Teza Finala URECHE C Cu Lista Si Biblio

Digitally signed by
Consuela-Mihaela Mitasov
DN: CN=Consuela-Mihaela
Consuela Mitasov, SN=Mitasov,
G=Consuela-Mihaela, C=RO,
SERIALNUMBER=MCM90, O="
-Mihaela UNIVERSITATEA DE MEDICINA

SI FARMACIE ""GRIGORE T.
POPA"" DIN IASI",
OID.2.5.4.97=4701100
Mitasov Reason:
Location:
Date: 2023-07-31 14:59:58
Foxit Reader Version: 9.0.1
UNIVERSITATEA DE MEDICINĂ ȘI
FARMACIE „GRIGORE T. POPA” IAȘI
TEZĂ DE DOCTORAT
Actualități și corelații între markeri biologici și imagistici

de afectare cardiacă la pacienții cu boală cronică de rinichi
avansată
COORDONATOR ȘTIINȚIFIC
Prof. Univ. Dr. Adrian Constantin COVIC
DOCTORAND
Carina Gabriela URECHE
2023
ACTUALITĂȚI ȘI CORELAȚII ÎNTRE MARKERI BIOLOGICI ȘI IMAGISTICI DE AFECTARE CARDIACĂ
LA PACIENȚII CU BOALĂ CRONICĂ DE RINICHI AVANSATĂ
CUPRINS
CAPITOLUL 1 AFECTAREA CARDIACĂ ÎN BOALA CRONICĂ DE RINICHI ................... 5

1.1 Introducere ............................................................................................................................... 5
1.2. Date epidemiologice................................................................................................................ 5
CAPITOLUL 2 MODIFICĂRI ECOCARDIOGRAFICE ÎN BOALA CRONICĂ DE RINICHI
............................................................................................................................................. 12
2.1. Date generale ........................................................................................................................ 12
2.3. Ecocardiografia speckle tracking ........................................................................................... 15
2.4. Ecocardiografia tridimensională ............................................................................................ 27
CAPITOLUL 3 ROLUL ULTRASONOGRAFIEI PULMONARE ÎN PATOLOGIA CARDIO-
RENALĂ............................................................................................................................... 28
3.1. Ultrasonografia pulmonară – date generale ............................................................................ 28
3.2. Ultrasonografia pulmonară în patologia cardiacă ................................................................... 29
3.3. Ultrasonografia pulmonară în boala cronică de rinichi ........................................................... 29
CAPITOLUL 4 MARKERI BIOLOGICI DE FIBROZĂ MIOCARDICĂ............................... 31
4.1. Biomarkeri derivați din metabolismul colagenului ................................................................. 31
4.2. Galectina-3............................................................................................................................ 40
4.3. Alpha 1 microglobulina (α1m) .............................................................................................. 42
CAPITOLUL 5 MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI............................................. 44
CAPITOLUL 6 MATERIALE ȘI METODE ......................................................................... 46
CAPITOLUL 7 REZULTATE.............................................................................................. 68
7.1. Caracteristicile demografice și biologice ale lotului studiat .................................................... 68
7.2. Ecocardiografia ..................................................................................................................... 72
7.3. Ultrasonografia pulmonară .................................................................................................... 75
7.4. Biomarkeri ............................................................................................................................ 75
7.5. Asocierea dintre biomarkerii serici și disfuncția sistolică și diastolică a ventriculului stâng .... 80
7.6. Corelații între numărul de linii B și caracteristicile demografice, hemodinamice,
ecocardiografice și biologice ........................................................................................................ 82
7.7. Mortalitatea și asocierea acesteia cu parametrii ecocardiografici, ultrasonografia pulmonară și
biomarkerii serici ......................................................................................................................... 85
7.8. Analiză de subgrup în funcție de statusul de diabetic ........................................................... 102
7.9. Analiză de subgrup în funcție de statusul de fumător ........................................................... 104
7.10. Analiză de subgrup în funcție de greutatea corporală ......................................................... 106
CAPITOLUL 8 DISCUȚII ................................................................................................ 108
8.1. Perspectivă generală asupra lotului inclus în studiu.............................................................. 108
8.3. Parametrii ecocardiografici în lotul studiat........................................................................... 113
1
8.6. Biomarkerii de fibroză ca predictori ai mortalității ............................................................... 119

8.8. Diabetul zaharat ca predictor al mortalității.......................................................................... 124
8.9. Greutatea corporală ca predictor al mortalității .................................................................... 125
8.10. Impactul fumatului în lotul studiat ..................................................................................... 127
8.11. Limitele studiului .............................................................................................................. 128
CAPITOLUL 9 CONCLUZII GENERALE ........................................................................ 129
CAPITOLUL 10 ASPECTE DE ORIGINALITATE ȘI PERSPECTIVE PE CARE LE
DESCHIDE TEZA .............................................................................................................. 131
CAPITOLUL 11 BIBLIOGRAFIE ..................................................................................... 132
2
LISTĂ DE ABREVIERI
α1m alpha 1 microglobulin

AD Atriul drept
AS Atriul stâng
BCR Boală cronică de rinichi
BCV Boală cardiovasculară
BNP Peptidul natriuretic de tip B seric
CITP Telopeptidul C terminal al colagenului de tip 1
CMH Cardiomiopatie hipertrofică
CRP Proteina C reactivă
CRT Terapie de resincronizare cardiacă
DD Disfuncție diastolică
DZ Diabet zaharat
eGFR Rata de filtrare glomerulară estimată (estimated Glomerular Filtration Rate)
ESRD Boală cronică de rinichi terminală (End-stage Renal Disease)
FA Fibrilație atrială
FAC Raportul procentual de modificare a ariei VD
FAV Fistulă arterio-venoasă
FE Fracția de ejecție
FGF-23 Fibrolast growth factor 23
Gal-3 Galectina 3
GLS Strain global longitudinal (Global longitudinal strain)
HDL Chol High density lipoprotein cholesterol
HFmrEF Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție intermediar redusă (Heart Failure with Mid
Range Ejection Fraction)
HFpEF Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție prezervată (Heart Failure with Preserved
Ejection Fraction)
HFrEF Insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă (Heart Failure with Reduced
Ejection Fraction)
HTA Hipertensiune arterială
HTP Hipertensiune pulmonară
HVS Hipertrofie ventriculară stângă
IMA Infarct miocardic acut
IMC Indice de masă corporală
IRM Imagistică prin rezonanță magnetică
LAVI Volum de atriu stâng indexat (Left atrial volume indexed)
LDL Chol Low density lipoprotein cholesterol
MACE Major adverse cardiovascular events
NYHA New York Heart Association
OR Odds ratio
PALS Strain longitudinal atrial stâng (Peak atrial longitudinal strain)
PAPS Presiunea sistolică arterială pulmonară
PICP Propeptidul C terminal al procolagenului de tip 1
P3NP Propeptidul N terminal al procolagenului de tip 3
3
PVC Presiunea venoasă centrală

ROC Receiver Operating Characteristic
ROI Region of interest
SM Sindrom metabolic
SRAA Sistemul renină-angiotensină-aldosteron
STE Imagistică de tip speckle tracking
TA Tensiune arterială
TDE Timp de decelerare
TGF β1 Factorul de creștere transformator β1
TNF α Tumor necrosis factor alpha
TDI Doppler tisular (Tissue Doppler Imaging)
VD Ventricul drept
VS Ventricul stâng
4
CAPITOLUL 1
AFECTAREA CARDIACĂ ÎN BOALA CRONICĂ DE RINICHI
1.1 Introducere
Boala cronică de rinichi (BCR) reprezintă o patologie din ce în ce mai frecventă la nivel
mondial, cu o prevalență estimată la 13.4% (1). Pe lângă riscul înalt de complicații renale și
progresia BCR, se asociază un risc de 2.5 ori mai mare față de populația generală pentru
mortalitate de toate cauzele (2). În anul 2017, BCR a determinat peste un milion de decese de
cauză cardiovasculară din cele aproape trei milioane de decese în total (1). În mod paradoxal,
acest fapt nu este datorat factorilor de risc aterosclerotici valabili pentru populația generală, în
care infarctul miocardic și accidentul vascular cerebral sunt principalele cauze de mortalitate
(3). În cazul pacienților cu BCR, evoluția către insuficiență cardiacă și complicațiile de tipul
morții subite prin aritmii ventriculare sunt în mod particular frecvente în rândul acestei categorii
de pacienți (4). Aceste aspecte sunt probabil consecința „cardiomiopatiei uremice”, o
complicație frecventă la pacienții cu BCR terminală (ESRD). În cadrul cardiomiopatiei
uremice, suprasolicitarea de presiune și volum ca factori hemodinamici, cât și o serie de factori
non-hemodinamici sunt responsabili pentru inducerea hipertrofiei ventriculare stângi (HVS),
reducerea densității capilare și apariția fibrozei intramiocardice. Toate acestea duc la disfuncție
cardiacă sistolică și diastolică (5) și au fost propuse ca importanți determinanți ai mortalității
crescute în această populație. Mai mult, reducerea densității capilare și prezența fibrozei
intramiocardice determină instabilitate electrică a miocardului și favorizează apariția circuitelor
de reintrare și a tahiaritmiilor ventriculare maligne, responsabile de moarte cardiacă subită (6).
De aceea, diagnosticul precoce al cardiopatiei uremice la pacienții aflați în ESRD poate
identifica pacienții aflați la risc crescut de moarte subită, facilitând metode de investigare si de
tratament specifice.
La nivel mondial, bolile cardiovasculare (BCV) reprezintă cea mai importantă cauză de
mortalitate, cu incidență în continuă creștere, în ciuda eforturile de prevenție și evoluția
tratamentelor din ultimii ani. Mai mult, prevalența complicațiilor cardiovasculare sunt în mod
particular mai frecvente la pacienții cu boală cronică de rinichi, populație în care consecințele
cardiovasculare ale BCR nu au fost minimizate momentan, mecanismele implicate fiind extrem
de complexe și intricate.
1.2. Date epidemiologice

Noua definiție și clasificare a BCR a fost introdusă în 2002 de către National Kidney
Foundation Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (7), fiind ulterior reiterată de Kidney
Disease Improbing Global Outcomes în 2004 (8). Astfel, BCR este definită ca o afectare renală
(de obicei proteinurie > 30 mg/g) sau o scădere a ratei de filtrare glomerulare (9) <60
ml/min/1.73 m2, modificări ce persistă minim 3 luni (7). Din cauza faptului că în ultimii ani,
rolul albuminei ca parte determinantă majoră a riscului cardio-renal, atât în populația cu BCR,
cât și fără, actualmente albuminuria este considerată un marker prognostic de risc
cardiovascular și renal, în orice populație (10).
BCR este recunoscută din ce în ce mai mult ca o problemă de sănătate mondială, ce
impune costuri foarte mari, cu o prevalență estimată la 13.4% la nivel mondial (11). Odată cu
creșterea incidenței BCR, crește și numărul de pacienți ce ajung în stadiul final, cu necesar de
5
dializă sau transplant. În prezent, aproximativ trei milioane de pacienți primesc terapie de
substituție a funcției renale la nivel mondial, iar aceste cifre sunt în continuă creștere. Motivele
pentru acest fenomen sunt factori precum îmbătrânirea populației, creșterea prevalenței
diabetului de tip 2 și a hipertensiunii, diagnosticul tardiv și tratamentul neadecvat de reducere
a progresiei BCR, încă de la debut (12).
În ciuda faptului că alocarea de resurse pentru tratamentului BCR a crescut semnificativ
în ultimii ani, pacienții cu BCR au o speranță de viață limitată, cu o pierdere în medie a 25 de
ani de viață față de echivalenții de aceeași vârstă, dar cu funcție renală normală (13).
Responsabilă de până la 20 de milioane de decese în fiecare an, BCV reprezintă cea
mai importantă cauză de deces la nivel mondial (1). Prezența BCR determină un risc dublu de
boală cardiovasculară, agravând prognosticul, atât pe termen scurt, cât și pe termen lung. La
pacienții cu disfuncție renală, riscul de deces de cauză cardiovasculară este de șase ori mai mare
decât riscul de progresie al BCR. Se estimează că BCV este responsabilă de aproximativ 39%
dintre decesele pacienților aflați în program cronic de hemodializă (14). Mai mult, date din mari
studii observaționale raportează o incidență a acestei asocieri de până la 80% (15). Se estimează
că BCV este responsabilă de aproximativ 39% dintre decesele pacienților aflați în program
cronic de hemodializă (14).
1.3. Fiziopatologia bolii cardiovasculare în boala cronică de rinichi

Fiziopatologia bolii cardiovasculare în BCR include factori tradiționali precum
hipertensiunea arterială, hiperreactivitatea simpatică, diabetul, dislipidemia, fumatul, dar și
factori mai noi descriși, precum inflamația cronică, calcificările vasculare, rigiditatea arterială
și instabilitatea autonomă (16, 17) – Figura 1.1. Acești factori conduc la modificări în structura
și funcția miocardului, precum hipertrofie ventriculară stângă, acompaniată de boală
coronariană microvasculară, calcificări și fibroză miocardică, contribuind la prevalența crescută
a insuficienței cardiace cu fracție de ejecție prezervată (HFpEF) în BCR (18).
Figura 1.1. Fiziopatologia afectării cardiovasculare în boala cronică de rinichi
6
Hipertrofia ventriculară stângă (HVS)

HVS este o modificare adaptativă care apare ca răspuns la suprasolicitare, atât de
presiune cât și de volum, a ventriculului stâng. Până la un anumit punct, modificările adaptative
fac față, ulterior apărând suferința directă a miocitelor printr-un deficit energetic cronic. La
acesta contribuie scăderea densității capilarelor miocardice, scăderea rezervei coronariene și a
perfuziei subendocardice, rigidizarea aortei, modificarea „arhitecturii” miocitelor și în final
apariția fibrozei miocardice. Consecutiv acestei modificări structurale, se modifică și
electrofiziologia inimii, pentru a păstra un debit cardiac adecvat în detrimentul reumplerii
diastolice. În timp, în condițiile unei suprasolicitări susținute, predomină modificările
patologice de tipul hipertrofiei și fibrozei, ducând la cardiomiopatie și insuficiență ventriculară
stângă (19).
Relația dintre presiune și suprasarcină de volum influențează tipul morfologic de HVS
indus. Dacă stimulul primar este supraîncărcarea de volum, urmează creșteri ale stresului
diastolic și a presiunii, care duc inițial la adăugarea de noi sarcomere în serie, iar ulterior în
paralel. HVS, denumită în acest caz excentrică, se dezvoltă cu o creștere a grosimii peretelui
care este suficientă doar pentru a contrabalansa creșterea razei cavității ventriculare.
Dacă stimulul primar este suprasolicitarea prin presiune, HVS este legată de presiunea
sistolică.Supraîncărcarea de presiune duce la adiționarea în paralel de noi sarcomere, cu o
creștere disproporționată a grosimii peretelui ventricular față de radiusul normal al cavității.
Acest tip de remodelare poartă numele de hipertrofie concentrică, situație în care ventriculul
stâng își conservă dimensiunile interne. În stadiile finale ale cardiomiopatiei uremice,
hipoperfuzia cronică rezultată are ca efect cheltuirea celei mai mari părți a energiei miocardului
hipertrofiat pentru dezvoltarea tensiunii de perete pre-ejecție, cordul nemaifiind capabil să
mențină debitul cardiac adecvat.
Hipertensiunea arterială (HTA)

Hipertensiunea arterială este frecvență în rândul pacienților cu BCR, cu o prevalență ce
ajunge până la 90%, în funcție de stadiu. HTA poate reprezenta cauza BCR (în cazul HTA
esențiale care determină nefroangioscleroză), sau consecința BCR – HTA reno-vasculară sau
reno-parenchimatoasă. Mecanismele sunt multiple, implicate fiind sistemul renină-
angiotensină-aldosteron, hiperreactivitatea simpatică, retenția hidro-salină, disfuncția
endotelială sau alterări tipice BCR precum tratamentul cu eritropoietină, hiperparatiroidismul
secundar sau uremia. HTA crește suplimentar riscul de evenimente cardiovasculare la pacienții
cu BCR, fiind asociată atât cu progresia afectării renale, cât și a celei cardiace (20), astfel încât
controlul valorilor TA devine o prioritate pentru acești bolnavi.
Un aspect important de discutat îl reprezintă țintele pentru controlul valorilor tensiunii
arteriale în BCR. Ultimul ghid european adresat acestui subiect din 2018, recomandă o țintă
<130-140 mmHg pentru TA sistolică și 70-79 mmHg pentru TA diastolică. Pe de altă parte,
ultimul ghid american din 2017 recomanda o țintă <130/80 mmHg, mai ales dacă bolnavii aveau
și proteinurie. Totuși, având în vedere datele din ultimii ani cu privire la beneficiile unui control
intensiv tensional în BCR, ghidul KDIGO din 2021 recomandă în premieră o țintă a TAS <120
mmHg în BCR, subliniind rolul inhibitorilor SRAA până în stadiul 4, având în vedere efectele
cardio și nefroprotectoare ale acestora (21).
Diabetul zaharat (DZ)

Diabetul zaharat reprezintă un important factor risc atât pentru dezvoltarea BCR
(nefropatie diabetică), cât și a bolilor cardiovascualre. Carența în vitamina D, mediul toxic
uremic, acidotic, împreună cu statusul inflamator cronic și obezitatea, promovează alterarea
răspunsului la insulină la pacienții cu BCR. Un bun control glicemic în DZ de tip 2 reduce
evenimentele microvasculare, cum ar fi retinopatia și nefropatia, însă datele existente
7
demonstrează că acesta nu aduce niciun beneficiu pentru prevenirea complicațiilor

macrovasculare. De exemplu, trialul ADVANCE, a inclus aproximativ 11 mii de pacienți și a
demonstrat că un control intensiv al glicemiei duce la reducerea endpointului major de
evenimente micro- și macrovasculare, dar că acest beneficiu provine în principal din reducerea
nefropatiei, fără un efect semnificativ asupra evenimentelor macrovasculare (22). Nici trialul
ACCORD ce a inclus aproximativ 10 mii de pacienți cu DZ tip 2, nu a reușit să demonstreze
beneficii de pe urma tratamentului intensiv versus cel standard (23). Mai mult, datele privind
impactul modificării stilului de viață pentru prevenția BCR, sunt în general observaționale și
extrapolate din trialuri nededicate.
Dislipidemia
Tulburările metabolismului lipidic în BCR sunt caracterizate printr-un profil lipidic tipic
cu nivel normal de colesterol de tip LDL (low-density lipoprotein cholesterol), dar cu
hipertrigliceridemie și nivel scăzut de colesterol de tip HDL (high-density lipoprotein
cholesterol). În plus, prezența BCR determină modificarea compoziției și a calității lipidelor, în
special a HDL, favorizând un mediu pro-aterogenic (24). Efectele nocive ale acestor molecule
de HDL modificate sunt evidente la copiii cu BCR, la care ceilalți factori de risc tradiționali
lipsesc (25). Mai mulți factori contribuie la această modificare a compoziției, precum toxinele
uremice, stresul oxidativ și mediul proinflamator.
Există trialuri randomizate ce au arătat că terapiile hipolipemiante sunt utile atât în
prevenția primară, cât și secundară a bolii cardiovasculare în populația generală. Până în
prezent, beneficiul acestora în contextul BCR este incertă, fiind de regulă rezervate pentru
prevenție secundară (26).
Pe lângă efectele de scădere a nivelului seric al lipidelor, în ultimii ani a devenit cert că
statinele aduc beneficii adiționale (pleiotrope) care pot contribui la nefroprotecție, prin
mecanisme anti-inflamatorii, antioxidante, antiproloferative, pro-apoptotice și anti fibrotice. În
plus, statinele au efecte benefice asupra autoreglării renale. Aceste potențiale mecaniste
nefroprotective sunt explicate de interferențele cu mecanismele de inflamație renală, proliferare
celulară mezangială, fibroză interstițială și hipoperfuzie renală (26).
Albuminuria și proteinuria
Albuminuria și proteinuria reprezintă doi importanți factori de risc cardiovasculari, atât
la pacienții diabetici, cât și la cei nondiabetici. Incidența evenimentelor cardiovasculare scade
odată cu instituirea medicației antiproteinurice, în special a inhibitorilor sistemului renină-
angiotensină-aldosteron (SRAA). Totuși, se pare că legătura fiziopatologică dintre albuminurie
și boala cardiovasculară nu este una directă, ci mai degrabă sistemică, în special secundar
efectelor intrarenale ale blocanților SRAA, care încetinesc progresia BCR și indirect a bolii
cardiovasculare. De aceea, datele ce susțin utilizarea blocanților SRAA la pacienții cu
albuminurie sunt puternice, atât pentru încetinirea progresiei BCR, cât și pentru protecție
cardiovasculară (16).
Calcificările vasculare și valvulare. Arterioscleroza

Celulele musculare netede de la nivel vascular sunt parte componentă a mediei
vasculare, care își poate modifica fenotipul, de la unul contractil, la unul sintetic, cauzat de
modificările hemodinamice din BCR (27). Calcificările vasculare rezultante sunt accelerate la
pacienții cu BCR, chiar din copilărie, iar principalii factori de risc sunt durata în dializă,
hiperparatiroidismul, nivelul proteinei C reactive, hiperhomocisteinemia și vârsta (28).
Calcificările vasculare localizate la nivelul arterei radiale sunt de 45 de ori mai frecvente la
pacienții cu BCR, decât la cei cu funcție renală normală (29). În plus, diverse comorbidități
precum diabetul zaharat accelerează progresia acestui fenomen. Calcificarea arterelor de la
8
nivel central contribuie la creșterea vitezei undei de puls și la creșterea presarcinii ventriculului
stâng, conducând în timp la insuficiență cardiacă (30). Modificările hemodinamice ce rezultă
determină hipertrofie ventriculară stângă, ce determină scăderea perfuziei coronare (31). Una
dintre formele severe ce apar în uremie este reprezentată de calcifilaxie, caracterizată de
depunerea calciului la nivelul mediei arteriolelor de la nivelul dermului și hipodermului, ce
determină necroza pielii și mortalitate foarte mare (32).
Calcificările valvulare, în special la nivelul valvei aortice, inelului și cuspelor valvulare,
sunt o cauză frecventă de stenoză valvulară ce necesită intervenție. Prevalența calcificărilor
aortice la populația dializată este de 55%. Stenoza aortică poate evolua rapid (în 6 luni) cu
impact rapid asupra hipertrofiei ventriculare stângi. Vârsta, durata în dializă, hiperfosfatemie,
produsul Ca x P crescut sunt principalii factori de risc în stenoza aortică. Calcificările mitrale
nu sunt atât de frecvente și nici factorii de risc nu sunt atât de bine definiți. Calcificările
valvulare au fost de asemenea asociate cu tulburări de ritm și de conducere, insuficiență mitrală
sau calcificări vasculare periferice. Diverse studii au emis ipoteza conform căreia administrarea
de vitamină K ar putea încetini progresia calcificărilor valvulare, neconfirmată până în prezent
(33).
Mai mult, dezechilibrele electrolitice precum variațiile magneziului sunt comune la
pacienții cu BCR și contribuie la prognosticul sumbru al acestor pacienți (34). Magneziul,
frecvent scăzut la pacienții cu BCR, mai ales la cei aflați în hemodializă, este recunoscut ca un
inhibitor al calcificărilor vasculare, astfel încât administrarea preparatelor de magneziu ar putea
constitui o resursă terapeutică (35).
La pacienții cu BCR, postsarcina este influențată și de reducerea complianței peretelui
arterial. Rigidizarea arterială (arterial stiffness), ca urmare a arteriosclerozei se caracterizează
prin creșterea presiunii sistolice, fără o modificare semnificativă a presiunii diastolice, cu
mărirea secundară a presiunii pulsului. Deoarece rezistența periferică este în limite normale la
majoritatea pacienților dializați, putem trage concluzia că stiffness-ul arterial contribuie mai
mult decât valorile tensionale crescute la morbiditatea cardiovasculară. Într-adevăr, presiunea
sistolică și presiunea pulsului se corelează mai bine cu hipertrofia ventriculară stângă decât
presiunea diastolică.
Inflamația
Inflamația, un nou factor de risc recent descris, este un proces cheie observat în BCR,
iar nivelul seric al mediatorilor proinflamatorii crește pe măsură ce boala progresează. Acest
proces cronic este consecința excreției reduse a unor citokine proinflamatorii, a rezistenței la
insulină, a stresului oxidativ cauzat de acumularea de produși de glicozilare avansată și
infecțiilor periodontale. Studii clinice au dovedit că nivelul seric al proteinei C reactive (CRP)
este un predictor puternic al mortalității atât în hemodializă cât și în dializa peritoneală, fiind
un predictor independent al numărului de plăci de aterom și al indicelui intimă-medie la nivelul
carotidelor (36).
Trialul CANTOS, ce a studiat rolul Canakinumabului, un inhibitor al interleukinei 1β
(IL-1β), ca tratament antiinflamator, a inclus aproximativ 10 mii de pacienți după un infarct
miocardic acut. Beneficiul terapiei cu Canakinumab a fost net mai mare la pacienții cu BCR,
sugerând că la aceștia, impactul inflamației cronice este mai important (37).
Anemia renală, secundară scăderii producției de eritropoietină, are o prevalență în

creștere spre stadiul final al bolii, și determină consecințe și la nivel cardiac, precum rigidizarea
ventriculului stâng prin hipertrofie, cu alterarea relaxării acestuia și insuficiență cardiacă (38).
Ținta valorii hemoglobinei serice pentru pacienții aflați în stadiul final al BCR este un subiect
încă controversat, pentru aceasta fiind obligatoriu tratamentul cu sensibilizatori ai receptorilor
pentru eritropoietină sau, mai frecvent, cu eritropoietină. O meta-analiză ce a inclus peste 10
9
mii de pacienți cu BCR, a tras un semnal de alarmă cu privire la valori ale hemoglobinei de
peste 13 g/dL care ar crește riscul de evenimente trombo-embolice, cel mai probabil unui
necesar prea mare de eritropoietină (39). Astfel, cel mai frecvent ținta tratamentului în anemia
renală o constituie o valoare a hemoglobinei peste 10 g/dL.
Fibroza miocardică
Dincolo de aspectele macroscopice tipice precum hipertrofia ventriculară stângă, una
dintre principalele caracteristici ale „cardiomiopatiei uremice” o reprezintă fibroza miocardică.
Descrisă clasic ca rezultând din acumularea de colagen de tip 1 și activarea fibroblaștilor cu
diferențierea lor în miofibroblaști, fibroza este o cale comună a multor patologii cardiovasculare
precum infarctul miocardic, cardiomiopatii și cardiopatie hipertensivă (18). Aceste evenimente
cardiace conduc la degradarea funcției sistolice și diastolice, întrucât depunerea de colagen și
de matrice extracelulară duce la alterarea relaxării și în cele din urmă la un profil restrictiv de
umplere (40). La unii pacienți, fibroza conduce la dilatare cardiacă, apoptoză miocitară și în
cele din urmă la insuficiență cardiacă congestivă, ce pot explica prognosticul nefavorabil, mai
ales când aceste modificări apar în context de BCR (41).
Patogeneza fibrozei miocardice este caracterizată de activarea fibroblastelor cardiace,
ce conduce la modificarea metabolismului colagenului de tip 1 și 3, cu activarea predominantă
a căilor de sinteză și scăderea degradării. Principalul tip de colagen implicat este colagenul de
tip 1, al cărui metabolism este prezentat în figura 1.2.
Figura 1. 2. Calea sintezei colagenului de tip 1, principalul implicat în patogeneza fibrozei

miocardice
Suprasolicitarea de presiune este rezultatul stiffness-ului vascular și al hipertensiunii

arteriale, pe când suprasolicitarea de volum apare secundar anemiei, fistulei arteriovenoase și
retenției hidro-saline (42). Pentru a mențiune stresul intraparietal la niveluri cât mai scăzute,
ventriculul stâng răspunde la această suprasolicitare prin hipertrofie și dilatare. Pe măsură ce
hipertrofia progresează, se acumulează colagen în exces în spațiul interstițial, cu apariția
fibrozei, care determină scăderea funcției contractile a miocardului. De asemenea, prezența
hipertrofiei ventriculare presupune creșterea necesarului de oxigen, care conduce la
hipoperfuzie miocardică, injurie miocitară si progresia fibrozei interstițiale – Figura 1.3 (43).
Mai mult, factorii non-hemodinamici asociați cu BCR, precum activarea sistemului renină-
angiotensină-aldosteron, stresul oxidativ, inflamația, sinteza unor citokine prohipertrofice și
profibrogenice, contribuie de asemenea la remodelarea ventriculului stâng (42).
10
Figura 1. 3. Biopsie miocardică post mortem la un pacient cu boală cronică de rinichi (stânga)
vs. un pacient control (dreapta). Colagenul este colorat în albastru prin colorația tricromă
Masson – imagine prelucrată cu acordul autorilor (43)
Aritmiile cardiace și moartea subită

Hipertrofia ventriculară stângă și boala coronariană sunt asociate cu un risc crescut de
aritmii. În plus, electroliții care pot influența conducerea cardiacă (K, Ca, Mg), au de multe ori
valori patologice sau pot suferi modificări bruște (în timpul dializei). Astfel, aritmiile sau
moartea subită sunt o problemă importantă în rândul pacienților dializați. Monitorizarea Holter
decelează tulburări de ritm ventriculare (extrasistole, salve de tahicardie ventriculară
nesusținută) la aproximativ 30% dintre pacienții dializați. Prevalența și severitatea episoadelor
sunt influențate de vârsta înaintată, HVS, boală cardiacă preexistentă sau tratamentul digitalic.
Tratamentul cronic cu digoxin ar putea favoriza tulburările de ritm, în special postdialitic, când
apar hipokaliemie și hipocalcemie relativă, fără dovezi clare în acest sens.
Hipotensiunea arterială asociată dializei pare a fi un factor precipitant al aritmiilor
ventriculare, iar metoda de dializă, membrana sau soluția tampon nu par a influența apariția lor.
În dializa peritoneală, se pare că mecanismul de apariție este diferit, aici predominând
extrasistolele atriale și ventriculare. Această metodă de dializă nu favorizează în sine aritmiile
cardiace. Acestea sunt legate mai degrabă de vârsta înaintată, cardiopatia ischemică cronică și
de prezența HVS.
Majoritatea episoadelor de fibrilație atrială nu au un răsunet clinic sever, deși unele pot
determina hipotensiune prin scăderea debitului cardiac.
La pacienții dializați, moartea subită are o prevalență de 7/100000 de ședințe de
hemodializă și este mai frecventă la vârstnici, diabetici și la pacienții cu cateter venos central.
Aproximativ 80% dintre morțile subite intradialitice sunt consecința fibrilației ventriculare. În
contrast cu populația generală, cardiopatia ischemică nu este principala cauză de moarte subită
la pacienții dializați, lucru susținut de lipsa eficienței terapiei cu statine sau reperfuziei
coronariene asupra riscului de moarte subită. În etiopatogenia morții subite la pacienții dializați
sunt implicate: HVS, insuficiența cardiacă, hipovolemia, modificările rapide ale electroliților,
hiperreactivitatea simpatică, dispersia intervalului QT, statusul pro-inflamator sau alterarea
metabolismului fosfo-calcic.
11
CAPITOLUL 2
MODIFICĂRI ECOCARDIOGRAFICE ÎN BOALA CRONICĂ DE

RINICHI
2.1. Date generale

Ecocardiografia reprezintă una dintre cele mai importante metode paraclinice de care
dispune cardiologul, reprezentând investigația de primă linie pentru pacienții cu suspiciune de
boală cardiovasculară. În cazul pacienților cu BCR avansată, se estimează ca modificările
ecocardiografice sunt o regulă, un studiu recent ce a inclus pacienți cu BCR terminală
demonstrând că doar 11.5% dintre pacienți aveau o geometrie normală a ventriculului stâng și
doar 3.4% aveau presiuni de umplere normale (44). Importanța ecocardiografiei a fost
recunoscută și de The Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) XI Workgroup, care definește
insuficiența cardiacă la pacientul cu BCR terminală în cazul prezenței unui criteriu
ecocardiografic (hipertrofie ventriculară stângă, volum ventricular crescut, fracție de ejecție <
45%, tulburări de cinetică segmentară, dilatare de atriu stâng, boală mitrală sau aortică,
disfuncție ventriculară dreaptă), a dispneei și ameliorarea acesteia în caz de dializă sau
ultrafiltrare (45).
2.2. Modificări ecocardiografice în boala cronică de rinichi

Principalele modificări ecocardiografice prezente la pacienții cu boală cronică de rinichi
sunt detaliate mai jos și sistematizate în Tabelul 2.1.
Tabelul 2.1. Parametrii ecocardiografici și corelațiile dovedite în literatură (46)
Parametru ecocardiografic Corelație dovedită

MACE (47)
HVS
Deces de cauză renală (47)
Masa ventriculară stângă
eGFR (48)
Mortalitate de cauză CV și de toate cauzele (49,
Fracția de ejecție 50)
Agravarea insuficienței renale (51)
Disfuncție diastolică Mortalitate de cauză CV și de toate cauzele (44,

(E/e’, LAVi) 52-57)
Disfuncție VD Mortalitate de toate cauzele (58)

Mortalitate de cauză CV
Hipertensiune pulmonară
Spitalizare pentru IC (59, 60)
Calcificări valvulare Boală coronariană (61)
Mortalitate de cauză CV și de toate cauzele
GLS MACE
Spitalizarea pentru IC (40, 41, 62-64)
MACE: evenimente adverse cardiovasculare majore; IC: insuficiență cardiacă; eGFR: rata de filtrare
glomerulară estimată
12
2.2.1. Hipertrofia ventriculară stângă

Hipertrofia ventriculară stângă (HVS) este prezentă la aproximativ o treime dintre
pacienții cu BCR, procentul crescând până la 70-80% la pacienții cu BCR avansată. Prezența
HVS este un parametru ce prezice independent mortalitatea, inlcusiv la pacienții cu BCR într-
un stadiu incipient. Există multiple componente ce contribuie la dezvoltarea HVS în BCR, în
principal datorită creșterii postsarcinii (prin creșterea rigidității arteriale, a rezistențelor
vasculare periferice) și a presarcinii (creșterea volumului circulant), dar și a unor mecanisme
independente, precum modificări metabolice secundare acțiunii fibroblast growth factor 23
(FGF-23) (65).
Date din studiul Chronic Renal Insufficiency Cohort (CRIC) au confirmat că pacienții
cu o rată de filtrare glomerulară (9) < 30 ml/min au un risc de două ori mai mare de HVS, iar
masa ventriculară stângă se corelează direct cu GFR, independent de valoarea peptidului
natriuretic atrial (ca un indicator al suprasarcinii de volum) (47). În cazul BCR terminale,
cardiomiopatia uremică este caracterizată de prezența fibrozei miocardice și a HVS. Conform
Foley et al., prevalența HVS (concentrică sau excentrică) atinge o proporție impresionantă de
74% și se asociază (în special cea excentrică) cu un risc cardiovascular și renal crescut pe
termen mediu și lung (48). Transplantul renal poate conduce la ameliorarea hipertrofiei
ventriculare stângi concentrice (66).
Figura 2. 1. Fiziopatologia hipertrofiei ventriculare stângi și a fibrozei miocardice în BCR
2.2.2. Disfuncția sistolică – fracția de ejecție a ventriculului stâng

Unul dintre cei mai puternici predictori ecocardiografici de deces și morbiditate
cardiovasculară, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FE VS), este utilizată în mod curent
pentru a estima funcția sistolică a acestuia. Diverse studii au dovedit corelația independentă cu
mortalitatea cardiovasculară și de toate cauzele la pacienții cu BCR avansată sau hemodializă
(49, 50), cât și puterea de a prezice agravarea funcției renale la pacienții spitalizați pentru
insuficiență cardiacă acută (51). Limitele utilizării FEVS la pacienții cu BCR avansată rezidă
din dependența sa față de condițiile de umplere, ce o pot influența în mod direct. De asemenea,
dacă impactul prognostic al unei disfuncții sistolice este bine statuat (FEVS <45%), în cazul
unei FEVS „prezervate” (>45%), stratificarea riscului este dificilă (67). Transplantul renal
poate ameliora disfuncția sistolică prin îmbunătățirea contractilității și ameliorarea
dezechilibrelor volemice și umorale (66, 68).
13
2.2.3. Disfuncția diastolică

Pe măsură ce BCR avansează, fibroza miocardică conduce la rigiditate ventriculară, ce
determină alterarea relaxării acestuia, cu creșterea presiunilor telediastolice de umplere și
disfuncție diastolică (DD). Scăderea GFR se corelează creșterea raportului E/e’, deci indirect
cu gradul DD (69). Studiile raporteaza o incidență de 85%-100% a DD la pacienții dializați,
cu o pondere de minim 35% a gradului 2 sau 3, reprezentând un predictor independent de
mortalitate (44, 52). Raportul E/e’ și strainul global longitudinal al ventriculului stâng (GLS)
sunt cei mai puternici predictori ecocardiografici de evenimente adverse la pacienții dializați
iar un raport E/e’ > 13 este un predictor independent de MACE în BCR (53, 70). Având în
vederea prevalența ridicată a calcificărilor valvulare în BCR avansată, este important de
menționat că prezența calcificărilor de inel mitral pot afecta acuratețea măsurării e’ la nivelul
inelului mitral lateral și septal, necesare pentru calcularea raportului mai sus menționat (54).
Volumul atrial stâng indexat (71) este un parametru inclus în algoritmul diagnostic al
disfuncției diastolice (Figura 2.2). LAVI este mai mare la pacienții cu BCR față de populația
generală, fiind invers proporțional cu rata de filtrare glomerulară (9) (72). La pacienții cu BCR
terminală, se asociază cu nivelul peptidelor natriuretice atriale și poate ajuta identificarea
pacienților la risc pentru ischemie miocardică (55, 57). La pacienții aflați în program cronic de
hemodializă, LAVI este predictor independent de mortalitate, iar monitorizarea acestuia prin
ecocardiografie poate prezice riscul de MACE (55). Intensificarea ședințelor de dializă (ca
durată și frecvență) poate duce la scăderea LAVI (73).
Impactul transplantului renal asupra DD nu este complet elucidat, existând multiple
studii ce au raportat rezultate contrastante. Majoritatea datelor indică persistența DD după
transplant, în ciuda ameliorării HVS, atribuind această modificare medicației imunosupresoare,
hipertensiunii arteriale și a fibrozei miocardice preexistente transplantului (74-77). Se pare
totuși că LAVI scade iar parametrii de funcție atrială stângă se ameliorează după transplant sau
după închiderea fistulei arterio-venoase (78, 79).
Figura 2.2. Algoritmul de diagnostic pentru disfuncția diastolică

(adaptat după (80), cu acordul autorilor)
14
2.2.4. Disfuncția ventriculară dreaptă

Disfuncția ventriculară dreaptă, atât sistolică, cât și diastolică, estimate prin TAPSE, S’
și procentul de modificare a ariei ventriculului drept (FAC), este frecventă la pacienții cu BCR
avansată și reprezintă importanți predictori de mortalitate (58, 77). Mecanismele prin care
ventriculul drept este afectat în contextul BCR sunt multiple și includ suprasarcina cronică de
volum în contextul prezenței fistulei arterio-venoase (FAV), anemia și hiperparatiroidismul.
Odată creată, FAV determină suprasarcină cronică de volum asupra cavităților drepte,
determinând împingerea septului interventricular spre stânga, împiedicând umplerea
ventriculară stângă și ducând astfel la disfuncție sistolică. Această interdependență între
ventriculul drept și stâng este importantă la pacienții dializați, întrucât mortalitatea acestora este
dublă în cazul prezenței disfuncției biventriculare (81, 82).
2.2.5. Hipertensiunea pulmonară

Multiple studii au demonstrat relația dintre BCR terminală și prezența hipertensiunii
pulmonare (HTP) (59, 60, 83, 84) și au arătat că valoarea presiunii sistolice în artera pulmonară
(PAPS) este asociată cu riscul de mortalitate și de evenimente cardiovasculare, independent de
valoarea peptidelor natriuretice atriale sau a fracției de ejecție. 40% dintre pacienții dializați au
HTP (83). Mai multe mecanisme au fost incriminate: HTP poate fi o consecință a bolii cardiace
stângi, a suprasarcinii de volum sau a fistulei arterio-venoase care influențează PAPS prin
afectarea rezistențelor vasculare pulmonare și a debitului cardiac (84). O meta analiză recentă
a 16 studii ce au inclus pacienți cu BCR terminală, a concluzionat că această categorie de
pacienți prezintă un risc dublu de spitalizare pentru insuficiență cardiacă și mortalitate față de
pacienții cu BCR ușoară sau moderată, explicată parțial prin ponderea mai mare a HTP (60).
Viitoare studii sunt necesare pentru a aprofunda înțelegerea mecanismelor HTP în BCR
avansată în vederea studierii unor potențiale terapii ce ar îmbunătăți prognosticul acestei
categorii de pacienți.
2.2.6. Calcificările valvulare

Calcificările vasculare și valvulare sunt frecvente la pacienții dializați, secundar
tulburărilor metabolismului fosfocalcic, inflamației și suprasarcinii de volum și presiune (85-
87). În BCR pre dializă, prezența calcificărilor valvulare se asociază cu prezența și severitatea
bolii coronariene, putând reprezenta un indicator de risc crescut la această categorie de pacienți
(61). La pacienții dializați stabili, calcificările valvulare sunt asociate cu disfuncție sistolică și
diastolică, hipertrofie ventriculară stângă și prognostic nefavorabil pe termen lung (88).
2.3. Ecocardiografia speckle tracking
2.3.1. Date generale

Ecocardiografia speckle-tracking (STE) este o metodă neinvazivă de evaluare a funcției
cardiace prin analizarea mișcării particulelor („speckles”) din miocard. Se bazează pe
principiile metodei Doppler tisular (89), care măsoară velocitatea mișcării țesuturilor, și este
capabilă să cuantifice deformarea țesutului miocardic ce apare ca urmare unui stres sistolic.
STE este o tehnică relativ nouă, cu sensibilitate și reproductibilitate înaltă în evaluarea funcției
cardiace, care are potențialul de a deveni o unealtă valoroasă în practica de zi cu zi.
STE utilizează reflexia naturală acustică a miocardului, ce creează un pattern unic de
particule ce pot fi urmărite în timp. Mișcarea acestor particule este ulterior analizată pentru a
determina deformarea țesutului miocardic. Deformarea este măsurată în termeni de „strain și
strain rate”, care sunt exprimări matematice ale deplasării țesutului în timp. Strain-ul este definit
ca procentul de schimbare a dimensiunii miocardului (în direcție longitudinală – strain
15
longitudinal; radială – strain radial; circumferențială – strain circumferențial), în timp ce strain

rate-ul reprezintă rata schimbării strain-ului în timp.
STE poate fi efectuată atât utilizând ecocardiografie bidimensională (2D) – metoda
standard, cât și, mai recent, prin ecografie tridimensională (3D), momentan doar în scop de
cercetare. În ecocardiografie 2D, particulele sunt urmărite în două dimensiuni, în timp ce
ecocardiografia 3D permite evaluarea în trei dimensiuni, pentru o evaluare mai comprehensivă
a funcției cardiace (90).
2.3.2. Strain-ul derivat din Doppler tisular pulsat

Ideea ecocardiografiei speckle-tracking a plecat de la metoda de Doppler tisular pulsat.
(89). Acesta măsoară velocitatea țesuturilor la o locație specifică, indicând rata cu care un
anumit punct din miocard se deplasează înspre/dinspre transductor. Se generează curbe
miocardice velocitate-timp, plecând de la imagini 2D codate în două culori (roșu și albastru).
Strain-ul reprezintă o măsură a deformării unui țesut ca fiind modificarea lungimii
acestuia, raportată la lungimea inițială, iar strain rate-ul reprezintă viteza cu care are loc această
modificare. Pentru măsurarea strain-ului prin TDI, se interoghează velocitatea unui singur punct
în miocard. Pentru determinarea strain rate-ului, se interoghează două puncte de-a lungul
miocardului, între care există un gradient de viteză.
Limitele acestei metode sunt date de faptul că aceste măsurători nu pot integra mișcarea
tridimensională a ventriculului stâng, sunt consumatoare de timp, iar variabilitatea
interobservator ajunge până la 15% (90).
Figura 2. 3. A. Mișcarea pereților ventriculului stâng prin TDI: galben – viteză tisulară redusă
la nivel apical (adaptat după (91), cu acordul autorilor)
16
Figura 2.3. B. Curbă de strain obținută prin TDI (adaptat după (91), cu acordul
autorilor)
2.3.3. Strain-ul derivat din speckle-tracking (STE)

STE utilizează reflexia naturală acustică a miocardului, ce creează un pattern unic de
particule ce pot fi urmărite în timp. Mișcarea acestor particule este ulterior analizată pentru a
determina deformarea țesutului miocardic. Deformarea este măsurată în termeni de „strain și
strain rate”, care sunt exprimări matematice ale deplasării țesutului în timp. Strain-ul este definit
ca procentul de schimbare a dimensiunii miocardului (în direcție longitudinală – strain
longitudinal; radială – strain radial; circumferențială – strain circumferențial), în timp ce strain
rate-ul reprezintă rata schimbării strain-ului în timp (90).
Figura 2.4. Imagistica de tip strain prin STE

A – Deplasarea longitudinală; B – Deplasarea transversă; C – Strain longitudinal (adaptat după
(91), cu acordul autorilor)
17
Software-uri dedicate permit utilizarea imaginilor obținute din secțiunile apicale prin
procesare offline. Se impune menționat că buclele de imagini neesită minim 3 cicluri, regulate,
cu frame rate optim de 50-70 fps, de înaltă calitate, cu focus pe ventriculul stâng/drept, în
funcție de camera ventriculară interogată. Fiecare vendor dispune de un software specific pentru
analiza strain-ului prin STE, ceea ce a condus la cut-off-uri diferite de normalitate pentru
principalii parametri studiați. Imagini obținute prin această tehnică sunt ilustrate în Figura 2.4.
2.3.4. Aplicațiile clinice ale ecocardiografiei speckle tracking

STE are o varietate de aplicații clinice, inclusiv evaluarea funcției cardiace regionale și
globale, cât și a mecanicii cardiace. Poate fi utilizată pentru a detecta modificări subtile ale
funcției cardiace ce pot să nu fie vizibile cu ajutorul ecocardiografiei tradiționale și a fost
dovedită a fi utilă pentru diagnosticul și urmărirea mai mult tipuri de patologii cardiace.
Una dintre cele mai frecvente aplicații clinice ale STE este determinarea strain-ului
global longitudinal al ventriculului stâng (GLS). Acesta și-a dovedit utilitatea ca un indicator
sensibil și specific al disfuncției ventriculare stângi, putând fi utilizat pentru a detecta modificări
subtile, precoce, ale funcției ventriculare stângi. GLS reprezintă media strain-ului la nivelul
stratului longitudinal de fibre miocardice, exprimat ca un procentaj. Valoarea prognostică
suplimentară adusă de GLS față de parametrii de ecocardiografie convențională pentru funcția
18
sistolică (i.e. fracția de ejecție), a fost demonstrată în diverse patologii cardiovasculare

(cardiopatie ischemică cronică, valvulopatii, insuficiență cardiacă) (92). Întrucât această
metodă este independentă de unghiul Doppler, ea facilitează cuantificarea strain-ului miocardic
în toate cele trei direcții - longitudinal, circumferențial și radial. Totuși, în prezent, GLS
reperezintă principalul parametru utilizat în practica curentă.
Miocardul ventriculului stâng constă din trei straturi de fibre – endocardic (helicoid,
spre dreapta), mid miocardic (circumferențial) și epicardic (helicoid, spre stânga). În momentul
contracției, aceste straturi determină scurtarea în direcție longitudinală și circumferențială,
respectiv îngroșarea în direcție radială (Figura 2.5).
Figura 2. 5. Straturile de fibre ale miocardului și mișcarea sistolică a acestora
GLS este calculat după obținerea a trei secțiuni apicale (patru camere, trei camere și
două camere), de calitate bună, cu un frame rate între 50-70 fps. Trasarea endocardului se poate
face automat sau manual, astfel încât să excludă mușchii papilari, pericardul, regiunea tractului
de ejecție al ventriculului stâng și atriul stâng. Software-ul generează valoarea GLS prin media
celor trei valori, ca o valoare absolută negativă, deoarece este o măsură a scurtării față de
lungimea inițială (93). Deci, valori cât mai negative sunt indicatori ai unei funcții sistolice
normale (Figura 2.6.).
De asemenea, odată cu analiza celor trei secțiuni, se generează harta polară a deformării
miocardice (Bull’s eye), ce permite, prin analiza pattern-ului deformării miocardice la nivelul
întregului ventricul stâng, studierea distribuției contractilității regionale și a identificării
anumitor boli ce evoluează cu modificări specifice (amiloidoză cardiacă, cardiomiopatie
hipertrofică sau boală Fabry) – Figura 2.7.
19
Figura 2. 6. Analiza strain-ului global longitudinal la un pacient cu funcție sistolică

normală (imagine din arhiva personală – preluată cu acordul clinicii)
Figura 2.7. A – hartă polară a deformării miocardice la un pacient cu cardiomiopatie

hipertrofică septală; B – hartă polară a deformării miocardice la un pacient cu amiloidoză
cardiacă (imagine din arhiva personală – preluată cu acordul clinicii)
Într-o meta analiză ce a inclus peste 2500 de voluntari sănătoși, valoarea normală a GLS
a variat între -15.9% și -22.1%, în funcție de vendorul utilizat, vârstă și sex. În prezent, se
recomandă utilizarea valorilor specifice fiecărui vendor, cu o valoare unanim acceptată ca fiind
normală, în jur de -20% (94) (95).
O altă aplicație a STE este evaluarea mecanicii cardiace. Dispersia contractilității
miocardice poate oferi informații importante cu privire la riscul aritmic al unui pacient. În plus,
STE poate fi utilizată pentru evaluarea interacțiunii miocard și pericard, cât și dintre cei doi
20
ventriculi. Această tehnică poate furniza informații valoroase despre proprietățile mecanice ale
inimii și poate fi utilă pentru diagnosticul și managementul unor patologii precum
hipertensiunea pulmonară sau pericardita constrictivă.
Figura 2. 8. Analiza dispersiei mecanice la nivelul ventriculului stâng și harta polară a

timpului până la atingerea peak-ului de strain sistolic (imagine din arhiva personală – preluată
cu acordul clinicii)
Strain-ul de ventricul drept (VD) reprezintă o metodă ce evaluează mecanica

ventriculului drept cu reproductibilitate excelentă și valoare predictivă bună în hipertensiunea
pulmonară, insuficiența cardiacă și valulopatii (96). Această metodă este utilă în practică,
întrucât este capabilă să detecteze disfuncția subclinică ventriculară dreaptă la pacienții cu
cardiomiopatii precum amiloidoză cardiacă sau în contextul cardiotoxicității chimioterapiei din
diverse neoplazii (97). Deși rezonanța magnetică este gold standardul pentru evaluarea funcției
și a mecanicii ventriculare drepte, faptul că este o metodă greu accesibilă și scumpă, face loc
ecocardiografiei și strain-ului pentru evaluarea ventriculului drept.
Evaluarea acestuia se face tot dintr-o secțiune apicală patru camere cu focus pe
ventriculul drept. Peretele ventriculului drept este semnificativ mai subțire decât al ventriculului
stâng și este alcătuit doar din două straturi de fibre miocardice, orientate longitudinal și oblic
(98). Fibrele subendocardice profunde au o direcție longitudinală de la bază la apex, în timp ce
fibrele superficiale subepicardice sunt orientate circumferențial, paralel cu șanțul
atrioventricular, devenind oblice pe măsură ce se apropie de apexul inimii, continuându-se spre
ventriculul stâng. Această continuitate a fibrelor musculare dinspre ventriculul drept spre
ventriculul stâng este factorul ce contribuie la interdependența ventriculară (99).
Există două metode de evaluarea a strain-ului, fie la nivelul întregului ventricul drept (6
segmente), fie doar la nivelul peretelui liber (3 segmente). Includerea septului interventricular
în analiza ventriculului drept este controversată, întrucât clasic, aceste este parte din ventriculul
21
stâng. Valorile cut-off pentru normal sunt diferite în funcție de sex și de metoda aleasă - -20%
pentru bărbați și -20.3% pentru femei (strain VD), respectiv -22.5% pentru bărbați și -23.3%
pentru femei (strain de perete liber VD) (100).
Deși și ceilalți parametri de funcție ventriculară dreaptă (FAC, TAPSE, S’ triuspidian)
s-au dovedit a fi predictori de mortalitate cardiovasculară și de toate cauzele, strain-ul de perete
liber VD este singurul predictor independent după ajustarea pentru caracteristicile demografice,
clinice și ecocardiografice (101). În plus, acest parametru are cea mai bună specificitate și
sensibilitate în a prezice o scădere a fracției de ejecție ventriculare drepte <45% la rezonanța
magnetică (102).
Figura 2. 9. Strain de ventricul drept la un pacient cu amiloidoză cardiacă

Se observă valoarea scăzută globală (-7.6%) și la nivelul peretelui liber (-11%)
(imagine din arhiva personală – preluată cu acordul clinicii)
În concluzie, strain-ul longitudinal al ventriculului drept este un parametru foarte

valoros de ecocardiografie care a arătat sensibilitate superioară unor parametri clasici.
Integrarea analizei acestui parametru în practica curentă poate ajuta la diagnosticul disfuncției
subclinice ventriculare drepte.
Strain-ul de atriu stâng (AS) reprezintă o altă aplicație clinică importantă, ce primește
din ce în ce mai multă atenție în ultimii ani. Acesta și-a dovedit utilitatea pentru diagnosticul și
prognosticul populației generale și prezintă trei faze – rezervor, conduct (diastola atrială) și
pompă (sistola atrială). Valorile normale au fost raportate de o meta-analiză recentă ce a inclus
2542 de subiecți sănătoși și sunt următoarele: 39% (95% CI, 38–41%) pentru faza de rezervor,
23% (95% CI, 21–25%) pentru faza de conduct și 17% (95% CI, 16–19%) pentru faza de pompă
(103). Măsurarea strain-ului de AS trebuie făcută dintr-o secțiune apical patru camere standard,
în care atriile sunt bine vizualizate. Linia de bază trebuie să fie reprezentată de end-diastola
ventriculară, definită conform profilului transmitral. Se recomandă raportarea celor trei valori,
separate, pentru o uniformizare a rezultatelor (104).
22
Figura 2.10. Fazele ciclului cardiac al atriului stâng: PALS (peak atrial longitudinal strain –
faza de rezervor); PACS (peak atrial contractile strain – faza de pompă) (adaptat după (105), cu
acordul autorilor)
Faza de rezervor a strain-ului de atriu stâng este utilă în diagnosticul, de multe ori dificil,
al HFpEF, fiind inclus în diverse scoruri de risc (106, 107). Acesta devine alterat înainte ca
disfuncția diastolică să devină manifestă, și poate prezice riscul de evenimente cardiovasculare
adverse la pacienții cu HFpEF (108).
În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă cu FE redusă (HFrEF), valoarea maximă a
strain-ului longitudinal al atriului stâng (peak atrial longitudinal strain – PALS) este un
predictor independent de mortalitate și se asociază cu presiuni de umplere crescute la nivelul
ventriculului stâng, cu un cut-off raportat la <20% (109).
Figura 2. 11. Strain de atriu stâng la un pacient cu BCR – se observă scăderea fazei de
conduct (-10%), sugerând prezența disfuncției diastolice de tip relaxare întârziată
(imagine din arhiva personală – preluată cu acordul clinicii)
23
În plus, parametrii de strain ai AS se corelează cu riscul de tromboză la acest nivel, cât

și cu riscul de a dezvolta fibrilație atrială (FA). În acest sens, o valoare a PALS <25.3% este
capabilă să prezică riscul de FA paroxistică iar o meta-analiză ce a inclus 1025 pacienți a
demonstrat că cei indivizii care prezentau recurența FA după ablație aveau un PALS mai redus
față de cei ce au menținut ritmul sinusal (110, 111).
2.3.5. Avantajele ecocardiografiei speckle-tracking

Două dintre avantajele principale ale acestei tehnici sunt sensibilitatea și
reproductibilitatea înalte. STE este capabilă să modificări ale funcției cardiace ce pot să nu fie
vizibile prin ecocardiografie standard și în plus, a arătat o bună variabilitate inter- și intra-
observator. Acestea contribuie la interesul crescut pentru această tehnică în ultimii ani.
Un alt avantaj major este faptul că este o tehnică non invazivă, cost-eficientă și sigură,
ce poate fi efectuată fără anestezie sau necesar de spitalizare, într-un timp relativ scurt.
2.3.6. Limitele ecocardiografiei speckle-tracking

În ciuda multiplelor avantaje, STE are câteva limitări ce trebuie menționate.
Una dintre principalele probleme în practica curentă o reprezintă dependența analizei
strain-ului de calitatea secțiunilor obținute. STE necesită imagini de calitate înaltă, cu contrast
și rezoluție convenabile pentru ca softul să poată identifica și urmări particulele miocardice cât
mai precis. Imaginile de calitate scăzută pot duce la măsurători imprecise și o sensibilitate
redusă în detecția modificărilor funcției cardiace. În caz de fibrilație atrială, achiziția de imagini
este dificilă, având în vedere variabilitatea intervalelor RR. În cazul pacienților obezi, cu
bronhopneumopatie obstructivă cronică sau cu istoric de radioterapie toracică, fereastra
ecografică deficitară împiedică achiziția unor imagini corespunzătoare pentru STE.
O altă limitare este reprezentată de dependența de expertiza operatorului. STE necesită
pregătire specială și experiență în vederea obținerii unor măsurători corecte și reproductibile.
Operatorii neexperimentați pot întâmpina dificultăți în identificarea marginilor miocardice sau
în obținerea unor imagini dedicate corecte, astfel încât măsurătorile pot fi afectate.
În plus, STE poate fi mai dificilă pentru evaluarea funcției ventriculare drepte, decât
pentru funcția ventriculului stâng. Această diferență este explicată de faptul că ventriculul drept
are o geometrie mai complexă decât ventriculul stâng, care poate face dificilă identificarea
corectă a marginilor endocardice.
Un ultim aspect ce trebuie menționat este dependența de vendor, fiecare vendor
dispunând în prezent de un alt soft pentru achiziție și analiză, fără a exista la nivel mondial cu
consens cu privire la valorile normale unanim acceptate.
2.3.7. Strain-ul global longitudinal al ventriculului stâng în boala cronică de rinichi

Strain-ul global longitudinal al ventriculului stâng (GLS) este un indicator al funcției
sistolice a ventriculului stâng, recent introdus în practica de zi cu zi, ce a fost deja dovedit ca
fiind superior fracției de ejecție pentru prezicerea riscului de evenimente cardiace majore în
populația generală (92). Pe parcursul ultimilor ani, GLS a fost raportat de diverse studii ca fiind
o unealtă prognostică importantă pentru detecția pacienților cu disfuncție cardiacă subclinică,
chiar și în prezența unei FEVS normale (112).
La pacienții cu cardiomiopatie uremică, GLS este redus secundar disfuncției
microvasculare, fibrozei interstițiale și a hipertrofiei miocitare cauzată de hipertensiunea
arterială, toxinele uremice și stunning-ul peridialitic, ce poate afecta funcția longitudinală a
miocardului (113, 114). Recent, s-a demonstrat că STE poate identifica ariile de fibroză
intramiocardică, unul dintre elemente cheie în fiziopatologia cardiomiopatiei uremice (115-
117). Acest lucru este de mare importanță, în special în rândul pacienților aflați în ESRD, la
care imagistica prin rezonanță magnetică cu gadolinium (gold standard pentru decelarea
24
fibrozei intramiocardice) este controversată din cauza riscului de fibroză sistemică nefrogenă
(118).
La pacienții cu afectare renală cronică, s-a observat că fracția de ejecție este frecvent
normală, în timp ce GLS este un parametru afectat mai precoce, existând date ce susțin
superioritatea acestuia ca factor prognostic. De asemenea, atât factorii de risc cardiovasculari
clasici, cât și tulburări specifice BCR sunt determinanți semnificativi ai GLS (62). Un studiu
condus de Hensen et al., ce a inclus 304 pacienți cu BCR terminală pre-dializă și dializă,
împărțiți în patru grupuri (quartile de GLS), a dovedit că pacienții cu GLS cel mai scăzut, aveau
cel mai sumbru prognostic și un risc de două ori mare de mortalitate de toate cauzele (64).
Insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție prezervată (HFpEF) este cea mai frecventă
formă de insuficiență cardiacă la pacienții cu BCR terminală (63). Precum s-a discutat deja
anterior, remodelarea cardiacă la acești bolnavi poate duce la disfuncție miocardică subclinică,
în ciuda unei FEVS normale sau chiar supranormale. De aceea, GLS poate fi util în vederea
identificării afectarea miocardică incipientă, înaintea degradării FEVS, în vederea selecției unor
pacienți ce ar putea beneficia de intervenție terapeutică precoce. La pacienții cu BCR, un GLS
< -15.2% se asociază cu un risc crescut evenimente majore precum spitalizăre pentru
insuficiența cardiacă și mortalitate de toate cauzele (40, 41). Până în prezent, nu există studii
care sa fi evaluat impactul implementării precoce a medicației adresate insuficienței cardiace
bazat pe valoarea GLS, la pacienții cu BCR avansată.
Inclusiv în contextul pacienților propuși pentru un transplant renal, acest parametru și-
a dovedit utilitatea, întrucât o valoarea a GLS redusă înainte de transplant este asociată cu un
risc mai mare de spitalizare și mortalitate de toate cauzele (119). În acest sens, ideea că mai
degrabă GLS, și nu FE VS, ar putea reprezenta un element de stratificare a riscului
cardiovascular pre transplant, poate reprezenta punctul de plecare pentru studii pe viitor. Există
date și despre impactul transplantului renal asupra GLS, care pare a fi unul favorabil, cu
îmbunătățirea acestuia după chirurgia de transplant (75).
Rolul imagisticii de deformare miocardică la pacienții cu BCR avansată a fost recent
postulată într-un studiu experimental ce a dovedit că GLS și dispersia mecanică ar putea ajuta
cu identificarea pacienților la risc de moarte cardiacă subită datorită țesutului fibros localizat
între straturile de miocard viabil, în ciuda unei FEVS prezervate (40). Atât studii necroptice,
cât și de rezonanță magnetică cardiacă au arătat că GLS se corelează bine cu extinderea fibrozei
miocardice (120, 121). Dispersia mecanică a ventriculului stâng, ca un indicator al
heterogenității temporale a contracției ventriculului stâng (secundară prezenței fibrozei
miocardice), a fost validată ca un bun predictor al riscului de moarte subită în diverse populații
(122). În BCR avansată, mediul ischemic, cu toxine uremice și frecvente dezechilibre ale
metabolismului fosfo-calcic, accentuează modul în care prezența fibrozei miocardice poate
afecta cuplajul intercelular, întârzia conducerea și crește riscul de aritmii ventriculare (123).
2.3.8. Strain-ul longitudinal al ventriculului drept în boala cronică de rinichi

Datele cu privire la rolul strain-ului ventriculului drept sunt limitate. Totuși, interesul
asupra unui diagnostic precoce al disfuncției ventriculare drepte a condus la câteva cercetări în
acest domeniu.
Unger et al. au studiat pacienți cu BCR și FE prezervată, dovedind o prevalență crescută
a alterărilor mecanicii miocardice, atât globale, cât și la nivelul ventriculului drept. Aceștia au
dovedit reducerea direct proporțională a strain-ului de perete liber VD, în raport cu afectarea
renală 307.
Pacienții hemodializați constituite un grup de interes pentru impactul acestui parametru,
astfel încât la aceștia, Karavelioglu et al. au dovedit că funcția ventriculului drept este mult mai
redusă decât la populația generală (124).
25
Ideea studierii impactului hemodializei asupra parametrilor de strain ai ventriculului

drept este interesantă, datele inițiale provenind dintr-un studiu ce a postulat că eliminarea
toxinelor și obținerea unui control volemic, poate ameliora funcția ventriculului drept (125).
Datele au fost confirmate de cercetarea grupului nostru, ce și-a propus investigarea
impactului hemodializei asupra strain-ului peretelui liber al ventriculului drept, dovedind
ameliorarea semnificativă a acestui parametru la un an de la inițierea dializei. Același studiu a
dovedit rolul prognostic al acestui parametru, pacienții ce au decedat la sfârșitul perioadei de
urmărire având un strain de perete liber semnificativ mai redus față de cei ce au supraviețuit,
cu un cut-off pentru mortalitate la <-18.5% (126).
2.3.9. Strain-ul atriului stâng în BCR

BCR duce la remodelare atrială stângă prin multiple mecanisme ce includ suprasarcina
cronică de volum, rigiditatea arterială, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron,
statusul inflamator cronic și alterările metabolismului fosfocalcic (Figura 2.12). Totuși, este
posibil ca această relație să fie bidirecțională, întrucât s-a demonstrat că o creștere a LAVI se
asociază cu o incidență crescută a BCR (127).
Figura 2.12. Cauze de remodelare atrială stângă în BCR
În BCR, secundar elementelor exemplificate anterior, ce conduc la fibroză atrială, există

o alterare a funcției de relaxare a AS, a complianței acestuia, cât și a funcției de pompă.
Dimensiunile și funcția AS sunt o oglindă pentru gravitatea disfuncției diastolice a ventriculului
stâng (72, 128).
Strain-ul AS este alterat chiar înainte de apariție variațiilor de volum și poate prezice
dezvoltarea disfuncției sistolice și diastolice. Într-un studiu ce a inclus 30 de pacienți dializați
cu HFpEF și care a evaluat relația dintre funcția AS, disfuncția diastolică și nivelul seric al
peptidelor natriuretice atriale (BNP) înainte și după ședințele de dializă, a demonstrat
următoarele că imediat după ședința de hemodializă, strain-ul AS, volumele AS și raportul E/e’
scad, în timp ce fracția de ejecție a AS și PALS cresc (129).
La fel ca pentru populația generală, strain-ul AS are valoare prognostică și în BCR. Un
studiu ce a inclus 243 de pacienți cu BCR stadiile 3-4, strain-ul de rezervor a constituit un
predictor independent al MACE și a mortalității cardiovasculare, fiind superior LAVI, GLS și
chiar unor scoruri bine validate pentru stratificarea riscului (Framingham, Atherosclerotic
Cardiovascular Disease) (130).
26
2.4. Ecocardiografia tridimensională

Ecocardiografia tridimensională (3D) este o tehnică ce este capabilă de măsurarea mai
corectă a volumelor și a funcției ventriculare, față de ecocardiografia convențională. Pe lângă
indicațiile validate pentru populația generală, utilitatea ecocardiografiei 3D la pacienții cu BCR
este momentan limitată la datele obținute în timpul ședințelor de hemodializă.
Deși este o complicație frecventă (până la 25%), hipotensiunea intradialitică nu este
încă pe deplin înțeleasă. Investigarea dinamicii cardiace în timpul ședințelor de hemodializă are
potențialul de a contribui la elucidarea mecanismelor implicate. Ecocardiografia transtoracică
poate fi utilizată, dar presupunerile geometrice și erorile la calculul volumelor sunt frecvente și
îi pot limita utilitatea. În acest sens, două studii au țintit spre a studia hipotensiunea intradialitică
prin ecocardiografie 3D. Primul, ce a inclus 12 pacienți, a dovedit fezabilitatea metodei (131).
Ulterior, Ning-I Yang et al. au inclus 29 de pacienți dializați cu hipotensiune intradialitică și 34
pacienți control, arătând că pacienții cu hipotensiune aveau o scădere mai importantă a fracției
de ejecție, volumului bătaie și a indexului cardiac prin ecografie 3D, identificând fracția de
ejecție 3D ca fiind cel mai important predictor al scăderii tensiunii arteriale. Mai mult, date din
aceeași cercetare au demonstrat ca prezența hipotensiunii intradialitice nu conduce la creșterea
frecvenței cardiace, precum în populația generală, cel mai probabil secundar unei disfuncții
autonome asociate (132).
Rolul ventriculului drept ca și contributor pentru apariția hipotensiunii intradialitice a
fost recent evaluat de Sun et al., ce au arătat că o fracție de ejecție a ventriculului drept redusă,
estimată prin ecocardiografie 3D este asociată cu un risc crescut de hipotensiune intradialitică
și poate fi utilizată pentru stratificarea riscului la pacienții hemodializați (133). Un alt studiu
mic ce a utilizat ecocardiografia 3D speckle-tracking pentru aprecierea impactului hemodializei
asupra mecanicii ventriculului stâng, a dovedit că sesiunile de hemodializă ameliorează strain-
ul VD. Aceeași cercetare a dovedit un posibil impact al FGF-23 asupra deteriorării mecanicii
ventriculului stâng la pacienții cu BCR terminală (134).
Determinarea precisă a volumelor ventriculare stângi ca răspuns la variațiile volemiei
serice este o altă aplicație clinică promițătoare a ecocardiografiei 3D. În acest sens, s-a
demonstrat că la pacienții hemodializați cu disfuncție diastolică, infuzia de coloide determină
o scădere a variabilității volumului bătaie, fără modificarea volumului telediastolic al
ventriculului stâng. Această descoperire sugerează faptul că pacienții hemodializați sunt
responsivi la infuzia de fluide, și că variabilitatea volumului bătaie poate reprezenta un
parametru util pentru ghidarea terapiei cu fluide intraoperatorie (135).
27
CAPITOLUL 3
ROLUL ULTRASONOGRAFIEI PULMONARE ÎN PATOLOGIA CARDIO-

RENALĂ
3.1. Ultrasonografia pulmonară – date generale

Descrisă de foarte mult timp ca o metodă de evaluare a revărsatelor pleurale, a maselor
pulmonare și a altor procese de consolidare, ultrasonografia pulmonară a revenit în atenția
clinicienilor începând din 1997, când Daniel Lichtenstein a descris utilitatea ei în unitățile de
terapie intensivă pentru a evalua congestia pulmonară de origine cardiacă (136).
Aplicația clinică majoră a ultrasonografiei pulmonare o constituie măsurarea liniilor B
(comete). Analiza lor permite detectarea sindromului alveolo-interstițial și aprecierea apei
extravasculare de la nivel pulmonar. Liniile B reprezintă linii verticale laser-like, hiperecogene,
reprezentând reverberații ale liniei pleurale, ce se extind pe tot câmpul ultrasonografic, fără să
dispară, mișcându-se simultan cu mișcarea sondei (137). Se impune diferențierea liniilor B de
liniile A, ce reprezintă replici ale liniei pleurale, fiind paralele cu aceasta (Figura 3.1).
Figura 3.1. Aspectul ecografic al liniilor B vs. linii A
Examinarea poate fi efectuată cu diferite tipuri de sonde, însă trebuie să se țină cont de
faptul că la utilizarea unei sonde convexe (3.5 – 5.0 MHz), numărul de comete sesizat este mai
mare decât la utilizarea unei sonde liniare (8.0 – 12.5 MHz). De asemenea, dacă examinarea
este făcută cu o sondă liniară, atunci cometele vor fi paralele între ele, în timp ce dacă se
folosește o sondă convexă, atunci ele se vor întinde plecând în spițe de roată, de la nivelul liniei
pleurale (Figura 3.1).
Există două tehnici descrise pentru măsurarea liniilor B. Prima, descrisă de Jambrik,
presupune interogarea a 28 de câmpuri, delimitate pe orizontală de stern, claviculă și axilă, iar
pe verticală de spațiile intercostale doi, trei, patru și cinci (138). Cea de-a doua tehnică, descrisă
de Volpicelli, cea mai folosită în majoritatea studiilor, presupune o scanare rapidă a doar 8
28
spații intercostale delimitate pe orizontală de stern, linia axilară anterioară și posterioară. Liniile
B (cometele) se pot raporta în număr absolut pe fiecare cadran, iar atunci când există mai mult
de trei comete/cadran, acel cadran este considerat a fi pozitiv (139). O altă variantă de raportare
este reprezentată de o metodă semicantitativă, prin alocarea fiecărui spațiu examinat, o cifră de
la 0 la 10. Zero este echivalentul unui spațiu fără comete, în timp ce zece este echivalentul unui
spațiu alb, prin de comete. Suma tuturor spațiilor permite evaluarea cantitativă a întregului
câmp pulmonar. Există și metode mai noi ce scanează și toracele posterior, însă acestea nu sunt
folosite de rutină momentan (140).
Avantajul major al acestei tehnici este că poate fi practicată de orice medic, fără
pregătire în cardiologie, pneumologie sau radiologie, fiind superioară examenului clinic și
radiografiei toracice pentru diagnosticul congestiei pulmonare. Se estimează că patru ore de
training și efectuarea a cincisprezece ecografii sunt suficiente pentru a putea practica ecografia
pulmonară de rutină (141).
3.2. Ultrasonografia pulmonară în patologia cardiacă

Principala utilizare a ultrasonografiei pulmonare în spectrul de boli cardiovasculare îl
reprezintă diagnosticul diferențial al dispneei (în principal cauză cardiacă vs. cauză pulmonară).
Pentru pacienții cu insuficiență cardiacă acută, utilizarea ultrasonografiei pulmonare duce la
creșterea acurateței diagnostice, reclasificând până la 20% dintre pacienți și modificând
tratamentul la până 50%. Acuratețea metodei este estimată la 90%, superioară examinării
clinice (acuratețe 67%), radiografiei toracice (acuratețe 80%) (142). Puterea ecografiei
pulmonare crește dacă aceasta este folosită în combinație cu peptidele natriuretice atriale, iar
un număr de >15 comete se corelează cu un nivel seric de NT pro BNP > 1000 și cu un raport
mediu E/e’ > 15 (143).
Pe parcursul tratamentului diuretic, se poate urmări evoluția numărului de comete
pentru aprecierea eficienței acestuia, numărul lor scăzând mai rapid decât greutatea corporală,
de exemplu (144).
La externarea din spital, un număr de comete > 15 se asociază cu un risc mai mare de
respitalizare la trei și la șase luni, cât și de mortalitate de toate cauzele (145). Pentru pacienții
examinați în ambulator, cei care prezentau peste trei linii B aveau un risc de patru ori mai mare
de spitalizare pentru insuficiență cardiacă sau deces de toate cauzele (146).
Grupul Platz et al. s-au concentrat asupra studierii corelațiilor dintre liniile B și datele
de ecocardiografie, dovedind că numărul de comete se corelează cu diametrul telediastolic și
telesistolic al ventriculului stâng, cu grosimea septului interventricular, cu masa ventriculului
stâng, cu volumul atriului stâng indexat, cu velocitatea maximă a regurgitării tricuspidiene și
cu presiunea pulmonară sistolică (140).
3.3. Ultrasonografia pulmonară în boala cronică de rinichi

Hiperhidratarea reprezintă complicație frecventă la pacienții cu BCR, reprezentând una
dintre provocările clinice în această patologie. Pe lângă faptul că determină creșterea presiunii
arteriale și conduce la hipertrofie ventriculară stângă, hiperhidratarea asociază un prognostic
nefavorabil pe termen lung, cu creșterea morbi-mortalității cardiovasculare (147).
În BCR, congestia pulmonară este prezentă la majoritatea pacienților, de multe ori
asimptomatică. Acest fenomen este întâlnit și la pacienții hemodializați sau în dializă
peritoneală (148). Astfel, aplicațiile ecografiei pulmonare în acest context sunt multiple, variind
de la aprecierea surplusului de kilograme acumulat interdialitic, la ghidarea hemodializei.
La pacienții dializați, se apreciază că 2.7 comete sunt echivalente cu 500 ml de volum
circulant în exces. Mai mult, se pare că ultrasonografia pulmonară se corelează bine cu
parametrii ecocardiografici descriși și la pacienții fără afectare renală, precum volumul de atriu
29
stâng, raportul E/e’, presiunea arterială pulmonară sau volumul telediastolic al ventriculului
stâng. După corectarea pentru diverși parametri demografici, singurul parametru
ecocardiografic ce s-a corelat independent cu numărul de comete a fost FE VS (149). Totuși,
datele sunt contrastante, existând și studii care nu au reușit să dovedească aceste corelații,
indicând că probabil populația inclusă în studii contează, iar utilitatea acestei metode este mai
mare la pacienții cu patologii cardiovasculare asociate.
În cazul pacienților hemodializați, s-a observat că statusul clinic (prezența edemelor sau
a ralurilor subcrepitante) nu este corelat cu numărul de linii B. Posibile explicații ar fi că
ultrasonografia pulmonară este capabilă să evalueze congestia pulmonară, dar nu se corelează
neapărat cu surplusul total de volum. Mai mult, această metodă este mai utilă în fazele inițiale
ale congestiei, și mai puțin când încep să apară modificări vizibile pe gazometria arterială sau
pe radiografia toracică (148).
Impactul prognostic al numărului de linii B măsurat prin ecografia pulmonară a fost
studiat în mai multe cercetări, confirmându-se că un număr de peste 60 de comete este asociat
cu mortalitate de toate cauzele și de cauză cardiovasculară (HR 3.04 (95% CI, 1.73-5.35) și
respectiv HR 3.2 (95% CI, 1.75-5.88)) (150). Grupul nostru a demonstrat că un număr de peste
30 de comete este asociat cu mortalitatea de toate cauzele, într-o analiză multivariată ce a inclus
și parametri derivați din ecocardiografie și bioimpedanță (HR 3.64, 95% CI 1.03-12.74) (151).
Mia mult, un cut-off mai exact pentru mortalitate a fost identificat, cu un număr de peste 22 de
comete corelându-se puternic cu mortalitatea de toate cauzele (HR 2.72, 95% CI 1.19-6.16),
după ajustarea pentru alte variabile (152).
Trialul LUST (Lung Water by Ultrasound Guided Treatment in Hemodialysis Patients),
un trial randomizat, multicentric, ce a inclus 367 de pacienți hemodializați, a demonstrat că
ghidarea tratamentului de către ultrasonografia pulmonară este eficient pentru ameliorarea
congestiei, dar nu îmbunătățește prognosticul pe termen lung în ceea ce privește mortalitatea
de toate cauzele sau decompensările cardiovasculare (153).
În concluzie, ultrasonografia pulmonară este o metodă utilă în practica clinică, facilitând

deciziile în fața unui pacient cu dispnee acută pentru care insuficiența cardiacă face parte din
diagnosticul diferențial. Mai mult, utilizarea acestei tehnici pe parcursul internării, la externare
și în regim ambulatoriu, contribuie la urmărirea eficacității tratamentului și îmbunătățește
prognosticul pacienților.
30
CAPITOLUL 4
MARKERI BIOLOGICI DE FIBROZĂ MIOCARDICĂ
Fibroza reprezintă una dintre cauzele principale ale bolilor cardiovasculare, fiind
responsabilă de peste 800000 de decese/an și conducând la un spectru larg de manifestări
patologice, de la insuficiență cardiacă (IC) la aritmii și cardiomiopatii (18).
Rezonanța magnetică cardiacă (154) reprezintă în prezent cea mai utilizată metodă
destinată cuantificării fibrozei cardiace într-un mod neinvaziv, prin evaluarea contrastării
tardive după injectarea de substanțe pe bază de gadolinium (155). Pe de altă parte, biopsia
endomiocardică este o metodă invazivă, mai greu accesibilă, ce prezintă riscuri asociate. Prin
urmare, deoarece fibroza este o stare ireversibilă ce determină un exces de morbi-mortalitate,
găsirea de biomarkeri serici capabili să prezică dezvoltarea precoce a fibrozei a devenit un
domeniu principal de cercetare în ultimele decenii.
De-a lungul timpului, multipli biomarkeri au fost studiați în vederea demonstrării unei
relații cu fibroza cardiacă, în vederea rafinării riscului și diagnosticului acestei entități. Trecerea
în revistă a tuturor biomarkerilor dovediți a fi asociați cu prezența fibrozei miocardice nu
reprezintă scopul acestei teze, astfel că în cele ce urmează ne vom concentra asupra
biomarkerilor derivați din colagen, galectina-3 și alpha-1-microglobulina, ce au fost investigați
în prezenta cercetare.
4.1. Biomarkeri derivați din metabolismul colagenului

Atât în țesuturile sănătoase, cât mai ales în cele bolnave, procesul de turnover al
colagenului reglează creșterea și remodelarea tisulară, mai ales la nivelul matricii extracelulare.
Acest proces duce la formarea țesutului fibros, bogat în colagen, în special de tip 1 și 3, produse
la nivelul fibroblastului ca o moleculă ce necesită activare. Sub acțiunea amino (N)- și carboxi
(C)-propeptidazei, capetele non-colagenice ale moleculei sunt îndepărtate. În cazul colagenului
de tip 1, acțiunea acestei enzime conduce la generarea propeptidului C-terminal al
procolagenului de tip I (PICP) și a propeptidului N-terminal al procolagenului de tip I (PINP),
indicatori ai anabolismului acestui peptid. În cazul colagenului de tip 3, se formează propeptidul
N-terminal al procolagenului de tip III (P3NP). Telopeptidul C-terminal al colagenului de tip I
(CITP) este un produs al catabolismului colagenului de tip 1, corelându-se cu distrucția acestuia
(156). Căile metabolismului colagenului de tip 1 și 3 sunt ilustrate în Figura 3.1.
În cele ce urmează, vom detalia aplicațiile clinice ale utilizării biomarkerilor derivați
din colagen în diverse patologii.
31
Figură 3.1. Metabolismul colagenului de tip 1 și de tip 3
CITP – telopeptidul C-terminal al colagenului de tip 1; MMP: Metaloproteinaze; PICP: propeptidul C-terminal al
procolagenului type 1; P3NP: propeptidul N-terminal al procolagenului de tip 3
4.1.1. Insuficiența cardiacă

Insuficiența cardiacă cuprinde o serie de modificări ale structurii cardiace ce induc
remodelare miocardică, conducând în cele din urmă la spitalizare și mortalitate. În centrul
remodelării miocardice se află fibroza miocardică, care duce la creșterea rigidității ventriculare,
disfuncție diastolică și sistolică, cu afectare a conexiunilor electrice și predispoziție la aritmii.
Împreună cu peptidul natriuretic de tip B seric (BNP) și proteina C-reactivă serică
(CRP), PICP poate fi utilizat pentru a diagnostica IC cu fracție de ejecție redusă (HFrEF) cu o
bună specificitate și sensibilitate (157). La acești pacienți, biomarkerii derivați de colagen au
valoare prognostică, fiind asociați cu nivelul de BNP, raportul E/e’, volumul ventricular,
evenimentele cardiovasculare și mortalitatea de toate cauzele (158, 159). Acest lucru a fost
demonstrat recent de studiul OPTIMAL (Optimizing Congestive Heart Failure Outpatient
Clinic), ce a înrolat 132 de pacienți cu HFrEF, pe care i-a urmărit timp de 9-13 ani. Studiul a
constatat că nivelul PICP și CITP au fost mai mari la includere, iar acesta a reprezentat un
predictor independent al riscului de deces de toate cauzele (160).
Un alt studiu ce a inclus 353 de indivizi cu insuficiență cardiacă pe care i-a urmărit timp
de trei ani, sugerează că prezența afectării miocardice cronice, depistată prin modificări minore
ale troponinelor cardiace, a determinat creșterea nivelului seric de CITP și P3NP, în special la
cei cu IC. Această descoperire sedimentează ideea că formarea colagenului reprezintă un proces
de reparare tisulară, care în condiții excesive poate determina disfuncție sistolică și diastolică.
Autorii acestei cercetări propun o abordare complexă prin integrarea troponinei T, a CITP și a
P3NP într-un panel de biomarkeri dozați la pacienții cu IC (161).
Prezența disfuncției diastolice în cazul pacienților hipertensivi cu insuficiență cardiacă
cu fracție de ejecție conservată (HFpEF) este explicată de HVS, rigiditate arterială și încărcarea
fibrotică la nivel miocardică. Fiind aproape constantă, ea atrage un prognostic nefavorabil pe
termen lung. Nivele crescute de PICP la acești pacienți susțin ipoteza unui proces fibrotic activ
(162). O analiză derivată din studiul MESA (Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis), care a
înrolat 3187 de pacienți clinic sănătoși, pe care i-a urmărit timp de treisprezece ani, a dovedit
că un nivel crescut de CITP și P3NP a fost asociat cu un risc mai mare de a dezvolta HFpEF,
independent de variabile precum vârsta, sexul, rasa sau funcția renală (163).
32
Cardiotrofina-1, o moleculă profibrotică ce stimulează fibroblaștii pentru diferențiere și

producere de colagen, este corelată pe biopsia endomiocardică cu prezența colagenului de tip 1
și cu nivelul seric de PICP. Disfuncția diastolică ce determină creșterea presiunilor de umplere,
dilatare atrială stângă și risc de fibrilație atrială, poate fi o consecință a fibrozei miocardice, iar
în acest sens, PICP și raportul CITP/metaloproteinaza-1 pot să identifice pacienții la risc crescut
atât de a dezvolta fibrilație atrială de novo, cât și de recidivă a acesteia după ablație. Mai mult,
raportul CITP/metaloproteinaza-1 este un indicator al gradului de stabilizare al colagenului,
putând diferenția între pacienții cu IC și cei fără (164, 165). În caz de afectare renală cronică,
insuficiența cardiacă cu FE prezervată este cea mai frecventă formă, iar același raport anterior
menționat, împreună cu valori crescute ale PICP, sunt corelate cu parametrii de disfuncție
diastolică, sugerând că în context de BCR, fibroza miocardică este accelerată (166).
Rolul ecocardiografiei de tip speckle tracking în contextul insuficienței cardiace cu
fracție de ejecție prezervată a fost studiată în trialul RELAX, ce a investigat rolul sildenafilului
în acest context. Practic, pacienții incluși care au avut cele mai mari valori ale GLS, au avut
valori mai mici ale P3NP și ale peptidelor natriuretice atriale (112). Interesant, un studiu pe 81
de pacienți hipertensivi și 20 de pacienți control a arătat că modificările în metabolismul
colagenului de tip III par să fie asociate cu o scădere a deformării longitudinale (P3NP a fost
asociat independent cu valoarea GLS, p < 0,001. ), în timp ce afectarea metabolismului
colagenului de tip I pare să influențeze deformarea radială (GRS) la pacienții cu o FE mai mică
de 50% (raportul PICP/CITP a fost asociat independent cu GRS, p < 0,008) (167).
Datele prezentate până acum au contribuit la generarea ipotezei că niveluri crescute ale
biomarkerilor serici derivați din colagen ar putea indica un status profibrotic accelerat la nivel
miocardic, iar măsurarea lor poate conduce la identificarea pacienților ce ar beneficia de pe
urma tratamentelor antifibrotice, cu scopul final de a preveni dezvoltarea IC și de a-i încetini
progresia (168).
Intervenții terapeutice. Trialul Randomized Aldactone Evaluation Study (169), a inclus
261 de pacienți cu insuficiență cardiacă ce au primit spironolactonă sau placebo (12,5 sau 25
mg pe zi). Nivelul seric al P3NP a fost determinat atât la includere, cât și la șase luni de la
inițierea tratamentului. La sfârșitul perioadei de urmărire, s-a concluzionat că o valoare inițială
mai crescută a P3NP (>3.85 µg/l) a determinat cu risc mai mare de spitalizare și deces (risc
relativ (RR): 1.83; 95% CI: 1.18–2.83 și respectiv RR: 2.36; 95% CI: 1.34–4.18). După șase
luni de tratament cu spironolactonă, nivelul de P3NP a fost semnificativ redus, traducându-se
clinic în beneficiu asupra riscului de spitalizare și mortalitate (RR: 0,44 pentru deces și RR:
0,45 pentru deces + spitalizare) (170). Studiul ALDO-DHF care a înrolat 381 de pacienți cu
HFpEF urmăriți timp de 1 an, a arătat că spironolactona, în doză de 25 mg pe zi poate reduce
nivelul seric al PICP, dar nu influențează raportul CITP/MMP-1. În plus, pacienții cu HFpEF
și raport scăzut CITP/MMP-1, sunt rezistenți la efectul benefic al spironolactonei asupra
raportului E/e, deși asociază o DD mai severă. Efectul benefic al spironolactonei este susținut
și de o meta-analiză recentă ce a inclus un total de 4539 pacienți din 11 trialuri clinice, arătând
că deși induce hiperkaliemie și ginecomastie, aceasta scade riscul de spitalizare, nivelul seric
al PICP și BNP, determinând o îmbunătățire per total a clasei NYHA (171). Există încă date
contradictorii cu privire la efectele terapeutice ale antagoniștilor aldosteronului asupra
metabolismului colagenului și riscul de IC, se află în desfășurare un studiu prospectiv,
randomizat, dublu orb, placebo controlat, la pacienții cu risc crescut de a dezvolta IC (trialul
HOMAGE), care compară tratamentul cu 50 mg/zi de spironolactonă și placebo (172). Conform
unor analize secundare ale trialului PARAMOUNT, ce a studiat efectele sacubitril/valsartan în
IC, această combinație nu a redus valorile serice ale P3NP, galectinei-3 sau sST2 (173).
Stratificarea riscului. Un studiu ce a inclus 60 de candidați pentru terapia de
resincronizare cardiacă (CRT) au arătat că un nivel seric de PICP ≤ 163 ng/ml poate prezice
răspunsul la CRT, independent de aspectul ECG, etiologia IC sau poziționarea sondei
33
ventriculare stângi (OR 7.8 (1.3-46.7), p=0.023). Mai mult, la pacienții la care terapia de
resincronizare cardiacă a adus beneficii, s-a înregistrat în paralel și o scădere a nivelurilor de
PICP (135 (99–166) ng/ml vs. 179 (142–226) ng/ml, p = 0.001) și P3NP (5.50 (3.66–8.96)
ng/ml vs. 8.01 (5.01–11.86) ng/ml, p = 0.014). Prin extrapolare, acest studiu a confirmat ipoteza
că CRT este benefic mai ales la pacienții cu un nivel redus de fibroză miocardică și că
determinarea PICP înaintea implantului este util pentru selecția pacienților (174). Mai mult,
cânt pacienții la care s-a montat un dispozitiv de tip CRT au fost urmăriți timp de un an, s-a
observat că echilibrul între degradarea și sinteza colagenului de tip I este restabilit, cu efect
benefic și îmbunătățirea outcomeurilor clinice (175).
În ceea ce privește colagenul de tip 3 și datele despre P3NP și răspunsul la CRT, datele
sunt controversate. Date din trialul CARE-HF susțin ideea că deși nivelul seric al P3NP este
asociat cu riscul de mortalitate și spitalizare pentru IC (OR 1.07 (1.01–1.14), P = 0.019 și
respectiv OR 1.80 (1.06–3.06)), acesta nu poate prezice răspunsul la CRT. Pe de altă parte,
impactul prognostic al acestui biomarker a fost studiat și într-o subanaliză a trialului TRUST
CRT, ce a inclus 74 de pacienți și care a arătat că o valoare scăzută a P3NP prezice un răspuns
ecocardiografic și clinic favorabil la CRT (OR 3.56; 95% CI 1.23-10.24; P=.017) și respectiv
((OR 3.56; 95% CI 1.53-9.15; P=.007) (176, 177).
4.1.2. Hipertensiune arterială

Stratificarea riscului. La pacienții fără istoric de boală cardiovasculară, P3NP și CITP
pot prezice dezvoltarea hipertensiunii arteriale (HTA), conform unor date ce provin din analiza
a 1252 voluntari sănătoși înrolați în studiul MESA și urmăriți pe parcursul a 9.4 ani,
independent de funcția renală, factorii de risc cardiovasculari sau statusul proinflamator (odds
ratio (OR) 1.28 (1.15,1.42), P < 0.001 pentru PIIINP și 1.29 (1.15,1.44) pentru CITP, P <
0.0001) (178).
Intervenții terapeutice. La pacienții cu HTA esențială, depunerea colagenului în
interstițiu și la nivelul spațiului vascular este favorizată de dezechilibrul între colagenază și
anticolagenază, ce determină rigiditate miocardică și vasculară. La pacienții hipertensivi,
velocitatea undei de puls și grosimea intima/medie a arterelor carotide sunt corelate cu
biomarkeri ai metabolismului de colagen. Aceste date susțin utilitatea unui tratament cu efect
antifibrotic de tipul inhibitorului enzimei de conversie sau a spironolactonei la pacienții cu
artere rigide. În contrast, pacienții care au artere elastice, compliante, pot beneficia mai mult de
pe urma unui tratament diuretic (179, 180). Legătura dintre sistemul renină angiotensină
aldosteron și fibroză este susținută și de datele conform cărora polimorfismul A1166C al genei
receptorului angiotensinei și genotipul enzimei de conversie a angiotensinei D/D favorizează
sinteza colagenului de tip 1 și implicit conduc la rigiditate miocardică (71, 181). Losartanul, în
comparație cu amlodipina, este capabil să reducă fracția volumului de colagen (de la 5.65 ±
2.03% la 3.96 ± 1.46% (P<0.01)) și astfel să determine regresia fibrozei miocardice pe biopsiile
endomiocardice ale pacienților hipertensivi, un efect ce s-a corelat cel mai bine cu reducerea
nivelului seric de PICP (de la 127 ± 30 la 99 ± 26 ug/L (P<0.01)) și inhibarea factorului de
creștere transformator – beta (1) (TGF-β1) (182). Irbesartan și candesartan au arătat de
asemenea rezultate promițătoare la pacienții hipertensivi cu disfuncție diastolică, prin reducerea
ratei sintezei de colagen și creșterea degradării proteinelor de la nivelul matricei extracelulare,
care se traduce într-o ameliorare a rigidității vasculare (183, 184).
Aldosteronul este cunoscut ca unul dintre cei mai importanți hormoni profibrotici, fiind
implicat în patogeneza hipertensiunii arteriale și a fibrozei cardiace. Această ipoteză este
confirmată și de faptul că acești pacienți prezintă nivele ridicate ale PICP și scăzute de CITP,
care se asociază cu masa ventriculară stângă, prezența strainului post-sistolic, a unei disfuncții
diastolice severe și a unui complex QRS fragmentat pe ECG (185-187). Mai mult, în studiul
ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial), 146 pacienți cu HTA rezistentă ce au
34
fost tratați timp de 9 luni cu spironolactonă, aveau niveluri mai scăzute de PICP (-6.36 (-12.5
to -0.21) ng/mL, p=0.023) și P3NP (-0.41 (-0.97 to 0.16) ng/mL, p=0.031) față de placebo,
indiferent de valoarea tensiunii arteriale (188). Un efect favorabil al spironolactonei a fost
observat și la pacienții hipertensivi diabetici, prin reducerea valorilor TA sistolice, a nivelurilor
de P3NP și a rigidității vasculare (189). Nivelul seric al PICP este mai mare la pacienții cu
adenom suprarenalian și hiperaldosteronism, și scade post adrenalectomie (190).
4.1.3. Boala coronariană

Stratifiarea riscului. Infarctul miocardic (IMA) ce se complică cu apariția fibrozei
miocardice, este asociat depozitarea colagenului de tip 1 la nivel miocardic. Ca un indicator al
sintezei de colagen și a dezvoltării cicatricii fibroase, un nivel ridicat al PICP seric la 2
săptămâni după un IMA poate prezice remodelarea ventriculară stângă (191, 192). De
asemenea, angioplastia coronariană primară cu succes în IMA reduce nivelul PICP și P3NP în
comparație cu procedurile nereușite, sugerând un efect protector împotriva formării de cicatrici
și limitând extensia zonei de infarct. Măsurarea PICP și P3NP în ziua patru post IMA poate
prezice traiectoria funcției sistolice și a volumelor ventriculare pe parcursul următoarelor șase
luni, independent de valorile de bază (154). În studiul REVE-2, 246 pacienți cu istoric de IMA
anterior și un raport al P3NP/CITP <1, ce au fost urmăriți pe parcursul a 3 ani, au avut un risc
mai mare de deces de cauză cardiovasculară sau spitalizare pentru insuficiența cardiacă
(p=0.0001) (193).
Intervenții terapeutice. Din punct de vedere terapeutic, s-a observat că administrarea
terapiei trombolitice duce la stimularea catabolismului colagenului de tip 1, care concomitent
cu inhibarea sintezei acestuia, duce la creșterea riscului de ruptură miocardică (194). În contrast,
după un IMA, P3NP crește după 3 zile, reflectând creșterea sintezei de colagen și cicatrizarea
zonei infarctizate (192).
Într-o subanaliză a studiului EPHESUS (Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction
Heart Failure Efficacy and Survival Study), ce a inclus 476 pacienți cu insuficiență ventrivulară
stângă după un IMA, s-a demonstrat că remodelarea matricii extracelulare este un proces
continuu, reflectat de modificări ale biomarkerilor de colagen. O abordare combinată, de tip
multimarker, prin dozarea CITP și BNP, se asociază cu creșterea riscului de spitalizare pentru
IC (HR 3.03, P=.002) și mortalitate (HR = 2.49, P=.039). Eplerenona reprezintă o moleculă cu
beneficii în această populație, reducând remodelarea post infarct prin efectele sale antifibrotice,
reducând nivelul seric al PICP și CITP (195). Studiul REMINDER a inclus pacienți cu infarct
miocardic recent, fără insuficiență ventriculară stângă, iar o subanaliză a acestuia, ce a inclus
526 pacienți, a arătat că acest medicament antialdosteronic conduce la reducerea nivelului de
PICP, limitând remodelarea matricii extracelulare (196). Toate aceste date sugerează
importanța tratamentului anti-aldosteronic post IMA.
4.1.4. Fibrilația atrială

Cercetările din ultimii ani au identificat fibroza de la nivelul peretelui atrial ca fiind
principalul determinant al riscului de a dezvolta fibrilație atrială (FA). În mod convențional
estimat prin examinarea de rezonanță magnetică cardiacă, cu ajutorul scorului UTAH, nivelul
fibrozei din peretele atrial se corelează cu rata de succes a ablației prin cateter și cu riscul de
recidivă pe termen lung. Pe lângă rolul pro aritmic, prezența fibrozei la nivel atrial poate
determina și tulburări de conducere secundare modificărilor în metabolismul colagenului (197).
Un studiu ce a inclus 52 de pacienți cu fibrilație atrială și 33 de pacienți control a demonstrat
că nivelul seric al P3NP este puternic corelat cu volumul atriului stâng (p=0.004, r=0.325), fiind
mai crescut în rândul pacienților cu FA decât la cei în ritm sinusal (6710 (2370–9950) pg/ml
vs. 1101 (500–1960) pg/ml p<0.0001) (198). Aceste date au fost confirmate și pentru PICP și
CITP, cu date suplimentare ce confirmă că pacienții cu FA persistentă sau permanentă au
35
niveluri mai ridicate decât cei cu FA paroxistică (pentru CITP: 0.31 ng/ml vs. 0.41 ng/ml vs.
0.49 ng/ml pentru FA paroxistică, persistentă și respectiv npermanentă, p<.001) (199, 200).
Valoarea biomarkerilor derivați din colagen a fost dovedită și pentru prezicerea riscului de a
dezvolta FA, în cadrul unei cohorte derivate din studiul MESA, ce a inclus 3071 de subiecți
fără boală cardiovasculară ce au fost urmăriți pentru 10 ani. În acest context, P3NP și CITP au
prezis riscul de FA, cu valori cut off de >8.5 µg/L pentru P3NP și >7 µg/L pentru CITP (201).
Intervenții terapeutice. Există cercetări ce s-au concentrat asupra descoperirii de metode
pentru a influența metabolismul colagenului, pentru a preveni dezvoltarea și perpetuarea FA.
În acest sens, tratamentul cu 20 mg/zi de spironolactonă a redus nivelul seric de PICP la
pacienții cu FA persistentă, postulându-se o posibilă influență asupra substratului fibrotic (202).
Tratamentul cu eplerenonă scade nivelul de P3NP la pacienții cu HTA, direct proporțional cu
scăderea duratei undei P și a dispersiei acesteia. Toate aceste date sugerează un posibil impact
asupra fibrozei atriale ce se poate transla într-o scădere a riscului de dezvoltare a FA (203).
4.1.5. Cardiomiopatia dilatativă

În practica de zi cu zi, în ciuda evoluției metodelor imagistice, stratificarea riscului
aritmic la pacienții cu cardiomiopatie dilatativă non-ischemică (CMD), frecvent genetică,
rămâne o provocare. La această categorie de pacienți, localizarea și distribuția fibrozei
miocardice conduce la creșterea heterogenității electrice și la predispoziția pentru aritmii
ventriculare și moarte subită cardiacă (SCD). Defibrilatoarele cardiace implantabile (ICD) nu
au demonstrat același beneficiu ca la pacienții ischemici, încurajând cercetarea în vederea
identificării unor noi parametri care să rafineze selecția pacienților pentru implant. Un studiu
ce a inclus o populație de 70 de pacienți cu CMD non ischemic cu o fracție de ejecție (FE) <
35% care au fost implantați cu un ICD în prevenția primară a SCD, nivelul de bază al CITP a
fost mai mare în rândul celor ce au primit terapii corespunzătoare, decât în rândul celor ce nu
au primit terapii (0.46 ± 0.19 ng/ml vs. 0.19 ± 0.07 ng/ml, p < 0.001) (204). Această descoperire
sugerează un rol potențial pentru biomarkerii de colagen, mai ales având în vedere că raportul
P3NP/PINP este corelat cu valoarea NT-proBNP, TNF-alpha, IL-6 și volumul atriului stâng la
pacienții cu CMD (205). Mai mult, în această populație, tratamentul cu spironolactonă pentru
12 luni a îmbunătățit disfuncția diastolică prin reducerea rigidității miocardice și a fracției
volumului de colagen estimate pe biopsia endomiocardică (206).
Se impune menționarea unor date recente ce nu susțin existența vreunei corelații între
expresia de microARN de colagen miocardic și nivelul seric al biomarkerilor de colagen,
postulând că acești biomarkeri serici reflectă mai degrabă fibroza la nivelul celorlalte organe,
nu neapărat a cordului (207).
4.1.6. Cardiomiopatia hipertrofică

Principala cauză de deces pentru pacienții cu cardiomiopatie hipertrofică (CMH), o
constituie moarte subită de cauză cardiacă. Riscul pentru evenimente de acest tip este direct
corelată cu gradul de fibroză miocardică, ultimul ghid al societății europene de cardiologie
recomandând cuantificarea procentului de LGE la nivel miocardic de rutină la acești pacienți.
Un studiu ce a inclus 39 de pacienți cu CMH sarcomeric (mutație în genele sarcomerului),
niveluri serice crescute de PICP au fost fost detectate chiar înaintea apariției prizelor de contrast
la rezonanța magnetică sau a hipertrofiei evidente ecocardiografic, sugerând un mediu
profibrotic preexistent. Se impune a nota că această populație studiată a avut un raport
PICP/CITP normal, față de cei cu hipertrofie evidentă, la care acest raport a fost crescut,
sugerând implicarea colagenului de tip 1 (208). Inclusiv pe un lot de 52 de pacienți ce au fost
supuși intervenției de miomectomie, nivelul seric și miocardic de PICP au fost intercorelate.
Mai mult, fracția volumului de colagen estimat pe biopsia miocardică s-a corelat cu nivelul
36
seric de PICP, sugerând că dozarea acestuia poate aproxima destul de exact amploarea
procesului de la nivel miocardic (209).
Table 3.1. Utilitatea clinică a biomarkerilor derivați din colagen
Biomarker Utilitate Date Ref.

PICP Diagnosticul HFrEF P < .001 (210)
Prognostic în IC (mortalitate de P < .008 (158)
toate cauzele și de cauză CV)
CITP Diagnostic și incidența HFpEF Incidență - model 1:1.79 vs. 3.64 (163)
(P=0.002); model 2:1.58 vs. 3.12
Prognostic în IC (mortalitate de (P=0.002) (158)
toate cauzele și de cauză CV) P < .003 (178)
Incidența HTA OR 1.29 (1.15,1.44), P < .0001 (193)
Prognostic post-IMA (remodelare, PIIINP/CITP ≤1 la 1 lună (P < .0001)
spitalizări, mortalitate de cauză CV (211)
și de toate cauzele)
Incidența FA Incidență relativă 3.46 (2.36-5.07) (164)
pentru CITP ≥7 µg/L
Recurența după ablația FA CITP/MMP scăzut – HR 3.4 (204)
(P=0.008)
Risc de intervenție a defibrilatorului P < .001
P3NP Diagnostic și incidența HFpEF Incidență: model 1:1.65 vs. 3 (163)
(P=0.002); model 2:1.79 vs. 3.64
(P=0.002)
Prognostic în IC mortalitate de P < .001 (159)
cauză CV și de toate cauzele) PIIINP >3.85 ug/L: deces (RR 2.36, (170)
95% CI 1.34 to 4.18); deces +
spitalizare (RR 1.83, 95% CI 1.18 to
2.83
Incidența HTA OR 1.28 (1.15,1.42), P < .001 (178)
Prognostic post-IMA (remodelare, PIIINP/CITP ≤1 la 1 lună (P < .0001) (193)
spitalizări, mortalitate de cauză CV
și de toate cauzele)
Incidența FA Incidență relativă 2.81 (1.94-4.08) (211)
pentru CITP ≥ 8.5 µg/L
HFrEF – insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție redusă; HFpEF – insuficiență cardiacă cu fracție de
ejecție prezervată; CV – cardiovascular, HTA – hipertensiune arterială; IMA – infarct miocardic acut;
CITP – telopeptidul C-terminal al colagenului de tip 1; MMP: Metaloproteinaze; PICP: propeptidul C-
terminal al procolagenului type 1; P3NP: propeptidul N-terminal al procolagenului de tip 3
Apariția fibrozei miocardice reprezintă un element princeps în continuumul bolii

cardiovasculare, ce poate favoriza evoluția de la disfuncție cardiacă asimptomatică până la
insuficiență cardiacă terminală. Biomarkerii derivați din metabolismul colagenului pot
contribui la identificarea unor pacienți predispuși la a dezvolta disfuncție cardiacă, ce ar putea
beneficia de pe urma unor intervenții terapeutice precoce. Până în prezent, biomarkerii derivați
din colagenul de tip 1 și 3 și-au dovedit utilitatea pentru vasta varietate de patologie
cardiovasculară.
37
Rolul aldosteronului ca unul dintre cei mai importanți hormoni promotori ai sintezei
colagenului este din ce în ce mai bine recunoscut, iar tratamentele anti-aldosteronice precum
spironolactona și eplerenona au din ce în ce mai multe dovezi legat de efectele benefice. Datele
din literatură pregătesc terenul pentru următoare studii clinice mari, randomizate, ce ar putea să
stabilească exact rolul intervențiilor precoce asupra dezvoltării fibrozei pe termen lung.
4.1.7. Obezitatea și bolile metabolice

Pacienții obezi cu insuficiență cardiacă prezintă niveluri scăzute de adiponectină și
niveluri crescute de PICP și P3NP, probabil în legătură cu prezența fibrozei miocardice. Un
studiu ce a inclus 113 pacienți cu un indice de masă corporală (IMC) >30 kg/m2 și IC, a dovedit
că tratamentul cu spironolactona 25 mg/zi pentru 6 luni îmbunătățește parametrii
ecocardiografici (strain, strain rate, disfuncție diastolică) și reduce nivelul seric al biomarkerilor
mai sus menționați, față de tratamentul cu placebo (212). Rezultate favorabile s-au remarcat și
în rândul pacienților cu sindrom metabolic (SM), unde dubla blocadă a sistemului renină-
angiotensină-aldosteron prin adăgarea spironolactonei la un IECA/sartan, a dus la ameliorarea
disfuncției sistolice și diastolice, în special la pacienții cu niveluri crescute de PICP (213). Acest
lucru este de extremă importanță, pentru că indivizii cu hipertensiune și SM prezintă mai
frecvent afectare cardiovasculară față de cei fără SM. Inclusiv în populația de pacienți
normoponderali dar cu un nivel crescut de grăsime viscerală (obezi cu greutate normală),
predispoziția către insuficiență ventriculară stângă poate fi explicată de un status profibrotic
(niveluri înalte de PICP, p<.0001), rezistență la insulină și inflamație (214).
Un alt caz particular este cel al pacienților cu DZ, la care apariția fibrozei este accelerată
în contextul prezenței stresului oxidativ și al produșilor de glicozilare avansată, explicând
prevalența crescută a HFpEF. Această populație prezintă niveluri crescute de PICP față de
subiecții fără DZ (131.1 ± 45.6 vs. 109.3 ± 32.5 ng/mL, p=0.039), iar acestea se asociază cu un
risc mai mare de insuficiență cardiacă diastolică și fibroză cu captare tardivă de gadolinium la
rezonanța magnetică cardiacă. Tratamentul cu blocanți ai receptorilor angiotensinei este benefic
la diabetici, fiind capabil să regleze turnover-ul colagenului prin scăderea nivelului PICP și
creșterea CITP. Pe de altă parte, în ciuda ameliorării DD, spironolactona și diureticele nu au
redus nivelul PICP la pacienții cu DZ (215-218).
Influența principalelor clase terapeutice asupra nivelului seric al diverșilor biomarkeri

derivați din colagen este sumarizată în Tabelul 3.2.
4.1.8. Boala cronică de rinichi

Fibroza renală este un proces multifactorial în contextul bolii cronice de rinichi, fiind
influențat de un status proinflamator cronic, de hiperparatiroidism și alterarea metabolismului
fosfo-calcic și al vitaminei D. Recent, se discută din ce în ce mai mult despre aportul FGF-23
și al inflamației cronice în acest proces, ce determină disfuncția podocitelor (219). Dacă la BCR
se asociază diabetul zaharat, toate aceste procese sunt augmentate, fibroza miocardică este
accelerată, celulele miocardice normofuncționale sunt înlocuite de țesut fibrotic, necontractil.
Efectul sinergic al acestei combinații de patologii determină agravarea prognosticului
pacienților și explică riscul major de mortalitate cardiovasculară în rândul acestei populații (2,
220, 221).
38
Table 3.2. Impactul diverselor terapii farmacologice asupra biomarkerilor de colagen
Tratament Impactul asupra biomarkerilor Date Ref.

Spironolactonă ↓ P3NP în IC Diferență absolută -0.87 (p <.003) (170)
↓ P3NP în HFpEF MD -0.37 ng/mL; p = .001 (171)
↓ PICP în HFmrEF și HFpEF MD -27.04 ng/mL; p <.001 (171)
↓ PICP și P3NP în HTA MD -10.9 și respectiv -0.93 ng/mL (188)
↓ PICP în FA t values: 2.872 și 3.054, p < .01 (202)
↓PICP și ↑CITP în CMD p <.005 (206)
Eplerenonă ↓PICP în IC după IMA −16 ng/mL (95% CI −30, −3) (156)
↓ P3NP după IMA fără IC 0.13 ± 1.48 vs.−0.37 ± 1.56 ng/mL, p (196)
=0.008
Losartan ↓PICP în HTA De la 127 ± 30 la 99 ± 26 µg/L, p <.01 (182)
Irbesartan ↓PICP în HTA De la 96 ± 32 la 69 ± 27 µg/L, p <.001 (183)
Candesartan ↓ P3NP în HTA p <.05 (184)
Metoprolol ↓ CITP în HFpEF 113.32 ± 24.95; p = .43 (NS) (222)
Torasemid ↓PICP în IC De la 143 ± 7 la 111 ± 3 µg/L; p < .01 (223)
Terapia de PICP ≤ 163 ng/ml a prezis OR = 7.8 (1.3-46.7), p = 0.023 (174)
resincronizare răspunsul la CRT
cardiacă Raportul PICP/CITP a prezis RR 2.07 (95% CI, 0.98-4.39) (175)
(CRT) răspunsul la CRT
PICP - C-terminal propeptide of procollagen type I; CITP – C-terminal telopeptide of collagen type I ;
P3NP - procollagen III N-terminal propeptide; IC – insuficiență cardiacă, HFmrEF – insuficiență
cardiacă cu fracție de ejecție intermediar redusă; HFpEF – insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție
prezervată; HTA – hipertensiune arterială; FA – fibrilație atrială; IMA – infarct miocardic acut; CRT –
terapie de resincronizare cardiacă; MD – diferență medie; CI – interval de confidență; OR – odds ratio;
RR – risc relativ
Plecând de la ideea unei fibroze mai avansate în context de BCR, ideea identificării unor
biomarkeri utili pentru estimarea acestui proces printr-o manieră neinvazivă este una atractivă.
Totuși, deși în patologia cardiacă PICP are dovezi deja solide, datele despre utilitatea acestuia
în BCR sunt puține.
Un studiu ce a înrolat pacienți hipertensivi cu HFpEF și BCR, a confimat că prezența

BCR determină o disfuncție diastolică mai severă, asociată cu creșterea raportului E/e’, probabil
în contextul unei fibroze miocardice mai accelerate (166). Aceste mecanisme sunt și mai
accentuate în cazul BCR terminale, dar PICP menține corelațiile cu presiunile de umplere
ventriculare și la pacienții dializați (224). În plus, la aceștia, o creștere a nivelului PICP se
asociază cu un risc crescut de deces cardiovascular (225). Studiul AURORA (226), condus
pentru a studia efectele unei statine (rosuvastatină) asupra mortalității la pacienții dializați, a
inclus o analiză asupra rolului PICP ca și predictor al mortalității cardiovasculare și de toate
39
cauzele. Rezultatele au fost încurajatorare, arătând putere predictivă similară cu a CRP, un nivel
crescut de PICP determinând un risc ridicat de mortalitate.
Datele privind utilitatea P3NP în BCR sunt limitate la rezultate ce provin din studiul
Framingham, în care acest biomarker nu și-a dovedit capacitatea de a prezice riscul de
dezvoltare a BCR (227). Fakhouri et al. postulează ipoteza că această moleculă ar putea servi
ca un biomarker urinar, fiind un potențial indicator al fibrozei renale (228). Mai multe studii
sunt necesare pentru a stabili rolul acestei molecule în acest context.
PRO-C3, o altă moleculă implicată în anabolismul colagenului de tip 3, ce diferă discret
față de P3NP, este independent asociată cu progresia bolii și mortalitatea la pacienții cu BCR,
sugerând totuși un rol potențial pentru această familie de markeri în acest context (229).
4.2. Galectina-3
Galectinele sunt o familie de lectine ce leagă β-galactozidaza, modulând astfel
interacțiunile intercelulare în toate organismele (230). Galectina-3 (Gal-3) este distribuită atât
intracelular, cât și extracelular, fiind exprimată la nivelul nucleului, citoplasmei, mitocondriei
și spațiului extracelular. Acțiunile îndeplinite la nivel extracelular sunt de mediator în inflamație
și alergii, contactul intercelular și ca receptor pentru produși de glicozilare avansată, iar la nivel
intracelular, protejează celula împotriva apoptozei și controlează ciclul celular (231-233).
În ultimii ani, Gal-3 și-a dovedit utilitatea ca biomarker într-o gamă largă de patologii,
de la boli cardiovasculare, până la boli de țesut conjunctiv (234). În continuare ne vom axa pe
prezentarea datelor cu privire la utilitatea Gal-3 în patologia cardiacă și renală.
Insuficiența cardiacă
La pacienții cu IC, există date ce susțin faptul că nivelul seric și miocardic de Gal-3
reflectă statusul inflamator la nivel cardiac și semnalează remodelarea miocardică (235). De
asemenea, un nivel seric crescut este predictor de evenimente adverse majore, atât în context
acut, cât și cronic, indiferent de fracția de ejecție (HFpEF sau HFrEF) (236, 237). O creștere a
nivelului seric de Gal-3 cu ≥15%, se corelează cu un risc cu 50% mai mare de mortalitate și
spitalizare pentru IC, comparativ cu cei cu valori normale, indiferent de vârstă, sex, prezența
diabetului sau a disfuncției renale, indiferent de fracția de ejecție sau de nivelul seric al
peptidelor natriuretice (238, 239). Mai mult, un studiu ce a inclus pacienți cu insuficiență
cardiacă acută, a dovedit că pacienții care au decedat în primul an de urmărire aveau niveluri
semnificativ mai ridicate de Gal-3 la baseline (55.6 ± 37.6 ng/mL vs. 15.0 ± 7.04 ng/mL; p =
0.005) (240). O meta-analiză recentă ce a inclus 6440 de pacienți din 12 studii și care a studiat
impactul nivelului seric al Gal-3 asupra riscului de deces de toate cauzele și deces de cauză
cardiovasculară la pacienții cu IC, a demonstrat un risc de 38% pentru deces de toate cauzele și
cu 13% mai mare pentru mortalitate CV, la pacienții cu nivel de Gal-3 crescut (241).Ghidul
american de management al ACC/AHA a recunoscut utilitatea Gal-3, pe care o recomandă ca
un biomarker util pentru estimarea fibrozei miocardice (242).
Totuși, există și date ce nu susțin utilitatea Gal-3, existând studii de rezonanță magnetică
ce au dovedit că nivelul seric al acestui biomarker nu este corelat cu gradul de remodelare
cardiacă după un infarct miocardic și că nu poate prezice mortalitatea în acest context (243,
244).
Ateroscleroză și infarct miocardic acut (IMA)

Gal-3 stimulează diferențierea macrofagelor, formarea celulelor spumoase, promovează
disfuncția endotelială, mecanisme implicate în aterogeneză (245). În plus, amplificarea
mediului proinflamator de Gal-3 locală sau circulantă, contribuie la acest fenomen ce poate
determina destabilizarea plăcilor de aterom (246). În faza acută a unui IMA, nivelul seric de
40
Gal-3 crește, iar acesta este un predictor independent de mortalitate și a riscului de a dezvolta
insuficiență cardiacă (247). În faza cronică a unui IMA, Gal-3 favorizează tranziția de la
inflamație acută la inflamație cronică, favorizând fibroza miocardică și promovând remodelarea
ventriculară stângă (169). După un IMA, nivelul de Gal-3 este direct corelat cu nivelul non-
HDL chol și invers proporțional cu nivelul HDL chol (248).
Hipertensiune arterială (HTA)

Nivelul seric de Gal-3 este crescut la pacienții hipertensivi, mai ales la cei cu HVS,
corelându-se direct cu masa ventriculară stângă (249). Aldosteronul promovează secreția de
Gal-3, explicând activarea macrofagelor și efectul profibrotic. Mai mult, după adrenalectomie,
în cazul pacienților cu HTA secundară, nivelul seric de Gal-3 scade la normal (250).
Fibrilația atrială (FA)

Fibroza atrială reprezintă una dintre principalele aspecte fiziopatologice implicate în
geneza FA, iar datele existente până în prezent susțin că la acești pacienți, există un nivel seric
crescut de Gal-3. De asemenea, alături de P3NP, Gal-3 se corelează direct cu volumul atriului
stâng, un predictor important al riscului de dezvoltare a FA (198). Gurses et al. au demonstrat
într-un studiu observațional că nivelul seric de Gal-3 este mai mare la pacienții cu FA
persistentă față de cei cu FA paroxistică, sugerând un substrat fibros mai extins (251). Inclusiv
studii de rezonanță magnetică au demonstrat că Gal-3 se corelează cu nivelul de fibroză pe
secvențele dedicate atriului stâng, la pacienți cu HFpEF, propuși pentru ablația prin
radiofrecvență a FA paroxistice (252).
Boala cronică de rinichi și injuria renală acută

Gal-3 crește în caz de proliferare a miofibroblaștilor, fibrogeneză sau reparare tisulară,
evenimente ce sunt asociate cu fibroza renală și un risc crescut de BCR.
Există date ce susțin ideea că un nivel de Gal-3 crescut se asociază cu valoarea
creatininei, cu raportul proteine/creatinină și cu un risc crescut de progresie al BCR (253). Pe
de altă parte, odată cu progresia BCR și scăderea GFR, s-a demonstrat că nivelul seric de Gal-
3 crește. Astfel, dacă la un GFR> 90 mL/min per 1.73 m2 nivelul acesteia ajunge la 12.8 ± 4.0
ng/mL, în hemodializă acesta crește până la 54.1 ± 19.6 ng/mL (254). Ou et al. au studiat 249
de pacienți ce au beneficiat de biopsie, observând că cei cu un nivel crescut al Gal-3, asociau
fibroză interstițială difuză și atrofie tubulară (255).
Puterea prognostică a Gal-3 a fost observată pe o cohortă de 2076 de pacienți internați
în unitatea de terapie intensivă, context în care nivelul seric al Gal-3 la internare s-a asociat cu
riscul de evenimente renale majore, cu un OR de 1.37 (95% CI (1.27, 1.49)) (256). La pacienții
aflați în stadiul final de boală renală, în program cronic de hemodializă, creșterea Galectinei-3
se asociază cu un risc crescut de mortalitate cardiovasculară (225).
Pe lângă valoarea acestui biomarker în BCR, se impune mențiunea că în scenariul acut,
Gal-3 prezice riscul de a dezvolta injurie renală acută (IRA), atât la pacienții post chirurgie
cardiacă, cât și în cazul pacienților admiși pentru sepsis în unitatea de terapie intensivă (257).
În concluzie, Gal-3 este o moleculă ce indică remodelarea cardiacă și prezența fibrozei

miocardice, fiind un important reglator al inflamației acute și cronice (Figura 3.2). Plecând de
la datele prezentate anterior, studiul de față și-a propus studierea impactului prognostic al Gal-
3 în populația inclusă, cât și eventuale corelații cu parametrii biologici și ecocardiografici.
41
Figura 3.2. Rolul Galectinei 3 în patologia cardiacă și renală
4.3. Alpha 1 microglobulina (α1m)

Alpha 1 microglobulina (α1m) este o proteină sintetizată la nivel hepatic, filtrată la nivel
glomerular și reabsorbită la nivel tubular. Practic, concentrația urinară este invers proporțională
cu capacitatea de reabsorbție a tubului renal, o concentrație urinară crescută putând semnala o
patologie tubulară. Este o moleculă extrem de stabilă la nivel urinar, și este recunoscută ca un
marker urinar de fibroză, dovedit în multiple studii a fi asociat cu fibroză tubulo-interstițială,
toxicitate medicamentoasă și BCR (258).
Date din studiul FAVORIT ((Folic Acid for Vascular Outcome Reduction in
Transplantation) au arătat că la pacienții transplantați renal, nivelul urinar de α1m este
independent asociat cu riscul de rejet cronic de allogrefă (HR 1.73; 95% CI, 1.43-2.08) (259).
De asemenea, în trialul TRIBE-AKI (Translational Research Investigating Biomarker
Endpoints for Acute Kidney Injury), ce a inclus 1464 de pacienți supuși unei chirurgii cardiace,
s-au determinat concentrațiile urinare de α1m preoperator. După intervenție, pacienții au fost
urmăriți, endpointurile fiind reprezentate de insuficiența renală acută, progresia BCR și
mortalitatea de toate cauzele. Concentrația preoperatorie de α1m a fost asociată independent cu
riscul de IRA (OR 1.36, 95% CI (1.14-1.62)), progresie a BCR (OR 1.46, 95% CI (1.04-2.05))
și mortalitate de toate cauzele (OR 1.19, 95% CI (1.06-1.33)) (260).
Rolul α1m în patologia cardiacă este puțin studiat. Ishiwata et al. au studiat rolul
prognostic al α1m urinare în insuficiența cardiacă acută, urmărind 623 de pacienți, într-un
studiu al cărui endpoint primar a fost mortalitatea de toate cauzele. Nivelul urinar mediu al α1m
a fost 8.80 (interquartile range: 4.20–17.7) mg/dL, în corelație indirectă cu rata de filtrare
glomerulară (r=-0.42). α1m a fost predictor independent al mortalității de toate cauzele,
superior beta-2-microglobulinei urinare (261). La pacienții nou diagnosticați cu hipertensiune
arterială, α1m urinară a fost bine corelată cu valoarea tensiunii arteriale sistolice, dar nu și cu
cea diastolică. În plus, se pare că la această categorie de pacienți, acest biomarker se asociază
independent cu nivelul seric al proteinei C reactive (262).
42
Deși nu foarte numeroase, datele despre potențiala utilizarea a α1m ca biomarker de

fibroză sunt promițătoare.
În concluzie, fibroza miocardică reprezintă un proces fundamental ce apare precoce în

continuumul bolii cardiovasculare, încă de la stadiul de disfuncție cardiacă asimptomatică,
subclinică, și până la insuficiență cardiacă simptomatică. Biomarkerii derivați din metabolismul
colagenului pot contribui la identificarea unor pacienți predispuși la a dezvolta disfuncție
cardiacă, ce ar putea beneficia de pe urma unor intervenții terapeutice precoce. Până în prezent,
biomarkerii derivați din colagenul de tip 1 și 3, dar și galectina-3 și-au dovedit utilitatea pentru
vasta varietate de patologie cardiovasculară. Aldosteronul este unul dintre cei mai importanți
hormoni pro fibrotici și reprezintă unul dintre principalii promotori ai sintezei colagenului. De
aceea, medicația anti-aldosteronică precum spironolactona și eplerenona, cu prețul unor efecte
adverse recunoscute, pare totuși să exercite efecte benefice. Datele din literatură pregătesc
terenul pentru următoare studii clinice mari, randomizate, ce ar putea să stabilească exact rolul
intervențiilor precoce asupra dezvoltării fibrozei pe termen lung.
Plecând de la aceste date, studiile dezvoltate în prezenta teză de doctorat își propun să
evalueze rolul biomarkerilor derivați din colagen, a galectinei-3 și a alpha 1 microglobulinei în
evaluarea neinvazivă a fibrozei miocardice la pacienții cu boală cronică de rinichi avansată,
având în vedere prevalența crescută a fibrozei la această categorie de pacienți, ce poate fi
responsabilă de mortalitatea cardiovasculară excesivă.
43
CAPITOLUL 5
MOTIVAȚIA ȘI OBIECTIVELE STUDIULUI
5.1. Motivație
Prezenta teză își propune să aducă informații noi și utile pentru managementul cât mai
corect al unei populații speciale – pacientul cu boală cronică de rinichi în stadiul final (ESRD).
De-a lungul timpului, din cauza mortalității mari și a implicațiilor fiziopatologice ale prezenței
bolii renale, acești pacienți au fost sistematic excluși din majoritatea trialurilor randomizate
efectuate în spectrul bolilor cardiovasculare. În decursul ultimilor ani, s-a atras din ce în ce mai
mult atenția asupra acestui fenomen, astfel încât în prezent se află în desfășurare studii ce își
doresc să aducă rezultate care să umple aceste goluri.
Moartea subită de cauză cardiacă reprezintă principala cauză de deces la pacientul
dializat, iar fibroza intramiocardică reprezintă substratul fiziopatologic care contribuie la acest
fenomen. Ideal, aceasta se evaluează prin biopsie miocardică sau IRM cardiac, tehnici
restrictive din punct de vedere al disponibilității, costurilor și riscurilor (fibroză sistemică
nefrogenă la pacientul cu BCR avansată).
În acest sens, principalul motiv care a condus la conceperea acestui studiu a fost acela
de a identifica, prin metode accesibile, indicatori de fibroză miocardică la pacienții cu BCR
avansată, ce pot ajuta la diagnosticul timpuri al afectării cardiace, înainte ca aceasta să evolueze
spre insuficiență cardiacă ireversibilă.
De asemenea, prin abordarea într-o echipă multidisciplinară (cardiolog-nefrolog) a unui
astfel de pacient special, putem tinde către un management superior, pentru a putea oferi o
calitate a vieții cât mai bună pacientului nostru.
Imagistica de speckle tracking prin ecocardiografie convențională, cât și ultrasonografia
pulmonară reprezintă tehnici care își fac din ce in ce mai mult locul în practica zilnică a
cardiologilor și respectiv, a nefrologilor, astfel că încorporarea lor în examinarea de rutină a
unui pacient cu BCR este la îndemână. În plus, cercetarea noastră include și analiza unor
biomarkeri moderni de fibroză miocardică, studiați pentru prima dată ca parte dintr-un algoritm
multimarker.
Studiind sistematic datele oferite de literatura din domeniu, considerăm că ipotezele
tezei sunt originale, actuale și fezabile, prin mijloacele tehnice pe care le avem la dispoziție.
Finalitatea acestui studiu vizează aprofundarea nivelului de cunoaștere asupra modului
în care cordul își modifică funcționalitatea în cadrul cardiomiopatiei uremice, când prezența
fibrozei intramiocardice determină instabilitate electrică a miocardului și favorizează apariția
circuitelor de reintrare și a tahiaritmiilor ventriculare maligne. De aceea, estimarea gradului de
fibroză intramiocardică printr-o tehnici non-invazive precum ecocardiografia, ecogafia
pulmonară sau determinarea unor biomarkeri, poate identifica pacienții aflați la risc crescut de
moarte subită, facilitând metode de investigare si de tratament specifice.
44
5.2. Obiective generale
În vederea atingerii scopului cercetării noastre, obiectivul major este reprezentat de

identificarea celor mai importanți parametri imagistici și biologici ce pot fi integrați în practica
curentă, pentru a rafina estimarea riscului de deces la pacienții cu boală cronică de rinichi
avansată.
5.2.1. Obiective principale
• Identificarea și studierea prevalenței principalilor determinanți ai disfuncției diastolice

a ventriculului stâng în lotul studiat;
• Analiza prevalenței și a principalilor determinanți ai disfuncției sistolice a ventriculului
stâng în lotul studiat;
• Evaluarea impactului prognostic la 3 ani ai parametrilor ecocardiografici în lotul studiat;
• Stabilirea prevalenței congestiei pulmonare cu ajutorul ultrasonografiei pulmonare
• Studierea impactului prognostic la 3 ani al congestiei pulmonare în lotul studiat;
• Determinarea nivelului seric al PICP în lotul studiat și aprecierea impactului prognostic
al acestuia la 3 ani;
• Determinarea nivelului seric al P3NP în lotul studiat și aprecierea impactului prognostic
al acestuia la 3 ani;
• Determinarea nivelului seric al Galectinei-3 în lotul studiat și aprecierea impactului
prognostic al acestuia la 3 ani;
• Determinarea nivelului seric al Alpha 1 microglobulinei în lotul studiat și aprecierea
impactului prognostic al acestuia la 3 ani;
5.2.2. Obiective secundare
• Analiza corelațiilor dintre numărul de linii B și caracteristicile demografice,

ecocardiografice și biologice ale pacienților incluși;
• Asocierea dintre biomarkerii serici și parametrii de disfuncție sistolică și diastolică a
ventriculului stâng;
• Identificarea celor mai puternici predictori de mortalitatea în lotul studiat;
• Studierea impactului diabetului zaharat asupra parametrilor biologici și
ecocardiografici, cât și asupra mortalității la trei ani;
• Analiza impactului fumatului asupra parametrilor biologici și ecocardiografici, cât și
asupra mortalității la trei ani;
• Evaluarea impactului greutății corporale și a obezității asupra parametrilor biologici și
ecocardiografici, cât și asupra mortalității la trei ani;
• Studierea fezabilității încorporării analizei strain-ului global longitudinal de rutină în
practica cardiologică, pentru pacienții cu boală cronică de rinichi avansată.
45
CAPITOLUL 6
MATERIALE ȘI METODE
6.1. Lotul de studiu
Studiul s-a desfășurat între Octombrie 2019 și Octombrie 2022, în cadrul Secției de
Nefrologie din cadrul Spitalului Clinic „Dr. C. I. Parhon” din Iași, România.
Cercetarea a inclus 140 de pacienți cu boală cronică de rinichi avansată (eGFR < 15
ml/min/1.73 m2) ce au fost evaluați comprehensiv prin examinare clinică, ecocardiografică prin
ultrasonografie pulmonară, cât și biologic prin markeri clasici și biomarkeri noi. Pacienții au
fost urmăriți pe parcursul a trei ani, respectând protocolul ilustrat mai jos.
6.1.1. Criterii de includere
1. Consimțământ informat semnat

2. Vârsta > 18 ani
3. eGFR < 15 ml/min/1.73m2 (CKD - EPI)
4. Pacienți asimptomatici în repaus - Clasa NYHA I-II
5. Stabilitate hemodinamică
6. Ritm sinusal
6.1.2. Criterii de excludere
1. Pacienții care refuză semnarea consimțământului

2. Vârsta < 18 ani
3. Pacienți cu fereastră ecografică deficitară, la care efectuarea analizei prin
ecocardiografie ar fi fost deficitară
4. Fibrilație atrială sau purtători de stimulator cardiac, la care efectuarea analizei
strainului global longitudinal ar fi fost dificilă
5. Pacienții instabili hemodinamic, în șoc, sau cu simptome severe de insuficiență
cardiacă (Clasa NYHA III-IV)
6. Pacienții cu istoric de valvulopatii semnificative sau cu proteze valvulare
7. Hipertensiune pulmonară severă sau alte boli pulmonare severe ce ar limita
efectuarea analizei ecocardiografice complete
8. Malignitate activă sau altă comorbiditate severă ce reduce speranța de viață sub un
an
9. Indicație pentru hemodializă în urgență (pericardită uremică, dezechilibre hidro-
electrolitice sau acido-bazice severe, encefalopatie, edem pulmonar acut refractar
etc)
10. Pacienți cu afecțiuni psihiatrice severe sau sechele debilitante post accident vascular
cerebral ce ar limita complianța la studiu
46
6.2. Metoda de studiu
6.2.1. Design-ul studiului
Studiul pe care se bazează această teză doctorală a fost unul cross-secțional de cohortă,
care a implicat inițial o fază de screening, în care au fost incluși 187 de pacienți. După această
primă etapă, doar 140 de pacienți ce au acceptat și semnarea consimțământului informat au fost
selectați pentru a fi incluși și urmăriți pentru 3 ani, ca un studiu de cohortă. Subiecții incluși au
fost într-o primă fază examinați clinic, prin ecocardiografie transtoracică și ultrasonografie
pulmonară. Ulterior, s-au recoltat probe de sânge venos și urină ce au fost centrifugate și
congelate ulterior la -80°C, în vederea prezervării pentru utilizarea ulterioară.
Participarea pacienților la studiu a presupus accesul echipei de cercetare la istoricul
pacientului și la tratamentul acestuia.
Prezența sau absența unei fistule arterio-venoase nu a constituit un criteriu de excludere.
Nu au existat interferențe necesar de a fi corectate de tipul medicației pe care o primeau pacienții
sau a hidratării acestora.
Endpointul primar la trei ani a fost mortalitatea de toate cauzele. Endpointurile
secundare au inclus mortalitatea de cauză cardiovasculară, decesul, inițierea dializei sau
transplantul renal.
Urmărirea pe parcursul celor trei ani s-a făcut prin apeluri telefonice sau prin accesarea
datei de baze electronice a Spitalului Clinic „Dr. C. I. Parhon” Iași.
Design-ul studiului este prezentat în Figura 6.1.
Figura 6. 1. Design-ul studiului
47
6.2.2. Consimțământul informat

Studiul a fost aprobat în unanimitate de Comisia de Etică a Universității de Medicină și
Farmacie „Grigore T. Popa” Iași, cât și de Comisia de Etică a Spitalului Clinic „Dr. C. I.
Parhon” Iași. Întreaga cercetare a fost condusă conform prevederilor Declarației de la Helsinki
(263), respectând cu strictețe confidențialitatea datelor pacienților, ce au putut să opteze pentru
retragerea din studiu sau renunțarea urmării în orice moment al cercetării. Pacienții ce au
acceptat includerea în studiu au semnat formularul de consimțământ informat atașat mai jos.
Figura 6.2. Consimțământul informat utilizat în studiu
48
6.2.3. Fișa de studiu
La includerea în studiu, s-a întocmit o fișă a pacientului, în care s-au înregistrat, pentru
fiecare participant, următoarele date:
• Data nașterii și vârsta
• Proveniența din mediul urban/rural
• Sexul
• Greutatea
• Înălțimea
• Indicele de masă corporală (IMC) - obezitatea s-a definit ca un IMC > 30 kg/m2
• Istoricul expunerii la fumat (fumător activ/pasiv/sevraj/nefumător)
• Prezența unui diagnostic de hipertensiune arterială, împreună cu stadializarea acesteia
conform documentelor medicale ale pacientului
• Prezența unui diagnostic de diabet zaharat tip 2 și ale complicațiilor acestuia;
• Prezența unui diagnostic de dislipidemie (mixtă, hipertrigliceridemie,
hipercolesterolemie)
• Prezența unui diagnostic de boală coronariană (istoric de infarct miocardic acut,
angină pectorală, angioplastie cu stent sau bypass aorto-coronarian)
• Prezența unui diagnostic de boală pulmonară asociată (care să un constituie un criteriu
de excludere)
• Prezența unui diagnostic de insuficiență cardiacă și încadrarea acesteia în clasa NYHA
(NYHA I – simptome la eforturi mari; NYHA II – simptome la eforturi moderate)
• Valoarea tensiunii arteriale sistolice și diastolice, măsurate în momentul evaluării
ecocardiografice
• Valoarea frecvenței cardiace la momentul evaluării ecocardiografice
• Vechimea afectării renale și etiología acesteia
• Tratamentul de fond al pacientului.
6.2.4. Valorile biologice standard
La includere, s-a recoltat un bilanț biologic standard al pacientului ce a inclus valoarea

creatininei și a ureei serice, hemoglobina, glicemia, colesterolul (cu LDL și HDL),
trigliceridele), acidul uric, NT-proBNP. La momentul recoltării bilanțului standard, s-a recoltat
încă o eprubetă adițională de sânge venos în vederea dozării ulterioare a biomarkerilor serici,
cât și o probă de urină în vederea dozării alpha 1 microglobulinei.
6.2.5. Electrocardiograma de suprafață
Toți pacienții au beneficiat la includere de o electrocardiogramă de suprafață ce a permis

excluderea pacienților în fibrilație atrială sau cu extrasistole supraventriculare sau ventriculare
frecvente.
6.2.6. Ecocardiografia transtoracică
Toate investigațiile și măsurătorile ecocardiografice (inclusiv ultrasonografia

pulmonară) din acest studiu au fost efectuate cu ajutorul sistemului Philips CX50 (Andover,
49
MA, USA), utilizând softul QLAB 7.1 (Andover, MA, USA). Ele au fost efectuate de același
observator (observatorul principal), cu scopul de a minimiza erorile și variabilitatea inter-
observator. Toate ecocardiografiile au fost conduse conform recomandărilor societăților de
referință în domeniu – American Society of Echocardiography și European Association of
Cardiovascular Imaging (95). Ulterior, pentru a asigura corectitudinea măsurătorilor, un al
doilea operator a verificat imaginile înregistrate și rezultatele în mod offline.
Toți pacienții au beneficiat de o ecocardiografie completă sincronizată ECG, ce a inclus:
- investigarea anatomiei (grosimea septului interventricular și al peretelui posterior al
ventriculului stâng, diametrul telediastolic și telesistolic al ventriculului stâng, volumul
telediastolic și telesistolic al ventriculului stâng, volumul atriului stâng, aria telediastolică și
telesistolică a ventriculului drept, masa ventriculului stâng);
- analizarea funcției cardiace: funcția sistolică a ventriculului stâng – fracția de ejecție
a ventriculului stâng prin metoda Simpson biplan, strain-ul global longitudinal; funcția
diastolică a ventriculului stâng – raportul mediu E/e’, velocitățile e’ septal și medial, volumul
de atriu stâng indexat și velocitatea maximă a regurgitării tricuspidiene; funcțis sistolică a
ventriculului drept – raportul procentual de modificare a ariei (FAC), excursia sistolică a
inelului tricuspidian (TAPSE), velocitatea S’ tricuspidian prin Doppler tisular și strain-ul de
perete liber al ventriculului drept;
- estimarea presiunii arteriale pulmonare – utilizând velocitatea maximă a regurgitării
tricuspidiene, cu generarea gradientului maxim AD-VD și diametrul venei cave inferioare.
Lucrarea de față se axează în principal pe parametrii funcționali ai ventriculului stâng,

astfel că parametrii obținuți pentru ventricululul drept nu vor fi detaliați în această teză.
Evaluarea ventriculului stâng

Pentru evaluarea ventriculului stâng, s-a optat pentru măsurarea grosimii septului
interventricular, peretelui posterior și a diametrelor VS din secțiunea parasternal ax lung (Figura
6.3).
Figura 6.3. Măsurarea SIV și PPVS la un pacient inclus în studiu – se constată HVS
50
Ulterior, s-a determinat fracția de ejecție prin metoda Simpson biplan – măsurarea
volumelor telesistolic și telediastolic din secțiunile apical 2 și 4 camere (Figura 6.4).
Figura 6.4 Determinarea fracției de ejecție a ventriculului stâng prin metoda Simpson –
fracție de ejecție normală a unui pacient din studiu
Strain-ul global longitudinal al ventriculului stâng (GLS)

Strain-ul global longitudinal a fost calculat după obținerea a trei secțiuni apicale
standard (apical patru camere, apical două camere și apical trei camere), cu ajutorul softului
QLAB 7.1 (Andover, MA, USA). Bucle tip cine de minim trei cicluri cardiace au fost
înregistrate doar dacă fereastra ecografică era convenabilă, cu un frame rate mare. Regiunea de
interes (ROI) era automat trasată de softul dedicat, fiind ulterior ajustată manual în funcție de
necesitate. Ulterior, prin media măsurătorilor din cele trei secțiuni, s-a obținut valoarea GLS.
Valoarea folosită în studiu reprezintă media aritmetică a celor două măsurători efectuate de cei
doi observatori. O valoare normală a GLS a fost considerată >-18.9%, conform vendorului
utilizat (95).
Tehnica exactă de achiziție a buclelor de ecocardiografie pentru analiza strain-ului
global longitudinal este descrisă în cele ce urmează:
1. Se reduce adâncimea imaginii până când ventriculul este încadrat în centrul imaginii,
într-o secțiune apicală fără scurtarea apexului.
2. Se crește frame-rate-ul până la minim 60 fps.
3. Se setează numărul de cicluri cardiace de achiziționat (minim trei).
4. Achiziția se face în apnee post expir pentru a minimiza artefactele de respirație. Se
achiziționează secțiunile apical patru camere, trei camere și două camere.
5. Închiderea valvei aortice este sincronizată cu vârful undei T.
6. Se selectează softul de procesare (QLAB 7.1).
7. Se selectează prima buclă - apical trei camere și se setează trei puncte de reper –
joncțiunea atrioventriculară anterioară și posterioară și apexul.
8. Regiunea de interes (ROI) este generată automat și este corectată corespunzător
pentru a include doar miocardul și a evita pericardul și inelele valvulare (în special la nivelul
tractului de ejecție al ventriculului stâng).
9. Se continuă identic cu secțiunile de apical patru camere și apical două camere.
10. După trasarea corectă a marginilor endocardului în toate cele trei secțiuni, se
generează automat harta polară a deformării miocardice (bull’s eye). Acesta conține toate cele
17 segmente miocardice, codificate astfel: roșu – kinetică normală, roz – hipokinezie, albastru
51
– diskinezie. De asemenea, prin atribuirea unei valori a strainului la nivelul fiecărui segment și
calcularea mediei, se generează valoarea strainului global longitudinal. La un individ normal,
toată harta ar fi roșie, cu o valoare normală a GLS în jur de -20%.
Figura 6.5. Determinarea GLS cu ajutorul softului QLAB – GLS -14.6%, în ciuda unei
FE normale (Simpson biplan 63%)
Velocitățile e’ la nivel septal și medial. Raportul E/A și E/e’

Evaluarea ventriculului stâng a continuat cu examinarea funcției diastolice prin
interogarea Doppler pulsat a fluxului transmitral – velocitatea undei E (ejecția rapidă),
velocitatea undei A (sistola atrială), timpul de decelerare a undei E (TDE) și timpul de
înjumătățire a presiunii (pressure half time – PHT) – Figura 6.6.
Figura 6.6. Interogare Doppler pulsat a fluxului transmitral la un pacient din studiu –
E/A < 1, TDE 199 msec – profil tip relaxare întârziată
52
Ulterior, prin tehnica Doppler tisular pulsat, în secțiunea apical patru camere, s-au
interogat velocitățile inelului mitral septal (e’ septal) și lateral (e’ lateral), generându-se raportul
E/e’ util pentru aproximarea presiunilor de umplere ventriculare stângi.
Figura 6.7. Interogare Doppler tisular pulsat la nivelul inelului mitral lateral și septal –
E/e’ mediu 11.1
53
Volumul de atriu stâng indexat (71)

Din secțiunile apical 2 camere și apical 4 camere s-au măsurat volumele atriului stâng
în telesistolă, ce au fost indexate la suprafața corporală, generându-se volumul de atriu stâng
indexat.
Figura 6. 8. Măsurarea volumului de atriu stâng din secțiunile apical 4 camere și apical 2
camere la un pacient inclus în studiu
Velocitatea maximă a regurgitării tricuspidiene

Ultimul parametru necesar pentru evaluarea funcției diastolice este reprezentat de
velocitatea maximă a regurgitării tricuspidiene. Aceasta a fost măsurată din secțiunea apical 4
camere, cu ajutorul Doppler-ului continuu la nivelul valvei tricuspide. Viteza maximă este
utilizată pentru estimarea gradientului AD-VD, prin utilizarea ecuației Bernoulli simplificată
(Figura 6.9).
54
Figura 6.9. Interogare Doppler continuu pentru măsurarea velocității maxime a

regurgitării tricuspidiene
Estimarea presiunii sistolice în artera pulmonară

Cu ajutorul vizualizării și măsurării diametrului venei cave inferioare, cât și a
răspunsului acesteia în inspir, se estimează presiunea din atriu drept (între 3-15 mmHg).
Aceasta se sumează gradientului AD-VD (obținut în urma măsurării vitezei maxime a
regurgitării tricuspidiene), generând o estimare a presiunii sistolice din artera pulmonară
(PAPS).
Figura 6.10. Măsurarea diametrului VCI din secțiunea subcostală
55
Figura 6.11. Buletinul de ecocardiografie utilizat în studiu
6.2.7. Ultrasonografia pulmonară
În acest studiu, am folosit metoda descrisă de Jambrik de ultrasonografie pulmonară de

măsurare a liniilor B în 28 de spații (138). Măsurătoarea s-a efectuat de către același examinator
ce a efectuat și ecocardiografia transtoracică, în continuarea acestei examinări. S-a utilizat
sistemul Philips CX50 (Andover, MA, USA), cu ajutorul unei sonde de cord cu frecvență de 2-
4 MHz.
56
Măsurătoarea s-a efectuat cu pacientul în poziție supină. S-au măsurat liniile B la nivelul
toracelui anterior stâng (de la nivelul spațiului doi intercostal, până la nivelul spațiului patru) și
drept (de la nivelul spațiului doi intercostal, până la nivelul spațiului cinci), de la nivel
parasternal până la nivel medio-axilar, conform schemei de mai jos. Fișa de achiziție este
ilustrată în Figura 6.12.
Figura 6.12. Fișă de achiziție pentru ecografia pulmonară
DREAPTA STÂNGA
Spațiu
Medio- Axilar Medio- Medio- Axilar Medio-
axilar anterior clavicular
Parasternal intercostal Parasternal
clavicular anterior axilar
II
III
IV
V
Liniile B au fost interogate în fiecare spațiu astfel delimitat, fiind definite ca un fascicul
hiperecogen, coerent, ce pleacă de la linia pleurală vertical spre capătul ecranului și care se
mișcă odată cu pleura. Numărul de comete observat în fiecare spațiu examinat a fost notat, iar
la final, s-a efectuat media în toate cele 28 de spații (0 – fără comete detectabile, 10 – ecran
alb). Pe baza acestui scor, am împărțit pacienții în trei tertile: congestie absentă sau ușoară: <16
comete; congestie moderată: 16-30 comete; congestie severă: >30 comete.
Figura 6.13. Imagini de comete la un pacient inclus în studiu
6.2.8. Valorile biomarkerilor de fibroză miocardică
6.2.8.1. PICP
Pentru dozarea nivelului seric al propeptidului C-terminal al procolagenului de tip I
(P1CP), s-a utilizat metoda ELISA (the enzyme linked immunosorbent assay).
57
Materiale:
1. Kituri ELISA propeptid C-terminal al procolagenului de tip I (P1CP), 96 teste/kit
Număr: MBS026891
Sensibilitate: 5.0 ng/ml.
Interval de detecție: 25 – 800 ng/ml.
Concentrațiile probelor standard (S6 – S1): 800, 400, 200, 100, 50, 25 ng/ml.
Conținutul kitului:
Nr. Material Culoare Kit de 96 de bucăți

1. Placă de microtitru -
2. Probe standard S1 (roșu), S2 (roz), S3 (albastru), S4 6 tuburi de câte 0.5 ml
(verde), S5 (galben), S6 (alb)
3. Diluent pentru probă Albastru 1 sticlă de 6 ml
4. HRP – Conjugate Reagent Roșu 1 sticlă de 10 ml
5. 20 x Soluție de spălat Alb 1 sticlă de 25 ml
6. Stop Solution Galben 1 sticlă de 6 ml
7. Chromogen Solution A Mov 1 sticlă de 6 ml
8. Chromogen Solution B Negru sau maro 1 sticlă de 6 ml
9. Folie de acoperire a plăcii - 2 bucăți
10. Manual de instrucțiuni - 1 bucată
2. Probe de ser centrifugate la 3000 rpm timp de 20 de minute în prealabil, ulterior

stocate la -80 grade Celsius.
3. Consumabile: apă distilată, hârtie absorbantă, vârfuri de pipetă de unică folosință,
microtuburi.
4. Pipeta multicanal Gilson 20-200 µl.
5. Pipeta monocanal Gilson 20-200 µl.
6. Incubator PHMP Thermo-Shaker.
7. ELISA Biochom EZ Read 400 Microplate Reader.
8. Congelator SANYO MDF – U3286S.
9. Centrifuga MPW – 351R.
Metodă:
1. Probele de ser au fost dezghețate natural, la temperatura camerei.
2. S-a alcătuit placa de microtitru cu 96 de godeuri conform instrucțiunilor din kit – 2
godeuri goale (264), 12 godeuri standard (S1, S2, S3, S4, S5, S6 și duplicatele lor) și restul
godeurilor pentru probele celor 140 de pacienți (câte 70 pentru fiecare placă, cu duplicate pentru
probele 59-70, respectiv 129-140).
Placa 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B 3 11 19 27 35 43 51 59 67 66
B S1 S1 4 12 20 28 36 44 52 60 68 65
C S2 S2 5 13 21 29 37 45 53 61 69 64
D S3 S3 6 14 22 30 38 46 54 62 70 63
E S4 S4 7 15 23 31 39 47 55 63 70 62
F S5 S5 8 16 24 32 40 48 56 64 69 61
G S6 S6 9 17 25 33 41 49 57 65 68 60
H 1 2 10 18 26 34 42 50 58 66 67 59
58
Placa 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B 73 81 89 97 105 113 121 129 137 136
B S1 S1 74 82 90 98 106 114 122 130 138 135
C S2 S2 75 83 91 99 107 115 123 131 139 134
D S3 S3 76 84 92 100 108 116 124 132 140 133
E S4 S4 77 85 93 101 109 117 125 133 140 132
F S5 S5 78 86 94 102 110 118 126 134 139 131
G S6 S6 79 87 95 103 111 119 127 135 138 130
H 71 72 80 88 96 104 112 120 128 136 137 129
3. Pentru introducerea substanțelor, s-au utilizat pipetele Gilson 20-200 µl multicanal și

Gilson 20-200 µl monocanal. Vârfurile de pipetă utilizate au fost de unică folosință, sterilizate
la autoclav în prealabil.
4. În primă fază, godeurile Blank au fost lăsate goale, în godeurile Standard s-au
introdus câte 50 µl de lichid Standard (S1 – 25 ng/ml, S2 – 50 ng/ml, S3 – 100 ng/ml, S4 – 200
ng/ml, S5 – 400 ng/ml, S6 – 800 ng/ml), iar în godeurile Sample s-au introdus 50 µl de probă.
5. S-au introdus 100 µl de HRP – Conjugate Reagent în toate godeurile, cu excepția
celor Blank, iar placa a fost lăsată la incubat timp de 60 de minute la 37 de grade Celsius cu
ajutorul incubatorului PHMP Thermo-Shaker.
6. După 60 de minute, toate godeurile au fost spălate manual, conform metodei, de patru
ori cu lichid de spălare obținut prin diluarea unui volum de soluție de spălat cu nouăsprezece
volume de apă distilată.
7. În faza următoare, s-au adăugat câte 50 µl de Chromogen Solution A în toate
godeurile.
8. Sub protecție față de lumină, s-au adăugat ulterior încă 50 µl de Chromogen Solution
B în toate godeurile. S-a amestecat ușor și placa a fost lăsată la incubat încă 15 minute la 37 de
grade Celsius.
9. După incubare, s-au mai adăugat câte 50 µl de Stop Solution în toate godeurile.
10. După 5 minute de la introducerea Stop Solution, s-au realizat 3 citiri la interval de
un minut, la o lungime de undă de 450 nm, cu ajutorul aparatului Biochrom EZ Read 400
Microplate Reader. Datele au fost generate în suport electronic cu ajutorul softului Galapagos
Expert.
Citire
< 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
>
A 0,162 0,169 1,484 1,496 1,583 1,529 1,641 1,554 1,288 1,045 1,525 0,601
B 0,216 0,266 1,925 1,997 1,887 1,822 1,538 1,886 1,751 0,584 1,118 0,603
C 0,323 0,311 1,441 1,442 1,126 1,032 1,127 0,482 0,371 1,965 0,454 0,444
D 0,57 0,549 0,646 0,62 1,277 1,192 1,471 1,224 0,768 1,043 0,56 0,797
E 1,008 0,917 0,628 0,616 0,715 0,568 0,312 1,512 0,502 2,105 0,566 0,254
F 1,804 1,813 1,084 1,036 1,391 1,244 1,55 2,14 0,884 1,399 1,508 0,355
G 0,087 0,083 0,645 0,657 1,02 1,846 0,355 0,772 1,634 1,589 0,83 0,738
H 1,487 1,507 1,95 1,955 0,762 1,546 2,236 1,028 1,62 0,68 1,156 0,896
59
Citire
< 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
>
A 0,162 0,169 1,441 1,442 1,126 1,032 1,127 0,482 0,371 1,965 0,454 0,444
B 0,216 0,266 0,646 0,62 1,277 1,192 1,471 1,224 0,768 1,043 0,56 0,797
C 0,323 0,311 1,484 1,496 1,583 1,529 1,641 1,554 1,288 1,045 1,525 0,601
D 0,57 0,549 1,925 1,997 1,887 1,822 1,538 1,886 1,751 0,584 1,118 0,603
E 1,008 0,917 0,645 0,657 1,02 1,846 0,355 0,772 1,634 1,589 0,83 0,738
F 1,804 1,813 1,95 1,955 0,762 1,546 2,236 1,028 1,62 0,68 1,156 0,896
G 1,487 1,507 0,628 0,616 0,715 0,568 0,312 1,512 0,502 2,105 0,566 0,254
H 0,087 0,083 1,084 1,036 1,391 1,244 1,55 2,14 0,884 1,399 1,508 0,355
6.2.8.2. P3NP
Pentru dozarea nivelului seric al propeptidului N-terminal al procolagenului de tip III
(P3NP), s-a utilizat metoda ELISA (the enzyme linked immunosorbent assay).
Materiale:
1. Kituri ELISA propeptid N-terminal al procolagenului de tip III (P3NP), 96 teste/kit
Număr: MBS045955
Interval de detecție: 3.12 – 100 ng/ml.
Concentrațiile probelor standard (S6 – S1): 100, 50, 25, 12.5, 6,25, 3.12 ng/ml.


microtuburi.
60
Metodă:
Placa 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B 3 11 19 27 35 43 51 59 67 66
B S1 S1 4 12 20 28 36 44 52 60 68 65
C S2 S2 5 13 21 29 37 45 53 61 69 64
D S3 S3 6 14 22 30 38 46 54 62 70 63
E S4 S4 7 15 23 31 39 47 55 63 70 62
F S5 S5 8 16 24 32 40 48 56 64 69 61
G S6 S6 9 17 25 33 41 49 57 65 68 60
H 1 2 10 18 26 34 42 50 58 66 67 59
Placa 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B 73 81 89 97 105 113 121 129 137 136
B S1 S1 74 82 90 98 106 114 122 130 138 135
C S2 S2 75 83 91 99 107 115 123 131 139 134
D S3 S3 76 84 92 100 108 116 124 132 140 133
E S4 S4 77 85 93 101 109 117 125 133 140 132
F S5 S5 78 86 94 102 110 118 126 134 139 131
G S6 S6 79 87 95 103 111 119 127 135 138 130
H 71 72 80 88 96 104 112 120 128 136 137 129

4. În primă fază, godeurile Blank au fost lăsate goale, în godeurile Standard s-au
introdus câte 50 µl de lichid Standard (S1 – 3.12 ng/ml, S2 – 6.25 ng/ml, S3 – 12.5 ng/ml, S4 –
25 ng/ml, S5 – 50 ng/ml, S6 – 100 ng/ml), iar în godeurile Sample s-au introdus 50 µl de probă.
5. S-au introdus 100 µl de HRP – Conjugate Reagent în toate godeurile, cu excepția
celor Blank, iar placa a fost lăsată la incubat timp de 60 de minute la 37 de grade Celsius cu
ori. Lichidul de spălare a fost obținut prin diluarea unui volum de soluție de spălat cu
nouăsprezece volume de apă distilată.
7. S-au adăugat câte 50 µl de Chromogen Solution A în toate godeurile.
grade Celsius.
61
Expert.
Citire
< 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
>
A 0,043 0,044 0,113 0,130 0,081 0,170 0,066 0,115 0,053 0,079 0,053 0,053
B 0,046 0,044 0,086 0,072 0,114 0,088 0,090 0,121 0,132 0,057 0,045 0,060
C 0,051 0,053 0,049 0,068 0,096 0,171 0,102 0,060 0,084 0,051 0,053 0,084
D 0,060 0,060 0,048 0,047 0,075 0,058 0,050 0,225 0,061 0,068 0,087 0,074
E 0,087 0,085 0,059 0,083 0,116 0,070 0,068 0,120 0,054 0,121 0,078 0,068
F 0,123 0,119 0,081 0,080 0,046 0,121 0,056 0,127 0,061 0,062 0,060 0,049
G 0,257 0,239 0,150 0,065 0,123 0,146 0,060 0,104 0,058 0,044 0,182 0,181
H 0,286 0,109 0,148 0,151 0,045 0,121 0,121 0,085 0,058 0,092 0,044 0,044
Citire
< 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
>
A 0,043 0,044 0,049 0,068 0,096 0,171 0,102 0,060 0,084 0,051 0,053 0,084
B 0,046 0,044 0,059 0,083 0,116 0,070 0,068 0,120 0,054 0,121 0,078 0,068
C 0,051 0,053 0,113 0,130 0,081 0,170 0,066 0,115 0,053 0,079 0,053 0,053
D 0,060 0,060 0,148 0,151 0,045 0,121 0,121 0,085 0,058 0,092 0,044 0,044
E 0,087 0,085 0,086 0,072 0,114 0,088 0,090 0,121 0,132 0,057 0,045 0,060
F 0,257 0,239 0,148 0,151 0,045 0,121 0,121 0,085 0,058 0,092 0,044 0,044
G 0,286 0,109 0,150 0,065 0,123 0,146 0,060 0,104 0,058 0,044 0,182 0,181
H 0,123 0,119 0,048 0,047 0,075 0,058 0,050 0,225 0,061 0,068 0,087 0,074
6.2.8.3. Galectina -3
Pentru dozarea nivelului seric al Galectinei-3 (Gal-3), s-a utilizat metoda ELISA (the
enzyme linked immunosorbent assay).
Materiale:
1. Kituri ELISA propeptid C-terminal al procolagenului de tip I (P1CP), 96 teste/kit
Număr: MBS026891
Interval de detecție: 25 – 800 ng/ml.
Concentrațiile probelor standard (S6 – S1): 800, 400, 200, 100, 50, 25 ng/ml.

62


microtuburi.
Metodă:
Placa 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B 3 11 19 27 35 43 51 59 67 66
B S1 S1 4 12 20 28 36 44 52 60 68 65
C S2 S2 5 13 21 29 37 45 53 61 69 64
D S3 S3 6 14 22 30 38 46 54 62 70 63
E S4 S4 7 15 23 31 39 47 55 63 70 62
F S5 S5 8 16 24 32 40 48 56 64 69 61
G S6 S6 9 17 25 33 41 49 57 65 68 60
H 1 2 10 18 26 34 42 50 58 66 67 59
Placa 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B 73 81 89 97 105 113 121 129 137 136
B S1 S1 74 82 90 98 106 114 122 130 138 135
C S2 S2 75 83 91 99 107 115 123 131 139 134
D S3 S3 76 84 92 100 108 116 124 132 140 133
E S4 S4 77 85 93 101 109 117 125 133 140 132
F S5 S5 78 86 94 102 110 118 126 134 139 131
G S6 S6 79 87 95 103 111 119 127 135 138 130
H 71 72 80 88 96 104 112 120 128 136 137 129
63

4. În primă fază, în godeurile Blank s-au introdus câte 100 µl de PBS (pH 7.0 – 7.2), în
godeurile Standard s-au introdus câte 100 µl de lichid Standard (SA – 0 ng/ml, SB – 2.5 ng/ml,
SC – 5.0 ng/ml, SD – 10 ng/ml, SE – 25 ng/ml, SF – 50 ng/ml), iar în godeurile Sample s-au
introdus 100 µl de probă.
5. S-au introdus 50 µl de Conjugate Reagent în toate godeurile, cu excepția celor Blank,
iar placa a fost lăsată la incubat timp de 60 de minute la 37 de grade Celsius cu ajutorul
incubatorului PHMP Thermo-Shaker.
ori cu lichid de spălare obținut prin diluarea a 10 ml de soluție de spălat cu 990 ml de apă
distilată.
7. S-au adăugat câte 50 µl de Chromogen Solution A în toate godeurile.
grade Celsius.
Expert.
Citire
< 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
>
A 0,523 0,52 0,344 0,31 0,325 0,334 0,357 0,325 0,342 0,281 0,344 0,434
B 0,451 0,44 0,333 0,288 0,307 0,304 0,342 0,339 0,329 0,338 0,349 0,414
C 0,379 0,373 0,284 0,322 0,304 0,342 0,358 0,325 0,409 0,307 0,421 0,41
D 0,335 0,335 0,378 0,344 0,368 0,34 0,357 0,311 0,374 0,309 0,326 0,411
E 0,211 0,211 0,263 0,354 0,288 0,227 0,217 0,346 0,349 0,433 0,353 0,374
F 0,115 0,115 0,348 0,355 0,341 0,325 0,365 0,36 0,34 0,283 0,367 0,342
G 0,32 0,323 0,329 0,295 0,298 0,306 0,367 0,364 0,269 0,37 0,366 0,307
H 0,339 0,341 0,369 0,338 0,415 0,338 0,382 0,358 0,35 0,322 0,334 0,37
Citire
< 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
>
A 0,523 0,52 0,284 0,322 0,304 0,342 0,358 0,325 0,409 0,307 0,421 0,41
B 0,451 0,44 0,378 0,344 0,368 0,34 0,357 0,311 0,374 0,309 0,326 0,411
C 0,379 0,373 0,344 0,31 0,325 0,334 0,357 0,325 0,342 0,281 0,344 0,434
D 0,335 0,335 0,333 0,288 0,307 0,304 0,342 0,339 0,329 0,338 0,349 0,414
E 0,211 0,211 0,329 0,295 0,298 0,306 0,367 0,364 0,269 0,37 0,366 0,307
F 0,115 0,115 0,369 0,338 0,415 0,338 0,382 0,358 0,35 0,322 0,334 0,37
G 0,32 0,323 0,263 0,354 0,288 0,227 0,217 0,346 0,349 0,433 0,353 0,374
H 0,329 0,338 0,348 0,355 0,341 0,325 0,365 0,36 0,34 0,283 0,367 0,342
64
6.2.8.4. Alpha-1-microglobulina
Pentru dozarea nivelului urinar al Alpha-1-Microglobulinei, s-a utilizat metoda ELISA
(the enzyme linked immunosorbent assay).
Materiale:
1. Kituri ELISA alfa-1-microglobulina, 96 teste/kit
Număr: MBS262269
Interval de detecție: 3.12 – 200 ng/ml.
Concentrațiile probelor standard (S8 – S1): 200, 100, 50, 25, 12.5, 6.25, 3.125, 1.563, 0 ng/ml.
Nr. Material Kit de 96 de bucăți

1. Placă de microtitru
2. Probe standard 2 tuburi
3. Biotinylated antibody (1:100) 1 tub
4. Enzyme conjugate (1:100) 1 tub
5. Diluent pentru enzimă 1 tub
6. Diluent pentru anticorpi 1 tub
7. Diluent pentru standard 1 tub
8. Diluent pentru probă 1 tub
9. Soluție de spălat (1:25) 1 tub
10. Color Reagent A 1 tub
11. Color Reagent B 1 tub
11. Color Reagent C 1 tub
13. Manual de instrucțiuni 1 bucată
2. Probe de ser centrifugate 2000 rpm timp de 10 de minute în prealabil, ulterior stocate
la -80 grade Celsius.
microtuburi.
Metodă:
1. Probele de urină au fost dezghețate natural, la temperatura camerei.
godeuri goale (264), 12 godeuri standard (S1, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8 și duplicatele lor) și restul
Placa 1
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B S8 S8 15 23 31 39 47 55 63 70
B S1 S1 1 8 16 24 32 40 48 56 64 69
65
C S2 S2 2 9 17 25 33 41 49 57 65 68
D S3 S3 3 10 18 26 34 42 50 58 66 67
E S4 S4 4 11 19 27 35 43 51 59 67 66
F S5 S5 5 12 20 28 36 44 52 60 68 65
G S6 S6 6 13 21 29 37 45 53 61 69 64
H S7 S7 7 14 22 30 38 46 54 62 70 63
Placa 2
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12
A B B S8 S8 85 93 101 109 117 125 133 140
B S1 S1 71 78 86 94 102 110 118 126 134 139
C S2 S2 72 79 87 95 103 111 119 127 135 138
D S3 S3 73 80 88 96 104 112 120 128 136 137
E S4 S4 74 81 89 97 105 113 121 129 137 136
F S5 S5 75 82 90 98 106 114 122 130 138 135
G S6 S6 76 83 91 99 107 115 123 131 139 134
H S7 S7 77 84 92 100 108 116 124 132 140 133
3. S-a preparat soluția de spălat prin diluarea bufferului concentrat cu apă dublu distilată
(1:25).
4. S-a preparat soluția standard inițială: s-a adăugat 1 ml de diluent în tubul de standard
liofilizat și s-a lăsat timp de 30 de minute la dizolvat.
5. S-au realizat diluțiile pentru soluția standard: S-au folosit 9 tuburi ce au fost etichetate
cu concentrațiile dorite: 200, 100, 50, 25, 12,5 6.25, 3.125, 1.563, 0 ng/ml. S-au adăugat câte
300 µl de diluent standard în fiecare tub. S-au extras 300 µl din standardul dizolvat anterior
(punctul 4) și s-au adăugat în tubul etichetat cu 200. S-a amestecat bine. Ulterior s-au extras
300 µl din tubul etichetat cu 100 și s-au introdus în tubul etichetat cu 100 ng/ml. S-a amestecat
bine. S-au repetat acești pași până la concentrația de 1.563 ng/ml. Diluentul standard cu
concentrația 0 ng/ml a reprezentat proba control.
7. Biotinylated Antibody: S-a diluat soluția de Biointylated Antibody cu diluentul
pentru anticorpi, în proporție de 1:100.
8. Enzyme Conjugate: S-a diluat soluția de Enzyme Conjugate cu diluentul pentru
enzimă, în proporție de 1:100.
10. S-a pregatit soluția de colorare prin utilizarea Color Reagent A și Color Reagent B
în proporție de 9:1.
11. În primă fază, în godeurile Blank s-au introdus câte 100 µl de PBS (pH 7.0 – 7.2),
în godeurile Standard s-au introdus câte 100 µl de lichid Standard (SA – 200 ng/ml, SB – 1.563
ng/ml; SC – 3.12 ng/ml, SD – 6.25 ng/ml, SE – 12.5 ng/ml, SF – 25 ng/ml, SG – 50 ng/ml, SH –
100 ng/ml), iar în godeurile Sample s-au introdus 100 µl de probă. Placa a fost lăsată la incubat
timp de 90 de minute la 37 de grade Celsius cu ajutorul incubatorului PHMP Thermo-Shaker.
12. După 90 de minute, toate godeurile au fost spălate manual, conform metodei, de
două ori cu lichid de spălare obținut prin diluarea a 10 ml de soluție de spălat cu 990 ml de apă
distilată.
66
13. S-au introdus câte 100 µl de soluție Biointylated Antibody pregătită anterior, în
fiecare godeu. Placa a fost lăsată la incubat timp de 60 de minute la 37 de grade Celsius cu
14. După 60 de minute, toate godeurile au fost spălate manual, conform metodei, de trei
ori cu lichid de spălare obținut prin diluarea a 10 ml de soluție de spălat cu 990 ml de apă
distilată.
15. S-au introdus 100 µl de Enzyme Conjugate în toate godeurile, cu excepția celor
Blank, iar placa a fost lăsată la incubat timp de 30 de minute la 37 de grade Celsius cu ajutorul
incubatorului PHMP Thermo-Shaker.
16. După 30 de minute, toate godeurile au fost spălate manual, conform metodei, de
cinci ori cu lichid de spălare obținut prin diluarea a 10 ml de soluție de spălat cu 990 ml de apă
distilată.
17. Sub protecție față de lumină, s-au adăugat câte 100 µl de Color Reagent în toate
godeurile. S-a amestecat ușor și placa a fost lăsată la incubat încă 30 minute la 37 de grade
Celsius.
18. După incubare, s-au mai adăugat câte 100 µl de Color Reagent C în toate godeurile.
19. După 10 minute de la introducerea Color Reagent C, s-au realizat 3 citiri la interval
de un minut, la o lungime de undă de 450 nm, cu ajutorul aparatului Biochrom EZ Read 400
Expert.
6.2.9. Analiza statistică
Cercetarea efectuată s-a bazat pe datele colecționate prin fișele de achiziție prezentate
anterior, ce au fost incluse într-o bază de date Microsoft Excel. Analiza statistică a fost efectuată
folosind softul de statistică XLSTAT Premium (Addinsoft, Paris, FR), ce a permis utilizarea
datelor direct din Microsoft Excel.
Variabilele distribuite anormal au fost exprimate ca mediană și interquartile range
(IQR), iar variabilele distribuite normal, ca medie și deviație standard (SD).
Pentru a calcula diferența semnificativă dintre grupuri, s-a aplicat testul t-Student
independent ce compară mediile dintre două grupuri independente ale două variabile continue.
Pentru a stabili dacă două variabile din același grup sunt corelate, s-a utilizat coeficientul de
corelație Pearson, sensul corelației fiind indicat de semnul – sau + din fața coeficientului.
Pentru testarea variabilelor, s-au folosit următoarele teste: Mann-Whitney U pentru cele
cantitative independente; Shapiro-Wilk pentru cele cantitative exprimare ca medie ± deviație
standard sau ca mediană (interquartile range); Friedman pentru perechile de variabile cantitative
cu distribuție neparametrică și testul Student/Welch pentru cele cantitative cu distribuție
parametrică; Fisher exact pentru variabilele calitative.
Pentru a stabili valorile cut-off ale biomarkerilor, s-a utilizat metoda descrisă de Contal
et. al (265), folosind curbele ROC (Receiver Operating Characteristic). Ulterior, s-au generat
curbele Kaplan Meier, utilizând cut-offul generat anterior. În plus, pentru a cerceta rolul
prognostic al unui biomarker, s-a realizat analiza de regresie Cox, univariată și multivariată.
67
CAPITOLUL 7
REZULTATE
7.1. Caracteristicile demografice și biologice ale lotului studiat
187 de pacienți au fost luați în calcul pentru participarea la studiu. 12 au refuzat să

participe, iar 35 au fost excluși conform criteriilor de excludere. Un total de 140 de pacienți
hipertensivi, cu boală cronică de rinichi în stadiul 5 (eGFR< 15 ml/min/m2) au fost incluși în
acest studiu și au fost urmăriți pe parcursul a trei ani.
Vârsta medie a fost 59 ± 15 ani, mediana lotului inclus a fost de 61 de ani, cu o vârstă
ce a variat între 20 și 82 de ani. Cei mai mulți pacienți aveau vârsta cuprinsă între 59-70 de ani.
Pentru a determina dacă se pot aplica teste de semnificație statistică pe acest lot de studiu, s-a
efectuat aplicat testul Skewness, al cărui rezultat fost -1, o valoarea ce confirmă această
posibilitate.
Figura 7.1 Histograma vârstelor din lotul studiat
Studiul a inclus 78 bărbați (55.7%) și 63 de femei (44.3%), cu un raport M/F de 1.3/1

(Figura 7.2).
Figura 7. 2 Distribuția lotului studiat pe sexe
Valoarea medie a creatininei la baseline a fost 6.6 ± 2.4 mg/dL, cu un eGFR mediu de
8.7 ± 3.3 mL/min/1.73 m2. 16.4% dintre pacienții înrolați erau fumători.
68
Durata medie a bolii renale la includere era de 43.2 ± 14.5 luni. Principala cauză de
BCR era nefropatia diabetică la 39 dintre pacienți, nefroangioscleroză la 37 dintre pacienți,
glomerulonefrită cronică la 31 dintre pacienți, tubulonefrita interstițială la 15 pacienți, boala
polichistică autozomal dominantă la 12 pacienți și nefropatie inclasabilă la 9 pacienți. 48 de
pacienți aveau fistulă arterio-venoasă efectuată preemptiv, în vederea pregătirii inițierii
ședințelor de dializă. 5 pacienți prezentau istoric de transplant renal.
Figura 7.3. Etiologia bolii cronice de rinichi în lotul studiat
Comorbidități prezente în lotul de studiu
Toți pacienții prezentau insuficiență cardiacă și hipertensiune arterială. 25.7% erau

obezi, 11.4% aveau un istoric de boală coronariană iar 33.5% erau diabetici (Figura 7.4).
Figura 7.4. Comorbidități prezente în lotul de studiu (procentaj)
Insuficiența cardiacă (IC) a fost prezentă la toți pacienții, cu 52.1% dintre pacienți
situându-se în clasa NYHA I iar 47.9% dintre pacienți încadrându-se în clasa NYHA II.
Reamintim că simptomatologia încadrabilă în clasele NYHA III/IV a constituit un criteriu de
excludere în această cohortă. Dintre pacienții cu IC, cei încadrați în clasa NYHA II erau cu
preponderență de sex masculin (58.4%, p=0.53), mai vârstnici (80.1%, p=0.001), mai frecvent
fumători (18.8%, p=0.003) și diabetici (35.7%, p=0.45) (Figura 7.5).
69
Figura 7.5. Distribuția cazurilor de insuficiență cardiacă în funcție de clasa NYHA și de

caracteristicile demografice (procentaj)
Hipertensiunea arterială a fost prezentă la toți pacienții, cu o tensiune arterială sistolică

la includere de 140 ± 15 mmHg și cu o tensiune arterial diastolică la includere de 76 ± 5 mmHg.
11 pacienți erau clasați ca având gradul 2 de hipertensiune arterială, în timp ce majoritatea (129
pacienți, 92.2%) erau încadrați în gradul 3. Pentru pacienții încadrați în stadiul 3, s-a observat
o prevalență mai mare a sexului masculin (55.4%, p=0.03), a fumatului (11.9%, p=0.05) și a
diabetului (35.9%, p=0.03) (Figura 7.6).
Toți pacienții incluși în studiu urmau tratament cu cel puțin un medicament
antihipertensiv, 91% aveau tratament cu beta blocante (metoprolol, carvedilol sau nebivolol),
88.7% erau sub tratament cu un blocant calcic dihidropiridinic (nifedipină sau amlodipină), iar
35.3% asociau un antihipertensiv central (rilmenidină sau clonidină).
Figura 7.6. Distribuția cazurilor de hipertensiune arterială în funcție de stadiu și de

Boala coronariană a fost prezentă la 11.4% dintre pacienții incluși, dintre care 8 aveau
și istoric de revascularizare prin by-pass aorto-coronarian sau angioplastie coronariană cu stent.
S-a observat o pondere net mai ridicată a pacienților de sex masculin (82.3%, p<0.001),
fumători activi (89.3%, p=0.0001) și diabetici (57.3%, p=0.02), confirmând rolul acestor
variabile ca factori de risc majori pentru boala coronariană.
70
Figura 7.7. Distribuția cazurilor în funcție de prezența bolii coronariene și de

Obezitatea (definită ca un IMC > 30 kg/m2), a fost prezentă la 25.7% dintre pacienții
incluși. Raportat la întreg lotul studiat, valoarea IMC mediu a fost de 27.04 ± 5 kg/m2. Nu s-au
înregistrat diferențe semnificative între variabilele demografice la pacienții obezi vs. cei
normoponderali (Figura 7.8).
Figura 7. 8. Distribuția cazurilor în funcție de prezența obezității și de caracteristicile

demografice (procentaj)
Diabetul zaharat de tip 2 a fost prezent la 47 dintre pacienții incluși (33.5%), având o
hemoglobină glicozilată medie de 7.5 ± 1.3 %. 21 dintre aceștia nu prezentau tratament de fond
pentru diabet (echilibrare prin dietă), iar 26 dintre ei urmau tratament cu insulină, în diverse
scheme recomandate de medicul diabetolog. Pacienții diabetici erau mai vârstnici (56.4%,
p=0.05) și mai frecvent obezi (32.7%, p=0.02), distribuția pe sexe fiind aproximativ similară.
71
Figura 7.9. Distribuția cazurilor în funcție de prezența diabetului zaharat și de caracteristicile

demografice (procentaj)
Parametrii biologici
Hemoglobină – valoare medie 9.72 ± 2 g/dL, mediană 9.69 g/dL. În acest context,
48.9% din lotul studiat avea diagnosticul de anemie secundară bolii cronice de rinichi.
Acidul uric - valoare medie 7.51 ± 2 mg/dL, mediană 7.4 g/dL. Pe baza valorii acidului
uric de la includere, 52.2% dintre pacienții incluși aveau diagnosticul de hiperuricemie. 68%
urmau tratament cronic cu allopurinol, indicând o prevalență mai mare a acestei patologii.
Proteine totale – valoarea medie de 65 ± 8.15 g/L, mediană 63.4 g/L.
NT – proBNP – valoarea medie 250 ± 56 pg/mL, mediană 243.2 pg/mL, indicând un
lot de pacienți compensați din punct de vedere cardiovascular.
Toate valorile de baseline ale lotului inclus în studiu sunt prezentate în tabelul 7.1.
7.2. Ecocardiografia
În lotul de studiu inclus, grosimea medie a septului interventricular și a peretelui

posterior a fost de 13.1 ± 1.8 mm și respectiv 13 ± 2.2 mm, indicând o prevalență crescută a
hipertrofiei ventriculare stângi. Media masei ventriculare stângi indexate evaluată prin
ecocardiogafie 2D a fost de 151.8 ± 28.7 g/m2.
Diametrul end-diastolic mediu al ventriculului stâng a fost de 51 ± 5.8 mm, cu un volum
end-diastolic mediu al ventriculului stâng de 137.1 ± 46.3 ml. Diametrul end-sistolic mediu al
ventriculului stâng a fost de 31.7 ± 7.3 mm, cu un volum end-sistolic mediu al ventriculului
stâng de 63.6 ± 33.2 ml.
În ceea ce privește parametrii de funcție sistolică ai ventriculului stâng, fracția de ejecție
medie determinată prin metoda Simpson biplan a fost 53.63 ± 8%, cu 52.1% dintre pacienți
declarând simptome încadrabile în clasa NYHA I, iar 47.9% în clasa NYHA II. În populația
analizată, GLS mediu a fost −10.2% ± 5.3%.
72
Tabelul 7.1. Caracteristicile lotului inclus la baseline
Parametru (N=140) Valoare

Vârstă (Medie ± SD) 59 ± 15
Sex (Număr, %) 62 F (44.3%), 78 M (55.7%)
eGFR (Medie ± SD) (ml/min/1.73 m2) 8.7 ± 3.3
Creatinină (Medie ± SD) (mg/dL, umol/L) 6.6 ± 2.4 (583.57 ± 212.21)
Durata medie a bolii renale (luni) 43.2 ± 14.5
Cauza bolii renale:
Nefropatie diabetică 39 (27.85%)
Nefroangioscleroză 37 (26.42%)
Nefropatie glomerulară cronică 31 (22.14%)
Tubulonefrită interstițială 15 (10.71%)
ADPKD 12 (8.57%)
Nefropatie inclasabilă 9 (6.42%)
IMC (Medie ± SD) (kg/m2) 27.04 ± 5
Obezitate (Număr, %) 36 (25.7%)
Fumat (Număr, %) 23 (16.4%)
Boală pulmonară (Număr, %) 6 (4.2%)
Stadiul HTA (Număr, %) 11 Grade 2 (7.8%), 129 Grade 3 (92.2%)
TA sistolică (Medie ± SD) (mmHg) 140 ± 15
TA diastolică (Medie ± SD) (mmHg) 76 ± 5
Tratament farmacologic (%)
- beta blocant 91%
- blocant calcic dihidropiridinic 88.7%
- diuretic de ansă 64.8%
- antihipertensiv central 35.3%
- allopurinol 68%
- statină 42.4%
Frecvența cardiacă (Medie ± SD) (bătăi/minut) 73 ± 4.8
Clasa NYHA (%) Class I (52.1%), Class II (47.9%)
Diabet zaharat (Număr, %) 47 (33.5%)
Istoric de infarct miocardic (Număr, %) 16 (11.4%)
Bypass aorto-coronarian/PTCA (Număr, %) 8 (5.7%)
Hemoglobină (Medie ± SD) (g/dL) 9.72 ± 2
Hemoglobină glicozilată (Medie ± SD) 7.5 ± 1.3 %
Acid uric (Medie ± SD) (mg/dL) 7.51 ± 2
Proteine totale (Medie ± SD) (g/l) 65 ± 8.15
NT pro BNP (Medie ± SD) (pg/ml) 250 ± 56
SD: deviație standard; eGFR: rată de filtrare glomerulară estimată; ADPKD: boală
polichistică autosomal dominantă; IMC: indice de masă corporală; HTA: Hipertensiune
arterială; NYHA: New York Heart Association; CABG: Coronary Artery Bypass Grafting;
PTCA: Angioplastie coronariană percutanată cu stent; NT pro BNP – N-terminal pro B-type
natriuretic peptide.
73
Examinarea funcției diastolice a pus în evidență un raport E/e’ mediu de 10.9 ± 3.9, cu
90.4% dintre pacienți prezentând cel puțin gradul I de disfuncție diastolică. Valoarea medie a
LAVI a fost de 45.8 ± 14.2 mL/m2, indicând dilatarea atriului stâng. Valoarea medie a e’ lateral
a fost de 10.17 ± 3 cm/s, iar valoarea medie a e’ medial a fost de 7.65 ± 2.44 cm/s. Valoarea
medie a vitezei maxime a regurgitării tricuspidiene ca parametru de disfuncție diastolică a fost
de 2.62 ± 0.6 m/s, cu un gradient mediu VD-AD de 29.3 ± 14.6 mmHg.
În ceea ce privește inima dreaptă, volumul mediu de atriu drept a fost de 52.7 ± 26.4 ml.
Valoarea medie a ariei telediastolice a ventriculului drept a fost de 18.7 ± 5 cm2, valoarea medie
a ariei telesistolice a ventriculului drept a fost de 10.3 ± 4.2 cm2,cu un procent de modificare a
ariei ventriculului drept (FAC) de 42.3 ± 5.9%. Valoarea medie a excursiei sistolice a inelului
tricuspidian (TAPSE) a fost de 23.1 ± 3.8 mm, cu un S’ mediu de 9.3 ± 2.6 cm/s (Doppler
tisular), indicând o funcție sistolică a VD normală. Totuși, valoarea medie a strain-ului de perete
liber al ventriculului drept a fost de -17.8 ± 3.6%, indicând disfuncție ventriculară dreaptă
subclinică.
Tabel 7.2. Datele ecocardiografice la includere
Parametru (N=140) Valoare (Medie ± SD)

Sept interventricular (mm) 13.1 ± 1.8
Perete posterior (mm) 13 ± 2.2
Diametru telediastolic VS (mm) 51 ± 5.8
Diametru telesistolic VS (mm) 31.7 ± 7.3
Masa ventriculară stângă indexată (2D) – g/m2 151.8 ± 28.7
Volum telediastolic VS (ml) 137.1 ± 46.3
Volum telesistolic VS (ml) 63.6 ± 33.2
Fracția de ejecție a VS (%) 53.63 ± 8 %
GLS (%) -10.2% ± 5.3%
Raportul E/e’mediu 10.9 ± 3.9
e’ lateral (cm/s) 10.17 ± 3
e’ medial (cm/s) 7.65 ± 2.44
Volum AS indexat (ml/m2) 45.8 ± 14.2
Velocitate maximă RT (m/s) 2.62 ± 0.6
Gradient VD – AD (mmHg) 29.3 ± 14.6
Volum atrial drept (ml) 52.7 ± 26.4
TAPSE (mm) 23.1 ± 3.8
Velocitatea S’ tricuspidian (cm/s) 9.3 ± 2.6
FAC (%) 42.3 ± 5.9
Strain perete liber VD (%) -17.8 ± 3.6%
Vena cavă inferioară (mm) 17 ± 3.5
Presiunea sistolică în artera pulmonară 36.33 ± 14.61
(mmHg)
* SD: deviație standard; TAPSE: excursia sistolică a planului inelului tricuspidian; FAC:
procentajul de modificare a ariei ventriculului drept; GLS: strain global longitudinal; VD:
ventricul drept; RT: regurgitare tricuspidiană
74
Diametrul mediu al venei cave inferioare a fost 17 ± 3.5 mm, iar valoarea medie a
presiunii sistolice în artera pulmonară derivată din calculul gradientului VD-AD și a presiunii
estimate în atriul drept (prin dimensiunile și complianța venei cave inferioare) a fost de 36.33
± 14.61 mmHg.
7.3. Ultrasonografia pulmonară

Numărul mediu de comete (linii B) înregistrate pe cele 28 de spații a fost de 18.95 ±
12.28, indicând o congestie pulmonară moderată. 78 de pacienți au prezentat congestie ușoară
(≤ 15 comete), 37 de pacienți au prezentat congestie moderată (15-30 comete), iar 25 de pacienți
au prezentat congestie severă (>30 comete).
Figura 7.10. Distribuția lotului în funcție de numărul de comete la ecografia pulmonară
7.4. Biomarkeri
7.4.1. PICP
1. S-a calculat media probelor standard și ale probelor blank, pentru calcularea
densităților optice corespunzătoare (OD0 – OD6).
Concentrație Blank S1 S2 S3 S4 S5 S6
O. D. medie OD0 OD1 OD2 OD3 OD4 OD5 OD6
Media Standards - BLANK Concentrație ng/mL

S1 0,1655 0,0805 25,00
S2 0,241 0,156 50,00
S3 0,317 0,232 100,00
S4 0,5595 0,4745 200,00
S5 0,9625 0,8775 400,00
S6 1,8085 1,7235 800,00
Blank 0,085
2. S-a utilizat softul de statistică al Microsoft Excel pentru generarea curbei standard.
75
Curba standarde - BLANK

900,00
800,00 y = 473,91x - 17,425
R² = 0,9996
700,00
600,00
Concentratie (ng/mL)
500,00
400,00
300,00
200,00
100,00
0,00
0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 1,6 1,8 2
Absorbanta (nm)
3. După aplicarea formulei generate anterior, s-a calculat nivelul seric de P1CP al
fiecărei probe.
7.4.2. P3NP

S1 0,045 0,002 25,00
S2 0,052 0,0085 50,00
S3 0,060 0,0165 100,00
S4 0,086 0,0425 200,00
S5 0,121 0,0775 400,00
S6 0,248 0,2045 800,00
Blank 0,044
76

900,00
800,00 y = 3840,1x + 37,855
R² = 0,9876
700,00
600,00
500,00
400,00
300,00
200,00
100,00
0,00
0,000 0,050 0,100 0,150 0,200 0,250
Absorbanta (nm)
3. După aplicarea formulei generate anterior, s-a calculat nivelul seric de P3NP al
fiecărei probe.
7.4.3. Galectina -3

S1 0,522 0,481 0,00
S2 0,446 0,4045 2,50
S3 0,376 0,335 5,00
S4 0,335 0,294 10,00
S5 0,211 0,17 25,00
S6 0,115 0,074 50,00
Blank 0,041
77

60,00
50,00
40,00
30,00
20,00
10,00 y = -27,49ln(x) - 22,759

R² = 0,9916
0,00
0,000 0,100 0,200 0,300 0,400 0,500 0,600
-10,00
Absorbanta (nm)
3. După aplicarea formulei generate anterior, s-a calculat nivelul seric de Galectină 3 al
fiecărei probe.
7.4.4. Alpha-1-Microglobulina
1. Fiecare densitate optică (OD) a fiecărei probe și a standardelor sunt calculate în

funcție de valoarea blankurilor.
Calibrator Godeu Conc. Citire SEM Backfit Recovery

%
Standard1 A1 200 1.84 0.0335 203.6 101.8
A2 1.77 196.2 98.08
Standard2 B1 100 0.909 0.0095 99.83 99.83

B2 0.928 101.9 101.9
Standard3 C1 50 0.462 0.0155 49.72 99.44

C2 0.431 46.22 92.44
Standard4 D1 25 0.254 0.003 26.1 104.4

D2 0.248 25.42 101.7
Standard5 E1 12.5 0.142 0.0015 13.18 105.5

E2 0.139 12.83 102.7
Standard6 F1 6.25 0.088 0.011 6.843 109.5

F2 0.11 9.439 151
Standard7 G1 3.125 0.053 0 2.646 84.68
78
G2 0.053 2.646 84.68
Standard8 H1 1.563 0.036 0.004 0.5416 34.66

H2 0.028 < Curve -
4PL Standard
2
1,8
1,6
1,4
1,2
Măsurare
1
0,8
0,6
0,4
0,2
0
1,5625 15,625 156,25
Concentrație
a 0.03187
b 1.029
c 10130
d 102.5
MSE 0.0003088
R² 0.9991
SS 0.004941
SYX 0.02029
3. După aplicarea formulei generate anterior, s-a calculat nivelul urinar de Alpha 1
microglobulină al fiecărei probe.
79
7.5. Asocierea dintre biomarkerii serici și disfuncția sistolică și diastolică a

ventriculului stâng
Pentru a determina care dintre biomarkerii utilizați au fost cei mai puternici predictori
a unei disfuncții sistolice sau diastolice (FE scăzută sau GLS scăzut, respectiv E/e’ crescut sau
LAVI crescut), s-a efectuat analiză de regresie (tabelul 7.3).
Tabelul 7.3. Analiză de regresie - GLS, FE, E/e’, LAVI și nivelurile serice ale PICP,
P3NP și Gal-3
PICP (µg/L) P3NP (µg/L) Gal-3 (ng/mL)

Fracția de p<0.0001 p=0.06 p=0.09
ejecție (%) R2=0.69 R2=0.14 R2=0.18
Strain global p<0.0001 p=0.19 p=0.3
2 2
longitudinal (%) R =0.81 R =0.1 R2=0.08
E/e’ mediu p<0.0001 p=0.06 p=0.2
R2=0.89 R2=0.3 R2=0.1
LAVI (ml/m2) p=0.09 p=0.42 p=0.22
2 2
R =0.02 R =0.04 R2=0.01
PICP: propeptidul C-terminal al procolagenului de tip 1; P3NP: peptidul N-terminal al procolagenului
de tip 3; LAVI: volumul atriului stâng indexat;
În regresie, PICP a fost asociat cu trei parametri (FE, GLS, E/e) - p<0.0001, R2=0.69;
p<0.0001, R2=0.89 și respectiv p<0.0001, R2=0.89). Nivelul seric al PICP nu s-a corelat cu
volumul atriului stâng indexat. Figurile de mai jos arată evoluția liniară a nivelului seric de
PICP în funcție de FE, GLS și respectiv E/e’.Se observă că nivelul seric de PICP crește pe
măsură ce FE scade, GLS scade și E/e’ crește.
Figura 7.10 . Analiză de regresie – plotul liniar al analizei dintre FE și nivelul seric de PICP
*Y=fracția de ejecție
80
Figura 7.11 . Analiză de regresie – plotul liniar al analizei dintre GLS și nivelul seric de PICP
*Y= global longitudinal strain
Figura 7.12. Analiză de regresie – plotul liniar al analizei dintre E/e’ și nivelul seric de PICP
*Y = E/e’ mediu
În această analiză, nivelul seric de P3NP și Gal-3 nu s-au corelat cu niciunul dintre cei
patru parametri ecocardiografici urmăriți.
În concluzie, această analiză a demonstrat că nivelul seric de PICP se asociază cu trei

parametri importanți de disfuncție sistolică și diastolică ai ventriculului stâng, sugerând
implicarea fibrozei miocardice ca element comun.
81
7.6. Corelații între numărul de linii B și caracteristicile demografice,

hemodinamice, ecocardiografice și biologice
Numărul mediu de comete (linii B) înregistrate pe cele 28 de spații a fost de 18.95 ±

12.28, indicând o congestie pulmonară moderată. 78 de pacienți au prezentat congestie ușoară
(≤ 15 comete), 37 de pacienți au prezentat congestie moderată (15-30 comete), iar 25 de pacienți
au prezentat congestie severă (>30 comete).
Tabelul 7.4. Principalele caracteristici demografice și hemodinamice ale pacienților incluși, în

funcție de numărul de comete
Lotul de ≤15 comete 16-30 >30 comete P (for r (P)

studiu (n=78) comete (n=25) trend)
(n=140) (n=37)
Vârsta (ani) 59 ± 15 54 ± 15 64.3 ± 14.9 66.8 ± 10.8 0.01 0.002 (0.97)
Durata bolii 43.2 ± 14.5 42.8 ± 5.6 44.6 ± 10.5 42.5 ± 9.7 0.56 0.06 (0.71)
renale (luni)
IMC (kg/m2) 27.04 ± 5 27 ± 5.5 27.7 ± 5.5 26.06 ± 4.05 0.07 -0.22 (0.017)
Sexul M (%) 55.7 53.4 37 68 0.97
Diabet (%) 33.5 23 45.9 44 0.08
TAS (mmHg) 140 ± 15 143.8 ± 3 142.9 ± 5.6 141.7 ± 4.3 0.29 0.05 (0.52)
TAD (mmHg) 76 ± 5 75 ± 12.8 78.4 ± 3.7 77.5 ± 9.8 0.5 0.18 (0.07)
FC (b/min) 73 ± 4.8 74.8 ± 11 73.6 ± 7.9 72.6 ± 15 0.34 0.03 (0.66)
Hb (g/dL) 9.72 ± 2 10.5 ± 1.3 9.7 ± 1.6 10.2 ± 1.5 0.32 -0.14 (0.11)
Proteine (g/L) 65 ± 8.15 65 ± 0.9 66.1 ± 0.5 64.2 ±0.7
Boală 4.2 0 5.4 16 0.03
pulmonară
(%)
Clasa NYHA I (52.1%) I (71%) I (16.2%) I (0) 0.012
(%) II (47.9% II (29%) II (78.3) II 100%)
Datele sunt exprimate ca medie ± deviație standard sau ca procent, în funcție de variabilă. r,
coeficientul de corelație statistică Spearman între variabile; IMC – indice de masă corporală; NYHA –
New York Heart Association; TAS – tensiunea arterială sistolică; TAD – tensiunea arterială diastolică;
FC – frecvența cardiacă; Hb – hemoglobina.
În ceea ce privește caracteristicile demografice, s-a observat că vârsta era semnificativ

mai mare în grupul cu >30 de comete. În rest, nu au fost diferențe semnificative în ceea ce
privește sexul, statusul diabetic, IMC-ul, tensiunea sistolică sau diastolică, frecvența cardiacă
sau hemoglobina.
O diferență semnificativă s-a înregistrat între cele grupuri în ceea ce privește clasa
NYHA – pacienții cu congestie mai importantă erau într-o clasa NYHA superioară (Tabelul
82
7.4, Figura 7.13). Menționăm de asemenea că pacienții cu boală pulmonară asociată au

prezentat mai multe comete decât cei fără.
Figura 7.13. Distribuția pacienților în clase NYHA în funcție de numărul de comete
În ceea ce privește parametrii ecocardiografici, notăm multiple asocieri. Parametrii de

disfuncție diastolică (LAVI, E/e’și PAPS) s-au dovedit a fi corelați cu numărul de comete. De
asemenea, și parametrii de funcție sistolică (FE, GLS) au fost corelați cu numărul de comete.
Notăm absența corelației pentru masa VS indexată, grosimea pereților ventriculului stâng sau
a volumelor acestuia.
Figura 7.14. Parametrii ecocardiografici corelați cu numărul de comete, distribuiți pe grupuri în

funcție de numărul de comete
Restul parametrilor ecocardiografici studiați, în funcție de numărul de comete, sunt

detaliați mai jos.
83
Tabelul 7.5. Parametrii ecocardiografici în populația studiată, în funcție de numărul de comete
Lotul de ≤15 comete 16-30 >30 P (for r (P)

studiu (n=78) comete comete trend)
(n=140) (n=37) (n=25)
Masa VS indexată 151.8 ± 28.7 150.5 ± 152.4 ± 151.6 ± 0.34 0.17
(g/m2) 24.3 20.5 18.5 (0.11)
LAVI (ml/m2) 45.8 ± 14.2 42.5 ± 15.2 46 ± 9.2 51 ± 15 0.002 0.52
(0.05)
E/e’ 10.9 ± 3.9 10 ± 3.8 11 ± 3.5 13.1 ± 3.7 0.02 0.31
(0.04)
SIV (mm) 13.1 ± 1.8 13 ± 1.8 12.9 ± 2 13.4 ± 1.4 0.69 0.04
(0.67)
DTDVS (mm) 51 ± 5.8 49 ± 5.4 52.5 ± 4.9 53.3 ± 6.3 0.23 0.1 (0.4)
VTDVS (ml) 137.1 ± 46.3 131 ± 44.5 147.4 ± 45 142.1 ± 0.1 0.14
49.6 (0.92)
FE VS (%) 53.63 ± 8 55 ± 7.6 53.5 ± 5.7 48.5 ± 9.9 0.001 -0.21
(0.04)
GLS (%) -10.2 ± 5.3 -10.8 ± 5.4 -9.7 ± 4 -8.8 ± 0.5 0.01 -0.24
(0.012)
PAPS (mmHg) 36.3 ± 14.6 33 ± 9.6 38.3 ± 16.3 42.8 ± 21 0.03 0.22
(0.02)
Datele sunt exprimate ca medie ± deviație standard. r, coeficientul de corelație statistică Spearman
între variabile; VS – ventricul stâng; LAVI – volum de atriu stâng indexat; SIV – sept interventricular;
DTDVS – diametrul telediastolic al ventriculului stâng; VTDVS – volumul telediastolic al
ventriculului stâng; FEVS – fracția de ejecție a ventriculului stâng; GLS – global longitudinal strain;
PAPS – presiunea sistolică din artera pulmonară.
Nivelul seric al biomarkerilor de fibroză miocardică studiați pe această cohortă de

pacienți nu s-a dovedit a fi corelat cu numărul de comete măsurat prin ultrasonografie
pulmonară (Tabelul 7.6).
Tabelul 7.6. Biomarkerii de fibroză cardiacă în lotul studiat, în funcție de numărul de comete
Lotul de ≤15 comete 16-30 >30 P (for r (P)

studiu (n=78) comete comete trend)
(n=140) (n=37) (n=25)
PICP (µg/L) 457.2 ± 240 421 ± 239.8 502.8 ± 502.4 ± 0.35 0.18
233.2 231 (0.12)
P3NP (µg/L) 242 ± 199.9 243 ± 204.9 226.1 ± 262 ± 214 0.2 0.06
175.5 (0.15)
Gal-3 (ng/ml) 10.7 ± 3.7 10 ± 4 11.3 ± 3.3 11 ± 3 0.52 0.11
(0.09)
Alpha 1 M (ml/l) 26.94 ± 15.5 27 ± 14.9 26.2 ± 17 28.91 ± 0.62 0.09
15 (0.69)
Datele sunt exprimate ca medie ± deviație standard sau ca procent, în funcție de variabilă. r, coeficientul de
corelație statistică Spearman între variabile; PICP: propeptidul C-terminal al procolagenului type 1; P3NP:
propeptidul N-terminal al procolagenului de tip 3; Gal-3 – galectina 3; Alpha 1 M – alpha 1 microglobulina;
84
7.7. Mortalitatea și asocierea acesteia cu parametrii ecocardiografici,

ultrasonografia pulmonară și biomarkerii serici
Pacienții au fost urmăriți pe parcursul a trei ani. S-au înregistrat 58 de decese (41.4%)
și 5 pacienți au fost pierduți din urmărire. Majoritatea deceselor (43 decese, 74%) au fost de
cauză cardiovasculară, 11 decese au fost datorate sepsisului (19%), 3 decese au fost secundare
unui proces malign (5%) și 1 decese au fost datorate unei infecții de tract respirator (2%).
Figura 7. 15. Distribuția deceselor în funcție de cauză
Comparând grupul care a supraviețuit la trei ani cu grupul care a decedat, din punct de
vedere demografic, se observă că grupul care a decedat avea o vârstă medie mai mare (67.47 ±
9.73 ani vs. 53.4 ± 15.9 ani, p < 0.0001), hipertensiune arterială mai severă (1.15% Gradul 2 și
98.85% Gradul 3 vs. 13% Gradul 2 și 87% Gradul 3, p = 0.01), insuficiență cardiacă mai severă
(58.7% Clasa NYHA II și 41.3% Clasa NYHA I vs. 40% Clasa NYHA II și 60% Clasa NYHA
I, p = 0.038), mai mult diabet zaharat (p < 0.0001) și un IMC mai scăzut (24.83 ± 4.37 kg/m2
vs. 27.2 ± 6.05 kg/m2; p = 0.02) – Figura 7.16.
Figura 7.16. Caracteristicile demografice al pacienților în funcție de supraviețuirea la 3 ani
85
Din punct de vedere biologic, aceștia prezentau un acid uric mai scăzut (6.92 ± 1.87
mg/dL vs. 7.93 ± 1.7 mg/dL; p = 0.001), un nivel seric de PICP mai mare (502.6 ± 204.4 µg/L
vs. 425 ± 258.8 µg/L; p = 0.003), un nivel seric de P3NP mai mare (244.1 ± 172.9 µg/L vs.
240.6 ± 218.1 µg/L; p = 0.0001) și un nivel seric de Gal-3 mai mare (11.07 ± 3.32 ng/ml vs.
10.5 ± 4.02 ng/ml; p=0.02). Nu s-au înregistrat diferențe semnificative în ceea ce privește
nivelul urinar de alpha 1 microglobulina în grupul de pacienți care au decedat la trei ani, versus
cei care au supraviețuit (27.14 ± 0.27 vs. 26.81 ± 0.18, p=0.09). De asemenea, diferențele în
creatinină și hemoglobină nu au atins pragul de semnificație statistică.
Din punct de vedere ecocardiografic, grupul care a decedat la trei ani avea un LAVI mai
mare (48.79 ± 15.7 mL/m2 vs. 43.69 ± 12.71 mL/m2; p = 0.036) și un GLS mai redus (−9 ±
4.8% vs. −10.8 ± 5.6%; p = 0.005). De asemenea, aceștia prezentau mai multe comete la
includere față de grupul care a supraviețuit. Diferențele în raportul E/e’ și fracție de ejecție nu
au atins pragul de semnificație statistică.
Figura 7. 17. Caracteristicile ecografice al pacienților în funcție de supraviețuirea la 3

ani
Datele sunt prezentate pe larg în tabelul 7.7.
Tabelul 7.7. Caracteristicile pacienților în funcție de statusul de supraviețuitor sau decedat la 3

ani
Lotul de studiu Supraviețuitori Decedați p*

(N = 140) (N = 77) (N = 58)
Vârsta (Medie ± 59 ± 15 53.4 ± 15.9 67.47 ± 9.73 <0.0001
SD)
Sex (Număr, %) 62 F (44.3%), 38 F, 39 M 20 F, 38 M 0.114
78 M (55.7%)
eGFR (Medie ± SD) 8.7 ± 3.3 8.29 ± 3.27 9.23 ± 3.41 0.099
(ml/min/1.73 m2)
Creatinină (Medie ± 6.6 ± 2.4 6.95 ± 2.41 6.19 ± 2.24 0.06
SD) (mg/dL, umol/L) (583.57 ±
212.21)
86
IMC (Medie ± SD) 26.04 ± 5 27.2 ± 6.05 24.83 ± 4.37 0.02

(kg/m2)
Obezitate 36 (25.7%) 22 14 0.56
(Număr, %)
Fumat 23 (16.4%) 11 12 0.361
(Number, %)
Stadiul HTA 11 Stadiul 2 10 Stadiul 2 (13%), 1 Stadiul 2 0.01
(Număr, %) (7.8%), 67 Stadiul 3 (87%) (1.15%),
129 Stadiul 3 57 Stadiul 3
(92.2%) (98.85%)
TA sistolică (Medie 140 ± 15 137.6 ± 10.6 142.5 ± 13.2 0.06
± SD) (mmHg)
TA diastolică (Medie 76 ± 5 74.3 ± 4 76.7 ± 6.5 0.1
± SD) (mmHg)
Clasa NYHA 68 Clasa I 46 Clasa I (60%), 24 Clasa I 0.038
(Număr, %) (52.1%), 31 Clasa II (40%) (41.3%),
65 Clasa II 34 Clasa II
(47.9%) (58.7%)
Diabet zaharat 47 (33.5%) 15 31 <0.0001
(Număr, %)
Boală coronariană 16 (11.4%) 10 6 0.79
(Număr, %)
Hb (Medie ± SD) 9.72 ± 2 9.96 ± 1.98 9.38 ± 1.55 0.06
(g/dL)
Acid uric (Medie ± 7.51 ± 2 7.93 ± 1.7 6.92 ± 1.87 0.001
SD) (mg/dL)
PICP (Medie± SD) 457.2 ± 240 425 ± 258.8 502.6 ± 204.4 0.003
(µg/L)
P3NP (Medie ± SD) 242 ± 199.9 240.6 ± 218.1 244.1 ± 172.9 0.0001
(µg/L)
Galectina – 3 10.7 ± 3.7 10.5 ± 4 11.07 ± 3.32 0.02
(ng/ml)
Alpha 1 26.94 ± 15.5 26.81 ± 0.18 27.14 ± 0.27 0.09
microglobulina
(ml/L)
LAVI (Medie ± SD) 45.8 ± 14.2 43.69 ± 12.71 48.79 ± 15.7 0.036
(ml/m2)
E/e’ mediu 9.8 ± 4.3 9.64 ± 4.15 10.13 ± 4.61 0.5
(Medie ± SD)
Fracția de ejecție 53.63 ± 8 54.48 ± 7.91 52.45 ± 8.32 0.146
(Medie ± SD) (%)
GLS −10.2 ± 5.3 −10.8 ± 5.6 −9 ± 4.8 0.005
(Medie ± SD) (%)
PAPS (mmHg) 36.3 ± 14.6 33.6 ± 8.8 41.5 ± 10.3 0.01
Comete 18.95 ± 12.28 16.42 ± 9.5 22.5 ± 10.5 0.003
*p – Mann-Whitney U test; SD: deviație standard; eGFR: rata de filtrare glomerulară estimată; IMC:
indice de masă corporală; HTA: hipertensiune arterială; NYHA: New York Heart Association; Hb:
hemoglobină; PICP: propeptidul C-terminal al procolagenului de tip 1; P3NP: peptidul N-terminal al
procolagenului de tip 3; LAVI: volumul atriului stâng indexat; GLS: global longitudinal strain; PAPS-
presiunea sistolică în artera pulmonară
87
7.7.2. GLS ca predictor al mortalității de toate cauzele
Valoarea GLS la includerea în studiu a fost mai mare în rândul pacienților ce au

supraviețuit pe parcursul celor trei ani de urmărire (Figura 7.18).
Figura 7.18. GLS la includere - supraviețuitori vs. decedați
Valoarea cut-off pentru GLS ca predictor de mortalitate a fost stabilită cu ajutorul

curbelor ROC la -11% (AUC 0.581) (Figura 7.19).
Figura 7.19. Curba ROC pentru GLS
88
După împărțirea lotului de studiu în două grupuri folosind acest cut-off, analiza Kaplan-
Meier a arătat că mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai mare în grupul cu GLS
<-11% (Hazard Ratio (HR) 5.369; 95% CI 1.833–15.726; p = 0.002; log rank = 0.001) (Figura
7.20).
Figura 7.20. Curba Kaplan-Meier – impactul GLS asupra mortalității de toate cauzele
Caracteristicile pacienților în funcție de cut-offul prestabilit pentru GLS pentru

mortalitate sunt prezentate în Tabelul 7.8. Pacienții cu un GLS < -11%, erau mai tineri (57.62
± 14.1 vs. 60.68 ± 16.15 ani), aveau un IMC mai mare (27.28 ± 5.72 vs. 26.83 ± 5.04 kg/m2),
erau mai puțini fumători sau diabetici (8 (12.12%) vs. 15 (87.88%), respectiv 6 (9%) vs. 41
(55.4%)). Din punct de vedere ecocardiografic, aceștia aveau un raport E/e’ mediu mai mic (9.9
± 3.5 vs. 11.81 ± 4.05, p=0.04), o fracție de ejecție mai mare (57.25 ± 7.03% vs. 50.4 ± 7.57%,
p=0.02). Din punct de vedere biologic, aceștia aveau un nivel de PICP semnificativ mai redus
(255.41 ± 131.97 vs. 637. 21 ± 154.96 µg/L, p<0.0001).
Tabelul 7. 8. Caracteristicile pacienților în funcție de GLS
GLS < Cut-Off GLS > Cut-Off p

(N =66) (N = 74)
Vârsta (Medie ± SD) 57.62 ± 14.1 60.68 ± 16.15 0.011
Sex (Număr, %) 33 F (50%), 33 M 29 F (39.18%), 45 M
(50%) (60.82%)
IMC (Medie ± SD) 27.28 ± 5.72 26.83 ± 5.04 0.09
(kg/m2)
Fumat (Număr, %) 8 (12.12%) 15 (87.88%) 0.004
89
Stadiul HTA (Număr, 2 Stadiul 2 (3%), 9 Stadiul 2 (12.16%),

%) 64 Stadiul 3 (97%) 65 Stadiul 3 (87.83%)
Diabet (Număr, %) 6 (9%) 41 (55.4%) <0.0001
E/e’ mediu (Medie ± SD) 9.9 ± 3.5 11.81 ± 4.05 0.04
LAVI (ml/m2) 46.54 ± 15.85 45.1 ± 12.3 0.07
PAPS (mmHg) 37.04 ± 10.86 35.69 ± 17.25 0.067
Fracția de ejecție (Medie 57.25 ± 7.03 50.4 ± 7.57 0.02
± SD) (%)
PICP (µg/L) 255.41 ± 131.97 637. 21 ± 154.96 <0.0001
P3NP (µg/L) 214.94 ± 248.43 266.37 ± 137.18 0.086
Galectina 3 (ng/ml) 11.03 ± 4.81 10.46 ± 2.34 0.09
*p – Mann-Whitney U test; SD: deviație standard; IMC: indice de masă corporală; HTA :
hipertensiune arterială; PICP: propeptidul C-terminal al procolagenului de tip 1; LAVI: volumul de
atriu stâng indexat; PAPS: presiunea sistolică în artera pulmonară; GLS: global longitudinal strain;
P3NP: peptidul N-terminal al procolagenului de tip 3
7.7.3. E/e’ ca predictor de mortalitate de toate cauzele
E/e’ mediu la includerea în studiu nu a fost semnificativ diferit în rândul pacienților ce

au supraviețuit pe parcursul celor trei ani de urmărire, față de cei care au decedat (9.64 ± 4.15
vs. 10.13 ± 4.61, p=0.5). Valoarea cut-off pentru raportul E/e’ predictor de mortalitate a fost
stabilită cu ajutorul curbelor ROC la 10.2. După împărțirea lotului de studiu în două grupuri
folosind acest cut-off, analiza Kaplan-Meier a arătat că mortalitatea de toate cauzele a fost
semnificativ mai mare în grupul cu un raport mediu E/e’>10.2 (Hazard Ratio (HR) 2.399 95%
CI 1.029–5.593; p = 0.04; log rank =0.006) (Figura 7.21).
Figura 7.21. Curba Kaplan-Meier – impactul raportului E/e’ asupra mortalității de toate
cauzele
90
7.7.4. Numărul de comete la ultrasonografia pulmonară ca predictor al

mortalității de toate cauzele
Numărul de comete la includerea în studiu a fost mai mică în rândul pacienților ce au

supraviețuit pe parcursul celor trei ani de urmărire (16.42 ± 9.5 vs. 22.5 ± 10.5, p=0.003).
Valoarea cut-off pentru numărul de comete ca predictor de mortalitate a fost stabilită cu ajutorul
curbelor ROC la 17 comete (AUC 0.858) (Figura 7.22).
Figura 7.22. Curba ROC pentru numărul de comete
Meier a arătat că mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai mare în grupul cu >17
comete (Hazard Ratio (HR) 4.228; 95% CI 1.685–10.606; p = 0.002; log rank <0.0001) (Figura
7.23).
Figura 7.23. Curba Kaplan-Meier – impactul numărului de comete asupra mortalității de toate
cauzele
91
Caracteristicile pacienților în funcție de cut-offul prestabilit pentru numărul de comete

sunt prezentate în Tabelul 7.9. Pacienții cu un număr de comete<17 erau mai tineri (55.07 ±
14.93 vs. 65.31 ± 13.69 ani), aveau un IMC mai mic (26.9 ± 5.44 vs. 27.25 ± 5.28 kg/m2), erau
mai puțini fumători sau diabetici (7 (8.43%) vs. 16 (28%), respectiv 9 (10.8%) vs. 38 (66.6%)).
Din punct de vedere ecocardiografic, aceștia aveau un raport E/e’ mediu mai mic (10.06 ± 3.8
vs. 12.14 ± 3.79, p=0.03), o PAPS mai mică (33.43 ± 9.42 vs. 40.55 ± 19.1 mmHg, p=0.002),
o fracție de ejecție mai mare (55.21 ± 7.7 % vs. 51.33 ± 8.06%, p=0.02) și un GLS mai mare
(respectiv -10.9 ± 5.4% vs. -9.2 ± 4.9%, p=0.019). Din punct de vedere biologic, aceștia aveau
un nivel de PICP semnificativ mai redus (425.35 ± 244.44 vs. 503.63 ± 223.41 µg/L, p= 0.001).
Tabelul 7.9. Caracteristicile pacienților în funcție de numărul de comete
Comete < Cut-Off Comete> Cut-Off p

(N = 83) (N = 57)
Vârsta (Medie ± SD) 55.07 ± 14.93 65.31 ± 13.69 0.001
Sex (Număr, %) 57 F (68.6%), 15 F (26.3%),
25 M (31.4%) 42 M (73.7%)
IMC (Medie ± SD) 26.9 ± 5.44 27.25 ± 5.28 0.06
(kg/m2)
Fumat (Număr, %) 7 (8.43%) 16 (28%) 0.003
Stadiul HTA (Număr, 3 Stadiul 2 (3.61%), 8 Stadiul 2 (14%),
%) 80 Stadiul 3 (96.39%) 49 Stadiul 3 (86%)
Diabet (Număr, %) 9 (10.8%) 38 (66.6%) <0.0001
E/e’ mediu (Medie ± SD) 10.06 ± 3.8 12.14 ± 3.79 0.03
LAVI (ml/m2) 45.88 ± 15 45.67 ± 12.79 0.06
PAPS (mmHg) 33.43 ± 9.42 40.55 ± 19.1 0.002
± SD) (%)
GLS (%) -10.9 ± 5.4% -9.2 ± 4.9 0.019
PICP (µg/L) 425.35 ± 244.44 503.63 ± 223.41 0.001
P3NP (µg/L) 242.84 ± 202.17 241.09 ± 194.93 0.8
Galectina 3 (ng/ml) 10.48 ± 4.02 11.1 ± 3.21 0.54
atriu stâng indexat; PAPS: presiunea sistolică în artera pulmonară; GLS: global longitudinal strain;
P3NP: peptidul N-terminal al procolagenului de tip 3
92
7.7.5. PICP ca predictor al mortalității de toate cauzele
Nivelul seric de PICP la includerea în studiu a fost mai mare în rândul pacienților ce au
decedat pe parcursul celor trei ani de urmărire (Figura 7.24).
Figura 7.24. Nivelul seric de PICP la supraviețuitori vs. decedați
Valoarea cut-off pentru PICP ca predictor de mortalitate a fost stabilită cu ajutorul

curbelor ROC la <297.31 µg/L (AUC 0.6) (Figura 7.25).
Figura 7.25. Curba ROC pentru PICP
93
Meier a arătat că mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai mare în grupul cu PICP
>297.31 µg/L (Hazard Ratio (HR) 5.071; 95% CI 1.935–13.29; p = 0.001; log rank < 0.0001)
(Figura 7.26).
Figura 7.26. Curba Kaplan-Meier – impactul nivelului seric de PICP asupra mortalității de
toate cauzele
Caracteristicile pacienților în funcție de cut-offul prestabilit pentru PICP pentru

mortalitate sunt prezentate în Tabelul 7.10. Față de pacienții cu un PICP >297.31 µg/L, cei cu
un PICP sub acest cut-off erau mai tineri (56.41 ± 3.16 vs. 60.54 ± 16.17 ani), aveau un IMC
mai mare (27.62 ± 6.42 vs. 26.78 ± 4.87 kg/m2), erau mai puțini fumători sau diabetici (5
(11.36%) vs. 18 (18.75%), respectiv 17 (38.63%) vs. 30 (31.25%)). Din punct de vedere
ecocardiografic, aceștia aveau un raport E/e’ mediu mai mic (8.17 ± 2.2 vs. 10.61 ± 4.83,
p=0.03), un LAVI mai mic (41.32 ± 3.87 ± 48.9 ± 5.9 ml/m2, p=0.03), o PAPS mai mică (30.45
± 6.9 vs. 38.5 ± 3.56 mmHg, p=0.02), o fracție de ejecție mai mare (59.02 ± 5.37% vs. 51.16 ±
7.97%, p=0.001) și un GLS mai mare (respectiv −16% ± 1.9% vs. −7.5% ± 4%, p<0.0001).
94
Tabelul 7.10. Caracteristicile pacienților în funcție de nivelul seric al PICP
PICP < Cut-Off PICP > Cut-Off p

(N = 44) (N = 96)
Vârsta (Medie ± SD) 56.41 ± 3.16 60.54 ± 16.17 0.002
Sex (Număr, %) 22 F (50%), 22 M 40 F (41.66%), 56 M
(50%) (58.33%)
IMC (Medie ± SD) 27.62 ± 6.42 26.78 ± 4.87 0.08
(kg/m2)
Fumat (Număr, %) 5 (11.36%) 18 (18.75%) 0.005
Stadiul HTA (Număr, 1 Stadiul 2 (2.23%), 10 Stadiul 2 (10.41%),
%) 43 Stadiul 3 (97.77%) 86 Stadiul 3 (89.58%)
Diabet (Număr, %) 17 (38.63%) 30 (31.25%) 0.001
E/e’ mediu (Medie ± SD) 8.17 ± 2.2 10.61 ± 4.83 0.03
LAVI (ml/m2) 41.32 ± 3.87 48.9 ± 5.9 0.03
PAPS (mmHg) 30.45 ± 6.9 38.5 ± 3.56 0.02
± SD) (%)
GLS (Medie ± SD) (%) −16% ± 1.9% −7.5% ± 4% <0.0001
atriu stâng indexat; PAPS: presiunea sistolică în artera pulmonară; GLS: global longitudinal strain
7.7.6. P3NP ca predictor al mortalității de toate cauzele

Nivelul seric de P3NP la includerea în studiu a fost mai mare în rândul pacienților ce
au decedat pe parcursul celor trei ani de urmărire (Figura 7.27).
Figura 7.27. Nivelul seric de P3NP la supraviețuitori vs. decedați
95
Valoarea cut-off pentru P3NP ca predictor de mortalitate de toate cauzele a fost stabilită
folosind curbele ROC, la 126.67 µg/L (AUC 0.547) (Figura 7.28).
Figura 7.28. Curba ROC pentru PICP
După împărțirea lotului de studiu în două grupuri ținând cont de această valoare, analiza
Kaplan-Meier a arătat că mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai mare la pacienții
cu P3NP >126.67 µg/L (HR 2.089; 95% CI 1.044–4.178 ; p = 0.03; log rank = 0.05) (Figura
7.29).
Figura 7.29. Curba Kaplan-Meier – impactul nivelului seric de P3NP asupra mortalității de
toate cauzele
96
Caracteristicile pacienților în funcție de cut-offul prestabilit pentru P3NP pentru

mortalitate sunt prezentate în Tabelul 7.11. Pacienții cu un P3NP <126.67 µg/l, erau mai
vârstnici (60.25 ± 12.29 vs. 58.65 ± 16.94 ani), aveau un IMC mai mare (27.54 ± 6.27 vs. 26.75
± 4.83 kg/m2), erau mai puțini fumători sau diabetici (3 (5.7%) vs. 20 (22.72%), respectiv 20
(38.46%) vs. 27 (30.68%)). Din punct de vedere ecocardiografic, aceștia aveau un LAVI mai
mic (38.56 ± 12.7 ml/m2 vs. 48.31 ± 8.7 ml/m2, p=0.02), o PAPS mai mică (25.91 ± 4.76 mmHg
vs. 36.98 ± 3.29 mmHg, p=0.03), o fracție de ejecție mai mare și un GLS mai mare (56.85 ±
5.97% vs. 51.74 ± 8.63%, p=0.04, respectiv −13% ± 3.9% vs. −8% ± 0.5%, p= 0.002).
Tabelul 7.11. Caracteristicile pacienților în funcție de nivelul seric al P3NP
P3NP < Cut-Off P3NP > Cut Off p

(N = 52) (N = 88)
Vârsta (Medie ± SD) 60.25 ± 12.29 58.65 ± 16.94 0.05
Sex (Număr, %) 24 F, 28 B 28 F, 50 B
IMC (Medie ± SD) 27.54 ± 6.27 26.75 ± 4.83 0.06
(kg/m2)
Fumat (Număr, %) 3 (5.7%) 20 (22.72%) 0.003
Stadiul HTA (Număr, 2 Stadiul 2 (3.84%), 9 Stadiul 2 (10.22%),
%) 50 Stadiul 3 (96.15%) 79 Stadiul 3 (89.77%)
Diabet (Număr, %) 20 (38.46%) 27 (30.68%) 0.05
E/e’ mediu (Medie ± SD) 8.94 ± 3.12 8.92 ± 3.46 0.6
LAVI (ml/m2) 38.56 ± 12.7 48.31 ± 8.7 0.02
PAPS (mmHg) 25.91 ± 4.76 36.98 ± 3.29 0.03
± SD) (%)
GLS (Medie ± SD) (%) −13% ± 3.9% −8% ± 0.5% 0.002
hipertensiune arterială; P3NP: P3NP: peptidul N-terminal al procolagenului de tip 3; LAVI: volumul
de atriu stâng indexat; PAPS: presiunea sistolică în artera pulmonară; GLS: global longitudinal strain
97
7.7.7. Galectina-3 predictor al mortalității de toate cauzele
Nivelul seric de Gal-3 la includerea în studiu a fost mai mare în rândul pacienților ce
au decedat pe parcursul celor trei ani de urmărire (Figura 7.30).
Figura 7.30. Nivelul seric de Gal-3 la supraviețuitori vs. decedați
Valoarea cut-off pentru Gal-3 ca predictor de mortalitate de toate cauzele a fost stabilită
folosind curbele ROC, la 8.51 ng/ml (AUC 0.551) (Figura 7.31).
Figura 7.31. Curba ROC pentru Gal-3
98
Kaplan-Meier a arătat că mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai mare la pacienții
cu Gal-3 > 8.51 ng/ml (HR 8.949; 95% CI 2.871–27.895 ; p = 0.001; log rank = 0.05) (Figura
7.32).
Figura 7.32. Curba Kaplan-Meier – impactul nivelului seric de Gal-3 asupra mortalității de
toate cauzele
Caracteristicile pacienților în funcție de cut-offul prestabilit pentru Gal-3 pentru

mortalitate sunt prezentate în Tabelul 7.12. Pacienții cu o Gal-3 >8.51 ng/ml erau mai vârstnici
(61 ± 15 vs. 53.7 ± 15 ani), aveau un IMC mai mare (28 ± 5.45 vs. 24.08 ± 4 kg/m2), erau mai
fumători sau diabetici (19 (18%) vs. 4 (11.4%), respectiv 39 (37.1%) vs. 6 (17.1%)). Din punct
de vedere ecocardiografic, aceștia aveau o disfuncție diastolică mai importantă (E/e’ mai mare
– 10.1 ± 4.6 vs. 8.83 ± 2.97, p= 0.05 și un LAVI mai mare – 46.9 ± 14.34 vs. 42.5 ± 13.3,
p=0.02) și o disfuncție sistolică mai importantă (fracție de ejecție mai mică și un GLS mai mic
(52.82 ± 8.16% vs. 56 ± 7.57%, respectiv -9.8 ± 5.5% vs. −11 ± 4.5%)).
99
Tabelul 7.12. Caracteristicile pacienților în funcție de nivelul seric al Gal-3
Gal-3 < Cut-Off Gal-3 > Cut Off p

(N = 35) (N = 105)
Vârsta (Medie ± SD) 53.7 ± 15 61 ± 15 0.001
Sex (Număr, %) 14 F, 11 B 38 F, 67 B
IMC (Medie ± SD) 24.08 ± 4 28 ± 5.45 0.03
(kg/m2)
Fumat (Număr, %) 4 (11.4%) 19 (18%) 0.002
Stadiul HTA 3 Stadiul 2 (8.5%), 8 Stadiul 2 (7.6%),
(Număr, %) 32 Stadiul 3 (91.4%) 97 Stadiul 3 (92.3%)
Diabet (Număr, %) 6 (17.1%) 39 (37.1%) <0.0001
E/e’ mediu (Medie ± SD) 8.83 ± 2.97 10.1 ± 4.6 0.05
LAVI (ml/m2) 42.5 ± 13.3 46.9 ± 14.34 0.02
PAPS (mmHg) 35.67 ± 10 34.9 ± 5.6 0.1
Fracția de ejecție (Medie 56 ± 7.57 52.82 ± 8.16 0.03
± SD) (%)
GLS (Medie ± SD) (%) −11 ± 4.5 -9.8 ± 5.5 0.05
7.7.8. Alpha 1 microglobulina ca predictor al mortalității de toate cauzele
Nivelul urinar de alpha 1 microglobulină la includerea în studiu nu a fost semnificativ

diferit între cei care au decedat și cei care au supraviețuit la 3 ani (p=0.0901).
Valoarea cut-off pentru alpha 1 microglobulinei urinare ca predictor de mortalitate de
toate cauzele a fost stabilită folosind curbele ROC, la 23.81 ml/L (AUC 0.507) (Figura 7.33).
Figura 7.33. Curba ROC pentru alpha 1 microglobulină
100
Kaplan-Meier a arătat că mortalitatea de toate cauzele nu a înregistrat diferențe semnificative
la pacienții cu alpha 1 microglobulina >23.81 ml/L (HR 1.168; 95% 0.535-2.550 ; p = 0.156;
log rank = 0.733) (Figura 7.34).
Figura 7.34. Curba Kaplan-Meier – impactul nivelului urinar de alpha 1 microglobulină

asupra mortalității de toate cauzele
În concluzie, nivelul urinar de alpha 1 microglobulină nu reprezintă un predictor al

mortalității la pacienții incluși în acest studiu.
7.7.9. Analiză univariată și analiză multivariată Cox Proportional Hazards Model
În analiză univariată, următoarele variabile au fost asociate cu mortalitatea de toate

cauzele: vârsta, diabetul, PICP > 297.31 µg/L, P3NP > 126.67 µg/L, Gal-3 > 8.51 ng/ml, GLS
< -11%, >17 comete la ultrasonografia pulmonară. (Tabelul 7.13).
În analiză multivariată, utilizând un model de tip Cox Proportional Hazards Model,
vârsta, diabetul, o valoare a PICP crescută peste cut-off, un GLS scăzut sub cut-off și peste 17
comete au rămas independent asociate cu riscul de mortalitate.
101
Tabelul 7.13. Analiză univariată și multivariată Cox
Analiză Analiză
univariată multivariată Cox
Parametri HR 95% CI p HRa 95% CI p
Vârstă (ani) 1.147 1.122–1.171 0.001 1.25 1.23–1.28 <0.001
Diabet 3.080 1.835 – 5.171 <0.00 5.168 2.590–10.310 <0.0001
01
Fumat 1.694 1.296-1.901 0.01 1.15 0.76 - 1.39 0.09
IMC > 27.29 4.502 1.815-11.167 0.004 0.99 0.85-1.14 0.08
kg/m2
PICP > 5.071 1.935–13.29 0.001 1.22 1.1–1.31 <0.0001
297.31 µg/L
P3NP > 2.089 1.044–4.178 0.03 1.03 1.021–1.04 0.06
126.67 µg/L
Gal-3 > 8.51 8.949 2.871–27.895 0.001 1.12 0.87 –3.45 0.09
ng/ml
GLS < -11% 5.369 1.833–15.726 0.002 1.45 1.23 – 1.54 0.003
Comete > 17 4.228 1.685–10.606 0.002 3.56 2.89 – 4.48 <0.0001
CI: interval de confidență; HR: hazard ratio; HRa: hazard ratio ajustat; PICP: propeptidul C-terminal
al procolagenului de tip 1; P3NP: peptidul N-terminal al procolagenului de tip 3; IMC : indice de masă
corporală; GLS – global longitudinal strain; Gal-3: Galectina 3
7.8. Analiză de subgrup în funcție de statusul de diabetic

Având în vedere importanța prognostică a prezenței diabetului zaharat, am efectuat o
analiză de subgrup în funcție de statusul diabetic.
În această cohortă, 33.5% dintre pacienți au fost diabetici. Pacienții diabetici erau mai
vârstnici (65.95 ± 7.54 vs. 55.84 ± 17 ani, p=0.001), cu un IMC mai mare (29.6 ± 3.87 vs. 25.75
± 5.56 kg/m2, p=0.001) și mai frecvent fumători (16 (34%) vs. 7 (7.5%), p=0.004). Din punct
de vedere al parametrilor ecocardiografici de disfuncție diastolică raportul E/e’, LAVI și PAPS
au fost semnificativ mai mari la pacienții cu diabet zaharat (13.69 ± 3.94 vs. 10.51 ± 3.87,
p=0.01; 47.07 ± 14.73 ml/m2 vs. 41.16 ± 13.8 ml/m2, p=0.05, respectiv 39.62 ± 18.9 mmHg
vs. 34.66 ± 11.5 mmHg, p=0.05). Fracția de ejecție și GLS au fost semnificativ mai reduse în
grupul cu diabet (46.23 ± 9.69% vs. 53.83 ± 7.12%, p=0.04, respectiv −8.9 ± 5.6% vs. -12.8 ±
5%, p=0.04). Menționăm că pacienții diabetici prezentau mai multe comete decât cei fără diabet
(21.74 ± 12.5 vs. 17.37 ± 11.47, p= 0.004). În ceea ce privește biomarkerii studiați, nivelul seric
de PICP, P3NP și Gal-3 au fost semnificativ mai crescute la pacienții cu diabet (470.97 ± 250.33
vs. 425.54 ± 231.25 µg/L, p=0.02; 249.36 ± 196.38 vs. 233 ± 200.68 µg/L, p=0.04; respectiv
11.25 ± 2.41 vs. 10.47 ± 4.21 ng/ml, p=0.05).
102
Tabelul 7.14. Caracteristicile pacienților în funcție de statusul diabetic
Diabet Fără diabet p

(N = 47) (N = 93)
Vârsta (Medie ± SD) 65.95 ± 7.54 55.84 ± 17 0.001
Sex (Număr, %) 14 F, 33 B 38 F, 55 B
IMC (Medie ± SD) 29.6 ± 3.87 25.75 ± 5.56 0.001
2
(kg/m )
Fumat (Număr, %) 16 (34%) 7 (7.5%) 0.004
Stadiul HTA 1 Stadiul 2 (2.12%), 10 Stadiul 2 (10.75%),
E/e’ mediu (Medie ± SD) 13.69 ± 3.94 10.51 ± 3.87 0.01
LAVI (ml/m2) 47.07 ± 14.73 41.16 ± 13.8 0.01
PAPS (mmHg) 39.62 ± 18.9 34.66 ± 11.5 0.05
± SD) (%)
Comete 21.74 ± 12.5 17.37 ± 11.47 0.004
GLS (Medie ± SD) (%) −8.9 ± 5.6 -12.8 ± 5 0.04
PICP (µg/L) 470.97 ± 250.33 425.54 ± 231.25 0.02
P3NP (µg/L) 249.36 ± 196.38 233 ± 200.68 0.04
Galectina – 3 (ng/mL) 11.25 ± 2.41 10.47 ± 4.21 0.05
După trei ani de urmărire, s-au înregistrat 31 de decese (53.3%) la pacienții diabetici și
27 de decese la pacienții non diabetici (21.9%). În analiză univariată, prezența diabetului
zaharat s-a asociat cu un risc de trei ori mai mare de deces (HR 3.080, 95% CI 1.835-5.171,
p<0.0001, log rank < 0.0001) (Figura 7.35).
103
Figura 7.35. Curba Kaplan-Meier – impactul diabetului zaharat asupra mortalității de

toate cauzele
7.9. Analiză de subgrup în funcție de statusul de fumător

16.4% dintre pacienții incluși au fost fumători activi. Pacienții fumători erau mai
vârstnici (61.95 ± 13 vs. 58.7 ± 15.6 ani, p=0.001) și mai frecvent diabetici (64% vs. 26.95%,
p=0.003). Din punct de vedere ecocardiografic, GLS mediu a fost mai mare la pacienții
nefumători (-10.4% ± 5% vs. -8.8% ± 5%, p=0.04), iar LAVI a fost mai mare la pacienții
fumători (48.81 ± 16.25 vs. 45.21 ± 13.6 ml/m2, p=0.05). În ceea ce privește biomarkerii
studiați, nu s-au înregistrat diferențe semnificative între cele două loturi.
Tabelul 7.15. Caracteristicile pacienților în funcție de statusul de fumător
Fumători Nefumători p
(N = 25) (N = 115)
Vârsta (Medie ± SD) 61.95 ± 13 58.7 ± 15.6 0.001
Sex (Număr, %) 8 F, 17 B 44 F, 71 B
IMC (Medie ± SD) 26.83 ± 4.75 27.08 ± 5.49 0.07
(kg/m2)
Diabet (Număr, %) 16 (64%) 31 (26.95%) 0.003
Stadiul HTA 25 Stadiul 3 (100%) 11 Stadiul 2 (9.5%),
(Număr, %) 104 Stadiul 3 (90.4%)
E/e’ mediu (Medie ± SD) 11.56 ± 4.42 10.78 ± 3.82 0.2
104
LAVI (ml/m2) 48.81 ± 16.25 45.21 ± 13.6 0.05

PAPS (mmHg) 36.32 ± 16.92 36.33 ± 14.11 0.1
± SD) (%)
GLS (Medie ± SD) (%) -8.8 ± 5 -10.4 ± 5 0.04
Comete 21.69 ± 13.41 18.8 ± 11.6 0.05
PICP (µg/L) 495.47 ± 248.83 449.7 ± 236.56 0.3
P3NP (µg/L) 245.49 ± 132 241.46 ± 209.9 0.06
Galectina – 3 (ng/mL) 11 ± 2.71 10.6 ± 3.89 0.09
După trei ani de urmărire, s-au înregistrat 12 decese în grupul de fumători și 46 de

decese în grupul de nefumători. În analiză univariată, statusul de fumător s-a asociat cu un risc
semnificativ mai mare de deces (HR 1.694, 95% CI 1.296-1.901, p=0.01, log rank 0.024).
Figura 7.36. Curba Kaplan-Meier – impactul fumatului asupra mortalității de toate

cauzele
105
7.10. Analiză de subgrup în funcție de greutatea corporală

Din lotul de studiu, 39 de pacienți erau obezi. Aceștia erau mai vârstnici (62.84 ± 11.23
vs. 57.85 ± 16.39 ani, p=0.001) și mai frecvent diabetici (66.6% vs. 20.79%, p=0.04). Din punct
de vedere ecocardiografic, GLS mediu a fost mai mare la pacienții cu un IMC < 30 (-10.6% ±
5% vs. -9.1% ± 5.7%, p=0.04). În ceea ce privește biomarkerii studiați, nivelul seric de
Galectină 3 a fost semnificativ mai mare la pacienții obezi (12.66 ± 4.06 vs 9.9 ± 3.29 ng/ml,
p=0.002).
Tabelul 7.16. Caracteristicile pacienților în funcție de greutatea corporală
IMC < 30 kg/m2 IMC > 30 kg/m2 p

(N = 101) (N = 39)
Vârsta (Medie ± SD) 57.85 ± 16.39 62.84 ± 11.23 0.001
Sex (Număr, %) 41 F, 60 B 11 F, 28 B
Fumat (Număr, %) 11 (10.89%) 15 (38.46%) 0.06
Diabet (Număr, %) 21 (20.79%) 26 (66.66%) 0.04
Stadiul HTA 10 Stadiul 2 (9.9%) 1 Stadiul 2 (2.5%),
E/e’ mediu (Medie ± SD) 11 ± 3.88 10.65 ± 4.05 0.1
LAVI (ml/m2) 46.3 ± 14 44.48 ± 14.29 0.09
PAPS (mmHg) 35.98 ± 12.98 37.24 ± 18.13 0.2
± SD) (%)
GLS (Medie ± SD) (%) -10.6 ± 5 -9.1 ± 5.7 0.04
Comete 19.09 ± 12.42 18.35 ± 10.85 0.1
PICP (µg/L) 446.13 ± 229.45 485.94 ± 260.65 0.6
P3NP (µg/L) 234.39 ± 196.12 262.16 ± 205.81 0.09
Galectina – 3 (ng/mL) 9.9 ± 3.29 12.66 ± 4.06 0.002
După trei ani de urmărire, s-au înregistrat 17 decese în grupul de pacienți obezi.
Conform curbei ROC și a analizei univariate, un IMC >27.29 kg/m2 s-a asociat cu un risc
semnificativ mai mare de deces (HR 4.502, 95% CI 1.815-11.167, p=0.001, log rank 0.004).
106
Figura 7.37. Curba Kaplan-Meier – impactul greutății corporale asupra mortalității de

toate cauzele
107
CAPITOLUL 8
DISCUȚII
8.1. Perspectivă generală asupra lotului inclus în studiu
Studiul nostru a avut ca scop principal evaluarea printr-o manieră holistică

(ecocardiografie, ultrasonografie pulmonară și biomarkeri sangvini), a afectării cardiace în
cadrul bolii cronice de rinichi avansate. În plus, urmărind pacienții până la trei ani distanță,
am dorit să identificăm noi predictori ai mortalității care să rafineze stratificarea riscului
pentru această populație specială, în vederea facilitării unor intervenții precoce.
La nivel mondial, boala cronică de rinichi reprezintă o patologie din ce în ce mai

frecventă, cu o prevalență estimată la 13.4% (1). Pe lângă riscul înalt de complicații renale și
progresia BCR, se asociază un risc de 2.5 ori mai mare față de populația generală pentru
mortalitate de toate cauzele (2), determinând în 2017 2.6 milioane de decese la nivel mondial,
cu mai mult de jumătate fiind etichetate ca fiind de cauză cardiovasculară (1). În mod paradoxal,
acest fapt nu este datorat factorilor de risc aterosclerotici valabili pentru populația generală,
moartea cardiacă subită și insuficiența cardiacă sunt în mod fiind în mod particular frecvente în
rândul acestei categorii de pacienți (4).
Principalele cauze ale BCR la nivel mondial sunt nefropatia diabetică și nefropatia
hipertensivă, dar multiple alte patologii pot conduce la afectare renală cronică (nefropatii
tubulo-interstițiale, boală polichistică autosomal dominantă, alte nefropatii glomerulare cronice
sau abuzul de medicamente nefrotoxice) (266).
Similar datelor din literatură cu privire la epidemiologia BCR, studiul nostru a inclus
140 de pacienți cu BCR în stadiul final, cu o rată de filtrare glomerulară sub 15 ml/min/1.73
m2, pentru care principala cauză a fost nefropatia diabetică (27%). Pe locul doi ca etiologie s-a
situat nefropatie hipertensivă (nefroangioscleroza – 26%), subliniind rolul extrem de important
al corecției factorilor de risc tradiționali precum diabetul zaharat și hipertensiunea arterială ce
ar putea preveni progresia bolii renale până într-un stadiul atât de avansat. Menționăm de
asemenea că 6% dintre pacienții incluși în cercetarea noastră au fost etichetați ca având o
nefropatie inclasabilă, fapt ce atrage atenția asupra faptului că în absența unui screening
sistematic și a unei sensibilizări a populației cu privire la prevalența crescută a BCR, de foarte
multe ori ea poate trece neobservată până în stadii avansate, având în vedere caracterul
paucisimptomatic.
Mortalitatea de cauză cardiovasculară rămâne cauza principală de deces la nivel
mondial, fiind în mod particular mai frecventă în rândul pacienților cu BCR. Această asociere
nefastă este frecvent cauzată de comorbiditățile sau factorii de risc cardiovascular ce afectează
simultan atât cordul, cât și rinichiul, precum prezența hipertensiunii arteriale, a diabetului
zaharat, a dislipidemiei, obezității, a fumatului, a hiperuricemiei sau a anemiei.
Dintre comorbiditățile principale, la intersecția cardio-renală, se află hipertensiunea

arterială. Aceasta poate reprezenta cauza BCR (cum a fost cazul pentru 26% dintre pacienții
incluși în lotul de studiu), sau consecința acesteia, mai ales în caz de BCR terminală. În
108
contextul scăderii treptate a ratei de filtrare glomerulară, retenția hidro-salină se accentuează,

reprezentând mecanismul principal implicat. De asemenea, pe măsură ce BCR avansează,
controlul tensional devine mai dificil de atins, în paralel cu utilizarea mai dificilă sau chiar
imposibilă a inhibitorilor de sistem renină-angiotensină-aldosteron. Odată cu intrarea în dializă,
controlul valorilor tensionale se face în principal controlând durata și intensitatea ședințelor de
dializă, după stabilirea greutății „uscate” (267).
Un aspect important de discutat îl reprezintă țintele pentru controlul valorilor tensiunii
arteriale în BCR. Ultimul ghid european adresat acestui subiect din 2018, recomandă o țintă
<130-140 mmHg pentru TA sistolică și 70-79 mmHg pentru TA diastolică. Pe de altă parte,
ultimul ghid american din 2017 recomanda o țintă <130/80 mmHg, mai ales dacă bolnavii aveau
și proteinurie. Totuși, având în vedere datele din ultimii ani cu privire la beneficiile unui control
intensiv tensional în BCR, ghidul KDIGO din 2021 recomandă în premieră o țintă a TAS <120
mmHg în BCR, subliniind rolul inhibitorilor SRAA până în stadiul 4, având în vedere efectele
cardio și nefroprotectoare ale acestora (21).
În lotul de studiu inclus în cercetarea noastră, toți pacienții erau hipertensivi. Mai mult,
majoritatea dintre aceștia (92.2%) erau clasificați ca fiind în stadiul 3 (TAS > 180 mmHg), cu
necesar de tratament multiplu. Ilustrând limitele terapeutice amintite anterior, 91% dintre ei
urmau tratament cu beta blocant, 88.7% cu un blocant dihidropiridinic, iar 35.3% aveau
asociat un antihipertensiv central. Atingerea țintelor HTA prin intervenție medicamentoasă
intensivă poate întârzia momentul inițierii dializei și scăzând astfel riscul de evenimente
cardiovasculare majore.
Prezența tulburărilor metabolismului lipidic, sub forma dislipidemiei, este recunoscută

ca un factor de risc comun în fiziopatologia bolii renale, cât și cardiovasculare. La bolnavii cu
afectare renală, lipidograma are un aspect tipic, fiind caracterizată prin hipertrigliceridemie cu
nivel scăzut de colesterol de tip HDL (high-density lipoprotein cholesterol), dar cu un nivel
normal de colesterol de tip LDL (low-density lipoprotein cholesterol). În plus, prezența BCR
determină modificarea compoziției și a calității lipidelor, în special a HDL, favorizând un mediu
pro-aterogenic (24). Efectele nocive ale acestor molecule de HDL modificate sunt evidente la
copiii cu BCR, la care ceilalți factori de risc tradiționali lipsesc (25). Mai mulți factori
contribuie la această modificare a compoziției, precum toxinele uremice, stresul oxidativ și
mediul proinflamator.
Efectul statinelor la pacienții cu BCR avansată sau aflați în program cronic de
hemodializă nu este la fel de important ca în populația generală, existând studii ce nu au reușit
să dovedească efectul benefic de reducere a incidenței infarctului miocardic acut sau a
evenimentelor cardiovasculare majore (268). Nici ghidul KDIGO nu recomandă tratamentul de
rutină cu statine, acestea fiind rezervate strict prevenției secundare (269).
În lotul inclus în cercetarea noastră, 58% dintre pacienți aveau dislipidemie, iar 42.4%
urmau tratament cu statine. Se impune menționat faptul că dislipidemia a fost mai frecventă la
sexul masculin.
Anemia renală, secundară scăderii producției de eritropoietină, are o prevalență în

creștere spre stadiul final al bolii, și determină consecințe și la nivel cardiac, precum rigidizarea
ventriculului stâng prin hipertrofie, cu alterarea relaxării acestuia și insuficiență cardiacă (38).
Ținta valorii hemoglobinei serice pentru pacienții aflați în stadiul final al BCR este un subiect
încă controversat, pentru aceasta fiind obligatoriu tratamentul cu sensibilizatori ai receptorilor
pentru eritropoietină sau, mai frecvent, cu eritropoietină. O meta-analiză ce a inclus peste 10
mii de pacienți cu BCR, a tras un semnal de alarmă cu privire la valori ale hemoglobinei de
109
peste 13 g/dL care ar crește riscul de evenimente trombo-embolice, cel mai probabil unui
necesar prea mare de eritropoietină (39). Astfel, cel mai frecvent ținta tratamentului în anemia
renală o constituie o valoare a hemoglobinei peste 10 g/dL.
În cercetarea noastră, 31% dintre pacienți aveau anemie, cu o hemoglobină medie de
9.72 ± 2 g/dL, interpretată în contextul bolii renale avansate.
Diabetul zaharat reprezintă unul dintre cei mai importați factori de risc cardiovascular,
fiind puternic asociat cu dezvoltarea unor complicații vasculare ce predispun atât la BCR, cât
și la boli cardiovasculare. Nefropatia diabetică reprezintă principala cauză de BCR terminală și
de necesar de supleere a funcției renale. Carența în vitamina D, mediul toxic uremic, acidotic,
împreună cu statusul inflamator cronic și obezitatea, promovează alterarea răspunsului la
insulină la pacienții cu BCR. Deși obținerea unui control glicemic bun reprezintă principala
țintă a tratamentelor anti diabetice, se pare că acesta, deși reduce evenimentele microvasculare
precum retinopatia și nefropatia, nu are beneficii asupra riscului de complicații macrovasculare.
De exemplu, trialul ADVANCE, a inclus aproximativ 11 mii de pacienți și a demonstrat că un
control intensiv al glicemiei duce la reducerea endpointului major de evenimente micro- și
macrovasculare, dar că acest beneficiu provine în principal din reducerea nefropatiei, fără un
efect semnificativ asupra evenimentelor macrovasculare (22). Nici trialul ACCORD ce a inclus
aproximativ 10 mii de pacienți cu DZ tip 2, nu a reușit să demonstreze beneficii de pe urma
tratamentului intensiv versus cel standard (23). Mai mult, datele privind impactul modificării
stilului de viață pentru prevenția BCR, sunt în general observaționale și extrapolate din trialuri
nededicate.
În cercetarea noastră, 33.5% dintre pacienții înrolați erau diabetici, cu o hemoglobină
glicozilată medie de 7.5 ± 1.3 %.
Prezența diabetului zaharat a fost cel mai puternic factor de risc independent pentru
mortalitate de toate cauzele în analiză multivariată, fiind asociat cu un risc de până la cinci
ori mai mare de deces (HR 5.169, 95% CI 2.590–10.310, p<0.0001), iar 31 dintre decesele
înregistrate la 3 ani au fost la pacienți diabetici (53.3%).
Fumatul reprezintă unul dintre cei mai importanți factori de risc cardiovascular, iar
prevalența la populația renală este estimată la aproximativ 15%. Relația sa ca factor de risc
pentru BCR este controversată, totuși se pare că fumatul de țigarete reprezintă un factor de risc
atât pentru dezvoltarea, cât și pentru progresia BCR. De asemenea, pacienții dializați fumători
asociază valori mai ridicate ale tensiunii arteriale, cu necesar de mai multe medicamente pentru
controlul valorilor tensionale (270). Provenzano et al. au demonstrat, studiind 1306 pacienți cu
BCR în stadiile 3-5, că pe timpul duratei de urmărire (2.87 ani), pacienții fumători sau foști
fumători au prezentat un risc semnificativ mai mare de evenimente cardiovasculare și
mortalitate de până la 1.5 ori mai mare decât cei fără istoric de consum de țigarete (HR 1.93,
95% CI 1.18-3.16) (271).
În cadrul cercetării noastre, au fost incluși 25 de pacienți fumători, din care

aproximativ jumătate au decedat la 3 ani. Totuși, în analiză univariată, fumatul nu s-a asociat
cu un risc mai mare de deces (HR 1.694, 95% CI 0.896-3.201, p=0.1, log rank 1.124). Acest
fapt poate sublinia ipoteza discutată în literatura de domeniu, conform căreia fumatul
reprezintă un factor important de risc, dar totuși nu crește mortalitatea cardiovasculară per
se, ci mai degrabă prin cauze neoplazice sau pulmonare asociate.
În populația generală, obezitatea reprezintă unul dintre cei mai importanți factori de
risc cardiovascular. La populația renală însă, așa numitul „paradox al obezității” sugerează un
110
efect protector al unei greutăți corporale. Un studiu ce a inclus 17 mii de pacienți la intrarea în
dializă, pe care i-a urmărit pe parcursul de peste doi ani, a demonstrat că un IMC mai mare la
includere s-a asociat cu o supraviețuire mai mare pe termen lung 21. Aceste descoperiri au fost
confirmate și pe o altă cohortă de peste 100 mii de pacienți dializați, la care un IMC mai mare
a demonstrat un efect protector la 3 ani 264.
Există multiple posibile explicații pentru această epidemiologie inversată. În primul
rând, citokinele proinflamatorii precum interleukina 6 promovează utilizarea proteinelor ca
sursă calorică în ESRD, promovând suprimarea apetitului și pierderea masei musculare. Acest
fenomen explică atenuarea paradoxului obezității la pacienții ce sunt dializați peritoneal față de
hemodializă. O altă posibilă explicație este că obezitatea per se are consecințe nefaste pe termen
lung, dar că acestea sunt depășite pe termen scurt de impactul sever al cașexiei. În plus,
sechestrarea de toxine uremice în adipocite și interacțiunea dintre endotoxine și lipoproteine au
fost postulate ca și explicații adiționale (272)
În studiul nostru, un sfert dintre pacienții incluși erau obezi (39 pacienți), majoritatea
fiind bărbați și diabetici. După trei ani de urmărire, prezența unui IMC >27.29 kg/m2 s-a
asociat cu un risc semnificativ mai mare de deces (HR 4.502, 95% CI 1.815-11.167, p=0.001,
log rank 0.004). Interpretăm aceste date în contextul asocierii diabetului zaharat (peste 60%
dintre pacienții obezi erau diabetici), care este posibil să fi influențat riscul de mortalitate pe
termen lung.
În ceea ce privește comorbiditățile cardiace, insuficiența cardiacă cu fracție de ejecție

prezervată (HFpEF) este considerată în prezent ca fiind cea mai frecventă formă de IC în
context de BCR (peste 50% dintre cazuri). Coexistența celor două entități contribuie la un
prognostic nefavorabil și este regăsită sub umbrela sindromului cardio-renal.
Fiziopatologia afectării renale în HFpEF este legată în principal de două mecanisme:
creșterea presiunii centrale venoase și intraabdominale, cât și axa renină-angiotensină-
aldosteron.
Prezența IC determină creșterea presiunii venoase centrale (PVC), care duce la scăderea
gradientului la nivelul capilarelor glomerulare, reduce perfuzia renală și împiedică filtrarea
glomerulară. De asemenea, creșterea PVC duce la creșterea presiunii intraabdominale și la
hipertensiune pulmonară. Acest mecansism este în prezent recunoscut a fi predominant în
insuficiența cardiacă, față de noțiunea clasică conform căreia un debit cardiac scăzut ar
determina hipoperfuzie renală. Datele sunt confirmate de trialul ESCAPE (Evaluation Study of
Congestive Heart Failure and Pulmonary Artery Catheterization Effectiveness), ce a demonstrat
că presiunea din atriul drept, și nu presiunea arterială, se asociază cel mai bine cu valoarea
creatininei serice (273).
Studiile clase la pacienții cu insuficiență cardiacă decompensată au arătat o relativă
prezervare a ratei de filtrare glomerulară, în ciuda reducerii fluxului sangvin renal. Aceasta
poate fi explicată de creșterea nivelului de reninp, care determină vasoconstricție la nivelul
arteriolei eferente, crescând presiunea intraglomerulară. Din cauza faptului că în IC
decompensată activarea SRAA conduce la vasoconstricția arteriolei aferente, rinichiul este
hipoperfuzat, cu reducerea ratei de filtrare glomerulară și reabsorbție hidrosalină la nivelul
tubului proximal. Toate acestea conduc la retenție azotată. Mai mult, activarea cronică a SRAA
conduce la hipertrofie celulară, inflamație, apoptoză, fibroză și stres oxidativ (273).
Toți pacienții incluși în studiul nostru aveau un diagnostic cert de insuficiență cardiacă,
majoritatea cu fracție de ejecție prezervată, încadrați în clasa NYHA I sau II (prezența unei
simptomatologii de clasa NYHA III sau IV a reprezentat un criteriu de excludere). Dintre
pacienții care au decedat la trei ani, majoritatea aveau simptome încadrabile în clasa NYHA
111
II. De asemenea, aceștia aveau o fracție de ejecție medie și un GLS mai reduse decât pacienții
care au supraviețuit la trei ani.
Prezența bolii coronariene la un pacient la care se inițiază hemodializa se întâlnește în

proporție de aproximativ 40%, cu un risc crescut mai mare față de populația generală. Pe lângă
factorii de risc tradiționali, prezența mediului uremic, a inflamației, a stresului oxidativ,
disfuncției endoteliale, calcificărilor vasculare, hiperhomocisteinemiei și a medicației
imunosupresoare, contribuie la o afectare coronariană accentuată în BCR. Prognosticul
pacienților cu BCR care asociază patologie coronarienă este nefavorabil, cu o mortalitate de
40% la un an după un infarct miocardic în cazul pacienților dializați. Chiar și în cazul unei BCR
moderate, mortalitatea la 180 de zile este mai ridicată decât la pacienții fără afectare renală.
Plăcile coronariene la pacienții cu BCR avansată sunt caracterizate de o acumulare
excesivă de macrofage activate, pe fondul unui status inflamator cronic, favorizat de citokinele
pro inflamatorii precum interleukina 6. Stresul oxidativ secundar afectării mecanismelor
antioxidante în BCR contribuie și el, pe lângă hipoalbuminemie și malnutriție. Rezerva
coronariană de flux, un indicator al microcirculației coronariene și a disfuncției endoteliale, este
semnificativ mai redus la pacienții cu BCR (274).
Pe lângă ateroscleroză, o atenție deosebită se impune a fi acordată calcificărilor
coronariene, ce ating o prevalență de până la 83% în stadiile 3-4 de BCR. Pacienții aflați în
stadiile 3-5 de BCR, au o probabilitate de 8 ori mai mare de a avea un scor de calciu de > 400
decât pacienții fără BCR. Această asociere este și mai importantă la pacienții diabetici.
Principalii determinanți ai calcificărilor coronariene sunt dezechilibrele metabolismului fosfo-
calcic (274).
Lotul inclus în cercetarea noastră a inclus 16 pacienți cu istoric de infarct miocardic

acut și 8 cu istoric de bypass aorto-coronarian. Majoritatea erau bărbați, diabetici. Numărul
redus de pacienți nu a permis aplicarea testelor de semnificație statistică.
8.2. Cometele și parametrii demografici, ecocardiografici și biologici
Hiperhidratarea reprezintă complicație frecventă la pacienții cu BCR, reprezentând una

dintre provocările clinice în această patologie. Pe lângă faptul că determină creșterea presiunii
arteriale și conduce la hipertrofie ventriculară stângă, hiperhidratarea asociază un prognostic
nefavorabil pe termen lung, cu creșterea morbi-mortalității cardiovasculare (147).
În BCR, congestia pulmonară este prezentă la majoritatea pacienților, de multe ori
asimptomatică. Acest fenomen este întâlnit și la pacienții hemodializați sau în dializă
peritoneală (148).
Prevalența crescută a cometelor este confirmată și de studiul nostru, la care doar 2

pacienți incluși nu aveau nicio cometă. Pentru restul, congestia a variat - ≤ 15 comete –
congestie ușoară – 78 de pacienți; 16-30 de comete – congestie moderată – 37 de pacienți; >30
de comete – congestie severă – 25 de pacienți. Reamintim faptul că lotul inclus în studiul nostru
avea simptome compatibile cu cel mult clasa NYHA II, fapt ce subliniază rolul ecografiei
pulmonare, ce poate identifica prezența congestiei subclinice.
Mai mult, ultrasonografia pulmonară se corelează bine cu parametrii ecocardiografici

descriși și la pacienții fără afectare renală, precum volumul de atriu stâng, raportul E/e’,
presiunea arterială pulmonară sau volumul telediastolic al ventriculului stâng. În analiză
multivariată, singurul parametru ce s-a corelat independent cu numărul de comete a fost fracția
de ejecție (149). Grupul Platz et al. s-au concentrat asupra studierii corelațiilor dintre liniile B
112
și datele de ecocardiografie, dovedind că numărul de comete se corelează cu diametrul

telediastolic și telesistolic al ventriculului stâng, cu grosimea septului interventricular, cu masa
ventriculului stâng, cu volumul atriului stâng indexat, cu velocitatea maximă a regurgitării
tricuspidiene și cu presiunea pulmonară sistolică (140).
În ceea ce privește parametrii ecocardiografici, notăm multiple asocieri în studiul

nostru, în corelație directă cu datele din literatură amintite anterior. Numărul de comete a fost
direct proporțional cu LAVI (p for trend 0.002), cu raportul E/e’ (p for trend 0.02), cu FE VS (
p for trend 0.001), cu GLS (p for trend 0.01) și cu PAPS (p for trend 0.03). Aceste date
conturează o legătură importantă cu parametrii de disfuncție sistolică și diastolică, în contextul
unui lot format preponderent din pacienți cu HFpEF.
Studiul nostru este primul ce dovedește o corelație între numărul de comete și strain-
ul global longitudinal la pacienții cu BCR.
Prezența concomitentă a unei boli pulmonare este un element important de ținut minte,
întrucât prezența acesteia poate determina o creștere a numărului de comete, ce nu trebuie
interpretată ca și congestie.
De asemenea, în concordanță cu datele din literatură, numărul de comete s-a asociat în
studiul nostru cu clasa NYHA, pacienții ce declarau simptome de clasă II, prezentând mai multe
comete.
8.3. Parametrii ecocardiografici în lotul studiat
În BCR, ca un mecanism adaptativ la suprasarcina de presiuni și volum, ventriculul

stâng răspunde prin hipertrofie și dilatare. În contextul hipertrofiei ventriculare stângi, spațiul
interstițial se mărește, împreună cu o creștere a necesarului de oxigen, ducând la fibroză
miocardică prin acumulare de colagen, explicând disfuncția miocardică subclinică. În lotul
studiat, am remarcat prevalența crescută a hipertrofiei ventriculare stângi, 85.6% dintre pacienți
prezentând pereți ventriculari stângi cu grosime de cel puțin 12 mm, cu o grosime medie a
septului interventricular de 13.1 ± 1.8 mm. Prezența hipertrofiei ventriculare stângi este unul
dintre cei mai importanți predictori de dezvoltare a insuficienței cardiace la pacienții cu BCR.
Mai mult, se pare că după transplantul renal sau inițierea dializei, aceasta se poate ameliora
(275).
În studiul de față, ca indicatori surogați ai funcției sistolice a ventriculului stâng, am
ales doi parametri, fracția de ejecție a ventriculului stâng și strain-ul global longitudinal. În
ciuda unei fracții de ejecție medie de 53%, pacienții incluși prezentau valori mult reduse ale
strain-ului global longitudinal, sugerând disfuncție sistolică subclinică. Mai mult, valoarea
medie a GLS în această cohortă a fost de -10.2 ± 5.3%, cu o mediană de -11% (versus -19.7
% în populația generală), în acord cu datele publicate de Hensen et al. cu privire la utilizarea
acestui parametru în BCR (64).
113
Tabelul 8.1. Valorile normale ale GLS pentru populația generală în funcție de vendor
(adaptat după (95)
Vendor Software Valoarea medie

GE EchoPAC -21.2%
Philips QLAB 7.1 -18.9%
Siemens VVI -19.8%
Toshiba Ultra Extend -19.9%
Total -- -19.7%
Această descoperire este explicată de excelenta abilitate a GLS de a detecta afectarea

miocardică subclinică secundară unui nivel de fibroză miocardică difuză, care a fost
demonstrată și prin studii de rezonanță magnetică cardiacă. În contrast, fracția de ejecție poate
rămâne normală o perioadă lungă de timp, în principal datorită HVS compensatorie. Același
grup a demonstrat că o valoare a GLS sub -10.6% este asociată cu mortalitatea de toate cauzele
(HR 2.18, 95% CI 1.17 to 4.06, p = 0.014) (53, 64, 276). Ravera et al. raportează recent că cei
mai puternici predictori ai unui GLS scăzut sunt un raport E/e’ mare și prezența hipertrofiei
ventriculare stângi, putând contribui la explicarea valorilor mult scăzute ale GLS în lotul nostru
(277).
Fenotipul ecocardiografic de fracție de ejecție normală dar strain scăzut pare să fie
confirmat ca predominant în BCR. Un studiu ce a inclus 88 de pacienți hemodializați cu
FE>50%, a demonstrat o prevalență crescută a pacienților cu un strain de < 15% (278). După
același principiu, un alt studiu ce a inclus 106 pacienți cu BCR (stadiile 1-5) și FE > 55%, a
demonstrat o prevalență mare a pacienților cu un GLS < 16% (279). Diferitele cut-offuri de
definire a unei FE normale, respectiv a unui GLS scăzut, contribuie cu siguranță la diferențe în
raportare. În plus, este extrem de important de ținut cont de comorbiditățile cardiace ale
pacienților, ce pot contribui la reducerea GLS.
Grupul Hensen et al. a arătat de asemenea că o creștere a frecvenței cardiace și a masei
VS sunt independent asociate cu scăderea GLS. Hiperreactivitatea simpatică, creșterea
rigidității arteriale și prezența fistulelor arterio-venoase conduc la o circulație hiperdinamică ce
poate explica creșterea frecvenței cardiace și efectele adverse asupra miocardului. Hipertrofia
ventriculară stângă este o constantă la pacienții uremici, secundară și hipertensiunii arteriale
care apare precoce în BCR. GLS scade în contextul hipertrofiei patologice secundar creșterii
fibrozei interstițiale și hipoperfuziei subenocardice, putând explica mai bine particularitățile
acestui parametru în BCR (280).
În ceea ce privește funcția diastolică a ventriculului stâng, am ales să ne concentrăm

atenția asupra raportului mediu E/e’ și LAVI. În lotul studiat, peste 90% dintre pacienții incluși
prezentau disfuncție diastolică.
Un studiu recent din cohorta KNOW-CKD (Korean Cohort Study for Outcome in
Patients with Chronic Kidney Disease) ce a inclus 2238 pacienți cu BCR, nedializață, s-a
concentrat pe influența prezenței disfuncției diastolice asupra progresiei BCR. După o perioadă
de urmărire de aproape 60 de luni, în analiză Cox multivariată, s-a arătat că o creștere a
raportului E/e’ (folosit ca markerul surogat cel mai fidel al prezenței disfuncției diastolice) se
asociază cu o creștere cu 2.1% a riscului renal, sugerând că pacienții cu disfuncție diastolică au
un risc mai mare de progresie a BCR. Pragul cut-off sugerat ca și risc pentru evenimente renale
114
a fost un raport E/e’ de 12. Totuși, la pacienții cu BCR avansată (eGFR < 12 ml/min/1.73 m2),
raportul E/e’ nu a putut prezice riscul renal, sugerând că pe măsură ce BCR avansează, există
alte mecanisme ce intervin ca modulatori ai riscului .
O analiză comparativă recentă condusă de Paramasivam et al. a țintit să studieze
diferențele ecocardiografice între pacienții cu BCR diabetici vs. non diabetici, urmărind 117
pacienți. Aceștia au demonstrat că pacienții diabetici aveau un raport E/e’ mai crescut, cu
velocități septale și laterale mai reduse și cu timpi de decelerare mai crescuți. Pe termen lung,
prezența disfuncției diastolice a fost asociată cu o rată mai mare de evenimente cardiovasculare,
în special în grupul de pacienți dibetici. De asemenea, autorii nu raportează diferențe
semnificative în ceea ce privește masa ventriculară stângă sau strain-ul global longitudinal, însă
autorii subliniază că pacienții cu un GLS scăzut, prezentau un raport E/e’ mai mare, probabil în
contextul fibrozei miocardice importante (281). Aceste date sunt importante, subliniind faptul
că diabetul poate contribui și el la remodelarea cardiacă pe termen lung, afectând preponderent
se pare, funcția diastolică a ventriculului stâng.
În cohorta inclusă în studiul nostru, raportul mediu E/e’ a fost de 10.9 ± 3.9 , sugerând
presiuni de umplere la limita normalului, în zona gri, sugerând că pacienții selecționați nu
prezentau congestie importantă, în concordanță cu statusul clinic și al ultrasoonografiei
pulmonare. În ceea ce privește velocitățile tisulare, e’ lateral mediu a fost de 10.17 ± 3 cm/s, în
timp ce e’ medial mediu a fost de 7.65 ± 2.44 cm/s, situând pacienții la limita normalului.
Volumul atrial stâng indexat (71) este un indicator bine validat al disfuncției diastolice
în populația generală. LAVI este mai mare la pacienții cu BCR față de populația generală, fiind
invers proporțional cu rata de filtrare glomerulară (9) (72). La pacienții cu BCR terminală, se
asociază cu nivelul peptidelor natriuretice atriale și poate ajuta identificarea pacienților la risc
pentru ischemie miocardică (55, 57). LAVI este un predictor independent de mortalitate, iar
monitorizarea acestuia prin ecocardiografie poate prezice riscul de evenimente cardiovasculare
la pacienții dializați (55). Intensificarea ședințelor de dializă (ca durată și frecvență) poate duce
la scăderea LAVI (73).
LAVI a fost crescut în cohorta inclusă, cu o valoare medie de 45.8 ± 14.2ml/m2, ce
conform cut-offurilor propuse, se încadrează în spectrul dilatării severe. Această descoperire
contrastează cu valorile aproape normale ale celorlalți parametri de disfuncție diastolică,
subliniind că atriul stâng poate reprezenta una dintre cavitățile cordului ce răspunde cel mai
precoce la suprasarcina de volum din contextul BCR. Un studiu ce a inclus 191 de pacienți
dializați și si-a propus să urmărească modificările LAVI în timp, a arătat că o creștere cu 1
ml/m2 a determinat o creștere cu 12% a riscului de evenimente majore cardiovasculare,
subliniind importanța monitorizării acestui parametru în dinamică (55).
Regurgitarea tricuspidiană ca parametru de disfuncție diastolică este dificil de
interpretat în contextul BCR, fiind ușor influențat de parametrii hemodinamici și de prezența
unei fistule arterio-venoase. Mai mult, prezența unei regurgitări tricuspidiene se asociază per se
cu un risc mai mare de a dezvolta disfuncție renală (282). Incidența regurgitării tricuspidiene în
context de dializă este estimată la aproximtiv 63%. În lotul studiat, valoarea medie a vitezei
maxime a regurgitării tricuspidiene a fost de 1.8 ± 0.6 cm/s, cu un gradient mediu estimat prin
ecuația Bernoulli de 20.9 ± 14.6 mmHg.
115
8.4. Corelații între biomarkerii studiați si parametrii ecocardiografici
Prezenta lucrare și-a propus investigarea corelației dintre trei biomarkeri dovediți deja
ca fiind indicatori ai fibrozei de organ (PICP, P3NP, Gal-3) și a parametrilor ecocardiografici
la pacienți cu BCR avansată. Datele obținute din această porțiune a cercetării au fost publicate
recent (283).
Tabelul 8.2. Valoarea serică a biomarkerilor studiați vs. valoarea normală raportată
pentru populația generală
Parametru Lotul de studiu Valori normale

(N=140) (populația generală)
PICP (µg/L) 457.2 ± 240 50 - 350 (284)
P3NP (µg/L) 242 ± 199.9 120 - 420 (285)
Gal 3 (ng/mL) 10.7 ± 3.7 <17.8 (286)
*Valorile sunt exprimate ca medie ± deviație standard sau interval de normalitate. PICP:
propeptidul C-terminal al procolagenului de tip 1; P3NP: peptidul N-terminal al procolagenului
de tip 3; Gal-3: Galectina-3
Propeptidul C-terminal al procolagenului de tip 1 (PICP), un produs de metabolism al

colagenului de tip 1, s-a dovedit util pentru diagnosticul și prognosticul insuficienței cardiace,
fiind asociat cu valorile GLS la populația diabetică (163, 287). Mai mult, pe biopsia
endomiocardică, PICP indică prezența colagenului de tip 1, consolidând ipoteza conform căreia
această moleculă poate reprezenta un biomarker de fibroză miocardică (166). În studiul
HOMAGE, care a inclus pacienți vârstnici la risc înalt pentru insuficiență cardiacă, PICP, dar
nu P3NP sau Gal-3 au fost asociate cu modificări structurale și funcționale. În același studiu,
spironolactona a redus nivelul seric al PICP și a ameliorat disfuncția diastolică, sugerând un
posibil beneficiu de pe urma acestui tratament (224). Un studiu extrem de interesant publicat
recent ce a inclus 209 pacienți cu cardiomiopatie dilatativă la care s-a determinat nivelul seric
de PICP și s-a efectuat rezonanță magnetică cardiacă cu gadolinium cât și biopsie
endomiocardică, a dovedit că pacienții cu PICP crescut și LGE prezent pe RM, aveau
semnificativ mai multă fibroză pe biopsia endomiocardică (288).
În tot spectrul BCR, atât în dializă cât și în pre-dializă, niveluri crescute de PICP sunt
asociate cu un raport E/e’ crescut și presiuni de umplere crescute, sugerând un potențial rol al
colagenului de tip 1 în creșterea rigidității arteriale si miocardice, ce caracterizează
cardiomiopatia uremică (227, 289).
Studiul nostru a arătat că la pacienții cu BCR avansată, nivelul seric al PICP este mai
ridicat față de valorile raportate pentru populația generală (457.2 ± 240 vs. 50 – 350 µg/L).
De asemenea, în analiză de regresie, am demonstrat că nivelul seric de PICP se asociază cu
fracția de ejecție (p<0.0001, R2= 0.69), GLS (p<0.0001, R2=0.81), raportul E/e’ (p<0.0001,
R2=0.89).
Peptidul N-terminal al procolagenului de tip 3 (P3NP), un produs de metabolism al

colagenului de tip 3, are valoare prognostică în insuficiența cardiacă, post infarct miocardic,
poate prezice incidența fibrilației atriale, recurența după ablație prin cateter și riscul de terapii
ale defibrilatorului cardiac implantabil (173). În ciuda acestor studii promițătoare, un studiu
116
recent a arătat că valoarea P3NP nu se corelează cu incidența BCR sau a insuficienței cardiace
(290). Această descoperire a dus la studierea P3NP ca un „fibrotest” urinar în BCR (291).
Studiul de față a arătat că pacienții cu BCR prezintă niveluri baseline similare de P3NP
față de populația generală (242 ± 199.9 vs. 120 - 420 µg/L). Valorile serice ale P3NP nu s-au
asociat, în analiză de regresie, cu valorile FE, GLS, E/e’ sau LAVI. Explicația pentru acest
fenomen rezidă cel mai probabil din faptul că principalul tip de colagen implicat în fibroza
miocardică este reprezentat de colagenul de tip 1, în timp ce colagenul de tip 3 este mai degrabă
asociat cu fibroza extracardiacă.
Galectina-3, o moleculă ce face parte din familia lectinelor, reprezintă un indicator de

inflamație implicat în fibroza mediată de aldosteron și este un biomarker nou propus ca fiind
util în insuficiența cardiacă (292). Galectina este responsabilă de controlarea inflamației cronice
la nivelul vaselor de sânge, promovând calcificările vasculare. Împreună cu proteina solubilă
ST 2 (suppression of Tumorigenicity 2 soluble protein – sST2), Gal-3 prezice riscul de
spitalizare și deces la pacienții cu insuficiență cardiacă, putând fi integrat împreună cu peptidele
natriuretice într-o strategie multimarker (291). Trebuie menționat că în momentul corectării
datelor pentru nivelul seric al NT-pro BNP, Gal-3 și-a pierdut puterea statistică în unele studii.
La nivel renal, Gal-3 este considerat un agent profibrotic, niveluri serice ridicate putând fi
detectate înainte de dezvoltarea BCR clinică (293).
Trialul AURORA (A study designed for evaluation of Rosuvastatin in haemodialysis
patients, in terms of survival and cardiovascular events, double-blind, randomized, multicentre
study) a inclus 2773 pacienți dializați, la care a dorit să studieze impactul rosuvastatinei. Într-o
subanaliză a acestui trial, s-a dorit investigarea legăturii dintre nivelul seric de PICP și Gal-3 și
mortalitatea de toate cauzele și de cauză cardiovasculară la pacienții dializați. După 3.8 ani de
urmărire, s-a observat că ambii biomarkeri au fost semnificativ asociați cu riscul de mortalitate
CV și de toate cauzele, și că mai mult, aceștia au un efect sinergic. Adăugarea PICP și Gal-3,
împreună cu interacțiunea lor pentru prezicerea riscului de deces de cauză cardiovasculară a
îmbunătățit stratifirea acestuia (NRI = 0.080 (0.019-0.143)) (225). La pacienții dializați, un
nivel cut-off de >23.73 ng/ml a fost identificat ca predictor al mortalității (294). În BCR, Gal-
3 nu a fost semnificativ asociat cu funcția sau dimensiunile atriului stâng sau ventriculului
stâng, în rezultate ce provin din studiul cross-secțional CRIC (Chronic Renal Insufficiency
Cohort).
Din punct de vedere ecocardiografic, un studiu relativ recent ce a inclus 70 de pacienți
cu HFpEF, a dovedit că niveul seric al Gal-3 se asociază cu gradul disfuncției diastolice,
sugerând că acesta este capabil să discrimineze pacienții cu disfuncție diastolică severă cu o
specificitate bună (AUC 0.770, p=0.005) (295). Un studiu pilot ce a inclus 40 de pacienți cu
scleroză sistemică și-a propus să studieze o posibilă asociere a nivelului de Gal-3 și sST2 cu
strain-ul global longitudinal al ventriculului stâng. După analiză, nivelul de Gal-3 s-a asociat
semnificativ cu GLS, cu gradul disfuncției diastolice, velocitatea e’, raportul E/e’ și gradul
regurgitării mitrale, în timp ce sST2 nu s-a asociat cu niciunul dintre acești parametri (296).
Asocierea dintre Gal-3 și disfuncția diastolică a mai fost raportată și de alte publicații, ce
sugerează asocieri puternice cu raportul E/e’ și cu presiunile de umplere intraventriculare stângi
(297, 298). nivelul seric de Gal-3 se asociază și cu indici ai disfuncției ventriculare drepte
precum TAPSE. Aceste descoperiri au fost interpretate ca o posibilă eliberare a Gal-3 din
macrofagele aflate în peretele ventriculului drept, ca răspuns la suprasarcină (9).
În studiul de față, valorile medii ale Galectinei-3 au fost similare cu cele din populația
generală, însă sub nivelul cut-off identificat anterior la pacienții dializați (10.7 ± 3.7 ng/ml).
În analiză de regresie, nu s-au identificat asocieri cu semnificație statistică. Interpretăm aceste
117
date în contextul disfuncției renale avansate, care, în concordanță cu alte date din literatură,
poate influența puterea diagnostică și prognostică a nivelului de Gal-3.
În concluzie, acest studiu a evaluat asocierea dintre PICP, P3NP, Gal-3 și parametrii
ecocardiografici, dovedind o asociere puternică între nivelul seric de PICP și trei parametri
studiați, consolidând poziția acestui biomarker ca un indicator puternic al prezenței fibrozei
miocardice.
Subliniem că cea mai puternică asociere este cea dintre valoarea serică a PICP și
valoarea GLS, variația GLS explicând 81% din variația PICP. Acesta este primul studiu care
demonstrează o asociere între acești doi parametri, ce ne permite să sugerăm posibilitatea
unei abordări integrate, biologică și imagistică, ce ar putea ajuta la estimarea, de manieră
neinvazivă, a cantității de fibroză miocardică existentă la un pacient cu BCR.
8.5. GLS ca predictor al mortalității
Hensen et al. au studiat 200 de pacienți cu BCR avansată (predializă sau dializă) și cu
fracție de ejecție normală. Aceștia au definit prezența disfuncției sistolice ca un GLS < -15.2%,
împărțind lotul de studiu în două grupuri. După 33 de luni de urmărire, pacienții cu un GLS <
-15.2% au avut un prognostic nefavorabil, cu o mortalitatea de toate cauzele și spitalizări pentru
insuficiență cardiacă semnificativ mai mari decât cei cu un GLS > -15.2%. În analiză
multivariată, GLS a rămas asociat de manieră semnificativă cu riscul de deces de toate cauzele,
și după corecție pentru vârstă, transplant renal, stadiul BCR, tensiune arterială, E/e’ sau masa
VS (64).
Același grup condus de Hensen a extins ulterior cercetarea, prin includerea a 315
pacienți cu BCR în stadiul 4 sau 5, pe care i-au împărțit în patru quartile de GLS: <10/6%, 10.6-
15.1%, 15.2-17.8% și >17.8%, având ca endpoint principal mortalitatea de toate cauzele. După
o perioadă de follow up de 39 ± 31 de luni, pacienții cu GLS-ul cel mai redus au avut cel mai
mare risc de deces, GLS fiind un predictor independent de mortalitate, chiar și după ajustarea
pentru transplantul renal (HR 2.3, 95% CI 1.21-4.37, p=0.011) (64).
Liu et al. au studiat 100 de pacienți cu BCR în stadiul terminal și FE >50%, raportând
rate mai mari de deces de toate cauzele la pacienții cu un GLS sub 15%, față de cei cu GLS
peste 15%, după o durată de urmărire de peste doi ani. În cadrul acestui studiu se subliniază
faptul că deși toți pacienții aveau o FE > 50%, peste jumătate prezentau o valoarea redusă a
GLS. Totuși, în acest studiu, nu s-au observat diferențe în numărul de spitalizări (278).
În completarea datelor cu privire la rolul prognostic al GLS în contextul BCR,
Krishnasamy et al. au studiat 108 pacienți cu BCR stadiul 3-4 și FE prezervată, cu scopul de a
investiga impactul GLS asupra calității vieții. Aceștia au demonstrat că pacienții cu un GLS
redus <16%, aveau un timp la testul de mers de 6 minute semnificativ mai redus (62).
Într-o populație mai mare ce a inclus pacienți cu BCR din stadiul 1-5, Panoulas et al. au
arătat că pacienții cu un GLS<-16% au avut un risc mare mare de mortalitate de toate cauzele,
sindrom coronarian acut, angină cu necesar de revascularizare și spitalizare pentru IC,
comparativ cu cei cu un GLS >-16% (279).
În studiul nostru, la includere, valoarea GLS a fost semnificativ mai mare în rândul
pacienților ce au supraviețuit la 3 ani (−10.8 ± 5.6% vs. −9 ± 4.8%, p=0.05). Valoarea cut-off
pentru GLS ca predictor de mortalitate a fost stabilită cu ajutorul curbelor ROC la -11%. După
împărțirea lotului de studiu în două grupuri folosind acest cut-off, analiza Kaplan-Meier a arătat
că mortalitatea de toate cauzele a fost semnificativ mai mare în grupul cu GLS <-11% (Hazard
Ratio (HR) 5.369; 95% CI 1.833–15.726; p = 0.002; log rank = 0.001).
De asemenea, atragem atenția că în lotul nostru, FE medie a fost de 53%, iar cu toate
acestea, valoarea GLS a fost mult redusă. Această observație este în concordanță cu literatura
118
în domeniu, ce atrage atenția în ultimii ani asupra sensibilității disfuncției longitudinale care
reflectă precoce modificări în mecanica miocardică secundară ischemiei, hipertrofiei și fibrozei,
întrucât fibrele miocardice subendocardice sunt mai susceptibile la hipoperfuzie coronariană și
stres parietal crescut.
O diferență principală între pacienții care aveau un strain mai redus decât valoarea cutoff
a fost nivelul de aproximativ 3 ori mai mare al PICP, confirmând asocierea descoperită în cadrul
analizei de regresie (637. 21 ± 154.96 vs. 255.41 ± 131.97, p<0.0001). Acest lucru contribuie
la ipoteza că acești doi parametri pot reprezenta parte integrantă al unui algoritm de estimare a
gradului de fibroză miocardică.
În analiză multivariată, după ajustarea pentru vârstă, diabet, PICP și numărul de comete,
un GLS<11% a fost independent asociat cu un risc de mortalitate de toate cauzele mai mare
(HR 1.45, 95% CI 1.23-1.54, p=0.003).
În concluzie, în studiul nostru, GLS a fost un predictor independent de mortalitate

pentru pacienții cu BCR avansată. În ciuda unei FE prezervate, pacienții incluși în studiul
nostru prezentau valori mult reduse ale GLS. Cut-off-ul indentificat pentru mortalitate în
studiul nostru a fost de -11%. Această concluzie este în concordanță cu studiile efectuate în
această direcție, și subliniază valoarea acestui parametru mai ales în contextul unei fracții
de ejecție normală. Subliniem încă o dată asocierea puternică dintre nivelul seric de PICP și
GLS.
8.6. Biomarkerii de fibroză ca predictori ai mortalității
Colagenul de tip 1 este sintetizat prin acțiunea carboxi-peptidazei asupra procolagenului

de tip 1, produs de fibroblaști. În urma acestui proces, sunt generate colagenul de tip 1, cel mai
răspândit subtip de colagen din corpul uman, respectiv PICP, o glicoproteină heterotrimerică.
Se estimează că tipul 1 de colagen este responsabil pentru aproximativ 90% din matricea
osoasă. Catabolismul PICP este în pare parte hepatic, nefiind influențat de gradul disfuncției
renale. Intervalul normal de variație al PICP în populația generală este raportat la 50–350 µg/L
(284).
Alături de clasicii biomarkeri cardiovasculari precum peptidele natriuretice și proteina
C reactivă, PICP are un important rol diagnostic și prognostic în insuficiența cardiacă, fiind un
predictor independent al mortalității cardiovasculare și de toate cauzele (160). În cazul
pacienților cu infarct miocardic acut, intervenția precoce prin angioplastie coronariană duce la
reducerea nivelului de PICP, în timp ce lipsa scăderii acestuia se asociază cu un risc mai mare
de remodelare negativă a ventriculului stâng (192). Aceste date sunt de importanță extremă și
contribuie la ipoteza conform căreia colagenul de tip 1 este o componentă crucială a fibrozei
miocardice, mai ales având în vedere că prezența PICP pe biopsia endomiocardică se asociază
cu activarea fibroblaștilor (163). Mai mult, un studiu ce și-a propus estimarea fibrozei
miocardice prin trei metode – nivelul seric de PICP, prezența de contrastare tardivă cu
gadolinium la rezonanța magnetică cardiacă (155) și biopsia endomiocardică, a dovedit că PICP
a reprezentat un predictor de mortalitate, transplant cardiac, spitalizare pentru insuficiența
cardiacă și aritmii, alături de LGE (HR 1.02, 95% CI 1.01-1.03, p= 0.001). Combinația dintre
PICP și LGE a adus cel mai mare beneficiu în stratificarea prognostică și reclasificarea
pacienților, iar acești doi parametri s-au corelat cu prezența de fibroză pe biopsia
endomiocardică (288).
Așa cum am arătat deja, procesul de depunere a fibrozei miocardice este accelerat în
context de BCR, reprezentând una dintre caracteristicile principale ale fenotipului cardiac de
insuficiență cardiacă cu fracție de ejecție prezervată și hipertrofie ventriculară stângă (299).
119
Această ipoteză a fost cofirmată de Ravassa et al., care au studiat pacienți hipertensivi cu
HFpEF și BCR, confirmând că fibroza miocardică este accelerată de prezența afectării renale.
Pentru pacienții incluși în studiu, această comorbiditate a fost singura asociată cu creșterea
presiunilor de umplere ventriculare stângi (estimată prin raportul E/e’) și implicit prezența unei
disfuncții diastolice severe. Aceasta explică potențialul beneficiu de pe urma diureticelor în
cazul pacienților cu BCR (166). Pe măsură ce BCR progresează spre ESRD, și mai ales în cazul
pacienților aflați în program cronic de hemodializă, aceste mecanisme sunt exacerbate și
accelerate. Totuși, PICP menține corelația cu severitatea disfuncției diastolice și creșterea
presiunilor de umplere ventriculare stângi, reprezentând un biomarker potențial util în acest
scenariu (224). Și date din studiul AURORA (226), cce a inclus pacienți dializați tratați cu
rosuvastatinp, a arătat că PICP este un predictor al mortalității cardiovasculare și de toate
cauzele, similar cu proteina C reactivă.
Prezenta teză doctorală și-a propus să investigheze valoarea prognostică a PICP ca
predictor al mortalității în contextul pacienților cu boală cronică de rinichi avansată. În primul
rând, pacienții care au decedat la 3 ani aveau niveluri semnificativ mai mari de PICP la înrolare,
față de cei ce au supraviețuit. Ulterior, aplicând analiza statistică descrisă în capitolul aferent,
am identificat un nivel cut off pentru PICP ca predictor de mortalitate la >297.31 µg/L. În
analiză univariată, niveluri serice ale acestui biomarker superioare valorii de cut-off s-au asociat
cu un risc de deces de până la 5 ori mai mare (HR 5.071; 95% CI 1.935–13.29; p = 0.001). În
analiză multivariată, PICP a rămas predictor independent de mortalitate de toate cauzele pentru
această populație (HRa 1.22; 95% CI 1.1–1.31; p < 0.0001). Această descoperire este probabil
atribuită unui nivel crescut de fibroză miocardică difuză în cadrul acestei cohorte de pacienți
hipertensivi, cu un raport mediu E/e’ în zona gri (10.9 ± 3.9), cu o FE prezervată (53.63 ± 8%),
dar cu o importantă disfuncție miocardică subclinică reflectată de valoarea mult scăzută a GLS
(−10.2 ± 5.3%).
Împărțind cohorta studiată în funcție de nivelul seric de PICP (sub sau peste valoarea
cut off pentru mortalitate), am observat că pacienții cu valori mai mici au fost semnificativ mai
tineri, asociau mai puțin diabet și istoric de fumat, sugerând implicarea acestor trei variabile în
etiopatogenia fibrozei miocardice. Mai mult, pacienții cu un nivel seric de PICP sub cut off
aveau parametri ecocardiografici semnificativ mai buni (E/e’ mai redus, LAVI mai redus, PAPS
mai mică, FE mai mare și GLS semnificativ mai bun). Toate acestea confirmă că acest
biomarker poate reprezenta un indicator fidel al disfuncției sistolice și diastolice în acest
context.
În concluzie, în studiul nostru, PICP a fost identificat ca fiind unul dintre predictorii
independenți de mortalitate la 3 ani pentru pacienții cu BCR avansată, cu o valoare cut off de
>297.31 µg/L. Corelația puternică anterior menționată dintre nivelul PICP și valoarea GLS,
sugerează ca și element fiziopatologic comun, prezența fibrozei miocardice.
P3NP este un marker al anabolismului colagenului de tip 3, rezultând din degradarea

procolagenului de tip 3 de către amino-peptidaze. Deși încă subiect de dezbatere ce neceistă
validare pe studii mai numeroase, se pare că valoarea normală raportată pentru populația
generală este de 120–420 µg/L (285). Acest peptid este un indicator al fibrozei la nivelul mai
multor organe, precum ficat, plămăni și inimă (300-302). Există o puternică corelație între
nivelul seric de P3NP și masa musculară a pacienților, astfel că pacienții decondiționați fizic,
cu masă musculară redusă, au niveluri crescute de P3NP circulant, indicând o degradare activă
a colagenului de tip 3 (303). La pacienții vârstnici, în special în rândul celor cu un nivel crescut
al proteinei C reactive, P3NP a prezis mortalitatea de toate cauzele, în special de cauză
respiratorie (302). În studiul Cardiovascular Health, niveluri crescute ale PICP au fost asociate
cu un risc mai mare de a dezvolta insuficiență cardiacă și mortalitate, inclusiv după ajustarea
120
pentru prezența insuficienței renale. Mai mult, în aceeași cohortă, acestea au fost direct
proporționale cu nivelul peptidelor natriuretice atriale (89), ceea ce a condus la propunerea ca
la pacienții cu insuficiență cardiacă, P3NP să fie utilizat ca parte dintr-o strategie
„multimarker”, datorită datelor consistente legate de rolul diagnostic și prognostic pentru
această populație (159). Trialul RALES, ce a studiat impactul terapeutic al spironolactonei, a
demonstrat că un nivel de P3NP crescut la baseline poate prezice riscul de spitalizare și deces,
fiind semnificativ mai redus după 6 luni de tratament (170). Același beneficiu a fost confirmat
și ulterior la pacienții hipertensivi, la care spironolactona reduce nivelul seric de P3NP (188).
Datele privind utilitatea P3NP în BCR sunt limitate la rezultate ce provin din studiul
Framingham, în care acest biomarker nu și-a dovedit capacitatea de a prezice riscul de
dezvoltare a BCR (227). Recent, s-a formulat ipoteza că valoarea P3NP urinar ar fi un potențial
indicator al fibrozei la nivel renal, putând preveni biopsiile inutile în unele cazuri (228).
Cercetarea de față și-a propus să studieze valoarea predictivă a P3NP în BCR avansată.
În primul rând, pacienții care au decedat la trei ani aveau un P3NP semnificativ mai mare (244.1
± 172.9 µg/L vs. 240.6 ± 218.1 µg/L; p = 0.0001). Acest fenomen poate fi explicat parțial și
printr-o condiție fizică mai precară în rândul pacienților decedați. Acest biomarker și-a dovedit
puterea predictivă în analiză univariată, o valoarea serică a P3NP de peste 126.67 µg/L fiind
asociată cu risc dublu de mortalitate. (HR 2.089, 95% CI 1.044–4.178, p = 0.03). În analiză
multivariată, P3NP și-a pierdut puterea de a prezice mortalitatea, probabil secundar unui impact
prea puternic al prezenței diabetului zaharat (HRa 1.03, 95% CI 1.021–1.04, p = 0.06) și faptului
că tipul 3 de colagen nu reprezintă colagenul majoritar la nivel miocardic, ci mai degrabă la
nivel extracardiac.
Împărțirea lotului studiat în funcție de nivelul seric al P3NP a arătat că fumătorii și
pacienții diabetici aveau un nivel seric semnificativ mai mare de P3NP. Din punct de vedere al
parametrilor ecocardiografici studiați, în concordanță și cu datele din literatură expuse într-un
capitol anterior, pacienții cu un nivel seric de P3NP peste valoarea cut off stabilită, aveau un
LAVI mai mare, o PAPS mai mare, o FE mai mică și un GLS mai redus. Cea mai puternică
asociere a fost înregistrată cu nivelul de GLS (p=0.002), probabil în contextul implicării
colagenului de tip 3 în patogeneza fibrozei miocardice.
În concluzie, în studiul nostru, P3NP a fost identificat ca fiind un predictor mortalitate

la 3 ani pentru pacienții cu BCR avansată, în analiză univariată, cu o valoare cut off de
>126.67 µg/L. În analiză multivariată, acest biomarker nu și-a păstrat puterea predictivă, în
concordanță cu datele din literatură ce susțin că subtipul 1 de colagen reprezintă colagenul
majoritar la nivel cardiac. Menționăm totuși asocierea importantă a acestui biomarker cu
parametrii ecocardiografici, în special cu valoarea GLS.
Galectina-3 reprezintă un biomarker utilizat deja pentru prognostic în insuficiența

cardiacă cronică. Nivelul seric al Gal-3 se asociază independent cu mortalitatea de toate cauzele
și de cauză cardiovasculară, cu riscul de spitalizare și cu remodelarea ventriculară stângă (304,
305). În insuficiența cardiacă acută, Gal-3 reprezintă un predictor important al riscului de
respitalizare până la 6 luni, independent de clasa NYHA, valoarea eGFR sau a fracției de ejecție
(306). Și la pacienții fără insuficiență cardiacă, se pare că Gal-3 poate prezice riscul de a
dezvolta insuficiență cardiacă și mortalitate de toate cauzele (264).
Funcția renală pare să fie un important factor ce influențează valoarea prognostică a
Gal-3, întrucât există date ce raportează pierderea valorii predictive a acestui biomarker după
ajustarea pentru eGFR (177). Pe de altă parte, nivelul seric al Gal-3 este invers proporțional cu
valoarea creatininei la pacienții cu insuficiență cardiacă (304). De exemplu, asocierea nivelului
de Gal-3 cu riscul de a dezvolta insuficiență cardiacă în trialul Framingham a fost criticată,
pentru că după ajustarea pentru funcția renală, această asociere a devenit nesemnificativă (295).
121
Grupul nostru a condus un studiu pe 88 de pacienți hemodializați urmăriți pe parcursul

a 22.2 ± luni, ce a investigat valoarea predictivă a Gal-3 la pacienții hemodializați. În această
cercetare, nivelul Gal-3 a fost un predictor independent de mortalitate de toate cauzele, cu un
nivel cut off de >23.73 ng/ml, inclusiv în analiză multivariată (294).
Trialul AURORA (A study designed for evaluation of Rosuvastatin in haemodialysis
patients, in terms of survival and cardiovascular events, double-blind, randomized, multicentre
study) a inclus 2773 pacienți dializați, la care a dorit să studieze impactul rosuvastatinei. Într-o
subanaliză a acestui trial, s-a dorit investigarea legăturii dintre nivelul seric de PICP și Gal-3 și
mortalitatea de toate cauzele și de cauză cardiovasculară la pacienții dializați. După 3.8 ani de
urmărire, s-a observat că ambii biomarkeri au fost semnificativ asociați cu riscul de mortalitate
CV și de toate cauzele, și că mai mult, aceștia au un efect sinergic. Adăugarea PICP și Gal-3,
împreună cu interacțiunea lor pentru prezicerea riscului de deces de cauză cardiovasculară a
îmbunătățit stratifirea acestuia (NRI = 0.080 (0.019-0.143) (225).
Nivelul Gal-3 și rolul prognostic al acesteia a fost studiat și pe 2922 pacienți incluși în
trialul LURIC, ce s-a axat pe studierea pacienților cu boală coronariană. Pe parcursul celor 8.8
± 3 ani de urmărire, riscul de deces de cauză cardiovasculară și de toate cauzele a fost
semnificativ mai mare la pacienții cu un nivel seric de Gal-3 mai mare. Trebuie precizat că
paradoxal, nivelul seric de Gal-3 nu s-a corelat cu gravitatea patologiei coronariene. În
randomizare Mendeliană, nivelul seric de Gal-3 nu a fost un factor cauzal principal al
mortalității. O altă observație interesantă a acestei analize a fost că Gal-3 s-a asociat direct cu
nivelul citokinelor proinflamatorii, sugerând că aceasta ar putea fi legătura cu excesul de
mortalitate (307).
În studiul nostru, valoarea serică a Gal-3 a fost semnificativ mai mare la pacienții ce au
decedat la 3 ani, comparativ cu supraviețuitorii. Valoarea cut off a Gal 3 serică ca predictor
pentru mortalitate de toate cauzele, a fost stabilită la peste 8.51 ng/ml în trialul nostru.
Subliniem că această valoarea este semnificativ mai mică față de cut off-ul stabilit anterior de
grupul nostru pentru pacienții hemodializați, sugerând că odată cu inițierea hemodializei,
nivelul acestui biomarker crește semnificativ. Pacienții cu o Gal 3 de peste 8.51 ng/ml au avut
un risc de 8.9 ori mai mare de mortalitate în trialul nostru, conform analizei Kaplan Meyer. În
analiză multivariată, acest biomarker nu și-a pastrat semnificația statistică.
Este important de menționat faptul că prezența diabetului și o vârstă mai înaintată s-au
asociat cu un nivel seric de Gal-3 semnificativ mai ridicat. Din punct de vedere ecocardiografic,
acest biomarker s-a asociat cu raportul E/e’, LAVI, FE și GLS.
În concluzie, în studiul nostru, Gal-3 a fost identificată ca fiind un predictor mortalitate

la 3 ani pentru pacienții cu BCR avansată, în analiză univariată, cu o valoare cut off de >8.51
ng/mL. În analiză multivariată, acest biomarker nu și-a păstrat puterea predictivă. Menționăm
corelația puternică între nivelul seric de Gal-3 și statusul diabetic (p<0.0001).
Alpha 1 microglobulina urinară nu a fost semnificativ diferită între pacienții care au

decedat și care au supraviețuit la trei ani, iar nivelul urinar al acestui biomarker nu s-a corelat
cu mortalitatea în analiza statistică efectuată.
Pentru a sumariza, porțiunea din această cercetare ce s-a concentrat asupra rolului
predictiv al biomarkerilor de fibroză la pacienții cu BCR avansată, a reușit să identifice PICP
ca fiind singurul predictor biologic independent de mortalitate la trei ani, cu o valoare cut
off de >297.31 µg/L.
122
8.7. Cometele ca predictor al mortalității
Impactul prognostic al numărului de linii B măsurat prin ecografia pulmonară a fost

studiat în mai multe cercetări, confirmându-se că un număr de peste 60 de comete este asociat
cu mortalitate de toate cauzele și de cauză cardiovasculară (HR 3.04 (95% CI, 1.73-5.35) și
respectiv HR 3.2 (95% CI, 1.75-5.88)) (150). Grupul nostru a demonstrat că un număr de peste
30 de comete este asociat cu mortalitatea de toate cauzele, într-o analiză multivariată ce a inclus
și parametri derivați din ecocardiografie și bioimpedanță (HR 3.64, 95% CI 1.03-12.74) (151).
Mia mult, un cut-off mai exact pentru mortalitate a fost identificat, cu un număr de peste 22 de
comete corelându-se puternic cu mortalitatea de toate cauzele (HR 2.72, 95% CI 1.19-6.16),
după ajustarea pentru alte variabile (152).
În cazul pacienților cu insuficiență cardiacă acută, un număr de peste 19 comete a
demonstrat o putere predictivă moderată (AUC 0.788) de a prezice mortalitatea la acea
spitalizare, fiind superioară examinării clinice (raluri sau edeme gambiere) în acest sens. În
acest studiu condus de Araiza et al., pacienții cu prezentau peste 19 comete la internare au avut
un risc de patru ori mai mare de mortalitate (HR 4.38, 95% CI 1.37-13.95, p<0.01) (308).
Valoarea prognostică a acestei tehnici în insuficiența cardiacă a fost sumarizată printr-
o meta analiză recentă condusă de Wang et al. Aceștia au inclus nouă trialuri clinice
randomizate ce au implicat un număr de 1212 pacienți cu insuficiență cardiacă, dovedind că un
număr de peste 15 comete la externare se asociază cu un risc de 3 ori mare pentru endpointul
compozit format din mortalitatea de toate cauzele și spitalizarea pentru insuficiența cardiacă
(HR 3.37, 95% CI 1.52-7.47, p=0.003) (309).
În ceea ce privește rolul cometelor în ghidarea tratamentului în insuficiența cardiacă, o
altă meta analiză din 2022, condusă de Li et al. și-a propus să studieze utilitatea ultrasonografiei
pulmonare în acest sens. Cercetătorii au inclus zece trialuri clinice randomizate și un total de
1203 pacienți, urmăriți pentru o durată medie de 4.7 luni. Tratamentul ghidat de numărul de
comete a determinat un risc mai redus de evenimente cardiovasculare majore (MACE) față de
tratamentul standard (RR 0.59, 95% CI 0.48-0.71). Mai mult, riscul de respitalizare și
concentrația serică a NT pro BNP au fost semnificativ mai reduse în grupul tratat conform
ultrasonografiei pulmonare (310).
În ceea ce privește rolul ultrasonografiei pulmonare la pacienții cu BCR terminală,
grupul nostru a fost primul care a condus un studiu intervențional pe această temă, evaluând
efectul unei strategii bazate pe numărul de comete pentru ghidarea ședințelor de dializă. Acest
studiu a înrolat 250 de pacienți, excluzând pe cei aflați în clasa NYHA II sau III, și i-a
randomizat 1:1 pentru o strategie clasică sau una bazată pe ecografia pulmonară. După o
perioadă de urmărire de 21.3±5.6 luni, nu s-au înregistrat diferențe semnificatice în ceea ce
privește endpointul primar compozit (mortalitatea de toate cauzele și evenimentele
cardiovasculare) sau endpointul secundar ce a inclus hipotensiunea intradialitică sau
spitalizările. Totuși, pacienții din brațul activ au raportat rate mai mici de dispnee predialitică
(HR, 0.81; 95% CI, 0.68 to 0.96), cu prețul unor crampe mai importante pe parcursul ședințelor
de dializă (HR, 1.26; 95% CI, 1.16 to 1.37) (151).
Trialul LUST (Lung Water by Ultrasound Guided Treatment in Hemodialysis Patients),
un trial randomizat, multicentric, ce a inclus 363 de pacienți hemodializați cu comorbidități
importante (inclusiv infarct miocardic în antecedente și insuficiență cardiacă clasa NYHA 3-
4). Pacienții incluși în brațul activ au beneficiat de o ultrasonografie pulmonară lunară, pe 28
de spații, cei cu peste 15 comete fiind selecționați pentru intensificarea ultrafiltrării. După o
perioadă de urmărire de 1.5 ani, nu s-au înregistrat diferențe semnificative în ceea ce privește
endpointul primar compozit (HR, 0.88; 95% CI, 0.63 to 1.24). Totuși, în ciuda ratării
endpointului primar, acest studiu a demonstrat că ghidarea tratamentului de către
ultrasonografia pulmonară este eficient pentru ameliorarea congestiei, iar o analiză post hoc a
123
demonstrat că folosirea ultrasonografiei pulmonare a condus la reducerea spitalizărilor pentru

insuficiență cardiacă pe termen lung, cât și a evenimentelor cardiovasculare (153).
Cercetarea de față a demonstrat că numărul de comete în acest lot de studiu a fost
semnificativ mai mare în cazul pacienților ce au decedat la trei ani, față de cei care au
supraviețuit (16.42 ± 9.5 vs. 22.5 ± 10.5, p=0.003). Reamintim faptul că acest lot a inclus
pacienți cu simptome încadrabile în clasa NYHA I sau II, fără congestie clinic evidentă.
Față de ultimul cut off stabilit în literatură pentru numărul de comete ca predictor al
mortalității (15 comete), studiul nostru a identificat o valoare apropiată, de 17 comete, cu o
AUC de 0.858. Menționăm că în cadrul acestei cercetări, am utilizat metoda interogării
cometelor în 28 de spații.
După împărțirea lotului în două grupuri în funcție de numărul de comete, pacienții cu
>17 comete au prezentat un risc de 4 ori mai mare de mortalitate la 3 ani (HR 4.228; 95% CI
1.685–10.606; p = 0.002). În analiză multivariată, acest parametru și-a păstrat puterea
predictivă, reprezentând unul dintre cei mai importanți jucători în ecuația mortalității la 3 ani –
HR 3.56, 95% CI 2.89-4.48, p<0.0001), alături de prezența diabetului, PICP și GLS.
Lotul de pacienți ce au prezentat un număr de comete > 17 erau mai vârstnici, mai
frecvent diabetici și fumători. Din punct de vedere biologic, acest parametru s-a corelat doar cu
nivelul seric de PICP, iar din punct de vedere ecocardiografic, cu E/e’, PAPS, FE și GLS.
Aceasta sugerează faptul că ultrasonografia pulmonară reprezintă un indicator de disfuncție
sistolică și diastolică, lucru în concordanță cu datele din literatură prezentate anterior.
În concluzie, studiul de față contribuie la conturarea ultrasonografiei pulmonare ca

una dintre cele mai facile, accesibile și utile tehnici prin care se poate estima riscul de
mortalitate al unui pacient cu boală cronică de rinichi avansată. Numărul de comete
reprezintă un predictor independent de mortalitate foarte puternic, iar valoarea cut off
identificată în acest studiu a fost de 17 comete. Rolul cometelor ca parte integrantă dintr-un
scor de risc ce ar putea include GLS, PICP și diabetul necesită confirmare într-un trial mai
mare, inclusiv la pacienții fără boală cronică de rinichi.
8.8. Diabetul zaharat ca predictor al mortalității
Boala cronică de rinichi pe fond de nefropatie diabetică reprezintă cea mai frecventă
complicație a DZ la nivel mondial, fiind responsabilă de 30-50% dintre cazurile de ESRD la
nivel mondial (311). Fibroza renală reprezintp procesul esențial implicat în caz de nefropatie
diabetică, dar se pare că fibroza cardiacă are loc simultan cu aceasta, cu implicații prognostice
extrem de importante. Diverse mecanisme sunt responsabile de promovarea acestui mediu pro
fibrotic, precum acumularea de produși de glicozilarea avansată, căi dependente de TGF-beta,
activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron și tulburări la nivel de microARN, un
mecanism recent descris (312).
Datorită progreselor medicale din ultimele decade, începând cu anul 2000, în Statele
Unite, s-a observat o scădere a mortalității prin diabet zaharat, în ciuda creșterii prevalenței
acestei patologii. Creșterea incidenței diabetului conduce însă la creșterea incidenței BCR
secundară nefropatiei diabetice, ce atrage o creștere a mortalității secundare BCR, observată în
ultimii ani la nivel mondial (313).
Complicațiile cardiovasculare sunt o cauză majoră de mortalitate la pacienții cu diabet
și BCR. Prezența BCR atrage cu sine o triplare a riscului de deces pentru un pacient diabetic,
incidența mortalității de toate cauzele fiind estimată la 31.1% la pacienții cu BCR și diabet, vs
11.5% la pacienții cu diabet, fără BCR. Actualmente, se estimează că anual, unul din 20 pacienți
cu BCR și diabet va deceda (314).
124
Un studiu ce a inclus 8413 pacienți din United Kingdom cu BCR pe fond de nefropatie
diabetică, în paralel cu un lot control de pacienți sănătoși, a demonstrat un risc cu 49% mai
mare de mortalitate de toate cauzele și cu 60% mai mare de deces de cauză cardiovasculară în
cazul pacienților cu diabet (HR 1.49, 95% CI 1.35-1.64, respectiv HR 1.60, 95% CI 1.24-2.05).
Aceeași cercetare demonstreazp un risc și mai mare dacă aceștia asociau o vârstă înaintată, un
IMC scăzut sau asociau patologie cardiovasculară (315).
În ceea ce privește BCR terminală, Wierzba et al. și-au propus să studieze impactul
prognostic al prezenței diabetului zaharat în acest context. Ei au condus un studiu mare
populațional, identificând aproximativ 4000 de pacienți cu BCR terminală și diabet, respectiv
5000 de pacienți cu BCR terminală, fără diabet, studiind riscul de mortalitate ale celor două
cohorte. Rezultatele au confirmat un risc de 15 ori mai mare de mortalitate de toate cauzele în
cazul pacienților cu ESRD și diabet zaharat, față de cei fără diabet, indiferent de alți factori
precum vârsta, prezența hipertensiunii arteriale sau a dislipidiemiei (316).
În lotul inclus în această cercetare, diabetul zaharat a fost prezent la 33.5% dintre
pacienți, la înrolare. Pacienții diabetici erau mai vârstnici, mai frecvent obezi și fumători. În
ceea ce privește parametrii biologici, pacienții diabetici prezentau niveluri crescute ale PICP,
P3NP și Gal-3. Din punct de vedere ecocardiografic, toți parametrii de disfuncție sistolică și
diastolică studiați erau semnificativ mai reduși la pacienții cu diabet. În plus, numărul de comete
înregistrat a fost semnificativ mai mare în lotul cu diabet.
După trei ani de urmărire, s-au înregistrat 31 de decese (53.5%) în rândul pacienților cu
diabet zaharat. În analiză univariată, diabetul zaharat s-a asociat cu un risc de trei ori mai mare
de deces (HR 3.080, 95% CI 1.835-5.171, p<0.0001). În analiză multivariată, diabetul a fost
cel mai puternic predictor de mortalitate la 3 ani, determinând un risc de mortalitate de cinci ori
mare la pacienții cu diabet (HRa 5.168; 95% CI 2.590–10.310, p < 0.0001).
Aceste date sunt în concordanță cu cele din literatură și subliniază importanța
tratamentului prompt al acestor pacienți, pentru prevenirea complicațiilor de organ.
În concluzie, studiul de față a demonstrat că pentru populația studiată, prezența
diabetului zaharat a fost cel mai important predictor de mortalitate, confirmând că
coexistența BCR și a DZ determină o creștere exponențială a riscului de deces. În plus,
consecințele la nivel cardiac al acestei asocieri sunt dăunătoare, cu siguranță prin implicarea
unei componente mixte, ischemice și fibrotice non ischemice, cu impact prognostic direct în
această populație extrem de fragilă.
8.9. Greutatea corporală ca predictor al mortalității
Prevalența obezității a crescut dramatic în ultimii ani, devenind o problemă de sănătate

publică. Multiple studii au demonstrat că prezența obezității se asociază cu un risc mai mare de
dezvoltare și progresie a BCR, mecanismele fiind multiple și implicând modificări
hemodinamice, inflamatorii, stres oxidativ sau activarea sistemului renină-angiotensină-
aldosteron (317).
Pentru a studia impactul modificării greutății corporale asupra riscului de a dezvolta
BCR, Yun et al. au inclus 5393 de adulți de vârstă medie, fără alte comorbidități, pe care i-au
urmărit pentru un total de 55327 ani-persoană. La finalul perioadei de urmărire, o dinamică
crescătoare a IMC s-a asociat cu un risc cu 41% mai mare de a dezvolta BCR, comparativ cu
persoanele cu IMC constant, normal (HR 1.41, 95% 1.06-1.87). Asocierea a fost mai puternică
în cazul celor ce au devenit supraponderali sau obezi, care în plus au dezvoltat mai frecvent
hipertensiune arterială, rezistență la insulină, dislipidemie și sindrom inflamator persistent.
Acestea sunt explicate probabil de totalitatea modificărilor metabolice antrenate de creșterea
greutății corporale (318).
125
În ceea ce privește riscul de progresie al BCR în contextul obezității, o meta analiză ce

a inclus un număr impresionant de pacienți (5459014 indivizi fără BCR și 91607 pacienți cu
BCR), condusă de Chang et al. și publicată în 2019, a studiat rata de declin a RFG, inițierea
dializei sau a transplantului renal, cât și mortalitatea de toate cauzele, în funcția de IMC. Aceștia
au dovedit, după o durată medie de urmărire de opt ani, că un IMC > 30 kg/m2 se asociază cu
un risc de 18% de progresie a BCR, în timp ce un IMC peste 40 kg/m2 se asociază cu un risc
dublu de progresie a BCR. Mai mult, relația dintre IMC și riscul de mortalitate la pacienții cu
BCR a avut o formă de J, cu prognostic mai nefavorabil pentru pacienții cu IMC foarte mic sau
foarte mare. Indiferent de prezența BCR sau nu, asocierea dintre circumferința abdominală a
fost foarte importantă ca factor de risc de declin a RFG (319).
Și mai recent, în 2023, o nouă meta analiză a investigat riscul de a dezvolta BCR, de
agravare a BCR și progresie către ESRD, la pacienții cu sindrom metabolic. Autorii au inclus
413621 indivizi din 32 de studii și au dovedit un risc de 55% mai mare de a dezvolta ESRD în
cazul pacienților cu sindrom metabolic, subliniind că cei mai predispuși la risc sunt pacienții
diabetici (320).
Un aspect ce merită atenția noastră este reprezentat de așa numitul paradox al obezității,
descris în literatură ca fiind fenomenul prin care pacienții cu BCR avansată și un IMC mai mare,
au un prognostic mai bun decât cei cu un IMC mai redus. Acest paradox a mai fost descris și în
insuficiența cardiacă, bronhopneumopatia obstructivă cronică, ciroza hepatică și cancer, însă
contrazice toate datele prezentate anterior conform cărora obezitatea reprezintă per se un factor
de risc pentru BCR. Explicația pentru acest fenomen epidemiologic rezidă în faptul că pierderea
de masă musculară și adipoasă în contextul cașexiei caracteristice unei boli cronice
consumptive, ce ar putea conduce la un IMC normal, reprezintă de fapt un indicator de
prognostic rezervat. De asemenea, în contextul obezității, se pare că lipoproteinele sunt
protective împotriva endotoxinelor circulante, având un rol antioxidant. Trebuie menționat însă
că au existat multiple păreri ce au combătut ideea acestui paradox (321).
În lotul inclus în studiu, 39 de pacienți erau obezi, statut definit ca un IMC >30 kg/m2.
Peste 60% dintre aceștia erau diabetici, confirmând asocierea celor două patologii în cadrul
sindromului metabolic. Din punct de vedere ecocardiografic, singurul parametru asociat cu
obezitatea a fost GLS, care a fost semnificativ mai mare în rândul pacienților cu un IMC < 30
kg/m2. Din punct de vedere biologic, Gal-3 a fost semnificativ mai crescută la pacienții obezi.
După trei ani de urmărire, s-au înregistrat 17 decese în rândul pacienților obezi (43.5%).
Cut off-ul stabilit pentru mortalitate a fost mai scăzut decât pragul pentru definiția obezității,
fiind calculat la 27.29 kg/m2. O greutate corporală mai mare, s-a asociat cu un risc de mortalitate
de 4.5 ori mai mare. Totuși, în analiză multivariată, asocierea dintre greutatea corporală și
mortalitate nu a rămas semnificativă statistic.
În concluzie, studiul de față a demonstrat că greutatea corporală crescută se asociază

cu un risc crescut de mortalitate de toate cauzele pentru pacienții cu boală cronică de rinichi
avansată. Deși această concluzie contrazice paradoxul obezității în BCR avansată,
considerăm că este posibil ca dimensiunea lotului inclus să nu permită evidențierea acestei
epidemiologii inversate (reamintim că majoritatea studiilor ce susțin efectul protectiv contra
mortalității al unui IMC crescut, au inclus peste 10000 de pacienți). Subliniem în plus faptul
că asocierea diabet-obezitate-BCR atrage un prognostic nefavorabil pe termen lung pentru
acești bolnavi, în special din punct de vedere al consecințelor cardiovasculare, necesitând o
abordare intergrativă cardio-reno-metabolică.
126
8.10. Impactul fumatului în lotul studiat
De-a lungul timpului, mai multe studii au demonstrat efectul nociv al fumatului de
țigarete în patologia cardiovasculară. Rolul acestui factor de risc în contextul bolii renale încă
necesită clarificări, deși există date convingătoare conform cărora, prin profilul metabolic pe
care îl promovează, fumatul reprezintă un factor de risc pentru disfuncție endotelială, stres
oxidativ și glomeruloscleroză, favorizând dezvoltarea BCR. Mai mult, combinația dintre fumat
și BCR determină un profil de risc crescut care afectează parametrii hemodinamici precum
tensiunea arterială, rezistența vasculară periferică și albuminuria (271).
O meta analiză ce a inclus 65064 de cazuri de BCR nou diagnosticată, a investigat rolul
fumatului ca factor de risc pentru a dezvolta această patologie. În comparație cu persoanele care
nu au fumat niciodată, persoanele fumătoare active au avut un risc cu 34% mai mare de a
dezvolta BCR (HR 1.34, 95% CI 1.23-1.47), în timp ce persoanele foste fumătoare au avut un
risc cu 15% mai mare (HR 1.15, 95% CI 1.08-1.23). Mai mult, în ceea ce privește riscul de a
dezvolta boală cronică de rinichi terminală a fost semnificativ mai mare în cazul foștilor
fumători (HR 1.44, 95% CI 1.00-2.09) și fumătorilor activi (HR 1.91, 95% 1.39-2.64), față de
persoanele fără istoric de consum (322).
Un studiu ce a inclus 1306 pacienți cu BCR în stadiul 3-4, cu o RFG medie de
35.8 ± 12.5 mL/min/1.73 m2, urmăriți pentru 2.87 ani, a demonstrat că atât fumătorii activi, cât
și foștii fumători au avut un risc mai mare de mortalitate cardiovasculară decât cei fără istoric
tabagic (HR 1.93, 95% CI 1.18-3.16, respectiv HR 1.44, 95% CI 1.01-2.05). Concluzia autorilor
a fost că fumatul acționează ca un veritabil amplificator al riscului deja crescut al pacienților cu
BCR (271).
Pentru a studia impactul fumatului asupra pacienților aflați în program cronic de
hemodializă, Stack et al. au inclus 1220000 pacienți hemodializați urmăriți timp de 2 ani. Riscul
de mortalitate a fost semnificativ mai mare la pacienții fumători care asociau boală coronariană
(HR 1.15, 95% CI 1.11-1.18), accident vascular cerebral (HR 1.21, 95% CI 1.16-1.27) sau boală
arterială periferică (HR 1.21, 95% CI 1.17-1.25), față de pacienții nefumători ce nu aveau aceste
comorbidități. În plus, pacienții fumători cu afectare aterosclerotică secundară au beneficiat mai
rar de un transplant renal, față de cei nefumători (323). Pacienții dializați care fumează sunt mai
frecvent hipertensivi, necesită doze mai mari de medicamente antihipertensive pentru controlul
TA și sunt mai frecvent hiperhidratați, în comparație cu pacienții dializați nefumători (270).
Doar 25 de pacienți dintre cei incluși în studiul nostru erau fumători, reprezentând
16.4%. Aceștia erau mai frecvent diabetici. Din punct de vedere biologic, nivelul seric al
biomarkerilor studiați nu a fost semnificativ diferit între cele două grupuri (fumători vs.
nefumători). În ceea ce privește parametrii ecocardiografici, diferențe semnificative s-au
înregistrat în ceea ce privește LAVI (mai mare la fumători), cât și GLS (mai redus la fumători).
De asemenea, numărul de comete a fost semnificativ mai crescut la pacienții fumători, indicând
probabil o afectare pulmonară secundară.
Din punct de vedere al impactului prognostic al fumatului la 3 ani, subliniem faptul că
aproape jumătate (12 din 25 de pacienți fumători) dintre pacienții fumători au decedat la 3 ani,
indicând un risc mai mare deces pentru această populație, confirmat și în analiză univariată, în
care statusul de fumător s-a asociat cu un risc net mai mare de deces (HR 1.694, 95% CI 1.296-
1.901, p=0.01, log rank 0.024). În analiză multivariată, fumatul nu a reprezentat un predictor
independent al riscului de mortalitate, probabil din cauza impactului extrem de puternic al
diabetului zaharat.
În concluzie, acest studiu atrage atenția asupra faptului că fumatul crește riscul de
mortalitate al pacienților cu BCR avansată, mai ales în contextul suprapunerii diabetului
127
zaharat. Această asociere conduce la consecințe cardiovasculare importante ce pot explica

rata de deces de aproximativ 50% în rândul pacienților fumători după trei ani de urmărire.
8.11. Limitele studiului
Studiul de față prezintă multiple limitări ce se impun recunoscute și discutate.

În primul rând, design-ul studiului limitează generalizarea concluziilor acestei cercetări,
întrucât acesta nu a fost unul randomizat, neavând un grup control.
Mai mult, biomarkerii studiați (PICP, P3NP și Gal-3) reprezintă doar niște indicatori ai
fibrozei la nivel de organ, astfel încât valorile lor serice ar necesita confirmare prin biopsia
diverselor organe, în vederea stabilirii exacte a unei relații de cauzalitate. În plus, notăm că
nivelul mediu al PICP în studiul nostru a fost mult peste valoarea raportată de literatură ca fiind
normală, probabil în contextul fibrozei renale avansate.
Admitem de asemenea că este posibil ca rezultatele obținute la analiza strain-ului global
longitudinal al ventriculului stâng să nu fie reproductibile pe un alt ecocardiograf al unui alt
vendor, sau pe un alt soft.
O altă limitare o reprezintă faptul că atât evaluarea ecocardiografică, cât și determinările
biomarkerilor serici s-a efectuat o singură dată, la înrolare, nefiind repetate în dinamică. Mai
mult, determinările au fost făcute din probe biologice congelate, care ar putea influența
rezultatele.
În final, lotul inclus (140 de pacienți), deși reprezentativ pentru populația inclusă, nu
este suficient de mare pentru a trage concluzii legate de cauzalitate, aceste observații necesitând
confirmare în viitor prin studii randomizate. Motivul ce justifică numărul de pacienți incluși a
fost strictețea criteriilor de includere, ce au exclus din start orice pacient cu fereastră ecografică
deficitară sau cu semne de hiperhidratare.
128
CAPITOLUL 9
CONCLUZII GENERALE
Datele acumulate din această teză doctorală ne permit să formulăm următoarele

concluzii generale:
1. Comorbiditățile pacienților aflați în stadiul 5 de boală cronică renală influențează

riscul de mortalitate al acestora. Dintre acestea, cea mai importantă comorbiditate este
reprezentată de diabetul zaharat, ce se asociază cu un risc de cinci ori mai mare de deces.
Subliniem de asemenea importanța asocierii fumatului la diabetul zaharat, care determină o
creștere exponențială a riscului de mortalitate, în special de cauză cardiovasculară.
2. Greutatea corporală crescută se asociază cu un risc crescut de mortalitate de toate

cauzele la pacienții cu boală cronică de rinichi avansată, mai ales în contextul pacienților
diabetici, în special datorită consecințelor cardiovasculare. În studiul de față, un IMC > 27.29
kg/m2 s-a asociat cu un risc de mortalitate de 4.5 ori mai mare în cazul pacienților cu BCR
avansată, sugerând importanța unei abordări integrative cardio-reno-metabolice la acești
pacienți.
3. Fumatul se asociază cu un risc crescut de mortalitate la pacienții cu BCR avansată,

reprezentând unul dintre factorii de risc modificabili în această populație. Deși recunoscut clasic
ca un factor de risc tradițional pentru patologia coronariană, consecințele acestui obicei în cazul
pacienților deja supuși unui risc crescut de bază, pare să fie semnificativ.
4. În cazul pacienților cu boală cronică de rinichi avansată, fibroza miocardică este un

proces accelerat față de populația generală, fiind responsabilă de complicații pe termen lung.
Fenotipul ecocardiografic predominant în cazul acestor pacienți îl reprezintă hipertrofia
ventriculară stângă (secundară suprasarcinii cronice de volum și presiune) cu alterarea relaxării
prin rigidizare miocardică și disfuncție diastolică secundară, ce poate varia de-a lungul
spectrului de gravitate, până la forme restrictive. La aceste modificări se asociază tipic
conservarea fracției de ejecție la valori normale, dar cu un strain global longitudinal mult redus,
ce reprezintă consecința disfuncției miocardice subclinice.
5. Numărul de comete (linii B) măsurate prin ultrasonografie pulmonară este un

recunoscut indicator al stării de hidratare la pacienții cu boală cronică de rinichi avansată, ce se
corelează bine cu parametrii de funcție sistolică și diastolică ai ventriculului stâng. Plecând de
la ipoteza că disfuncția sistolică subclinică și reducerea contracției longitudinale a ventriculului
stâng poate determina stază la nivel pulmonar, studiul de față este primul ce a dovedit corelația
directă dintre strain-ul global longitudinal și numărul de comete, GLS fiind identificat ca fiind
unul dintre predictorii independenți ai acestora. Această corelație subliniază și faptul că cei doi
parametri pot fi utilizați ca indicatori precoce ai disfuncției ventriculare stângi, chiar înainte ca
fracția de ejecție să scadă.
129
6. Rolul prognostic al strain-ului global longitudinal al ventriculului stâng în cazul

specific al patologiei renale avansate a fost dovedit în multiple studii, observându-se că acești
bolnavi prezintă valori mai reduse în comparație cu populația generală, chiar și în cazul unei
fracții de ejecție normală. Studiul de față susține această ipoteză, iar în plus sugerează o valoare
cut off de -11% pentru predicția independentă a mortalității de toate cauzele, mult mai scăzută
decât valoarea raportată în literatură, estimată la aproximativ -20%, în funcție de vendor.
Subliniem faptul că studiul nostru a inclus o populație restrânsă, aceste date necesitând validare
pe cohorte mai mari, în studii randomizate.
7. Implicarea biomarkerilor derivați din colagen în patogeneza fibrozei miocardice a

devenit o certitudine, cu tipul 1 de colagen reprezentând subtipul majoritar. PICP reprezintă un
indicator al anabolismului colagenului de tip 1, asociindu-se cu niveluri crescute de depozite
de colagen la nivel miocardic. Valoarea serică a PICP se corelează cu GLS, fracția de ejecție a
ventriculului stâng și raportul mediu E/e’, confirmând implicarea fibrozei miocardice în
patogeneza disfuncției sistolice și diastolice la pacienții cu boală cronică de rinichi avansată.
8. Rolul cometelor pulmonare ca predictor de mortalitate pentru populația cu boală

renală sau cardiacă este bine recunoscut. În studiul de față, numărul de comete s-a dovedit a fi
un predictor independent al riscului de mortalitate de toate cauzele, cu o valoare cut off de 17
comete. Subliniem fezabilitatea acestei metode în practica de zi cu zi, având costuri minime,
reproductibilitate mare și o curbă de învățare foarte rapidă.
9. În contextul unei populații cu risc mare de mortalitate, rafinarea metodelor de

identificare a pacienților la risc crecut, în vederea facilitării unor intervenții prompte devine
prioritară. Astfel, identificarea în acest studiu a PICP ca predictor independent al riscului de
mortalitate de toate cauzele la pacienții cu BCR avansată, cu o valoare cut off de 297.31 µg/L,
reprezintă un pas important ce deschide oportunitatea studierii acestui biomarker ca parte
integrantă a unui algoritm.
10. Implicarea colagenului de tip 3 în patogeneza fibrozei miocardice este postulată în

literatură, dar datele rămân sărace. În acest sens, acest studiu vine cu un element important de
noutate, dovedind că nivelul seric de P3NP este un predictor al riscului de mortalitate de toate
cauzele la pacienții cu BCR avansată, cu o valoare cut off de 126.67 µg/L. Menționăm totuși
că puterea predictivă a acestui biomarker s-a păstrat doar în analiză univariată.
11. Galectina 3 reprezintă un biomarker bine studiat în patologia cardio-renală, cu rol

dovedit mai ales în context de insuficiență cardiacă. În concordanță cu datele din literatură,
nivelul seric de Gal-3 a reprezentat un predictor al riscului de mortalitate de toate cauzele la
pacienții cu BCR avansată, cu o valoare cut off de 8.51 ng/mL, ce s-a menținut doar în analiză
univariată.
130
CAPITOLUL 10
ASPECTE DE ORIGINALITATE ȘI PERSPECTIVE PE CARE LE

DESCHIDE TEZA
Cercetarea desfășurată prezintă multiple elemente de originalitate, ce vor fi prezentate

în cele ce urmează.
• Este primul studiu ce și-a propus să studieze rolul biomarkerilor derivați din colagen ca
predictori ai mortalității la pacienții cu boală cronică de rinichi avansată.
• Este primul studiu din literatură care și-a propus să studieze corelația dintre parametrii
ecocardiografici și biomarkerii derivați din colagen în această populație.
• Propunem un nivel cut-off diferit pentru pacienții cu BCR avansată față de populația
generală în ceea ce privește GLS, ca predictor pentru mortalitatea de toate cauzele (-
11%).
• De asemenea, subliniem rolul predictiv extrem de important pe care îl au cometele în

această populație, atât prin asocierea lor cu parametrii ecocardiografici, cât mai ales ca
predictor al mortalității de toate cauzele.
• Propunem un nivel cut-off pentru numărul de comete, ca predictor de evenimente

adverse (la >17 comete/28 câmpuri pulmonare).
• Propunem un model de evaluare integrativ, ce include măsurarea GLS, a numărului de

comete și determinarea nivelului seric al PICP, pentru o mai bună estimare a riscului
prognostic al pacientului cu boală cronică de rinichi avansată.
Perspectivele pe care le deschide teza sunt promițătoare, consolidând calea spre

fundamentarea cercetărilor în acest domeniu.
• Propunem extinderea cercetării și la pacienții cu BCR aflați în stadii mai precoce, cât și
pe un lot de pacienți dializați.
• Urmărirea acestor parametri în dinamică, pentru observarea impactului progresiei BCR

sau a dializei, cât și pentru stabilirea momentului oportun de inițiere a tratamentelor
avansate.
• Integrarea în practica de rutină a ecocardiografiei speckle tracking și a ecografiei

pulmonare în evaluarea pacienților cu BCR.
131
CAPITOLUL 11
BIBLIOGRAFIE
1. Global, regional, and national burden of chronic kidney disease, 1990-2017: a

systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet.
2020;395(10225):709-33.
2. United States Renal Data System. 2022 USRDS Annual Data Report: Epidemiology of
kidney disease in the United States. National Institutes of Health, National Institute of
Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2022.
3. Kalantar-Zadeh K, Block G, Humphreys MH, Kopple JD. Reverse epidemiology of
cardiovascular risk factors in maintenance dialysis patients. Kidney international.
2003;63(3):793-808.
4. System USRD. 2015 USRDS annual data report: Epidemiology of kidney disease in the
United States. National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and
Kidney Diseases Bethesda, MD; 2015.
5. Herzog CA, Asinger RW, Berger AK, Charytan DM, Diez J, Hart RG, et al.
Cardiovascular disease in chronic kidney disease. A clinical update from Kidney Disease:
Improving Global Outcomes (KDIGO). Kidney international. 2011;80(6):572-86.
6. Zoccali C. Left ventricular systolic dysfunction: a sudden killer in end-stage renal
disease patients. Hypertension (Dallas, Tex : 1979). 2010;56(2):187-8.
7. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation,
classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 Suppl 1):S1-266.
8. Levey AS, Eckardt KU, Tsukamoto Y, Levin A, Coresh J, Rossert J, et al. Definition and
classification of chronic kidney disease: a position statement from Kidney Disease: Improving
Global Outcomes (KDIGO). Kidney international. 2005;67(6):2089-100.
9. Ansari U, Behnes M, Hoffmann J, Weidner K, Kuche P, Rusnak J, et al. Galectin-3
reflects the echocardiographic quantification of right ventricular failure. Scandinavian
Cardiovascular Journal. 2021;55(6):362-70.
10. Mulè G, Castiglia A, Cusumano C, Scaduto E, Geraci G, Altieri D, et al. Subclinical
Kidney Damage in Hypertensive Patients: A Renal Window Opened on the Cardiovascular
System. Focus on Microalbuminuria. Adv Exp Med Biol. 2017;956:279-306.
11. Hill NR, Fatoba ST, Oke JL, Hirst JA, O'Callaghan CA, Lasserson DS, et al. Global
Prevalence of Chronic Kidney Disease - A Systematic Review and Meta-Analysis. PloS one.
2016;11(7):e0158765.
12. Ma I, Guo M, Muruve D, Benediktsson H, Naugler C. Sociodemographic associations
with abnormal estimated glomerular filtration rate (eGFR) in a large Canadian city: a cross-
sectional observation study. BMC Nephrol. 2018;19(1):198.
13. Denic A, Glassock RJ, Rule AD. Structural and Functional Changes With the Aging
Kidney. Adv Chronic Kidney Dis. 2016;23(1):19-28.
14. Gargiulo R, Suhail F, Lerma EV. Cardiovascular disease and chronic kidney disease.
Disease-a-month : DM. 2015;61(9):403-13.
132
15. Cheung AK, Sarnak MJ, Yan G, Berkoben M, Heyka R, Kaufman A, et al. Cardiac
diseases in maintenance hemodialysis patients: results of the HEMO Study. Kidney
international. 2004;65(6):2380-9.
16. Jankowski J, Floege J, Fliser D, Böhm M, Marx N. Cardiovascular Disease in Chronic
Kidney Disease: Pathophysiological Insights and Therapeutic Options. Circulation.
2021;143(11):1157-72.
17. Ortiz A, Covic A, Fliser D, Fouque D, Goldsmith D, Kanbay M, et al. Epidemiology,
contributors to, and clinical trials of mortality risk in chronic kidney failure. Lancet.
2014;383(9931):1831-43.
18. Hinderer S, Schenke-Layland K. Cardiac fibrosis - A short review of causes and
therapeutic strategies. Adv Drug Deliv Rev. 2019;146:77-82.
19. Little WC. Heart failure with a normal left ventricular ejection fraction: diastolic heart
failure. Trans Am Clin Climatol Assoc. 2008;119:93-9; discussion 9-102.
20. Ameer OZ. Hypertension in chronic kidney disease: What lies behind the scene. Front
Pharmacol. 2022;13:949260.
21. Foti KE, Wang D, Chang AR, Selvin E, Sarnak MJ, Chang TI, et al. Potential implications
of the 2021 KDIGO blood pressure guideline for adults with chronic kidney disease in the
United States. Kidney international. 2021;99(3):686-95.
22. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al. Intensive
blood glucose control and vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med.
2008;358(24):2560-72.
23. Riddle MC. Effects of intensive glucose lowering in the management of patients with
type 2 diabetes mellitus in the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD)
trial. Circulation. 2010;122(8):844-6.
24. Zewinger S, Kleber ME, Rohrer L, Lehmann M, Triem S, Jennings RT, et al. Symmetric
dimethylarginine, high-density lipoproteins and cardiovascular disease. Eur Heart J.
2017;38(20):1597-607.
25. Shroff R, Speer T, Colin S, Charakida M, Zewinger S, Staels B, et al. HDL in children
with CKD promotes endothelial dysfunction and an abnormal vascular phenotype. J Am Soc
Nephrol. 2014;25(11):2658-68.
26. Mikolasevic I, Žutelija M, Mavrinac V, Orlic L. Dyslipidemia in patients with chronic
kidney disease: etiology and management. Int J Nephrol Renovasc Dis. 2017;10:35-45.
27. Brunet P, Gondouin B, Duval-Sabatier A, Dou L, Cerini C, Dignat-George F, et al. Does
Uremia Cause Vascular Dysfunction. Kidney and Blood Pressure Research. 2011;34(4):284-
90.
28. Goodman WG, Goldin J, Kuizon BD, Yoon C, Gales B, Sider D, et al. Coronary-artery
calcification in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis. N Engl
J Med. 2000;342(20):1478-83.
29. O'Neill WC, Lomashvili KA. Recent progress in the treatment of vascular calcification.
Kidney international. 2010;78(12):1232-9.
30. Guérin AP, London GM, Marchais SJ, Metivier F. Arterial stiffening and vascular
calcifications in end-stage renal disease. Nephrol Dial Transplant. 2000;15(7):1014-21.
31. London GM, Guerin AP. Influence of arterial pulse and reflected waves on blood
pressure and cardiac function. Am Heart J. 1999;138(3 Pt 2):220-4.
32. Brandenburg VM, Evenepoel P, Floege J, Goldsmith D, Kramann R, Massy Z, et al.
Lack of evidence does not justify neglect: how can we address unmet medical needs in
calciphylaxis? Nephrol Dial Transplant. 2016;31(8):1211-9.
133
33. De Vriese AS, Caluwé R, Pyfferoen L, De Bacquer D, De Boeck K, Delanote J, et al.

Multicenter Randomized Controlled Trial of Vitamin K Antagonist Replacement by
Rivaroxaban with or without Vitamin K2 in Hemodialysis Patients with Atrial Fibrillation: the
Valkyrie Study. J Am Soc Nephrol. 2020;31(1):186-96.
34. Dhondup T, Qian Q. Electrolyte and Acid-Base Disorders in Chronic Kidney Disease
and End-Stage Kidney Failure. Blood Purif. 2017;43(1-3):179-88.
35. Sakaguchi Y, Hamano T, Obi Y, Monden C, Oka T, Yamaguchi S, et al. A Randomized
Trial of Magnesium Oxide and Oral Carbon Adsorbent for Coronary Artery Calcification in
Predialysis CKD. J Am Soc Nephrol. 2019;30(6):1073-85.
36. Zoccali C, Vanholder R, Massy ZA, Ortiz A, Sarafidis P, Dekker FW, et al. The systemic
nature of CKD. Nat Rev Nephrol. 2017;13(6):344-58.
37. Ridker PM, MacFadyen JG, Glynn RJ, Koenig W, Libby P, Everett BM, et al. Inhibition
of Interleukin-1β by Canakinumab and Cardiovascular Outcomes in Patients With
Chronic Kidney Disease. J Am Coll Cardiol. 2018;71(21):2405-14.
38. Hayashi T, Joki N, Tanaka Y, Hase H. Anaemia and early phase cardiovascular events
on haemodialysis. Nephrology (Carlton). 2015;20 Suppl 4:1-6.
39. Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Tonelli M, Garg AX, et al. Meta-
analysis: erythropoiesis-stimulating agents in patients with chronic kidney disease. Ann
Intern Med. 2010;153(1):23-33.
40. Hensen LCR, Goossens K, Podlesnikar T, Rotmans JI, Jukema JW, Delgado V, et al. Left
Ventricular Mechanical Dispersion and Global Longitudinal Strain and Ventricular
Arrhythmias in Predialysis and Dialysis Patients. J Am Soc Echocardiogr. 2018;31(7):777-83.
41. Hensen LCR, Goossens K, Delgado V, Abou R, Rotmans JI, Jukema JW, et al.
Prevalence of left ventricular systolic dysfunction in pre-dialysis and dialysis patients with
preserved left ventricular ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2018;20(3):560-8.
42. London GM. Left ventricular alterations and end-stage renal disease. Nephrol Dial
Transplant. 2002;17 Suppl 1:29-36.
43. Hulshoff MS, Rath SK, Xu X, Zeisberg M, Zeisberg EM. Causal Connections From
Chronic Kidney Disease to Cardiac Fibrosis. Semin Nephrol. 2018;38(6):629-36.
44. Matsuo H, Dohi K, Machida H, Takeuchi H, Aoki T, Nishimura H, et al.
Echocardiographic Assessment of Cardiac Structural and Functional Abnormalities in Patients
With End-Stage Renal Disease Receiving Chronic Hemodialysis. Circulation journal : official
journal of the Japanese Circulation Society. 2018;82(2):586-95.
45. Chawla LS, Herzog CA, Costanzo MR, Tumlin J, Kellum JA, McCullough PA, et al.
Proposal for a functional classification system of heart failure in patients with end-stage
renal disease: proceedings of the acute dialysis quality initiative (ADQI) XI workgroup. J Am
Coll Cardiol. 2014;63(13):1246-52.
46. Ureche C, Sascău R, Țăpoi L, Covic A, Moroșanu C, Voroneanu L, et al. Multi-modality
cardiac imaging in advanced chronic kidney disease. Echocardiography. 2019;36(7):1372-80.
47. Park M, Hsu CY, Li Y, Mishra RK, Keane M, Rosas SE, et al. Associations between
kidney function and subclinical cardiac abnormalities in CKD. J Am Soc Nephrol.
2012;23(10):1725-34.
48. Paoletti E, De Nicola L, Gabbai FB, Chiodini P, Ravera M, Pieracci L, et al. Associations
of Left Ventricular Hypertrophy and Geometry with Adverse Outcomes in Patients with CKD
and Hypertension. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(2):271-9.
134
49. Wang Y, Xiong L, Xu Q, Li W, Peng X, Shen J, et al. Association of left ventricular

systolic dysfunction with mortality in incident peritoneal dialysis patients. Nephrology
(Carlton). 2018;23(10):927-32.
50. Zoccali C, Benedetto FA, Mallamaci F, Tripepi G, Giacone G, Cataliotti A, et al.
Prognostic value of echocardiographic indicators of left ventricular systolic function in
asymptomatic dialysis patients. J Am Soc Nephrol. 2004;15(4):1029-37.
51. Verdiani V, Lastrucci V, Nozzoli C. Worsening renal function in patients hospitalized
with acute heart failure: risk factors and prognostic significances. International journal of
nephrology. 2010;2011:785974.
52. Farshid A, Pathak R, Shadbolt B, Arnolda L, Talaulikar G. Diastolic function is a strong
predictor of mortality in patients with chronic kidney disease. BMC Nephrol. 2013;14:280.
53. Valocikova I, Vachalcova M, Valocik G, Kurecko M, Dvoroznakova M, Mitro P, et al.
Incremental value of global longitudinal strain in prediction of all-cause mortality in
predialysis and dialysis chronic kidney disease patients. Wiener klinische Wochenschrift.
2016;128(13-14):495-503.
54. Abudiab MM, Chebrolu LH, Schutt RC, Nagueh SF, Zoghbi WA. Doppler
Echocardiography for the Estimation of LV Filling Pressure in Patients With Mitral Annular
Calcification. JACC Cardiovascular imaging. 2017;10(12):1411-20.
55. Tripepi G, Benedetto FA, Mallamaci F, Tripepi R, Malatino L, Zoccali C. Left atrial
volume monitoring and cardiovascular risk in patients with end-stage renal disease: a
prospective cohort study. J Am Soc Nephrol. 2007;18(4):1316-22.
56. Tripepi G, Mattace-Raso F, Mallamaci F, Benedetto FA, Witteman J, Malatino L, et al.
Biomarkers of left atrial volume: a longitudinal study in patients with end stage renal
disease. Hypertension (Dallas, Tex : 1979). 2009;54(4):818-24.
57. Choi MJ, Kim JK, Kim SG, Yoon JW, Koo JR, Kim HJ, et al. Left atrial volume index is a
predictor of silent myocardial ischemia in high-risk patients with end-stage renal disease.
The international journal of cardiovascular imaging. 2013;29(7):1433-9.
58. Hickson LJ, Negrotto SM, Onuigbo M, Scott CG, Rule AD, Norby SM, et al.
Echocardiography Criteria for Structural Heart Disease in Patients With End-Stage Renal
Disease Initiating Hemodialysis. J Am Coll Cardiol. 2016;67(10):1173-82.
59. Selvaraj S, Shah SJ, Ommerborn MJ, Clark CR, Hall ME, Mentz RJ, et al. Pulmonary
Hypertension Is Associated With a Higher Risk of Heart Failure Hospitalization and Mortality
in Patients With Chronic Kidney Disease: The Jackson Heart Study. Circulation Heart failure.
2017;10(6).
60. Tang M, Batty JA, Lin C, Fan X, Chan KE, Kalim S. Pulmonary Hypertension, Mortality,
and Cardiovascular Disease in CKD and ESRD Patients: A Systematic Review and Meta-
analysis. Am J Kidney Dis. 2018;72(1):75-83.
61. Kim IY, Kim MJ, Lee DW, Lee SB, Shin MJ, Rhee H, et al. Cardiac valve calcification is
associated with presence and severity of coronary artery disease in patients with pre-dialysis
chronic kidney disease. Clinical and experimental nephrology. 2015;19(6):1090-7.
62. Krishnasamy R, Isbel NM, Hawley CM, Pascoe EM, Leano R, Haluska BA, et al. The
association between left ventricular global longitudinal strain, renal impairment and all-
cause mortality. Nephrol Dial Transplant. 2014;29(6):1218-25.
63. Lofman I, Szummer K, Dahlstrom U, Jernberg T, Lund LH. Associations with and
prognostic impact of chronic kidney disease in heart failure with preserved, mid-range, and
reduced ejection fraction. Eur J Heart Fail. 2017;19(12):1606-14.
135
64. Hensen LCR, Goossens K, Delgado V, Rotmans JI, Jukema JW, Bax JJ. Prognostic
Implications of Left Ventricular Global Longitudinal Strain in Predialysis and Dialysis Patients.
Am J Cardiol. 2017;120(3):500-4.
65. Di Lullo L, Gorini A, Russo D, Santoboni A, Ronco C. Left Ventricular Hypertrophy in
Chronic Kidney Disease Patients: From Pathophysiology to Treatment. Cardiorenal Med.
2015;5(4):254-66.
66. Parfrey PS, Harnett JD, Foley RN, Kent GM, Murray DC, Barre PE, et al. Impact of renal
transplantation on uremic cardiomyopathy. Transplantation. 1995;60(9):908-14.
67. Curtis JP, Sokol SI, Wang Y, Rathore SS, Ko DT, Jadbabaie F, et al. The association of
left ventricular ejection fraction, mortality, and cause of death in stable outpatients with
heart failure. J Am Coll Cardiol. 2003;42(4):736-42.
68. Omrani H, Rai A, Daraei Z, Sadeghi M. Study of Echocardiographic Changes After
Kidney Transplantation in End-stage Renal Disease Patients. Medical archives (Sarajevo,
Bosnia and Herzegovina). 2017;71(6):408-11.
69. Jain A, Scott C, Chen HH. The renal-cardiac connection in subjects with preserved
ejection fraction: a population based study. ESC heart failure. 2017;4(3):266-73.
70. Tan S, Thang YW, Mulley WR, Polkinghorne KR, Ramkumar S, Cheng K, et al.
Prognostic Value of Exercise Capacity in Kidney Transplant Candidates. J Am Heart Assoc.
2022;11(12):e025862.
71. Diez J, Laviades C, Orbe J, Zalba G, Lopez B, Gonzalez A, et al. The A1166C
polymorphism of the AT1 receptor gene is associated with collagen type I synthesis and
myocardial stiffness in hypertensives. J Hypertens. 2003;21(11):2085-92.
72. Calleja AM, Rakowski H, Williams LK, Jamorski M, Chan CT, Carasso S. Left atrial and
ventricular systolic and diastolic myocardial mechanics in patients with end-stage renal
disease. Echocardiography. 2016;33(10):1495-503.
73. Chan CT, Arab S, Carasso S, Moravsky G, Li GH, Liu PP, et al. Impact of frequent
nocturnal hemodialysis on myocardial mechanics and cardiomyocyte gene expression. Circ
Cardiovasc Imaging. 2012;5(4):474-80.
74. Zolty R, Hynes PJ, Vittorio TJ. Severe left ventricular systolic dysfunction may reverse
with renal transplantation: uremic cardiomyopathy and cardiorenal syndrome. American
journal of transplantation : official journal of the American Society of Transplantation and
the American Society of Transplant Surgeons. 2008;8(11):2219-24.
75. Hamidi S, Kojuri J, Attar A, Roozbeh J, Moaref A, Nikoo MH. The effect of kidney
transplantation on speckled tracking echocardiography findings in patients on hemodialysis.
Journal of cardiovascular and thoracic research. 2018;10(2):90-4.
76. Souza FL, Monteiro Junior F, Salgado Filho N. Effect of kidney transplantation on
cardiac morphology and function. Jornal brasileiro de nefrologia : 'orgao oficial de
Sociedades Brasileira e Latino-Americana de Nefrologia. 2012;34(1):94-100.
77. Tamulenaite E, Zvirblyte R, Ereminiene R, Ziginskiene E, Ereminiene E. Changes of Left
and Right Ventricle Mechanics and Function in Patients with End-Stage Renal Disease
Undergoing Haemodialysis. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2018;54(5).
78. Zapolski T, Furmaga J, Wysokiński AP, Wysocka A, Rudzki S, Jaroszyński A. The atrial
uremic cardiomyopathy regression in patients after kidney transplantation - the prospective
echocardiographic study. BMC Nephrol. 2019;20(1):152.
79. Patel RK, Jardine AG, Mark PB, Cunningham AF, Steedman T, Powell JR, et al.
Association of left atrial volume with mortality among ESRD patients with left ventricular
hypertrophy referred for kidney transplantation. Am J Kidney Dis. 2010;55(6):1088-96.
136
80. Oh JK, Miranda WR, Bird JG, Kane GC, Nagueh SF. The 2016 Diastolic Function
Guideline: Is it Already Time to Revisit or Revise Them? JACC Cardiovascular imaging.
2020;13(1 Pt 2):327-35.
81. Paneni F, Gregori M, Ciavarella GM, Sciarretta S, De Biase L, Marino L, et al. Right
ventricular dysfunction in patients with end-stage renal disease. American journal of
nephrology. 2010;32(5):432-8.
82. Paneni F, Gregori M, Ciavarella GM, Sciarretta S, Palano F, Pignatelli G, et al. Relation
between right and left ventricular function in patients undergoing chronic dialysis. Journal of
cardiovascular medicine (Hagerstown, Md). 2013;14(4):289-95.
83. Yigla M, Nakhoul F, Sabag A, Tov N, Gorevich B, Abassi Z, et al. Pulmonary
hypertension in patients with end-stage renal disease. Chest. 2003;123(5):1577-82.
84. Pabst S, Hammerstingl C, Hundt F, Gerhardt T, Grohe C, Nickenig G, et al. Pulmonary
hypertension in patients with chronic kidney disease on dialysis and without dialysis: results
of the PEPPER-study. PloS one. 2012;7(4):e35310.
85. Ribeiro S, Ramos A, Brandao A, Rebelo JR, Guerra A, Resina C, et al. Cardiac valve
calcification in haemodialysis patients: role of calcium-phosphate metabolism. Nephrol Dial
Transplant. 1998;13(8):2037-40.
86. Maher ER, Young G, Smyth-Walsh B, Pugh S, Curtis JR. Aortic and mitral valve
calcification in patients with end-stage renal disease. Lancet. 1987;2(8564):875-7.
87. Rattazzi M, Bertacco E, Del Vecchio A, Puato M, Faggin E, Pauletto P. Aortic valve
calcification in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(12):2968-76.
88. Li J, Li A, Wang J, Zhang Y, Zhou Y. Early Left Ventricular Dysfunction Detected by
Speckle Tracking in Long-Term Hemodialysis Patients with Valvular Calcification. Cardiorenal
Med. 2019;9(1):22-30.
89. Agarwal I, Glazer NL, Barasch E, Biggs ML, Djousse L, Fitzpatrick AL, et al. Fibrosis-
related biomarkers and incident cardiovascular disease in older adults: the cardiovascular
health study. Circ Arrhythm Electrophysiol. 2014;7(4):583-9.
90. Brady B, King G, Murphy RT, Walsh D. Myocardial strain: a clinical review. Irish
Journal of Medical Science (1971 -). 2022.
91. Dandel M, Lehmkuhl H, Knosalla C, Suramelashvili N, Hetzer R. Strain and strain rate
imaging by echocardiography - basic concepts and clinical applicability. Curr Cardiol Rev.
2009;5(2):133-48.
92. Kalam K, Otahal P, Marwick TH. Prognostic implications of global LV dysfunction: a
systematic review and meta-analysis of global longitudinal strain and ejection fraction. Heart
(British Cardiac Society). 2014;100(21):1673-80.
93. Abou R, Bijl Pvd, Bax JJ, Delgado V. Global longitudinal strain: clinical use and
prognostic implications in contemporary practice. Heart (British Cardiac Society).
2020;106(18):1438-44.
94. Yingchoncharoen T, Agarwal S, Popović ZB, Marwick TH. Normal ranges of left
ventricular strain: a meta-analysis. J Am Soc Echocardiogr. 2013;26(2):185-91.
95. Lang RM, Badano LP, Mor-Avi V, Afilalo J, Armstrong A, Ernande L, et al.
Recommendations for cardiac chamber quantification by echocardiography in adults: an
update from the American Society of Echocardiography and the European Association of
Cardiovascular Imaging. J Am Soc Echocardiogr. 2015;28(1):1-39.e14.
96. Stolfo D, Albani S, Biondi F, De Luca A, Barbati G, Howard L, et al. Global Right Heart
Assessment with Speckle-Tracking Imaging Improves the Risk Prediction of a Validated
137
Scoring System in Pulmonary Arterial Hypertension. J Am Soc Echocardiogr.

2020;33(11):1334-44.e2.
97. Steen H, Giusca S, Montenbruck M, Patel AR, Pieske B, Florian A, et al. Left and right
ventricular strain using fast strain-encoded cardiovascular magnetic resonance for the
diagnostic classification of patients with chronic non-ischemic heart failure due to dilated,
hypertrophic cardiomyopathy or cardiac amyloidosis. J Cardiovasc Magn Reson.
2021;23(1):45.
98. Tadic M. Multimodality Evaluation of the Right Ventricle: An Updated Review. Clin
Cardiol. 2015;38(12):770-6.
99. Haddad F, Hunt SA, Rosenthal DN, Murphy DJ. Right ventricular function in
cardiovascular disease, part I: Anatomy, physiology, aging, and functional assessment of the
right ventricle. Circulation. 2008;117(11):1436-48.
100. Muraru D, Onciul S, Peluso D, Soriani N, Cucchini U, Aruta P, et al. Sex- and Method-
Specific Reference Values for Right Ventricular Strain by 2-Dimensional Speckle-Tracking
Echocardiography. Circ Cardiovasc Imaging. 2016;9(2):e003866.
101. Prihadi EA, van der Bijl P, Dietz M, Abou R, Vollema EM, Marsan NA, et al. Prognostic
Implications of Right Ventricular Free Wall Longitudinal Strain in Patients With Significant
Functional Tricuspid Regurgitation. Circ Cardiovasc Imaging. 2019;12(3):e008666.
102. Focardi M, Cameli M, Carbone SF, Massoni A, De Vito R, Lisi M, et al. Traditional and
innovative echocardiographic parameters for the analysis of right ventricular performance in
comparison with cardiac magnetic resonance. Eur Heart J Cardiovasc Imaging.
2015;16(1):47-52.
103. Pathan F, D'Elia N, Nolan MT, Marwick TH, Negishi K. Normal Ranges of Left Atrial
Strain by Speckle-Tracking Echocardiography: A Systematic Review and Meta-Analysis. J Am
Soc Echocardiogr. 2017;30(1):59-70.e8.
104. Badano LP, Kolias TJ, Muraru D, Abraham TP, Aurigemma G, Edvardsen T, et al.
Standardization of left atrial, right ventricular, and right atrial deformation imaging using
two-dimensional speckle tracking echocardiography: a consensus document of the
EACVI/ASE/Industry Task Force to standardize deformation imaging. Eur Heart J Cardiovasc
Imaging. 2018;19(6):591-600.
105. Gan GCH, Bhat A, Chen HHL, Gu KH, Fernandez F, Kadappu KK, et al. Left Atrial
Reservoir Strain by Speckle Tracking Echocardiography: Association With Exercise Capacity in
Chronic Kidney Disease. J Am Heart Assoc. 2021;10(1):e017840.
106. Pieske B, Tschöpe C, de Boer RA, Fraser AG, Anker SD, Donal E, et al. How to diagnose
heart failure with preserved ejection fraction: the HFA-PEFF diagnostic algorithm: a
consensus recommendation from the Heart Failure Association (HFA) of the European
Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J. 2019;40(40):3297-317.
107. Reddy YNV, Carter RE, Obokata M, Redfield MM, Borlaug BA. A Simple, Evidence-
Based Approach to Help Guide Diagnosis of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction.
Circulation. 2018;138(9):861-70.
108. Freed BH, Daruwalla V, Cheng JY, Aguilar FG, Beussink L, Choi A, et al. Prognostic
Utility and Clinical Significance of Cardiac Mechanics in Heart Failure With Preserved Ejection
Fraction: Importance of Left Atrial Strain. Circ Cardiovasc Imaging. 2016;9(3).
109. Singh A, Medvedofsky D, Mediratta A, Balaney B, Kruse E, Ciszek B, et al. Peak left
atrial strain as a single measure for the non-invasive assessment of left ventricular filling
pressures. The international journal of cardiovascular imaging. 2019;35(1):23-32.
138
110. Pagola J, Juega J, Francisco-Pascual J, Bustamante A, Penalba A, Pala E, et al.

Predicting Atrial Fibrillation with High Risk of Embolization with Atrial Strain and NT-proBNP.
Transl Stroke Res. 2021;12(5):735-41.
111. Nielsen AB, Skaarup KG, Lassen MCH, Djernæs K, Hansen ML, Svendsen JH, et al.
Usefulness of left atrial speckle tracking echocardiography in predicting recurrence of atrial
fibrillation after radiofrequency ablation: a systematic review and meta-analysis. The
international journal of cardiovascular imaging. 2020;36(7):1293-309.
112. DeVore AD, McNulty S, Alenezi F, Ersboll M, Vader JM, Oh JK, et al. Impaired left
ventricular global longitudinal strain in patients with heart failure with preserved ejection
fraction: insights from the RELAX trial. Eur J Heart Fail. 2017;19(7):893-900.
113. Sun M, Kang Y, Cheng L, Pan C, Cao X, Yao H, et al. Global longitudinal strain is an
independent predictor of cardiovascular events in patients with maintenance hemodialysis:
a prospective study using three-dimensional speckle tracking echocardiography. The
international journal of cardiovascular imaging. 2016;32(5):757-66.
114. Ma Y, Zhang B, Zhang Y, Dong Y, Zhang R. Ultrasonic image analysis of longitudinal
strain in uremic patients with preserved left ventricular ejection fraction. Biomedical
engineering online. 2018;17(1):112.
115. Kramer J, Niemann M, Liu D, Hu K, Machann W, Beer M, et al. Two-dimensional
speckle tracking as a non-invasive tool for identification of myocardial fibrosis in Fabry
disease. Eur Heart J. 2013;34(21):1587-96.
116. Saito M, Okayama H, Yoshii T, Higashi H, Morioka H, Hiasa G, et al. Clinical
significance of global two-dimensional strain as a surrogate parameter of myocardial fibrosis
and cardiac events in patients with hypertrophic cardiomyopathy. Eur Heart J Cardiovasc
Imaging. 2012;13(7):617-23.
117. Kansal MM, Panse PM, Abe H, Caracciolo G, Wilansky S, Tajik AJ, et al. Relationship of
contrast-enhanced magnetic resonance imaging-derived intramural scar distribution and
speckle tracking echocardiography-derived left ventricular two-dimensional strains. Eur
Heart J Cardiovasc Imaging. 2012;13(2):152-8.
118. Reiter T, Ritter O, Prince MR, Nordbeck P, Wanner C, Nagel E, et al. Minimizing risk of
nephrogenic systemic fibrosis in cardiovascular magnetic resonance. J Cardiovasc Magn
Reson. 2012;14:31.
119. Fujikura K, Peltzer B, Tiwari N, Shim HG, Dinhofer AB, Shitole SG, et al. Reduced
global longitudinal strain is associated with increased risk of cardiovascular events or death
after kidney transplant. International journal of cardiology. 2018;272:323-8.
120. Cameli M, Mondillo S, Righini FM, Lisi M, Dokollari A, Lindqvist P, et al. Left
Ventricular Deformation and Myocardial Fibrosis in Patients With Advanced Heart Failure
Requiring Transplantation. Journal of cardiac failure. 2016;22(11):901-7.
121. Roes SD, Mollema SA, Lamb HJ, van der Wall EE, de Roos A, Bax JJ. Validation of
echocardiographic two-dimensional speckle tracking longitudinal strain imaging for viability
assessment in patients with chronic ischemic left ventricular dysfunction and comparison
with contrast-enhanced magnetic resonance imaging. Am J Cardiol. 2009;104(3):312-7.
122. Haugaa KH, Smedsrud MK, Steen T, Kongsgaard E, Loennechen JP, Skjaerpe T, et al.
Mechanical dispersion assessed by myocardial strain in patients after myocardial infarction
for risk prediction of ventricular arrhythmia. JACC Cardiovascular imaging. 2010;3(3):247-56.
123. Boriani G, Savelieva I, Dan GA, Deharo JC, Ferro C, Israel CW, et al. Chronic kidney
disease in patients with cardiac rhythm disturbances or implantable electrical devices:
clinical significance and implications for decision making-a position paper of the European
139
Heart Rhythm Association endorsed by the Heart Rhythm Society and the Asia Pacific Heart
Rhythm Society. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology :
journal of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular
electrophysiology of the European Society of Cardiology. 2015;17(8):1169-96.
124. Karavelioğlu Y, Özkurt S, Kalçik M, Karapinar H, Arisoy A. Echocardiographic
assessment of right ventricular functions in nondiabetic normotensive hemodialysis patients.
Interv Med Appl Sci. 2015;7(3):95-101.
125. Kovács A, Tapolyai M, Celeng C, Gara E, Faludi M, Berta K, et al. Impact of
hemodialysis, left ventricular mass and FGF-23 on myocardial mechanics in end-stage renal
disease: a three-dimensional speckle tracking study. Int J Cardiovasc Imaging.
2014;30(7):1331-7.
126. Tanasa A, Burlacu A, Popa IV, Covic A. Right Ventricular Functionality Following
Hemodialysis Initiation in End-Stage Kidney Disease-A Single-Center, Prospective, Cohort
Study. Medicina (Kaunas, Lithuania). 2021;57(7).
127. Ishigami J, Mathews L, Hishida M, Kitzman DW, Coresh J, Solomon SD, et al.
Echocardiographic measures and subsequent decline in kidney function in older adults: the
Atherosclerosis Risk in Communities Study. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2022;23(2):283-
93.
128. Hassanin N, Alkemary A. Detection of Left Atrium Myopathy Using Two-Dimensional
Speckle Tracking Echocardiography in Patients with End-Stage Renal Disease on Dialysis
Therapy. Echocardiography. 2016;33(2):233-41.
129. Abid L, Charfeddine S, Kammoun S. Relationship of left atrial global peak systolic
strain with left ventricular diastolic dysfunction and brain natriuretic peptide level in end-
stage renal disease patients with preserved left ventricular ejection fraction. J Echocardiogr.
2016;14(2):71-8.
130. Ayer A, Banerjee U, Mills C, Donovan C, Nelson L, Shah SJ, et al. Left atrial strain is
associated with adverse cardiovascular events in patients with end-stage renal disease:
Findings from the Cardiac, Endothelial Function and Arterial Stiffness in ESRD (CERES) study.
Hemodial Int. 2022;26(3):323-34.
131. Krenning BJ, Voormolen MM, Geleijnse ML, van der Steen AF, ten Cate FJ, Ie EH, et al.
Three-dimensional echocardiographic analysis of left ventricular function during
hemodialysis. Nephron Clinical practice. 2007;107(2):c43-9.
132. Yang NI, Wang CH, Hung MJ, Chen YC, Wu IW, Lee CC, et al. Real-time three-
dimensional echocardiography provides advanced haemodynamic information associated
with intra-dialytic hypotension in patients with autonomic dysfunction. Nephrol Dial
Transplant. 2010;25(1):249-54.
133. Sun M, Cao X, Guo Y, Tan X, Dong L, Pan C, et al. Long-term impacts of hemodialysis
on the right ventricle: Assessment via 3-dimensional speckle-tracking echocardiography. Clin
Cardiol. 2018;41(1):87-95.
134. Kovacs A, Tapolyai M, Celeng C, Gara E, Faludi M, Berta K, et al. Impact of
hemodialysis, left ventricular mass and FGF-23 on myocardial mechanics in end-stage renal
disease: a three-dimensional speckle tracking study. Int J Cardiovasc Imaging.
2014;30(7):1331-7.
135. Kanda H, Hirasaki Y, Iida T, Kanao-Kanda M, Toyama Y, Kunisawa T, et al. Effect of
fluid loading on left ventricular volume and stroke volume variability in patients with end-
stage renal disease: a pilot study. Therapeutics and clinical risk management. 2015;11:1619-
25.
140
136. Lichtenstein D, Mézière G, Biderman P, Gepner A, Barré O. The comet-tail artifact. An

ultrasound sign of alveolar-interstitial syndrome. Am J Respir Crit Care Med.
1997;156(5):1640-6.
137. Coiro S, Rossignol P, Ambrosio G, Carluccio E, Alunni G, Murrone A, et al. Prognostic
value of residual pulmonary congestion at discharge assessed by lung ultrasound imaging in
heart failure. Eur J Heart Fail. 2015;17(11):1172-81.
138. Jambrik Z, Monti S, Coppola V, Agricola E, Mottola G, Miniati M, et al. Usefulness of
ultrasound lung comets as a nonradiologic sign of extravascular lung water. Am J Cardiol.
2004;93(10):1265-70.
139. Volpicelli G, Elbarbary M, Blaivas M, Lichtenstein DA, Mathis G, Kirkpatrick AW, et al.
International evidence-based recommendations for point-of-care lung ultrasound. Intensive
Care Med. 2012;38(4):577-91.
140. Platz E, Hempel D, Pivetta E, Rivero J, Solomon SD. Echocardiographic and lung
ultrasound characteristics in ambulatory patients with dyspnea or prior heart failure.
Echocardiography. 2014;31(2):133-9.
141. Chiem AT, Chan CH, Ander DS, Kobylivker AN, Manson WC. Comparison of expert and
novice sonographers' performance in focused lung ultrasonography in dyspnea (FLUID) to
diagnose patients with acute heart failure syndrome. Acad Emerg Med. 2015;22(5):564-73.
142. Gallard E, Redonnet JP, Bourcier JE, Deshaies D, Largeteau N, Amalric JM, et al.
Diagnostic performance of cardiopulmonary ultrasound performed by the emergency
physician in the management of acute dyspnea. Am J Emerg Med. 2015;33(3):352-8.
143. Miglioranza MH, Gargani L, Sant'Anna RT, Rover MM, Martins VM, Mantovani A, et
al. Lung ultrasound for the evaluation of pulmonary congestion in outpatients: a comparison
with clinical assessment, natriuretic peptides, and echocardiography. JACC Cardiovascular
imaging. 2013;6(11):1141-51.
144. Volpicelli G, Caramello V, Cardinale L, Mussa A, Bar F, Frascisco MF. Bedside
ultrasound of the lung for the monitoring of acute decompensated heart failure. Am J Emerg
Med. 2008;26(5):585-91.
145. Gargani L, Pang PS, Frassi F, Miglioranza MH, Dini FL, Landi P, et al. Persistent
pulmonary congestion before discharge predicts rehospitalization in heart failure: a lung
ultrasound study. Cardiovasc Ultrasound. 2015;13:40.
146. Platz E, Lewis EF, Uno H, Peck J, Pivetta E, Merz AA, et al. Detection and prognostic
value of pulmonary congestion by lung ultrasound in ambulatory heart failure patients. Eur
Heart J. 2016;37(15):1244-51.
147. Onofriescu M, Siriopol D, Voroneanu L, Hogas S, Nistor I, Apetrii M, et al.
Overhydration, Cardiac Function and Survival in Hemodialysis Patients. PloS one.
2015;10(8):e0135691.
148. Covic A, Siriopol D, Voroneanu L. Use of Lung Ultrasound for the Assessment of
Volume Status in CKD. Am J Kidney Dis. 2018;71(3):412-22.
149. Mallamaci F, Benedetto FA, Tripepi R, Rastelli S, Castellino P, Tripepi G, et al.
Detection of pulmonary congestion by chest ultrasound in dialysis patients. JACC
Cardiovascular imaging. 2010;3(6):586-94.
150. Zoccali C, Torino C, Tripepi R, Tripepi G, D'Arrigo G, Postorino M, et al. Pulmonary
congestion predicts cardiac events and mortality in ESRD. J Am Soc Nephrol. 2013;24(4):639-
46.
151. Siriopol D, Hogas S, Voroneanu L, Onofriescu M, Apetrii M, Oleniuc M, et al.
Predicting mortality in haemodialysis patients: a comparison between lung ultrasonography,
141
bioimpedance data and echocardiography parameters. Nephrol Dial Transplant.

2013;28(11):2851-9.
152. Siriopol D, Voroneanu L, Hogas S, Apetrii M, Gramaticu A, Dumea R, et al.
Bioimpedance analysis versus lung ultrasonography for optimal risk prediction in
hemodialysis patients. The international journal of cardiovascular imaging. 2016;32(2):263-
70.
153. Zoccali C, Torino C, Mallamaci F, Sarafidis P, Papagianni A, Ekart R, et al. A
randomized multicenter trial on a lung ultrasound-guided treatment strategy in patients on
chronic hemodialysis with high cardiovascular risk. Kidney international. 2021;100(6):1325-
33.
154. Jirmar R, Pelouch V, Widimsky P, Capek J, Andel M, Prusa R, et al. Influence of
primary coronary intervention on myocardial collagen metabolism and left ventricle
remodeling predicted by collagen metabolism markers. Int Heart J. 2005;46(6):949-59.
155. Lumeau J, Lemarchand F, Begou T, Arhilger D, Hagedorn H. Angularly tunable
bandpass filter: design, fabrication, and characterization. Optics letters. 2019;44(7):1829-32.
156. Stienen S, Ferreira JP, Pitt B, Cleland JG, Pellicori P, Girerd N, et al. Eplerenone
prevents an increase in serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I after
myocardial infarction complicated by left ventricular dysfunction and/or heart failure. Eur J
Heart Fail. 2020.
157. Lofsjogard J, Kahan T, Diez J, Lopez B, Gonzalez A, Edner M, et al. Biomarkers of
collagen type I metabolism are related to B-type natriuretic peptide, left ventricular size, and
diastolic function in heart failure. Journal of cardiovascular medicine (Hagerstown, Md).
2014;15(6):463-9.
158. Lofsjogard J, Kahan T, Diez J, Lopez B, Gonzalez A, Ravassa S, et al. Usefulness of
Collagen Carboxy-Terminal Propeptide and Telopeptide to Predict Disturbances of Long-
Term Mortality in Patients >/=60 Years With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction.
Am J Cardiol. 2017;119(12):2042-8.
159. Dupuy AM, Kuster N, Curinier C, Huet F, Plawecki M, Solecki K, et al. Exploring
collagen remodeling and regulation as prognosis biomarkers in stable heart failure. Clin Chim
Acta. 2019;490:167-71.
160. Löfsjögård J, Kahan T, Díez J, López B, González A, Ravassa S, et al. Usefulness of
Collagen Carboxy-Terminal Propeptide and Telopeptide to Predict Disturbances of Long-
Term Mortality in Patients ≥60 Years With Heart Failure and Reduced Ejection Fraction. Am J
Cardiol. 2017;119(12):2042-8.
161. Kop WJ, Gottdiener JS, deFilippi CR, Barasch E, Seliger SL, Jenny NS, et al. Cardiac
microinjury measured by troponin T predicts collagen metabolism in adults aged >=65 years
with heart failure. Circulation Heart failure. 2012;5(4):406-13.
162. Querejeta R, Lopez B, Gonzalez A, Sanchez E, Larman M, Martinez Ubago JL, et al.
Increased collagen type I synthesis in patients with heart failure of hypertensive origin:
relation to myocardial fibrosis. Circulation. 2004;110(10):1263-8.
163. Duprez DA, Gross MD, Kizer JR, Ix JH, Hundley WG, Jacobs DR, Jr. Predictive Value of
Collagen Biomarkers for Heart Failure With and Without Preserved Ejection Fraction: MESA
(Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis). J Am Heart Assoc. 2018;7(5).
164. Ravassa S, Ballesteros G, Lopez B, Ramos P, Bragard J, Gonzalez A, et al. Combination
of Circulating Type I Collagen-Related Biomarkers Is Associated With Atrial Fibrillation. J Am
Coll Cardiol. 2019;73(12):1398-410.
142
165. Ravassa S, Lopez B, Querejeta R, Echegaray K, San Jose G, Moreno MU, et al.
Phenotyping of myocardial fibrosis in hypertensive patients with heart failure. Influence on
clinical outcome. J Hypertens. 2017;35(4):853-61.
166. Eiros R, Romero-González G, Gavira JJ, Beloqui O, Colina I, Fortún Landecho M, et al.
Does Chronic Kidney Disease Facilitate Malignant Myocardial Fibrosis in Heart Failure with
Preserved Ejection Fraction of Hypertensive Origin? J Clin Med. 2020;9(2).
167. Plaksej R, Kosmala W, Frantz S, Herrmann S, Niemann M, Stork S, et al. Relation of
circulating markers of fibrosis and progression of left and right ventricular dysfunction in
hypertensive patients with heart failure. J Hypertens. 2009;27(12):2483-91.
168. Pellicori P, Ferreira JP, Mariottoni B, Brunner-La Rocca HP, Ahmed FZ, Verdonschot J,
et al. Effects of spironolactone on serum markers of fibrosis in people at high risk of
developing heart failure: rationale, design and baseline characteristics of a proof-of-concept,
randomised, precision-medicine, prevention trial. The Heart OMics in AGing (HOMAGE) trial.
Eur J Heart Fail. 2020;22(9):1711-23.
169. González GE, Cassaglia P, Noli Truant S, Fernández MM, Wilensky L, Volberg V, et al.
Galectin-3 is essential for early wound healing and ventricular remodeling after myocardial
infarction in mice. International journal of cardiology. 2014;176(3):1423-5.
170. Zannad F, Alla F, Dousset B, Perez A, Pitt B. Limitation of excessive extracellular
matrix turnover may contribute to survival benefit of spironolactone therapy in patients with
congestive heart failure: insights from the randomized aldactone evaluation study (RALES).
Rales Investigators. Circulation. 2000;102(22):2700-6.
171. Xiang Y, Shi W, Li Z, Yang Y, Wang SY, Xiang R, et al. Efficacy and safety of
spironolactone in the heart failure with mid-range ejection fraction and heart failure with
preserved ejection fraction: A meta-analysis of randomized clinical trials. Medicine
(Baltimore). 2019;98(13):e14967.
172. Pellicori P, Ferreira JP, Mariottoni B, Brunner-La Rocca HP, Ahmed FZ, Verdonschot J,
et al. Effects of spironolactone on serum markers of fibrosis in people at high risk of
developing heart failure: rationale, design and baseline characteristics of a proof-of-concept,
randomised, precision-medicine, prevention trial. The Heart OMics in AGing (HOMAGE) trial.
Eur J Heart Fail. 2020.
173. Zile MR, Jhund PS, Baicu CF, Claggett BL, Pieske B, Voors AA, et al. Plasma Biomarkers
Reflecting Profibrotic Processes in Heart Failure With a Preserved Ejection Fraction: Data
From the Prospective Comparison of ARNI With ARB on Management of Heart Failure With
Preserved Ejection Fraction Study. Circulation Heart failure. 2016;9(1).
174. Massoullie G, Sapin V, Ploux S, Rossignol P, Mulliez A, Jean F, et al. Low fibrosis
biomarker levels predict cardiac resynchronization therapy response. Sci Rep.
2019;9(1):6103.
175. Garcia-Bolao I, Lopez B, Macias A, Gavira JJ, Azcarate P, Diez J. Impact of collagen
type I turnover on the long-term response to cardiac resynchronization therapy. Eur Heart J.
2008;29(7):898-906.
176. Sokal A, Lenarczyk R, Kowalski O, Mitrega K, Pluta S, Stabryla-Deska J, et al.
Prognostic value of collagen turnover biomarkers in cardiac resynchronization therapy: A
subanalysis of the TRUST CRT randomized trial population. Heart Rhythm. 2016;13(5):1088-
95.
177. Lopez-Andrès N, Rossignol P, Iraqi W, Fay R, Nuée J, Ghio S, et al. Association of
galectin-3 and fibrosis markers with long-term cardiovascular outcomes in patients with
143
heart failure, left ventricular dysfunction, and dyssynchrony: insights from the CARE-HF
(Cardiac Resynchronization in Heart Failure) trial. Eur J Heart Fail. 2012;14(1):74-81.
178. Duprez DA, Gross MD, Ix JH, Kizer JR, Tracy RP, Shea S, et al. Collagen biomarkers
predict new onset of hypertension in normotensive participants: the Multi-Ethnic Study of
Atherosclerosis. J Hypertens. 2018;36(11):2245-50.
179. Skalska A, Gasowski J, Cwynar M, Grodzicki T. The relationship between pulse wave
velocity and indexes of collagen synthesis in hypertensive patients, according to the level of
systolic blood pressure. J Hum Hypertens. 2005;19(9):731-5.
180. Olsen MH, Christensen MK, Wachtell K, Tuxen C, Fossum E, Bang LE, et al. Markers of
collagen synthesis is related to blood pressure and vascular hypertrophy: a LIFE substudy. J
Hum Hypertens. 2005;19(4):301-7.
181. Takahashi T, Ueno H, Yasumoto K, Kagitani S, Tomoda F, Inoue H, et al. Angiotensin-
converting enzyme-gene polymorphism is associated with collagen I synthesis and QT
dispersion in essential hypertension. J Hypertens. 2003;21(5):985-91.
182. López B, Querejeta R, Varo N, González A, Larman M, Martínez Ubago JL, et al.
Usefulness of serum carboxy-terminal propeptide of procollagen type I in assessment of the
cardioreparative ability of antihypertensive treatment in hypertensive patients. Circulation.
2001;104(3):286-91.
183. Müller-Brunotte R, Kahan T, López B, Edner M, González A, Díez J, et al. Myocardial
fibrosis and diastolic dysfunction in patients with hypertension: results from the Swedish
Irbesartan Left Ventricular Hypertrophy Investigation versus Atenolol (SILVHIA). J Hypertens.
2007;25(9):1958-66.
184. Sasamura H, Kitamura Y, Nakamura M, Ryuzaki M, Saruta T. Effects of the angiotensin
receptor blocker candesartan on arterial stiffness and markers of extracellular matrix
metabolism in patients with essential hypertension. Clin Exp Hypertens. 2006;28(5):511-20.
185. Tsai WC, Liu YW, Chen JY, Huang YY, Shih JY, Tsai LM, et al. Postsystolic strain index is
associated with delayed diastolic lengthening and diastolic dysfunction of the left ventricle in
untreated hypertension. J Hypertens. 2012;30(4):787-93.
186. Macias Blanco C, Fatela-Cantillo D, Jimenez-Jimenez L, Lopez Aguilar R, Moreno-Luna
R, Doblas Delgado A, et al. [Left ventricular mass, diastolic function and collagen metabolism
biomarkers in essential hypertension]. Med Clin (Barc). 2012;138(4):139-44.
187. Bekar L, Katar M, Yetim M, Celik O, Kilci H, Onalan O. Fragmented QRS complexes are
a marker of myocardial fibrosis in hypertensive heart disease. Turk Kardiyol Dern Ars.
2016;44(7):554-60.
188. Ferreira JP, Rossignol P, Pizard A, Machu JL, Collier T, Girerd N, et al. Potential
spironolactone effects on collagen metabolism biomarkers in patients with uncontrolled
blood pressure. Heart (British Cardiac Society). 2019;105(4):307-14.
189. Davies J, Gavin A, Band M, Morris A, Struthers A. Spironolactone reduces brachial
pulse wave velocity and PIIINP levels in hypertensive diabetic patients. Br J Clin Pharmacol.
2005;59(5):520-3.
190. Lin YH, Wu XM, Lee HH, Lee JK, Liu YC, Chang HW, et al. Adrenalectomy reverses
myocardial fibrosis in patients with primary aldosteronism. J Hypertens. 2012;30(8):1606-13.
191. Takino T, Nakamura M, Hiramori K. Circulating levels of carboxyterminal propeptide
of type I procollagen and left ventricular remodeling after myocardial infarction. Cardiology.
1999;91(2):81-6.
144
192. Magga J, Puhakka M, Hietakorpi S, Punnonen K, Uusimaa P, Risteli J, et al. Atrial

natriuretic peptide, B-type natriuretic peptide, and serum collagen markers after acute
myocardial infarction. J Appl Physiol (1985). 2004;96(4):1306-11.
193. Eschalier R, Fertin M, Fay R, Bauters C, Zannad F, Pinet F, et al. Extracellular matrix
turnover biomarkers predict long-term left ventricular remodeling after myocardial
infarction: insights from the REVE-2 study. Circulation Heart failure. 2013;6(6):1199-205.
194. Peuhkurinen K, Risteli L, Jounela A, Risteli J. Changes in interstitial collagen
metabolism during acute myocardial infarction treated with streptokinase or tissue
plasminogen activator. Am Heart J. 1996;131(1):7-13.
195. Iraqi W, Rossignol P, Angioi M, Fay R, Nuee J, Ketelslegers JM, et al. Extracellular
cardiac matrix biomarkers in patients with acute myocardial infarction complicated by left
ventricular dysfunction and heart failure: insights from the Eplerenone Post-Acute
Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study (EPHESUS) study. Circulation.
2009;119(18):2471-9.
196. Ferreira JP, Duarte K, Montalescot G, Pitt B, de Sa EL, Hamm CW, et al. Effect of
eplerenone on extracellular cardiac matrix biomarkers in patients with acute ST-elevation
myocardial infarction without heart failure: insights from the randomized double-blind
REMINDER Study. Clin Res Cardiol. 2018;107(1):49-59.
197. Bozkaya YT, Aydin HH, Celik HA, Kayikcioglu M, Payzin S, Kultursay H, et al. Increased
myocardial collagen turnover in patients with progressive cardiac conduction disease. Pacing
Clin Electrophysiol. 2008;31(10):1284-90.
198. Sonmez O, Ertem FU, Vatankulu MA, Erdogan E, Tasal A, Kucukbuzcu S, et al. Novel
fibro-inflammation markers in assessing left atrial remodeling in non-valvular atrial
fibrillation. Med Sci Monit. 2014;20:463-70.
199. Tziakas DN, Chalikias GK, Papanas N, Stakos DA, Chatzikyriakou SV, Maltezos E.
Circulating levels of collagen type I degradation marker depend on the type of atrial
fibrillation. Europace : European pacing, arrhythmias, and cardiac electrophysiology : journal
of the working groups on cardiac pacing, arrhythmias, and cardiac cellular electrophysiology
of the European Society of Cardiology. 2007;9(8):589-96.
200. Kallergis EM, Manios EG, Kanoupakis EM, Mavrakis HE, Arfanakis DA, Maliaraki NE, et
al. Extracellular matrix alterations in patients with paroxysmal and persistent atrial
fibrillation: biochemical assessment of collagen type-I turnover. J Am Coll Cardiol.
2008;52(3):211-5.
201. Duprez DA, Heckbert SR, Alonso A, Gross MD, Ix JH, Kizer JR, et al. Collagen
Biomarkers and Incidence of New Onset of Atrial Fibrillation in Subjects With No Overt
Cardiovascular Disease at Baseline: The Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis. Circ Arrhythm
Electrophysiol. 2018;11(10):e006557.
202. Zhang SH, Wang J, Jin TR, Zhang LX, Shao J. The role of spironolactone in the
metabolism of serum type I collagen in elderly patients with atrial fibrillation. Eur Rev Med
Pharmacol Sci. 2014;18(19):2903-7.
203. Kawasaki M, Yamada T, Okuyama Y, Morita T, Furukawa Y, Tamaki S, et al.
Eplerenone might affect atrial fibrosis in patients with hypertension. Pacing Clin
Electrophysiol. 2017;40(10):1096-102.
204. Kanoupakis EM, Manios EG, Kallergis EM, Mavrakis HE, Goudis CA, Saloustros IG, et
al. Serum markers of collagen turnover predict future shocks in implantable cardioverter-
defibrillator recipients with dilated cardiomyopathy on optimal treatment. J Am Coll Cardiol.
2010;55(24):2753-9.
145
205. Timonen P, Magga J, Risteli J, Punnonen K, Vanninen E, Turpeinen A, et al. Cytokines,

interstitial collagen and ventricular remodelling in dilated cardiomyopathy. International
journal of cardiology. 2008;124(3):293-300.
206. Izawa H, Murohara T, Nagata K, Isobe S, Asano H, Amano T, et al. Mineralocorticoid
receptor antagonism ameliorates left ventricular diastolic dysfunction and myocardial
fibrosis in mildly symptomatic patients with idiopathic dilated cardiomyopathy: a pilot study.
Circulation. 2005;112(19):2940-5.
207. Nagao K, Inada T, Tamura A, Kajitani K, Shimamura K, Yukawa H, et al. Circulating
markers of collagen types I, III, and IV in patients with dilated cardiomyopathy: relationships
with myocardial collagen expression. ESC heart failure. 2018;5(6):1044-51.
208. Ho CY, Lopez B, Coelho-Filho OR, Lakdawala NK, Cirino AL, Jarolim P, et al. Myocardial
fibrosis as an early manifestation of hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med.
2010;363(6):552-63.
209. Yang C, Qiao S, Song Y, Liu Y, Tang Y, Deng L, et al. Procollagen type I carboxy-
terminal propeptide (PICP) and MMP-2 are potential biomarkers of myocardial fibrosis in
patients with hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Pathol. 2019;43:107150.
210. Demir S, Ede H, Kaplan M, Yavuz F, Yucel C, Kurt IH. The novel diagnostic marker in
low-LVEF heart failure patients. Bratisl Lek Listy. 2018;119(7):421-4.
211. Duprez DA, Heckbert SR, Alonso A, Gross MD, Ix JH, Kizer JR, et al. Collagen
Biomarkers and Incidence of New Onset of Atrial Fibrillation in Subjects With No Overt
Cardiovascular Disease at Baseline. Circulation: Arrhythmia and Electrophysiology.
2018;11(10).
212. Kosmala W, Przewlocka-Kosmala M, Szczepanik-Osadnik H, Mysiak A, Marwick TH.
Fibrosis and cardiac function in obesity: a randomised controlled trial of aldosterone
blockade. Heart (British Cardiac Society). 2013;99(5):320-6.
213. Kosmala W, Przewlocka-Kosmala M, Szczepanik-Osadnik H, Mysiak A, O'Moore-
Sullivan T, Marwick TH. A randomized study of the beneficial effects of aldosterone
antagonism on LV function, structure, and fibrosis markers in metabolic syndrome. JACC
Cardiovascular imaging. 2011;4(12):1239-49.
214. Kosmala W, Jedrzejuk D, Derzhko R, Przewlocka-Kosmala M, Mysiak A, Bednarek-
Tupikowska G. Left ventricular function impairment in patients with normal-weight obesity:
contribution of abdominal fat deposition, profibrotic state, reduced insulin sensitivity, and
proinflammatory activation. Circ Cardiovasc Imaging. 2012;5(3):349-56.
215. Jellis CL, Sacre JW, Wright J, Jenkins C, Haluska B, Jeffriess L, et al. Biomarker and
imaging responses to spironolactone in subclinical diabetic cardiomyopathy. Eur Heart J
Cardiovasc Imaging. 2014;15(7):776-86.
216. Jellis C, Wright J, Kennedy D, Sacre J, Jenkins C, Haluska B, et al. Association of
imaging markers of myocardial fibrosis with metabolic and functional disturbances in early
diabetic cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Imaging. 2011;4(6):693-702.
217. Ihm SH, Youn HJ, Shin DI, Jang SW, Park CS, Kim PJ, et al. Serum carboxy-terminal
propeptide of type I procollagen (PIP) is a marker of diastolic dysfunction in patients with
early type 2 diabetes mellitus. International journal of cardiology. 2007;122(3):e36-8.
218. Kawasaki D, Kosugi K, Waki H, Yamamoto K, Tsujino T, Masuyama T. Role of activated
renin-angiotensin system in myocardial fibrosis and left ventricular diastolic dysfunction in
diabetic patients--reversal by chronic angiotensin II type 1A receptor blockade. Circulation
journal : official journal of the Japanese Circulation Society. 2007;71(4):524-9.
146
219. Djudjaj S, Boor P. Cellular and molecular mechanisms of kidney fibrosis. Mol Aspects
Med. 2019;65:16-36.
220. Zhao J, Randive R, Stewart JA. Molecular mechanisms of AGE/RAGE-mediated fibrosis
in the diabetic heart. World J Diabetes. 2014;5(6):860-7.
221. Panizo S, Barrio-Vázquez S, Naves-Díaz M, Carrillo-López N, Rodríguez I, Fernández-
Vázquez A, et al. Vitamin D receptor activation, left ventricular hypertrophy and myocardial
fibrosis. Nephrol Dial Transplant. 2013;28(11):2735-44.
222. Mittal N, Shafiq N, Reddy S, Malhotra S, Kumari S, Varma S. Evaluation of efficacy of
metoprolol in patients having heart failure with preserved ejection fraction: A randomized,
double-blind, placebo-controlled pilot trial. Perspect Clin Res. 2017;8(3):124-31.
223. Lopez B, Querejeta R, Gonzalez A, Sanchez E, Larman M, Diez J. Effects of loop
diuretics on myocardial fibrosis and collagen type I turnover in chronic heart failure. J Am
Coll Cardiol. 2004;43(11):2028-35.
224. Su CT, Liu YW, Lin JW, Chen SI, Yang CS, Chen JH, et al. Increased procollagen type I C-
terminal peptide levels indicate diastolic dysfunction in end-stage renal disease patients
undergoing maintenance dialysis therapy. J Am Soc Echocardiogr. 2012;25(8):895-901.
225. Salib M, Girerd S, Girerd N, März W, Scharnagl H, Massy ZA, et al. Serum markers of
fibrosis, cardiovascular and all-cause mortality in hemodialysis patients: the AURORA trial.
Clin Res Cardiol. 2022;111(6):614-26.
226. Salib M, Girerd S, Girerd N, März W, Scharnagl H, Massy ZA, et al. Serum markers of
fibrosis, cardiovascular and all-cause mortality in hemodialysis patients: the AURORA trial.
Clinical Research in Cardiology. 2022;111(6):614-26.
227. Lieb W, Song RJ, Xanthakis V, Vasan RS. Association of Circulating Tissue Inhibitor of
Metalloproteinases-1 and Procollagen Type III Aminoterminal Peptide Levels With Incident
Heart Failure and Chronic Kidney Disease. J Am Heart Assoc. 2019;8(7):e011426.
228. Ghoul BE, Squalli T, Servais A, Elie C, Meas-Yedid V, Trivint C, et al. Urinary
procollagen III aminoterminal propeptide (PIIINP): a fibrotest for the nephrologist. Clinical
journal of the American Society of Nephrology : CJASN. 2010;5(2):205-10.
229. Genovese F, Rasmussen DGK, Karsdal MA, Jesky M, Ferro C, Fenton A, et al.
Imbalanced turnover of collagen type III is associated with disease progression and mortality
in high-risk chronic kidney disease patients. Clin Kidney J. 2021;14(2):593-601.
230. Liu FT, Patterson RJ, Wang JL. Intracellular functions of galectins. Biochim Biophys
Acta. 2002;1572(2-3):263-73.
231. Inohara H, Raz A. Functional evidence that cell surface galectin-3 mediates homotypic
cell adhesion. Cancer Res. 1995;55(15):3267-71.
232. Dagher SF, Wang JL, Patterson RJ. Identification of galectin-3 as a factor in pre-mRNA
splicing. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995;92(4):1213-7.
233. Kim HR, Lin HM, Biliran H, Raz A. Cell cycle arrest and inhibition of anoikis by galectin-
3 in human breast epithelial cells. Cancer Res. 1999;59(16):4148-54.
234. Hara A, Niwa M, Kanayama T, Noguchi K, Niwa A, Matsuo M, et al. Galectin-3: A
Potential Prognostic and Diagnostic Marker for Heart Disease and Detection of Early Stage
Pathology. Biomolecules. 2020;10(9).
235. Besler C, Lang D, Urban D, Rommel KP, von Roeder M, Fengler K, et al. Plasma and
Cardiac Galectin-3 in Patients With Heart Failure Reflects Both Inflammation and Fibrosis:
Implications for Its Use as a Biomarker. Circulation Heart failure. 2017;10(3).
147
236. van Kimmenade RR, Januzzi JL, Jr., Ellinor PT, Sharma UC, Bakker JA, Low AF, et al.
Utility of amino-terminal pro-brain natriuretic peptide, galectin-3, and apelin for the
evaluation of patients with acute heart failure. J Am Coll Cardiol. 2006;48(6):1217-24.
237. de Boer RA, Lok DJ, Jaarsma T, van der Meer P, Voors AA, Hillege HL, et al. Predictive
value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection
fraction. Ann Med. 2011;43(1):60-8.
238. Blanda V, Bracale UM, Di Taranto MD, Fortunato G. Galectin-3 in Cardiovascular
Diseases. Int J Mol Sci. 2020;21(23).
239. van der Velde AR, Gullestad L, Ueland T, Aukrust P, Guo Y, Adourian A, et al.
Prognostic value of changes in galectin-3 levels over time in patients with heart failure: data
from CORONA and COACH. Circulation Heart failure. 2013;6(2):219-26.
240. Sygitowicz G, Tomaniak M, Filipiak KJ, Kołtowski Ł, Sitkiewicz D. Galectin-3 in Patients
with Acute Heart Failure: Preliminary Report on First Polish Experience. Adv Clin Exp Med.
2016;25(4):617-23.
241. Cheng Z, Cai K, Xu C, Zhan Q, Xu X, Xu D, et al. Prognostic Value of Serum Galectin-3
in Chronic Heart Failure: A Meta-Analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:783707.
242. Sarhene M, Wang Y, Wei J, Huang Y, Li M, Li L, et al. Biomarkers in heart failure: the
past, current and future. Heart Fail Rev. 2019;24(6):867-903.
243. Srivatsan V, George M, Shanmugam E. Utility of galectin-3 as a prognostic biomarker
in heart failure: where do we stand? Eur J Prev Cardiol. 2015;22(9):1096-110.
244. Weir RA, Petrie CJ, Murphy CA, Clements S, Steedman T, Miller AM, et al. Galectin-3
and cardiac function in survivors of acute myocardial infarction. Circulation Heart failure.
2013;6(3):492-8.
245. Tabas I, García-Cardeña G, Owens GK. Recent insights into the cellular biology of
atherosclerosis. J Cell Biol. 2015;209(1):13-22.
246. Agnello L, Bivona G, Lo Sasso B, Scazzone C, Bazan V, Bellia C, et al. Galectin-3 in
acute coronary syndrome. Clin Biochem. 2017;50(13-14):797-803.
247. Maiolino G, Rossitto G, Pedon L, Cesari M, Frigo AC, Azzolini M, et al. Galectin-3
predicts long-term cardiovascular death in high-risk patients with coronary artery disease.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015;35(3):725-32.
248. Jin QH, Lou YF, Li TL, Chen HH, Liu Q, He XJ. Serum galectin-3: a risk factor for
vascular complications in type 2 diabetes mellitus. Chin Med J (Engl). 2013;126(11):2109-15.
249. Yao Y, Shen D, Chen R, Ying C, Wang C, Guo J, et al. Galectin-3 Predicts Left
Ventricular Remodeling of Hypertension. J Clin Hypertens (Greenwich). 2016;18(6):506-11.
250. Liao CW, Lin YT, Wu XM, Chang YY, Hung CS, Wu VC, et al. The relation among
aldosterone, galectin-3, and myocardial fibrosis: a prospective clinical pilot follow-up study. J
Investig Med. 2016;64(6):1109-13.
251. Gurses KM, Yalcin MU, Kocyigit D, Canpinar H, Evranos B, Yorgun H, et al. Effects of
persistent atrial fibrillation on serum galectin-3 levels. Am J Cardiol. 2015;115(5):647-51.
252. Yalcin MU, Gurses KM, Kocyigit D, Canpinar H, Canpolat U, Evranos B, et al. The
Association of Serum Galectin-3 Levels with Atrial Electrical and Structural Remodeling. J
Cardiovasc Electrophysiol. 2015;26(6):635-40.
253. Desmedt V, Desmedt S, Delanghe JR, Speeckaert R, Speeckaert MM. Galectin-3 in
Renal Pathology: More Than Just an Innocent Bystander. American journal of nephrology.
2016;43(5):305-17.
148
254. Drechsler C, Delgado G, Wanner C, Blouin K, Pilz S, Tomaschitz A, et al. Galectin-3,

Renal Function, and Clinical Outcomes: Results from the LURIC and 4D Studies. J Am Soc
Nephrol. 2015;26(9):2213-21.
255. Ou SM, Tsai MT, Chen HY, Li FA, Tseng WC, Lee KH, et al. Identification of Galectin-3
as Potential Biomarkers for Renal Fibrosis by RNA-Sequencing and Clinicopathologic Findings
of Kidney Biopsy. Front Med (Lausanne). 2021;8:748225.
256. Boutin L, Legrand M, Sadoune M, Mebazaa A, Gayat E, Chadjichristos CE, et al.
Elevated plasma Galectin-3 is associated with major adverse kidney events and death after
ICU admission. Crit Care. 2022;26(1):13.
257. Tan KCB, Cheung CL, Lee ACH, Lam JKY, Wong Y, Shiu SWM. Galectin-3 is
independently associated with progression of nephropathy in type 2 diabetes mellitus.
Diabetologia. 2018;61(5):1212-9.
258. Weber MH, Verwiebe R. Alpha 1-microglobulin (protein HC): features of a promising
indicator of proximal tubular dysfunction. Eur J Clin Chem Clin Biochem. 1992;30(10):683-91.
259. Ix JH, Katz R, Bansal N, Foster M, Weiner DE, Tracy R, et al. Urine Fibrosis Markers
and Risk of Allograft Failure in Kidney Transplant Recipients: A Case-Cohort Ancillary Study of
the FAVORIT Trial. Am J Kidney Dis. 2017;69(3):410-9.
260. Amatruda JG, Estrella MM, Garg AX, Thiessen-Philbrook H, McArthur E, Coca SG, et
al. Urine Alpha-1-Microglobulin Levels and Acute Kidney Injury, Mortality, and
Cardiovascular Events following Cardiac Surgery. American journal of nephrology.
2021;52(8):673-83.
261. Ishiwata S, Matsue Y, Nakamura Y, Dotare T, Sunayama T, Suda S, et al. Clinical and
prognostic values of urinary alpha1-microglobulin as a tubular marker in acute heart failure.
International journal of cardiology. 2021;338:115-20.
262. Vyssoulis GP, Tousoulis D, Antoniades C, Dimitrakopoulos S, Zervoudaki A, Stefanadis
C. α-1 Microglobulin as a New Inflammatory Marker in Newly Diagnosed Hypertensive
Patients. American Journal of Hypertension. 2007;20(9):1016-21.
263. Goodyear MD, Krleza-Jeric K, Lemmens T. The Declaration of Helsinki. Bmj.
2007;335(7621):624-5.
264. Jagodzinski A, Havulinna AS, Appelbaum S, Zeller T, Jousilahti P, Skytte-Johanssen S,
et al. Predictive value of galectin-3 for incident cardiovascular disease and heart failure in
the population-based FINRISK 1997 cohort. International journal of cardiology. 2015;192:33-
9.
265. Contal C, O'Quigley J. An application of changepoint methods in studying the effect of
age on survival in breast cancer. Computational Statistics & Data Analysis. 1999;30(3):253-
70.
266. Jha V, Garcia-Garcia G, Iseki K, Li Z, Naicker S, Plattner B, et al. Chronic kidney
disease: global dimension and perspectives. Lancet. 2013;382(9888):260-72.
267. Sinha AD, Agarwal R. Can chronic volume overload be recognized and prevented in
hemodialysis patients? The pitfalls of the clinical examination in assessing volume status.
Semin Dial. 2009;22(5):480-2.
268. Palmer SC, Navaneethan SD, Craig JC, Johnson DW, Perkovic V, Nigwekar SU, et al.
HMG CoA reductase inhibitors (statins) for dialysis patients. Cochrane Database Syst Rev.
2013(9):Cd004289.
269. Wanner C, Tonelli M. KDIGO Clinical Practice Guideline for Lipid Management in CKD:
summary of recommendation statements and clinical approach to the patient. Kidney
international. 2014;85(6):1303-9.
149
270. Tapolyai M, Forró M, Lengvárszky Z, Fülöp T. Dialysis patients who smoke are more
hypertensive, more fluid overloaded and take more antihypertensive medications than
nonsmokers. Ren Fail. 2020;42(1):413-8.
271. Provenzano M, Serra R, Michael A, Bolignano D, Coppolino G, Ielapi N, et al. Smoking
habit as a risk amplifier in chronic kidney disease patients. Scientific Reports.
2021;11(1):14778.
272. Park J, Ahmadi SF, Streja E, Molnar MZ, Flegal KM, Gillen D, et al. Obesity paradox in
end-stage kidney disease patients. Prog Cardiovasc Dis. 2014;56(4):415-25.
273. Méndez AB, Azancot MA, Olivella A, Soler MJ. New aspects in cardiorenal syndrome
and HFpEF. Clinical Kidney Journal. 2022;15(10):1807-15.
274. Sarnak MJ, Amann K, Bangalore S, Cavalcante JL, Charytan DM, Craig JC, et al. Chronic
Kidney Disease and Coronary Artery Disease. Journal of the American College of Cardiology.
2019;74(14):1823-38.
275. Paoletti E, De Nicola L, Gabbai FB, Chiodini P, Ravera M, Pieracci L, et al. Associations
of Left Ventricular Hypertrophy and Geometry with Adverse Outcomes in Patients with CKD
and Hypertension. Clin J Am Soc Nephrol. 2016;11(2):271-9.
276. Ding Y, Wang Y, Zhang W, Jia Q, Wang X, Li Y, et al. Roles of Biomarkers in Myocardial
Fibrosis. Aging Dis. 2020;11(5):1157-74.
277. Ravera M, Rosa GM, Fontanive P, Bussalino E, Dorighi U, Picciotto D, et al. Impaired
Left Ventricular Global Longitudinal Strain among Patients with Chronic Kidney Disease and
End-Stage Renal Disease and Renal Transplant Recipients. Cardiorenal Medicine.
2019;9(1):61-8.
278. Liu YW, Su CT, Sung JM, Wang SP, Su YR, Yang CS, et al. Association of left ventricular
longitudinal strain with mortality among stable hemodialysis patients with preserved left
ventricular ejection fraction. Clinical journal of the American Society of Nephrology : CJASN.
2013;8(9):1564-74.
279. Panoulas VF, Sulemane S, Konstantinou K, Bratsas A, Elliott SJ, Dawson D, et al. Early
detection of subclinical left ventricular myocardial dysfunction in patients with chronic
kidney disease. Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2015;16(5):539-48.
280. Ikonomidis I, Andreou I, Parissis J, Iliodromitis E. Prognostic significance of global
longitudinal strain in chronic kidney disease: the evidence is building. European Journal of
Heart Failure. 2018;20(3):569-71.
281. Paramasivam G, Rao IR, Samanth J, Nayak K, Nayak R, Martis SA, et al. A comparative
analysis of conventional and speckle-tracking strain echocardiographic findings in diabetic
and non-diabetic kidney disease patients with normal ejection fraction. The international
journal of cardiovascular imaging. 2023;39(1):3-11.
282. Zhang Y, Ding X-H, Pang F, Zhang L, Wang Y, Wang W, et al. The Prevalence and
Independent Risk Factors of Significant Tricuspid Regurgitation Jets in Maintenance
Hemodialysis Patients With ESRD. Frontiers in Physiology. 2020;11.
283. Ureche C, Dodi G, Covic A, Nedelcu A, Volovăț SR, Sascău RA, et al. Connection
between Cardiac Fibrosis Biomarkers and Echocardiography Parameters in Advanced Chronic
Kidney Disease Patients. Journal of Clinical Medicine. 2023;12(8):3003.
284. Saggese G, Bertelloni S, Baroncelli GI, Di Nero G. Serum levels of carboxyterminal
propeptide of type I procollagen in healthy children from 1st year of life to adulthood and in
metabolic bone diseases. Eur J Pediatr. 1992;151(10):764-8.
150
285. Khan S, Subedi D, Chowdhury MM. Use of amino terminal type III procollagen
peptide (P3NP) assay in methotrexate therapy for psoriasis. Postgrad Med J.
2006;82(967):353-4.
286. Hogas S, Schiller A, Voroneanu L, Constantinescu D, Timar R, Cianga P, et al.
Predictive Value for Galectin 3 and Cardiotrophin 1 in Hemodialysis Patients. Angiology.
2016;67(9):854-9.
287. Kobayashi M, Girerd N, Ferreira JP, Kevin D, Huttin O, González A, et al. The
association between markers of type I collagen synthesis and echocardiographic response to
spironolactone in patients at risk of heart failure: findings from the HOMAGE trial. Eur J
Heart Fail. 2022;24(9):1559-68.
288. Raafs AG, Verdonschot JAJ, Henkens M, Adriaans BP, Wang P, Derks K, et al. The
combination of carboxy-terminal propeptide of procollagen type I blood levels and late
gadolinium enhancement at cardiac magnetic resonance provides additional prognostic
information in idiopathic dilated cardiomyopathy - A multilevel assessment of myocardial
fibrosis in dilated cardiomyopathy. Eur J Heart Fail. 2021;23(6):933-44.
289. Ureche C, Dodi G, Șerban AM, Covic AS, Voroneanu L, Hogaș S, et al. Predictive Value
of Collagen Biomarkers in Advanced Chronic Kidney Disease Patients. Biomolecules.
2023;13(2).
290. Yancy CW, Jessup M, Bozkurt B, Butler J, Casey DE, Jr., Drazner MH, et al. 2013
ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College
of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J
Am Coll Cardiol. 2013;62(16):e147-239.
291. Obokata M, Sunaga H, Ishida H, Ito K, Ogawa T, Ando Y, et al. Independent and
incremental prognostic value of novel cardiac biomarkers in chronic hemodialysis patients.
Am Heart J. 2016;179:29-41.
292. Pugliese G, Iacobini C, Pesce CM, Menini S. Galectin-3: an emerging all-out player in
metabolic disorders and their complications. Glycobiology. 2015;25(2):136-50.
293. Rebholz CM, Selvin E, Liang M, Ballantyne CM, Hoogeveen RC, Aguilar D, et al. Plasma
galectin-3 levels are associated with the risk of incident chronic kidney disease. Kidney
international. 2018;93(1):252-9.
294. Hogas S, Bilha SC, Branisteanu D, Hogas M, Gaipov A, Kanbay M, et al. Potential novel
biomarkers of cardiovascular dysfunction and disease: cardiotrophin-1, adipokines and
galectin-3. Arch Med Sci. 2017;13(4):897-913.
295. Ansari U, Behnes M, Hoffmann J, Natale M, Fastner C, El-Battrawy I, et al. Galectin-3
Reflects the Echocardiographic Grades of Left Ventricular Diastolic Dysfunction. Ann Lab
Med. 2018;38(4):306-15.
296. Vértes V, Porpáczy A, Nógrádi Á, Tőkés-Füzesi M, Hajdu M, Czirják L, et al. Galectin-3
and sST2: associations to the echocardiographic markers of the myocardial mechanics in
systemic sclerosis – a pilot study. Cardiovascular Ultrasound. 2022;20(1):1.
297. Beltrami M, Ruocco G, Dastidar AG, Franci B, Lucani B, Aloia E, et al. Additional value
of Galectin-3 to BNP in acute heart failure patients with preserved ejection fraction. Clin
Chim Acta. 2016;457:99-105.
298. Shah RV, Chen-Tournoux AA, Picard MH, van Kimmenade RR, Januzzi JL. Galectin-3,
cardiac structure and function, and long-term mortality in patients with acutely
decompensated heart failure. Eur J Heart Fail. 2010;12(8):826-32.
299. Tonelli M, Karumanchi SA, Thadhani R. Epidemiology and Mechanisms of Uremia-
Related Cardiovascular Disease. Circulation. 2016;133(5):518-36.
151
300. Su Y, Gu H, Weng D, Zhou Y, Li Q, Zhang F, et al. Association of serum levels of

laminin, type IV collagen, procollagen III N-terminal peptide, and hyaluronic acid with the
progression of interstitial lung disease. Medicine (Baltimore). 2017;96(18):e6617.
301. Zheng M, Cai WM, Weng HL, Liu RH. ROC curves in evaluation of serum fibrosis
indices for hepatic fibrosis. World J Gastroenterol. 2002;8(6):1073-6.
302. Agarwal I, Glazer NL, Barasch E, Biggs ML, Djoussé L, Fitzpatrick AL, et al. Fibrosis-
related biomarkers and risk of total and cause-specific mortality: the cardiovascular health
study. Am J Epidemiol. 2014;179(11):1331-9.
303. Santanasto AJ, Cvejkus RK, Wojczynski MK, Marron MM, Schupf N, Christensen K, et
al. Circulating Procollagen Type III N-Terminal Peptide and Physical Function in Adults from
the Long Life Family Study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci. 2021;76(7):1273-9.
304. Tang WH, Shrestha K, Shao Z, Borowski AG, Troughton RW, Thomas JD, et al.
Usefulness of plasma galectin-3 levels in systolic heart failure to predict renal insufficiency
and survival. Am J Cardiol. 2011;108(3):385-90.
305. Motiwala SR, Szymonifka J, Belcher A, Weiner RB, Baggish AL, Sluss P, et al. Serial
measurement of galectin-3 in patients with chronic heart failure: results from the ProBNP
Outpatient Tailored Chronic Heart Failure Therapy (PROTECT) study. Eur J Heart Fail.
2013;15(10):1157-63.
306. Meijers WC, Januzzi JL, deFilippi C, Adourian AS, Shah SJ, van Veldhuisen DJ, et al.
Elevated plasma galectin-3 is associated with near-term rehospitalization in heart failure: a
pooled analysis of 3 clinical trials. Am Heart J. 2014;167(6):853-60.e4.
307. Gleissner CA, Erbel C, Linden F, Domschke G, Akhavanpoor M, Helmes CM, et al.
Galectin-3 binding protein, coronary artery disease and cardiovascular mortality: Insights
from the LURIC study. Atherosclerosis. 2017;260:121-9.
308. Araiza-Garaygordobil D, Gopar-Nieto R, Martínez-Amezcua P, Cabello-López A,
Manzur-Sandoval D, García-Cruz E, et al. Point-of-care lung ultrasound predicts in-hospital
mortality in acute heart failure. Qjm. 2021;114(2):111-6.
309. Wang Y, Shi D, Liu F, Xu P, Ma M. Prognostic Value of Lung Ultrasound for Clinical
Outcomes in Heart Failure Patients: A Systematic Review and Meta-Analysis. Arq Bras
Cardiol. 2021;116(3):383-92.
310. Li Y, Ai H, Ma N, Li P, Ren J. Lung ultrasound-guided treatment for heart failure: An
updated meta-analysis and trial sequential analysis. Front Cardiovasc Med. 2022;9:943633.
311. Tuttle KR, Bakris GL, Bilous RW, Chiang JL, de Boer IH, Goldstein-Fuchs J, et al.
Diabetic kidney disease: a report from an ADA Consensus Conference. Diabetes Care.
2014;37(10):2864-83.
312. Jin ZQ. MicroRNA targets and biomarker validation for diabetes-associated cardiac
fibrosis. Pharmacol Res. 2021;174:105941.
313. Mokdad AH, Dwyer-Lindgren L, Bertozzi-Villa A, Stubbs RW, Morozoff C, Shirude S, et
al. Trends and patterns of disparities in diabetes and chronic kidney disease mortality among
US counties, 1980–2014. Population Health Metrics. 2022;20(1):9.
314. Afkarian M, Sachs MC, Kestenbaum B, Hirsch IB, Tuttle KR, Himmelfarb J, et al. Kidney
disease and increased mortality risk in type 2 diabetes. J Am Soc Nephrol. 2013;24(2):302-8.
315. González-Pérez A, Saez M, Vizcaya D, Lind M, Rodriguez LG. Incidence and risk factors
for mortality and end-stage renal disease in people with type 2 diabetes and diabetic kidney
disease: a population-based cohort study in the UK. BMJ Open Diabetes Research &
Care. 2021;9(1):e002146.
152
316. Wierzba W, Śliwczyński A, Karnafel W, Gujski M, Słodki M, Lusawa A, et al. The

association of diabetes with all-cause mortality in patients with end-stage renal disease
compared to the general population in Poland - a comparative analysis. Arch Med Sci.
2022;18(2):314-9.
317. Jiang Z, Wang Y, Zhao X, Cui H, Han M, Ren X, et al. Obesity and chronic kidney
disease. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2023;324(1):E24-e41.
318. Yun HR, Kim HW, Chang TI, Kang EW, Joo YS, Nam KH, et al. Increased Risk of Chronic
Kidney Disease Associated With Weight Gain in Healthy Adults: Insight From Metabolic
Profiles and Body Composition. Front Med (Lausanne). 2021;8:705881.
319. Chang AR, Grams ME, Ballew SH, Bilo H, Correa A, Evans M, et al. Adiposity and risk
of decline in glomerular filtration rate: meta-analysis of individual participant data in a global
consortium. BMJ. 2019;364:k5301.
320. Li X, Liang Q, Zhong J, Gan L, Zuo L. The Effect of Metabolic Syndrome and Its
Individual Components on Renal Function: A Meta-Analysis. J Clin Med. 2023;12(4).
321. Kalantar-Zadeh K, Rhee CM, Chou J, Ahmadi SF, Park J, Chen JL, et al. The Obesity
Paradox in Kidney Disease: How to Reconcile it with Obesity Management. Kidney Int Rep.
2017;2(2):271-81.
322. Xia J, Wang L, Ma Z, Zhong L, Wang Y, Gao Y, et al. Cigarette smoking and chronic
kidney disease in the general population: a systematic review and meta-analysis of
prospective cohort studies. Nephrology Dialysis Transplantation. 2017;32(3):475-87.
323. Stack AG, Yermak D, Roche DG, Ferguson JP, Elsayed M, Mohammed W, et al.
Differential impact of smoking on mortality and kidney transplantation among adult Men
and Women undergoing dialysis. BMC Nephrology. 2016;17(1):95.
153
LISTĂ ARTICOLE PUBLICATE
1. Ureche, C.; Dodi, G.; Covic, A.; Nedelcu, A.; Volovăț, S.R.; Sascău, R.A.; Stătescu, C.;
Covic, A. Connection between Cardiac Fibrosis Biomarkers and Echocardiography
Parameters in Advanced Chronic Kidney Disease Patients. J. Clin. Med. 2023, 12, 3003.
https://doi.org/10.3390/jcm12083003
FI: 4.964 (Publicat în Journal Citation Reports 2021)
2. Ureche, C.; Dodi, G.; Șerban, A.M.; Covic, A.S.; Voroneanu, L.; Hogaș, S.; Sascău, R.A.;
Stătescu, C.; Covic, A. Predictive Value of Collagen Biomarkers in Advanced Chronic
Kidney Disease Patients. Biomolecules 2023, 13, 389. https://doi.org/10.3390/biom13020389
3. Ureche C, Nedelcu AE, Sascău RA, Stătescu C, Kanbay M, Covic A. Role of collagen
turnover biomarkers in the noninvasive assessment of myocardial fibrosis: an update.
Biomark Med. 2020 Sep;14(13):1265-1275. doi: 10.2217/bmm-2020-0298. PMID: 33021388.
4. Ureche C, Sascău R, Țăpoi L, Covic A, Moroșanu C, Voroneanu L, Burlacu A, Stătescu C,

Covic A. Multi-modality cardiac imaging in advanced chronic kidney disease.
Echocardiography. 2019 Jul;36(7):1372-1380. doi: 10.1111/echo.14413. Epub 2019 Jun 17.
PMID: 31209911.
5. Tanasa A, Tapoi L, Ureche C, Sascau R, Statescu C, Covic A. Left atrial strain: A novel
"biomarker" for chronic kidney disease patients? Echocardiography. 2021 Dec;38(12):2077-
2082. doi: 10.1111/echo.15259. Epub 2021 Nov 24. PMID: 34820890.
154

Teza Finala URECHE C Cu Lista Si Biblio

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Teza Finala URECHE C Cu Lista Si Biblio

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

Digitally signed by

-Mihaela UNIVERSITATEA DE MEDICINA

Actualități și corelații între markeri biologici și imagistici

CAPITOLUL 1 AFECTAREA CARDIACĂ ÎN BOALA CRONICĂ DE RINICHI ................... 5

8.6. Biomarkerii de fibroză ca predictori ai mortalității ............................................................... 119

α1m alpha 1 microglobulin

PVC Presiunea venoasă centrală

AFECTAREA CARDIACĂ ÎN BOALA CRONICĂ DE RINICHI

1.2. Date epidemiologice

1.3. Fiziopatologia bolii cardiovasculare în boala cronică de rinichi

Figura 1.1. Fiziopatologia afectării cardiovasculare în boala cronică de rinichi

Hipertrofia ventriculară stângă (HVS)

Hipertensiunea arterială (HTA)

Diabetul zaharat (DZ)

demonstrează că acesta nu aduce niciun beneficiu pentru prevenirea complicațiilor

Calcificările vasculare și valvulare. Arterioscleroza

Anemia renală, secundară scăderii producției de eritropoietină, are o prevalență în

Figura 1. 2. Calea sintezei colagenului de tip 1, principalul implicat în patogeneza fibrozei

Suprasolicitarea de presiune este rezultatul stiffness-ului vascular și al hipertensiunii

Aritmiile cardiace și moartea subită

MODIFICĂRI ECOCARDIOGRAFICE ÎN BOALA CRONICĂ DE

2.1. Date generale

2.2. Modificări ecocardiografice în boala cronică de rinichi

Tabelul 2.1. Parametrii ecocardiografici și corelațiile dovedite în literatură (46)

Parametru ecocardiografic Corelație dovedită

Disfuncție diastolică Mortalitate de cauză CV și de toate cauzele (44,

Disfuncție VD Mortalitate de toate cauzele (58)

2.2.1. Hipertrofia ventriculară stângă

Figura 2. 1. Fiziopatologia hipertrofiei ventriculare stângi și a fibrozei miocardice în BCR

2.2.2. Disfuncția sistolică – fracția de ejecție a ventriculului stâng

2.2.3. Disfuncția diastolică

Figura 2.2. Algoritmul de diagnostic pentru disfuncția diastolică

2.2.4. Disfuncția ventriculară dreaptă

2.2.5. Hipertensiunea pulmonară

2.2.6. Calcificările valvulare

2.3. Ecocardiografia speckle tracking

2.3.1. Date generale

longitudinal; radială – strain radial; circumferențială – strain circumferențial), în timp ce strain

2.3.2. Strain-ul derivat din Doppler tisular pulsat

2.3.3. Strain-ul derivat din speckle-tracking (STE)

Figura 2.4. Imagistica de tip strain prin STE

2.3.4. Aplicațiile clinice ale ecocardiografiei speckle tracking

sistolică (i.e. fracția de ejecție), a fost demonstrată în diverse patologii cardiovasculare

Figura 2. 5. Straturile de fibre ale miocardului și mișcarea sistolică a acestora

Figura 2. 6. Analiza strain-ului global longitudinal la un pacient cu funcție sistolică

Figura 2.7. A – hartă polară a deformării miocardice la un pacient cu cardiomiopatie

Figura 2. 8. Analiza dispersiei mecanice la nivelul ventriculului stâng și harta polară a

Strain-ul de ventricul drept (VD) reprezintă o metodă ce evaluează mecanica

Figura 2. 9. Strain de ventricul drept la un pacient cu amiloidoză cardiacă

În concluzie, strain-ul longitudinal al ventriculului drept este un parametru foarte

În plus, parametrii de strain ai AS se corelează cu riscul de tromboză la acest nivel, cât

2.3.5. Avantajele ecocardiografiei speckle-tracking

2.3.6. Limitele ecocardiografiei speckle-tracking

2.3.7. Strain-ul global longitudinal al ventriculului stâng în boala cronică de rinichi

2.3.8. Strain-ul longitudinal al ventriculului drept în boala cronică de rinichi

Ideea studierii impactului hemodializei asupra parametrilor de strain ai ventriculului

2.3.9. Strain-ul atriului stâng în BCR

Figura 2.12. Cauze de remodelare atrială stângă în BCR

În BCR, secundar elementelor exemplificate anterior, ce conduc la fibroză atrială, există

2.4. Ecocardiografia tridimensională

ROLUL ULTRASONOGRAFIEI PULMONARE ÎN PATOLOGIA CARDIO-

3.1. Ultrasonografia pulmonară – date generale

Figura 3.1. Aspectul ecografic al liniilor B vs. linii A

3.2. Ultrasonografia pulmonară în patologia cardiacă