pacienţilor trataţi cu un nou M
- dezavantaj: dificil de concluzionat că diferenţele sunt datorate
tratamentului şi nu altor factori care pot fi diferiţi între cazuri şi
martori
 Self-control:compararea aceloraşi subiecţi, înainte şi după
tratament, sunt propriii lor martori
TRIALURILE CLINICE CU SELF-
CONTROL

Rezultate cu explicaţii alternative:

 ameliorare previzibilă
 perioade alternative-remisiuni spontane şi
exacerbări
 voluntarii şi efectul psihologic Hawthorne
 SELECTAREA TRATAMENTULUI
ALTERNATIV- TIPURI DE COMPARAŢIE

Pentru a demonstra: Utilizare:

 orice efect terapeutic  placebo
 îmbunătăţirea tratamentului  tratamentul convenţional
 cel mai eficient tratament  diferite tratamente
EFECTUL PLACEBO
Nu depinde de sex, inteligenţă, dar este influenţat de:
 spital/domiciliu
- locul desfăşurării trialului
 gripă/cancer
- boala tratată
 uşoare/intense
- severitatea simptomelor
 cronic/acut
- durata simptomelor
 ↓ simptomelor/regresia tumorală
-măsurarea rezultatelor
 compliant
- personalitatea subiecţilor
 > efect cu < educaţie
-nivel de educaţie
CONSTITUIREA GRUPURILOR
RANDOMIZAREA
 Măreşte probabilitatea de a obţine grupuri
comparabile faţă de toţi factorii potenţiali de
confuzie, cunoscuţi şi necunoscuţi
 fiecare individ are şanse egale de a primi noul
medicament
 asigură o bună validitate internă a rezultatelor
 după randomizare, distribuţia factorilor de confuzie
trebuie comparată în cele 2 grupuri (tabel)
 tabele cu numere aleatoare sau program informatic
generator de numere aleatoare
ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
ŞI MĂSURAREA REZULTATELOR

 Erori în observarea rezultatelor: conştiente sau

inconştiente
 rezultatele apreciate subiectiv: intensitatea
durerii, greţuri
 posibilitatea aprecierii obiective a rezultatelor:
colesterolemia, valorile tensionale, EKG, decesul,
perioada de supravieţuire, apariţia unei condiţii
(AVC)
EVITAREA ERORILOR
SISTEMATICE DE MĂSURĂ

 Importanţa mascării (tehnica în orb) depinde de rezultat: mai puţin

importantă dacă rezultatul este clar: deces, fractură
 scopul: reduce erorile prin supraestimarea beneficiului terapeutic
 3 nivele de mascare:

 Simplu orb: pacientul nu ştie din ce grup face parte (primeşte placebo sau
M)
- cunoaşterea lotului-introduce o eroare în evaluarea efectului
- natura intervenţiei poate face dificilă sau imposibilă maniera simplu
orb:efectul exerciţiului fizic asupra stării emoţionale la pacienţii cu IMA,
sau apariţia reacţiilor adverse (căderea părului)
 Dublu orb: elimină eroarea indusă de observator în evaluarea rezultatelor
dar şi eroarea în supravegherea subiecţilor
-maniera orb poate fi dificilă pentru medic:efecte fiziologice (frecvenţa
cardiacă), efecte adverse sau cicatricea chirurgicală
 Triplu orb: pacientul, observatorul şi persoana care analizează datele
DIFICULTĂŢI ÎN TRC

 Voluntarii şi neparticipanţii- diferă semnificativ,

limitând inferenţa
 Refuzul de a continua studiul- distorsionează
rezultatele studiului
 Persoane pierdute din vedere- eşantion cu
obţinerea datelor de mortalitate
- cea mai importantă sursă de eroare, atât în
studiul de cohortă, cât şi în trial
ANALIZA REZULTATELOR

Similară cu a studiilor de cohortă: compararea

riscului sau ratelor de apariţie a bolii în cele 2
grupuri
- ajustarea pentru factorii de confuzie nu este
necesară, ca şi în studiul de cohortă
- analizarea gradului de comparabilitate a celor 2
grupuri
 ANALIZA REZULTATELOR

Alpha Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study

29133 bărbaţi fumători, între 50-69 de ani, suplimentare zilnică cu beta carotene, alpha
tocopherol sau ambele, timp de 5-8 ani; reducerea incidenţei cancerului
bronhopulmonar

Beta carotene Placebo

Cancer pulmonar + 82 88
- 10954 10947
Total 11036 11035
Sursa: Hennekens et al. (1996)

Riscul la expuşi (p1)= 82/11036=7,43/1000

Riscul la non expuşi (p0)= 88/11035=7,97/1000
RR = 0,93 IC 95% =0,69-1,26
RA = 7,97/1000 – 7,43/1000 = 0,54/1000 IC 95% = -1,77/1000-2,85/1000
χ 2 = 0,21; p >0,50
INTERPRETAREA REZULTATELOR

Surse posibile de eroare şi mărimea lor

Întrebări cheie:
a fost randomizarea eficientă? s-a respectat tehnica
“în orb”?
proporţia participanţilor urmăriţi cu succes (>20%)
care a fost complianţa participanţilor? Câţi pacienţi
au schimbat tratamentul?(eroare de contaminare)
eroarea de cointervenţie (tratament suplimentar în
grupul test) - prevenită prin maniera “dublu orb”
 INTERPRETAREA REZULTATELOR

Rezultate nesemnificative:
- puterea studiului nu este suficient de mare pentru a
detecta un efect
-IC- diferenţa este datorată şansei
- p>0,05 - diferenţa există dar nu poate fi decelată,
datorită puterii insuficiente (efectiv prea mic) sau
tratamentul nu este mai bun decât cel de referinţă
Rezultate semnificative: p<0,05
GENERALIZAREA REZULTATELOR
SAU INFERENŢA

Rezultatele obţinute pe populaţia de studiu-

aplicabile pe populaţia de referinţă dacă
eşantionul este reprezentativ
Factori care compromit validitatea externă:
diferenţele sistematice între populaţia de studiu şi
cea de referinţă
voluntariatul
diferenţe de complianţă a pacienţilor
STUDIILE EXPERIMENTALE
AVANTAJE
Studii prospective, care oferă cea
mai bună dovadă de cauzalitate
Posibilitatea de control al erorilor şi
al factorilor de confuzie prin
randomizare
Secvenţa temporală: cauză-efect
Maniera dublu orb - reduce erorile
de măsurare
Cuantifică riscul sub forma riscului
relativ – calculează exact incidenţele
Rezultate multiple ale unei expuneri
DEZAVANTAJE
Constrângeri de ordin etic
Imposibilitatea de a controla
comportamentul uman (pierduţi din
vedere)
Validitate externă nesigură
Costisitoare, durată îndelungată
Dificil de a evita contaminarea, mai
ales în studiile cu durată îndelungată
EXEMPLE DE STUDII EXPERIMENTALE

1948- medicaţia tuberculostatică

1959- ligatura arterei mamare interne la pacienţii cu angină
pectorală şi infarct miocardic
Oncologie: citostatice
1975: vitamina C şi guturaiul
1988: 22071 medici, SUA, aspirină, placebo, 39% scădere a ratei
infarctului miocardic
SIDA şi medicaţia antiretrovirală
EXEMPLE DE INTERVENŢII ÎN COMUNITATE
1954- Vaccinarea antipoliomielitică Salk
1970- North Karelia Project, Finlanda- prevalenţă ridicată a bolii
coronariene
1978- fluorinarea apei potabile şi efectul asupra cariei dentare
 Folate Supplementation Linked to Increased
Cancer Incidence and Mortality
JAMA. 2009;302:2119-2126, 2152-2153.

95%
Supplement Placebo
End point RR Confidence P value
Group Group
Interval
Cancer
incidence 10% 8.4% 1.21 1.03–1.41 .02

Cancer
mortality 4% 2.9% 1.38 1.07–1.79 .01

All-cause
mortality 16.1% 13.8% 1.18 1.04–1.33 .01