Universitatea de Medicin i Farmacie din Craiova Facultatea de Medicin

TEZA DE DOCTORAT
IMPLICAIILE CARDIO-VASCULARE ALE TULBURRILOR ENDOCRINO-METABOLICE DIN OBEZITATE
- REZUMAT -

Conductor tiinific: Prof. Univ. Dr. MARIAN BISTRICEANU Membru Titular al Academiei de tiine Medicale

Doctorand: Asist. Univ. Dr. ADINA GLODEANU

2011
1

CUPRINS CUVNT INTRODUCTIV A. PARTEA GENERAL. STADIUL CUNOATERII CAPITOLUL 1. OBEZITATEA.............................................................................................1 CAPITOLUL 2. MODIFICRILE ENDOCRINE N OBEZITATE..................................3 2.1. DISFUNCII TIROIDIENE N OBEZITATE...................................................3 2.2. OBEZITATEA I HORMONII SEXUALI.........................................................3 2.3. EFECTELE OBEZITII ASUPRA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-CORTICOSUPRARENALIAN................................4 2. 4. MODIFICRILE GH ASOCIATE OBEZITII............................................5 CAPITOLUL 3.TULBURRI METABOLICE N OBEZITATE......................................6 3.1. SINDROMUL METABOLIC...............................................................................6 3.2. INSULINOREZISTENA....................................................................................6 3.3. OBEZITATEA I TULBURRILE GLICEMIEI.............................................7 3.4. OBEZITATEA I DISLIPIDEMIA.....................................................................7 3.5. HIPERURICEMIA N OBEZITATE..................................................................7 3.6. OBEZITATEA I INFLAMAIA.......................................................................7 CAPITOLUL 4. TULBURRI CARDIO-VASCULARE ASOCIATE DEZECHILIBRELOR ENDOCRINO-METABOLICE DIN OBEZITATE.........................8 4.1. RISCUL CARDIOVASCULAR ASOCIAT CU DISLIPIDEMIILE...............8 4.2. RISCUL CARDIOVASCULAR N DIABET.....................................................8 4.3. AFECIUNI CARDIOVASCULARE ASOCIATE ENDOCRINOPATIILOR DIN OBEZITATE...........................................................9 B. PARTEA SPECIAL. CONTRIBUII PROPRII CAPITOLUL 5. SCOPUL I OBIECTIVELE LUCRRII...............................................11 CAPITOLUL 6. MATERIAL I METOD........................................................................12 6.1. PROTOCOLUL DE CERCETARE...................................................................12 6.2. PROTOCOLUL DE EVALUARE AL CAZUISTICII.....................................12 6.2.1. Evaluarea clinic...................................................................................12 6.2.2. Investigaii paraclinice..........................................................................13 6.2.2.1. Dozri hormonale...................................................................13 6.2.2.2. Determinarea parametrilor metabolici i a markerilor inflamatori.................................................................13 6.2.3. Evaluarea funciei cardio-vasculare la pacienii cu obezitate...........14 6.3. METODE DE PRELUCRARE STATISTICOMATEMATIC UTILIZATE........................................................16 CAPITOLUL 7. CAZUISTICA PERSONAL. ANALIZA LOTURILOR DE STUDIU................................................................................17 CAPITOLUL 8. REZULTATE OBINUTE.......................................................................18 8.1. TULBURRILE ENDOCRINE N LOTURILE DE STUDIU......................18 8.1.1. Studiul valorilor TSH-ului seric pe loturi...........................................18 8.1.2. FT4 n loturile de studiu.......................................................................18 8.1.3. Studiul valorilor cortizolului plasmatic...............................................19 8.1.4. ACTH-ul n loturile studiate.................................................................19

8.2. DISTRIBUIA PE GRUPE DE VRST A PACIENILOR DIN LOTURILE DE STUDIU...........................................................................................20 8.3. REPARTIIA LOTURILOR PE SEXE...........................................................20 8.4. DISTRIBUIA PE LOTURI A PACIENILOR N FUNCIE DE GRADUL OBEZITII......................................................................................21 8.5. PERTURBRILE METABOLICE LA LOTURILE DE OBEZI STUDIATE..............................................................................................22 8.5.1. Perturbrile de glicoreglare..................................................................22 8.5.1.1. Caracteristicile metabolismului glucidic n loturile de studiu..............................................................................22 8.5.1.2. Corelaii ntre valorile glicemiei i statusul ponderal..........22 8.5.1.3. Insulinemia bazal la pacienii studiai................................22 8.5.1.4. Insulinorezistena n loturile de studiu.................................23 8.5.2. Perturbrile metabolismului lipidic la pacienii cu obezitate...........24 8.5.2.1. Colesterolul seric total............................................................24 8.5.2.2. LDL colesterolul.....................................................................24 8.5.2.3. HDL colesterolul.....................................................................25 8.5.2.4. Trigliceridele...........................................................................26 8.5.3. Acidul uric..............................................................................................26 8.6. BOALA CARDIOVASCULAR I COMPLICAIILE EI N LOTURILE DE STUDIU.....................................................................................26 8.6.1. Hipertensiunea arterial n obezitate..................................................26 8.6.2. Boala coronarian ischemic la pacienii obezi studiai....................27 8.6.3. Evaluarea riscului cardiovascular al pacienilor obezi studiai........29 8.6.3.1. Relaia ntre nivelul proteinei C reactive high/sensitive (hs CRP), gradul de obezitate i riscul cardiovascular.......................................................................29 8.6.3.2. Riscul cardiovascular conferit de nivelul fibrinogenului.....................................................................30 8.6.4. Boala cerebrovascular la pacienii cu obezitate................................31 8.6.5. Arteriopatia periferic n lotul de obezi studiat.................................32 CAPITOLUL 9. DISCUII...................................................................................................33 9.1. CARACTERISTICILE PARTICIPANILOR LA STUDIU.........................33 9.2. EPIDEMIOLOGIA OBEZITII.....................................................................34 9.3. INSULINOREZISTENA..................................................................................35 9.4. PERTURBRILE GLICOREGLRII..............................................................35 9.5. ALTERAREA METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIENII OBEZI.....35 9.6. METABOLISMUL PURINIC36 9.7. HIPERTENSIUNEA ARTERIAL...................................................................36 9.8. BOALA CARDIAC ISCHEMIC..................................................................36 9.9. BOALA CEREBROVASCULAR N LOTURILE DE STUDIU..................36 9.10. PREVALENA ARTERIOPATIEI PERIFERICE N LOTURILE STUDIATE..................................................................................................................36 9.11. RELAII NTRE MARKERII INFLAMATORI I RISCUL CARDIOVASCULAR................................................................................37 CAPITOLUL 10. CONCLUZII....................................................................................38 Bibliografie selectiv

CUVNT INTRODUCTIV Secolul trecut a adus o modificare radical n cauzalitatea morbiditii i mortalitii prin boli cronice, transformnd bolile cardiovasculare, diabetul zaharat i neoplaziile n actori principali. n plus, n cea de-a doua jumtate a secolului s-a nregistrat i o cretere dramatic a mortalitii i morbiditii prin bolile cardiovasculare. Dintr-un raport al OMS din anul 2003 rezulta c boala cardiac ischemic era cauza, la acea vreme, a 12.6% din totalul deceselor la nivel mondial, situndu-se pe primul loc, fiind urmat de boala cerebrovascular, cu 9.7%. n majoritatea rilor Europei, cauza principal de deces la vrste medii sau naintate este reprezentat de bolile cardiovasculare i n principal, de boala cardiac ischemic. n rile puternic industrializate aceste procente sunt i mai mari. n SUA, de exemplu, la fiecare 33 de secunde decedeaz cte o persoan prin boli cardiovasculare. Dac ar fi s lum n considerare procentul de pacieni hipertensivi, diabetici, fumtori, obezi, dislipidemici i cu alimentaie nesntoas, ajungem la concluzia c subiecii care nu prezint risc pentru apariia bolilor cardiovasculare reprezint doar o minoritate. Este important s estimm n cadrul lotului studiat, riscul cardiovascular. Tradiional, ghidurile de evaluare a riscului cardiovascular se focalizau pn nu de mult pe un singur factor de risc: tensiunea arterial, lipidele sanguine sau diabetul zaharat. Pentru elaborarea unor strategii terapeutice i preventive eficiente este important ns, de a lua n consideraie un numr ct mai important de factori de risc. Pacienii cu boal cardiovascular aterosclerotic cunoscut (boala cardiac ischemic, boal cerebrovascular, arteriopatie a membrelor inferioare, anevrism aortic) au deja un risc nalt de a prezenta un nou eveniment cardiovascular i necesit management intensiv, prin optimizarea stilului de via i medicaie adecvat. Riscul cardiovascular este crescut la subiecii asimptomatici, care prezint creterea marcat a nivelului unui singur factor de risc. Prezena concomitent a mai multor factori de risc cardiovascular impune evaluarea lor global i msuri de intervenie per ansamblul lor. Fiind a doua cauz de deces care poate fi prevenit (dup fumat), obezitatea reprezint o problem major de sntate public. n prezent, mai mult de 1 miliard de oameni au surplus de mas corporal (supraponderalitate) i peste 300 milioane sufer de obezitate. Mai mult dect att, n urmtoarele dou decenii numrul se poate dubla, fapt ce va duce la o cretere semnificativ a patologiei asociate, iar durata medie de via a pacienilor cu obezitate este cu 8-10 ani mai scurt dect a persoanelor cu mas corporal normal. Prevalena obezitii i supraponderalitii crete practic n toate grupele de vrst din lume, iar costul economic al obezitii se apreciaz ca fiind 2-7% din totalul cheltuielilor pentru sntate. n Romnia analizele epidemiologice efectuate arat c aproape 60% din populaie are probleme cu greutatea (34.6% din romni sunt supraponderali, iar 24.7% sunt obezi). n ncercarea de a studia puternica legtur care exist ntre obezitate, n special cea de tip abdominal i celelalte componente ale sindromului metabolic (hipertensiune arterial, alterarea toleranei la glucoz sau diabet zaharat, dislipidemie) a fost stabilit cu certitudine funcia endocrin a esutului adipos, asfel c acesta este considerat astzi "cel mai mare i mai nou organ endocrin", iar insulinorezistena i hiperinsulinemia reprezint pivotul central al tulburrilor metabolice care confer un risc cardiovascular crescut. De aceea am considerat necesar elucidarea urmtoarelor aspecte: - n ce msur obezitatea (n spe cea abdominal) este nsoit de asocierea hiperinsulinism-rezisten insulinic ?

Care sunt mecanismele prin care se realizeaz conexiunile obezitate-modificri endocrine asociate-tulburri metabolice i n ce msur acestea confer un risc cardiovascular pacientului obez ? Teza de doctorat s-a realizat sub ndrumarea permanent a distinsului Prof. Univ. Dr. Bistriceanu Marian, Membru Titular al Academiei de tiine Medicale, eminent dascl i personalitate a medicinei romneti. Domniei sale i mulumesc pentru valorosul sprijin acordat n elaborarea acestei lucrri. O asigur de ntreaga mea recunotin i i mulumesc d-nei Prof. Univ. Dr. Doina Crstea, care mi-a fost mai mult dect mentor i mi-a ndrumat paii nc de la debutul carierei mele, avnd un rol esenial n formarea mea ca medic cardiolog, ct i n plan didactic. n final, mulumesc familiei mele, fr sprijinul creia elaborarea acestei teze de doctorat nu ar fi fost posibil. -

A. PARTEA GENERAL. STADIUL CUNOATERII CAPITOLUL 1 OBEZITATEA Definit ca un exces al masei grase corporale, obezitatea a cunoscut n ultimii ani un plus de atenie din partea cercettorilor, odat cu evidenierea impactului su asupra aterogenezei i cu plasarea obezitii abdominale ca i criteriu obligatoriu al sindromului metabolic. La nivel global prevalena obezitii este n continu cretere. n 2005 Organizaia Mondial a Sntaii aprecia c la nivel mondial existau peste 400 de milioane de obezi (9.8% din populaia adult) i estima c n 2015 numrul acestora va depi 700 de milioane. Un semnal de alarm l constituie i faptul c n ultima perioad incidena obezitii a crescut ngrijortor n rndul copiilor i adolescenilor, obezitatea precoce asociindu-se cu un risc crescut de obezitate la vrsta adult i cu complicaiile acesteia [14,78]. Este clar n prezent c esutul adipos i n special esutul adipos intraabdominal visceral este un organ endocrin activ metabolic, capabil s sintetizeze i s elibereze n snge o varietate de compui peptidici i non-peptidici, care pot avea un rol n homeostazia cardiovascular. esutul adipos excesiv este asociat cu o cretere a produciei de acizi grai liberi, cu hiperinsulinism, rezisten la insulin, hipertensiune arterial i dislipidemie. De aceea, greutatea corporal crescut este asociat cu creterea mortalitii i morbiditii totale i prin boal cardiovascular (mediat n parte prin creterea TA i colesterolemiei), reducerea HDL colesterolului i creterea probabilitii de apariie a diabetului zaharat. Dei cile moleculare de reglare a balanei energetice a organismului sunt pe cale de a fi elucidate, cauzele obezitii rmn nc neclare. Acest lucru atest faptul c obezitatea este o patologie complex, cu o component heterogen a mecanismului fiziopatogenic, dezechilibrelor energetice adaugndu-li-se factori biologici, sociali i comportamentali. Stilul de via modern, caracterizat printr-o diet bogat n grsimi i sedentarism contribuie n mod categoric la dezvoltarea acestui fenomen, care capt o amploare din ce n ce mai mare. Pe lng rolul de depozit al grsimilor, adipocitul are i rol endocrin, acesta fiind ndeplinit prin secreia de adipocitokine, care sunt capabile s acioneze la distan prin mecanism endocrin i local, prin mecanism para-sau autocrin (tab. 1.3). Tabelul 1.3 Substane secretate la nivel adipocitar (adaptat dup Harrisons Principles of Internal Medecine, 17th edition) Categoria Proteine Hormoni Citokine Proteine ale MEC Factori ai complementului Enzime Proteine de faza acut Altele leptina, adiponectina, rezistina, visfatina, angiotensinogenul, estrogenii IL-6, TNF- colagenul, fibronectina, osteonectina, laminina adipsina, factorul C3, factorul B lipoprotein lipaza -1 acid glicoproteina, haptoglobina acizi grai, plasminogen activator inhibitor-1, prostaciclina

6 1

Toi factorii enumerai mai sus sunt implicai n apariia patologiilor asociate obezitii, intervenind n reglarea metabolismului lipidic, sensibilitii la insulin, controlul presiunii arteriale, coagulare i integritatea peretelui vascular. Creterea adipozitii presupune o cretere a riscului de morbiditate pentru diferite afeciuni, fapt stabilit de numeroase studii recente. Riscul de morbiditate crete n general odat cu creterea IMC. Pentru o caracterizare complet a pacientului obez, ghidurile de diagnostic i tratament ale obezitii pun la dispoziia clinicienilor diferite variante de apreciere a stratificrii riscului (tab. 1.6). Tabelul 1.6 Riscul suplimentar conferit de corelaia IMC circumferina taliei (dup Blaj t., 2003) Categoria de IMC Gradul Riscul de apariie a bolilor greutate (kg/m2) obezitii cardiovasculare, HTA i DZ de tip II Brbai < 102 cm Brbai 102 cm Femei < 88 cm Femei 88 cm Subponderal <18.5 Normal 18.5-24.9 Supraponderal 25-29.9 Crescut Mare Obezitate 30-34.9 I Mare Foarte mare 35-39.9 II Foarte mare Foarte mare Obezitate extrem 40 III Extrem de mare Extrem de mare Ateroscleroza i multiplele sale determinri (boala coronarian ischemic, boala vascular periferic, patologia vascular cerebral) reprezint prima cauz de morbiditate i mortalitate n rile dezvoltate, evidenierea i ameliorarea factorilor de risc reprezentnd componenta principal a managementului de mas al patologiei determinate de ateroscleroz. Obezitatea primar este condiionat de aportul alimentar excesiv i de starea funcional a sistemelor anabolizante. Creterile repetate ale glicemiei, ca urmare a abuzului alimentar, determin stimulare pancreatic i eliberare de insulin. Hiperinsulinismul cronic, prin hipoglicemie induce hiperfuncie cortizolic, prin stimulare hipotalamo-corticotrop, avansnd pn la sindrom pseudo-cushing. Hipercortizolismul moderat, dar cronic, induce rezisten la insulina endogen, apariia hiperglicemiei i hipertrigliceridemiei, iar prin supresia nespecific a axei gonadotrope i tireotrope induce apariia hipogonadismului hipogonadotrop i hipotiroidismului secundar, constituindu-se astfel un sindrom endocrin complet al obezitii [25]. Acest sindrom endocrin genereaz tulburri metabolice: hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scderea HDL, creterea LDL, toleran alterat la glucoz, diabet zaharat de tip 2, hiperuricemie. Tulburrile metabolice ale obezitii genereaz i agraveaz complicaiile viscerale cardiovasculare, respiratorii, digestive, renale, articulare etc.

7 2

CAPITOLUL 2 MODIFICRILE ENDOCRINE N OBEZITATE De la nceputul acestui capitol trebuie s precizm existena ctorva probleme de abordare ale modificrilor endocrine din obezitate. Prima ntrebare care se impune este dac modificrile de natur endocrin sunt secundare obezitii, sau sunt cel puin o parte din ele, factori cauzali n dezvoltarea i/sau perpetuarea obezitii. n afara rolului sau de stocare a energiei, esutul adipos deine un numr de alte funcii importante n organism, care pot fi reglate prin intermediul hormonilor sau al unor substane sintetizate de adipocite, numite adipocitokine. Acestea sunt capabile s acioneze la nivelul unor inte ndeprtate, la fel ca un hormon, sau pot aciona local, paracrin i autocrin, astfel nct actualmente se consider c esutul adipos este cele mai mare i mai nou organ endocrin. 2.1. DISFUNCII TIROIDIENE N OBEZITATE Dat fiind importana hormonilor tiroidieni n reglarea termogenezei nu este surprinztor faptul c au fost studiate n detaliu mecanismele axului hipotalamo-hipofizotiroidian la pacienii cu obezitate. n obezitate, concentraiile serice ale T4, T3 i TSH sunt normale dac pacientul prezint o balan energetic neutr [248]. Unele studii au raportat creteri ale T3 seric la pacieni obezi, ns acest lucru nu a fost confirmat, fiind probabil c este legat de aportul crescut de alimente [35]. Studii recente au relevat c la pacienii cu obezitate morbid, nu numai c prevalena hipotiroidismului, fie subclinic, fie manifest era crescut, ct i faptul c aceti pacieni aveau niveluri crescute ale T3, FT3, T4 i TSH (probabil ca rezultat al resetrii tireostatului central la un nivel mai ridicat) [154]. S-a demonstrat c i creteri foarte mici ale TSH-ului seric se asociaz cu o inciden crescut a obezitii. Exist o asociere pozitiv ntre nivelurile TSH, IMC i cele de leptin la obezi [104], ns nu a fost gsit nicio corelare clar ntre statusul funcional tiroidian normal i valoarea IMC. Funcia axului hipotalamo-hipofizo-tiroidian poate fi normal n obezitate, ns n multe cazuri survine hipotiroidism, subclinic sau manifest. Aportul alimentar crescut i restricia caloric pot afecta concentraiile T3 i rT3, cu o revenire la normal n momentul n care balana caloric normal este atins. Un alt aspect important este legat de relaia dintre nivelul TSH i lipemie. Faptul c hipotiroidismul se asociaz cu dislipidemia este binecunoscut. Un studiu recent a artat c n interiorul intervalului considerat normal pentru TSH, o cretere a acestui hormon se asociaz cu concentraii lipidice nefavorabile. Astfel exist o asociere liniar ntre hipotiroidismul subclinic i hiperlipidemie [192]. 2.2. OBEZITATEA I HORMONII SEXUALI Dincolo de modificrile nivelurilor hormonilor sexuali produse de obezitate s-a demonstrat recent c hormonii sexuali, la rndul lor ar putea juca un rol important n dezvoltarea diferitelor tipuri de obezitate [241]. Un aspect interesant este c obezitatea, n special cea masiv se asociaz cu un status hiperandrogenic la femei, n contrast cu statusul hipoandrogenic al brbailor obezi. Cei mai importani factori responsabili pentru statusul alterat al hormonilor androgeni att la brbaii, ct i la femeile obeze sunt: globulina de legare a hormonilor sexuali (SHBG - sex hormone binding globulin) i hormonii gonadotropi. Obezitatea i androgenii la brbai Obezitatea n sine este una dintre afeciunile care determin un nivel sczut de SHBG. n consecin, testosteronul total este n mod frecvent la limita inferioar a normalului, sau inferior de aceasta la brbaii obezi. Cu toate acestea, testosteronul liber i testosteronul biodisponibil (testosteronul total minus testosteronul legat de SHBG) sunt n general n limite normale n aceast situaie. Brbaii cu obezitate masiv pot de asemenea 8 3

s prezinte niveluri sczute de testosteron liber. Nivelurile sczute de test osteron liber la brbaii obezi par a fi cauzate de o multitudine de factori ce acioneaz complementar, printre care se numr secreia redus de gonadotropine i efectele insulinei. Studiile au artat c insulina joac un rol semnificativ prin efectele sale inhibitorii asupra SHBG i prin cele stimulatorii asupra testosteronului [83]. Aceste modificri sunt reversibile odat cu scderea n greutate, indicnd deci faptul c ele sunt determinate de obezitate [176]. Scderea testosteronului liber din obezitatea masiv nu se nsoete de o cretere compensatorie a LH, sugernd astfel un mecanism mai degrab central dect gonadal al acestor modificri. Concentraiile serice ale hormonilor gonadotropi, LH i FSH sunt de obicei normale la pacienii obezi, ns ele pot fi diminuate, n special n obezitatea masiv. n ceea ce privete efectele obezitii asupra fertilitii masculine i viabilitii spermei exist date relativ puine. Studiile nu au artat o scdere a fertilitii, sau anomalii ale spermogramei n relaie cu obezitatea. Cu toate acestea, aceti parametri au fost sczui la pacieni cu obezitate morbid. Acest lucru se explic prin faptul c nivelurile crescute de estrogeni la brbaii foarte obezi supreseaz parial secreia de gonadotropi pituitari, cauznd hipogonadism hipogonadotrop. Obezitatea i androgenii la femei Este bine cunoscut urmtorul fapt: creterea masei corporale i a esutului adipos se asociaz cu anomalii ale balanei hormonilor sexuali la femeile aflate att nainte, ct i postmenopauz. S-a demonstrat c femeile cu obezitate central au niveluri crescute de androgeni circulani [209, 216]. Acest fenomen se produce datorit nivelurilor sczute de SHBG care, la rndul lor sunt determinate de creterea insulinei la femeile cu obezitate abdominal i de capacitatea insulinei de a inhiba sinteza hepatic a SHBG [69, 226]. Este demonstrat faptul c hiperactivitatea axului HHCSR conduce la inhibarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal (HHG). n contrast, creterea activitii axului HHCSR pare s favorizeze o cretere a hormonilor androgeni la femeile obeze, mecanismele complexe ale acestui fenomen urmnd s fie clarificate n viitor. 2.3. EFECTELE OBEZITII ASUPRA AXULUI HIPOTALAMO-HIPOFIZO-CORTICOSUPRARENALIAN Pacienii cu sindrom Cushing prezint urmtoarele manifestri clinice, similare cu cele ntlnite n sindromul metabolic: obezitate abdominal, rezisten la insulin, homeostazia glucozei perturbat, HTA i anomalii ale lipemiei. Aceste similitudini clinice au condus la ipoteza c o perturbare a activitii axului hipotalamo-hipofizo-corticosuprarenal, care ar consta ntr-un "hipercortizolism funcional" ar putea cauza de fapt obezitatea abdominal i cortegiul ei de consecine metabolice. n obezitate crete responsivitatea cortizolului la o varietate de stimuli, cum ar fi stimularea prin CRH, sau creterea aportului alimentar [195]. Studii deja clasice au artat c la rspunsul cortizolului la stimularea cu ACTH crete la brbaii obezi i la femeile obeze n premenopauz, dar nu i la cele n postmenopauz, indicnd un posibil rol al estrogenilor n acest rspuns. Pentru a detecta modificrile subtile ale funciei axului hipotalamo-hipofizocorticosuprarenalian (HHCSR), care survin n obezitatea abdominal i sindromul metabolic este nevoie de de evaluarea cortizolului liber urinar/24h i a cortizolului liber salivar, testele dinamice fiind rezervate anumitor situaii clinice particulare [176]. n obezitate, secreia de ACTH ar putea fi modificat prin creterea frecvenei pulsurilor, dar cu o scdere concomitent a amplitudinilor acestora. nc nu este clar dac acest fenomen influeneaz secreia cortizolului din glandele CSR [195].

9 4

2. 4. MODIFICRILE GH ASOCIATE OBEZITII Obezitatea este tipic nsoit de o scdere a nivelurilor de GH i de o cretere a nivelurilor de GHBP. De asemenea, n obezitate s-a demonstrat c responsivitatea GH este diminuat la diferii stimuli, incluznd: GHRH, arginin, peptide care determin eliberarea GH (growth hormone releasing peptides=GHRP). n pofida reducerii nivelurilor de GH observate, n obezitate nu exist o diferen semnificativ ntre nivelurile IGF-1 la obezi, comparativ cu normoponderalii. Pe de alt parte, pacienii cu obezitate visceral, chiar n absena criteriilor de diagnostic pentru obezitate corporal total pot avea niveluri sczute de IGF-1, comparativ cu pacienii normali. Concentraia seric a IGF-1 liber este crescut la pacienii obezi, la fel ca i cea a GHBP. Acest fapt sugereaz c nivelurile sczute de GH sunt nsoite de o cretere a sensibilitii periferice pentru GH. Hiperinsulinemia (frecvent descoperit la obezi) ar fi explicaia acestor descoperiri. Insulina determin creterea sensibilitii periferice la GH, scderea nivelurilor de IGFBP-1 i creterea IGF-1, ns n limitele normale, n ciuda secreiei sczute de GH din obezitate. n acest caz, nivelurile crescute de IGF-1 scad secreia de GH prin feedback negativ. Aceast ipotez susine mai degrab un mecanism periferic fa de unul central, ca i cauza prin care secreia de GH este sczut n obezitate. Alte mecanisme posibile care pot determina rspunsul anormal al GH n obezitate includ creterea acizilor grai i a leptinei, ambii crescui n obezitate. Obezitatea este puternic asociat cu rezisten la insulin i constituie unul dintre factorii de risc ai dezvoltrii diabetului zaharat tip 2. Exist o corelaie semnificativ ntre raportul circumferin abdominal/circumferin la nivelul oldurilor i rezistena la insulin. Adipozitatea visceral abdominal este direct proporional cu rezistena la insulin. Pacienii obezi prezint niveluri crescute de insulin, existnd o corelaie puternic ntre secreia de insulin i IMC. La pacienii obezi au fost identificate multiple sindroame clinice endocrine. Hipotiroidismul este o problem clinic comun ntlnit la pacienii obezi. Hipotiroidismul este subdiagnosticat att la populaia general, dar n special la obezi. Dei nu exist ghiduri de practic clare care s recomande acest lucru, considerm oportun screeningul pacienilor obezi pentru hipotiroidism prin dozarea TSH i a FT4. Tratamentul hipotiroidismului subclinic la pacienii obezi scade nivelul colesterolului circulant, diminund astfel riscul apariiei afeciunilor cardiovasculare la obezii hipotiroidieni. Sindromul Cushing este frecvent prezent n diagnosticul diferenial al pacienilor cu obezitate, cei cu obezitate abdominal prezentnd multiple trsturi n comun cu pacienii cu sindrom Cushing autentic. La pacienii obezi cu depresie sau alcoolism, care pot avea din aceste motive niveluri crescute de cortizol liber urinar se recomand testul cu CRH/Dexametazona, care face diagnosticul diferenial ntre pacienii cu sindrom Cushing i cei cu sindrom pseudo-Cushing. Hipogonadismul i deficiena GH survin de asemenea n obezitatea abdominal, primul fiind sugerat de semne de deficien de androgeni la brbaii obezi. Tratamentul celor dou situaii clinice poate determina scderea masei corporale, mbuntirea profilului metabolic i a densitii osoase.

10 5

CAPITOLUL 3 TULBURRI METABOLICE N OBEZITATE Tulburrile endocrine din obezitate genereaz i amplific tulburrile metabolice: dislipidemie, hiperglicemie i hiperuricemie. Tulburrile metabolice genereaz i agraveaz complicaiile viscerale-cardiovasculare, respiratorii, digestive i articulare [25]. 3.1. SINDROMUL METABOLIC Federaia Internaional de Diabet propune un criteriu esenial pentru definirea sindromului metabolic, acesta fiind reprezentat de obezitatea central, valorile circumferinei abdominale variind ntre anumite limite n funcie de caracteristicile grupurilor etnice din care fac parte persoanele evaluate (>94 cm pentru brbaii europeni i >80 cm pentru femeile euopene). Diagnosticul de sindrom metabolic presupune existena obezitii centrale asociate cu cel puin dou din urmtoarele 4 criterii: Nivel crescut de trigliceride >150 mg/dl, sau tratament specific pentru acest tip de dislipidemie; Nivel sczut al HDL-colesterolului <40 mg/dl, sau tratament specific pentru acest tip de dislipidemie; Creterea tensiunii arteriale: TA sistolic 130 mm Hg, sau TA diastolic 85 mm Hg, sau tratament pentru HTA diagnosticat anterior; Nivel crescut al glicemiei a' jeun 100 mg/dl, sau diabet zaharat tip 2 diagnosticat anterior. Insulinorezistena constituie elementul patogenic central n diabetul zaharat de tip 2 i n sindromul metabolic [29]. Obezitatea, n special cea abdominal reprezint o component esenial a sindromului metabolic [41]. Se consider c insulinorezistena i hiperinsulinemia sunt consecinele creterii i modificrii esutului adipos, cu meniunea c obezitatea central confer un risc metabolic i cardiovascular crescut [41, 128]. n etiologia i patogenia sindromului metabolic rolul cel mai important l deine funcia endocrin a esutului adipos. Studii epidemiologice multiple au evideniat puternica legtur care exist ntre obezitate i celelalte componente ale sindromului metabolic [110]. 3.2. INSULINOREZISTENA Insulinorezistena i obezitatea abdominal Obezitatea abdominal este un factor de risc independent pentru aterogenez. n definirea obezitii abdominale, IMC i IAF au o importan mai mic dect CFA. Limita superioar a normalului a fost stabilit conform noilor criterii IDF de diagnostic a obezitii (<94 cm pentru brbai i <80 cm n cazul femeilor). esutul adipos abdominal este extrem de activ din punct de vedere metabolic i produce cantiti crescute de AGL, care reprezint o verig important n cadrul etiopatogeniei IR, efect cunoscut sub numele de "lipotoxicitate". n obezitate s-a constatat creterea expresiei i secreiei adipocitare de citokine proinflamatorii (TNF, IL-6), rezistin i scderea expresiei adiponectinei, care stimuleaz captarea glucozei mediat de insulin i are proprieti antiinflamatorii i antiaterogene. Insulinorezistena i dislipidemia aterogenic Dislipedemia caracteristic obezitii este extrem de aterogenic. Anomaliile lipidelor i lipoproteinelor plasmatice ntlnite sunt urmtoarele: - hipertrigliceridemie a' jeun, creterea proporiei de VLDL1, cu dimensiuni mari, bogate n TG i reducerea celei de VLDL2 mici, cu raport TG/apoB mai sczut; - hipertrigliceridemie postprandial; - niveluri plasmatice sczute ale HDLc, reducerea proporiei HDL2 cu rol protectiv antiaterogen i creterea celei de HDL3 mici; 11 6

niveluri plasmatice crescute ale LDL mici i dense, care sunt intens aterogenice i reduse ale LDL mari, mai puin implicate n aterogenez; - niveluri plasmatice normale ale colesterolului total sau hipercolesterolemie uoar. Fiecare dintre aceste modificri se asociaz independent cu creterea riscului de boli cardiovasculare, iar agregarea lor, la aceeai persoan sporete substanial acest risc. IR reprezint baza etiopatogenic a dislipidemiei din cadrul obezitii. Totodat s-a constatat asocierea IR cu HTA, tulburri hemoreologice i ale fibrinolizei. Starea procoagulant hipo-fibrinolitic este responsabil de existena unui risc crescut pentru aterotromboz. 3.3. OBEZITATEA I TULBURRILE GLICEMIEI Obezitatea se asociaz cu modificri importante ale metabolismului glucozei, care n final duc la apariia hiperglicemiei. Marile studii epidemiologice au dovedit asocierea tulburrilor glicemiei cu o greutate corporal crescut, subliniind gradul semnificativ de corelaie statistic ntre IMC i glicemia a' jeun, sau la dou ore dup testul de ncrcare cu glucoz oral. Obezitatea abdominal se asociaz n mod particular cu tulburrile metabolismului glucidic. La baza tulburrilor glicemiei n cazul pacienilor obezi sunt ncriminate a fi dou mecanisme: disfuncii cantitative ale sintezei de insulin la nivel pancreatic i reducerea sensibilitii la insulin. 3.4. OBEZITATEA I DISLIPIDEMIA Pacienii obezi prezint un profil lipidic alterat, reprezentat de: colesterol total crescut, LDL-colesterol crescut, VLDL-colesterol crescut, trigliceride serice crescute i HDLcolesterol sczut [50]. n ciuda riscului mare de a dezvolta complicaii cardio-vasculare, diabet sau sindrom metabolic, valorile serice ale LDL pot fi normale la pacienii obezi, chiar dac ntlnim creteri ale valorilor trigliceridelor i HDL. n contrast cu LDL, modificarea valorilor HDL reprezint un factor de risc cardiovascular pentru toi pacienii, obezi sau non-obezi. HDLcolesterolul pare a fi un marker mai fidel dect LDL-col n predicia complicaiilor cardiovasculare [3]. 3.5. HIPERURICEMIA N OBEZITATE Majoritatea pacienilor cu hiperuricemie asimptomatic sunt hiperinsulinemici i au o prevalen crescut a obezitii [29]. 3.6. OBEZITATEA I INFLAMAIA Mediatorii inflamaiei sunt implicai n procesele fiziopatologice prin care obezitatea, n special cea abdominal, determin un risc cardiovascular crescut [61]. Studiile au dovedit c valorile plasmatice ale proteinei C reactive n obezitate se coreleaz cu circumferina taliei i cu adipozitatea visceral. Pierderea n greutate datorat dietei i activitii fizice a dus la scderea valorii plasmatice a acestui marker.

7 12

CAPITOLUL 4 TULBURRI CARDIO-VASCULARE ASOCIATE DEZECHILIBRELOR ENDOCRINO-METABOLICE DIN OBEZITATE 4.1. RISCUL CARDIOVASCULAR ASOCIAT CU DISLIPIDEMIILE Dislipidemiile sunt de cinci ori mai frecvente la pacienii obezi, comparativ cu populaia general. Mai frecvent ntlnite sunt hipertrigliceridemia i dislipidemiile mixte. Riscul aterosclerotic crete direct proporional cu scderea HDL, respectiv creterea LDL, a apolipoproteinelor i a altor subclase de lipide. Cteva studii au sugerat c msurarea nivelului de apo-A i apo-B100 ar avea o valoare predictiv a riscului cardiovascular mai bun dect a HDL i LDL (fig. 4.3). Aceleai studii au artat ca non-HDL-colesterolul se coreleaz foarte strns cu nivelul apo-B100. Totui cel mai bun factor de risc a fost raportul CT/HDL. Particulele mici i dense LDL au un rol pro-aterogenic mai mare dect particulele mari LDL. 4.2. RISCUL CARDIOVASCULAR N DIABET Tulburrile metabolice din diabet incluznd hiperglicemia, dislipidemia i rezistena la insulin afecteaz funcia arterial i crete susceptibilitatea acestora la ateroscleroz. Ateroscleroza diabetic se manifest n aproape toate teritoriile vasculare majore, preponderent la nivelul arterelor coronare, la nivel cerebral i la nivelul arterelor periferice (fig. 4.2). Boala arterial coronarian Studii ample au demonstrat pacienii diabetici prezint un risc relativ cuprins ntre 2-4 mai mare de a dezvolta BAC n raport cu cei care nu sufereau de diabet. n populaia general femeile tind s dezvolte BAC cu 10 ani mai trziu dect brbaii, ns diabetul elimin aceast "protecie" cardiovascular [21]. Diabetul crete riscul de moarte prin infarct miocardic ntr-un procent mai mare la femei dect la brbai. Numeroase studii au dovedit c la pacienii diabetici crete frecvena complicaiilor cardiovasculare, att acute, ct i cronice [137]. Boal arterial periferic Incidena acestei afeciuni crete de 2-4 ori la pacienii diabetici [21]. Durata diabetului i valorile glicemiei influeneaz severitatea ateromatozei periferice. The Global Lower Extremity Amputation Study Group anuna c 90% din totalul pacienilor la care se practic amputaia sunt diabetici [32]. Boala vascular cerebral Diabetul crete frecvena aterosclerozei cerebrale i riscul AVC [120]. La pacienii cu AVC prevalena diabetului este de trei ori mai mare dect n populaia general. Riscul de a dezvolta un AVC crete de patru ori la pacienii diabetici. Acest lucru a fost confirmat de studiul ARCS (Atherosclerosis Risk in Comunities Study), care a luat n calcul peste 12 000 de pacieni. Ateroscleroza carotidian este mult mai sever la pacienii diabetici, constatnduse calcificri ateromatoase de cinci ori mai frecvente dect n populaia general [79]. Cardiomiopatia diabetic Determinat fie n mod direct, fie prin intermediul factorilor metabolici secundari diabetului, cardiomiopatia diabetic cuprinde o varietate morfologic de modificri cuprinznd hipetrofie miocitar, depleie filamentar, fibroz interstiial, ngrori ale membranei bazale, creterea ponderii matricii intracelulare, microangiopatie intramiocardic [244].

8 13

Fig. 4.2. Mecanismele prin care perturbrile glicemiei induc modificri miocardice (modificat dup Braunwald's Heart Disease 8thedition, 2007). 4.3. AFECIUNI CARDIOVASCULARE ASOCIATE ENDOCRINOPATIILOR DIN OBEZITATE Exist puine domenii ale tiinelor medicale, n care datele obinute prin cercetarea fundamental s prezinte o corelaie mai strns cu observaiile clinice i cu implicaiile terapeutice dect n endocrinologia cardiovascular. n acest capitol vom trece n revist afeciunile cardiovasculare, care survin ca i consecin a modificrilor endocrine asociate obezitii, prezentnd mecanismele celulare prin care diverii hormoni acioneaz la nivelul miocitului cardiac, al celulelor musculare netede i la nivelul altor inte celulare i tisulare. Afeciuni cardiovasculare la obezi hipotiroidieni Hipotiroidismul subclinic este caracterizat prin valori ale TSH>5mUI/ml, fr manifestri clinice, fiind ntlnit la aproximativ 9% din persoane in loturi neselectate. S-a demonstrat c prevalena sa crete odat cu vrst [41]. Spre deosebire de tinerii cu hipotiroidism subclinic (la care femeile predomin ntr-o proporie mare), la populaii mai vrstnice raportul brbai/femei se egalizeaz. Hipotiroidismul subclinic influeneaz metabolismul lipidic conducnd la ateroscleroz, contractilitate cardiac anormal i rezisten vascular sistemic. Colesterolul crete direct proporional cu TSH-ul, ncepnd de la valoarea de 5 mUI/ml. Un studiu efectuat pe un grup de paciente din Rotterdam (cu hipotiroidism subclinic) a relevat faptul c riscul de ateroscleroz a fost de 1.7 ori mai mare, iar cel de IMA de 2.3 ori mai mare comparativ cu populaia general. n sindroamele coronariene acute au fost demonstrate niveluri crescute de TSH, ntrind ipoteza insulinorezistenei determinate de hipotiroidismul subclinic. Ross et al. au gsit un FT4 la limita inferioar a normalului asociat semnificativ att cu creterea rezistenei la insulin, ct i cu 4 din cele 5 citerii ale sindromului metabolic (hiper LDL, creterea TAG, scderea HDL i obezitatea abdominal), un argument n plus pentru creterea riscului cardiovascular n hipotiroidismul subclinic. Restaurarea nivelului fiziologic de TSH dup terapia de substituie cu hormoni tiroidieni amelioreaz lipidograma, scade rezistena vascular sistemic i mbuntete contractilitatea cardiac [47]. Pacienii cu hipotiroidism subclinic au timpul de relaxare izovolumetric prelungit, n timp ce funcia sistolic nu se modific. Terapia cu L-tiroxin sodic a readus la normal timpii de relaxare izovolumetric, a sczut rezistena vascular sistemic i a mbuntit semnificativ funcia sistolic. O serie de studii au indicat c

14 9

modificarea rezistenei vasculare sistemice se datoreaz alterrilor vasodilataiei dependente de factori endoteliali [222]. n ceea ce privete tratamentul pacienilor obezi cu hipotiroidism subclinic i modificri cardiovasculare, tratamentul de substituie hormonal pare s aduc beneficii, att prin reversibilitatea afeciunilor cardiovasculare dup administrarea sa, ct i prin prisma potenialei scderi ponderale. Afeciunile cardiovasculare determinate de hipercortizolism la pacienii obezi n timp ce cortizolul acioneaz n manier antiinflamatoare clasic, excesul su poate promova inflamaia i accelera ateroscleroza, prin producerea rezistenei la insulin, modificrilor proteinelor transportoare de corticosteroizi i reglrii funciei unei varieti de citokine proinflamatorii. Obezitatea centripet este de asemenea caracteristic excesului de glucocorticoizi i este asemntoare celei din sindroamele de rezisten la insulin [73]. Creterea morbiditii i mortalitii la pacienii cu hipercortizolism poate fi explicat n cea mare parte prin boal cerebrovascular, boal vascular periferic, ateroscleroz coronarian i IMA subsecvent, precum i insuficien cardiac congestiv cronic [51, 221]. n prezena aterosclerozei accelerate, toate modificrile cardiovasculare sunt determinate de HTA i dislipidemie [70]. Pacienii cu hipercortizolism accentuat pot prezenta o multitudine de modificri ECG, durata intervalului PR corelndu-se direct proporional cu nivelul cortizolului. Interrelaia obezitate-PCOS i riscul cardiovascular Exist o asociere ntre rezistena la insulin la femeile cu PCOS (att obeze ct i normoponderale) i hiperleptinemie. n plus, obezitatea i PCOS coexistente la aceeai pacient pot interaciona reciproc i prin intermediul factorilor inflamatori. Astfel, IL-6 care crete de peste 10 ori n obezitate inhib activitatea lipoproteinlipazei, favoriznd activitatea ateromatazei i crescnd producia hepatic de TAG. Att IL-6, ct i CRP sunt stimulate de TNF-. Hipogonadismul hipogonadotrop n obezitate ca factor de risc cardiovascular Hipogonadismul hipogonadotrop prezint un spectru relativ larg de complicaii, din care mare parte sunt cardiometabolice. Nivelul seric sczut de testosteron ntlnit n obezitate reprezint un factor de risc pentru diabet, sindromul metabolic, inflamaie i dislipidemie. Aceste complicaii metabolice i inflamatorii au contribuit la considerarea nivelului sczut de testosteron seric drept factor de risc independent pentru mortalitatea cardiovascular, dar i pentru cea general. Studii populaionale recente au relevat faptul c nivelurile sczute de testosteron la brbat se asociaz att cu prevalen crescut a bolilor cardiovasculare, ct i cu creterea mortalitii generale.

10 15

B. PARTEA SPECIAL. CONTRIBUII PROPRII CAPITOLUL 5 SCOPUL I OBIECTIVELE LUCRRII Obezitatea primar este condiionat de aportul alimentar excesiv i de starea funcional a sistemelor anabolizante. n ultimele decenii, prevalena obezitii a crescut dramatic la nivel mondial dar i la noi n ar, datorit adoptrii de ctre o proporie tot mai mare a populaiei a unui stil de via sedentar i a unui aport caloric excesiv. Creterile repetate ale glicemiei (ca urmare a abuzului alimentar) determin stimulare pancreatic i eliberare de insulin. Acestea vor produce scderi ale glicemiei sub limita inferioar a normalului. Hipoglicemia (prin efectul su asupra hipotalamusului) determin descrcri de catecolamine, cortizol i foame, reacii care cresc din nou glicemia, cu reluarea ciclului. Hiperinsulinismul cronic (prin hipoglicemie) induce hiperfuncie cortizolic, prin stimulare hipotalamo-corticotrop, avansnd pn la sindrom pseudo-cushingoid. Hipercortizolismul moderat dar cronic, induce rezistena la insulina endogen, apariia hiperglicemiei i hipertrigliceridemiei, iar prin supresia nespecific a axei gonadotrope i tireotrope, induce apariia hipogonadismului hipogonadotrop i hipotiriodismului secundar, constituindu-se astfel un sindrom endocrin complet al obezitii. Acest sindrom endocrin determin tulburri metabolice: hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie, scderea HDL, creterea LDL, toleran alterat la glucoz, diabet zaharat tip 2, hiperuricemie. innd cont de aceste tulburri endocrino-metabolice caracteristice obezitii, scopul acestei lucrri este de a studia particularitile clinice i paraclinice ale pacienilor obezi i de a evalua prevalena patologiei cardio-vasculare dar i endocrino-metabolice la aceti pacieni. Studiul efectuat i propune: evaluarea clinic a pacienilor obezi i stabilirea gradului obezitii n funcie de IMC i a tipului de obezitate pe baza indicilor antropometrici; cercetarea modificrilor endocrine i metabolice la pacienii inclui n studiu; stabilirea prevalenei patologiei cardio-vasculare; analiza corelaiei dintre modificrile endocrino-metabolice i implicaiile acestora n patogenia afeciunilor cardiovasculare.

16 11

CAPITOLUL 6 MATERIAL I METOD Studiul a avut un caracter prospectiv i s-a desfurat pe parcursul a 6 ani (2005-2010) n Clinica de Cardiologie a Spitalului Clinic Municipal Filantropia din Craiova. 6.1. PROTOCOLUL DE CERCETARE Studiul s-a bazat pe metoda observaiei unui lot de pacieni obezi pe o perioad de 6 ani, avnd un caracter prospectiv. Delimitarea n volum a lotului analizat s-a realizat prin includerea n cercetare a pacienilor obezi, care au fost internai succesiv n Clinica de Cardiologie a Spitalului Clinic Municipal Filantropia din Craiova, n intervalul de timp menionat. Criteriile de includere in studiu au fost: vrsta peste 18 ani; prezena obezitii definit prin valoarea IMC30 kg/m2; prezena obezitii abdominale (CFA94 cm la brbai, CFA80 cm la femei); prezena acuzelor sugestive de afectare cardiovascular. Criteriile de excludere ale pacienilor din studiu au fost urmtoarele: pacienii cu infecii sau boli inflamatorii cunoscute; pacienii necooperani. 6.2. PROTOCOLUL DE EVALUARE AL CAZUISTICII Colectarea datelor s-a efectuat pentru fiecare pacient internat n intervalul de nrolaren studiu, care a ntrunit criteriile de includere n cercetare, ntr-o baz de date realizat n modul EXCEL, care este compatibil cu toate programele de analiz statistic pe care le-am utilizat pentru interpretarea informaiilor. Lotul de studiu a inclus un numr de 172 de pacieni cu grade diferite de obezitate, toi prezentnd obezitate abdominal, internai n clinic pentru acuze specifice patologiei cardiace. Cazurile au fost investigate prin anamnez, examen clinic i prin examene paraclinice. 6.2.1. Evaluarea clinic Fiecrui pacient din studiu i s-a ntocmit o fi-tip, ce a cuprins informaii referitoare la: date de identitate, vrst, sex, domiciliu, profesie, antecedente heredo-colaterale i personale, alimentaie, consum de alcool, fumat, activitate fizic. Au fost consemnate nlimea, greutatea, mrimea CFA, s-a calculat IMC. Indicele de mas corporal (IMC), care reprezint raportul ntre greutate (kg) i nlimea la ptrat (m2) a fost calculat dup msurarea nlimii i determinarea greutii corporale, prin cntrire cu un cntar standardizat, pentru fiecare participant la studiu. Pe baza criteriilor OMS i International Obesity Task Force sunt considerate normoponderale persoanele cu IMC ntre 18.5 i 24.9 kg/m2. Supraponderea este definit printr-un IMC cuprins ntre 25 i 29.9 kg/m2. Obezitatea de gradul I este definit printr-un IMC cuprins ntre 30 i 34.9 kg/m2, obezitatea de gradul II printr-un IMC ntre 35 i 39.9 kg/m2, iar obezitatea de gradul III (extrem, morbid) printr-un IMC mai mare sau egal cu 40 kg/m2. Circumferina abdominal (CFA) a fost msurat cu banda metric ntr-un plan orizontal, care trece prin mijlocul distanei dintre marginea inferioar a coastelor i creasta iliac, conform recomandrilor IDF. Ea se coreleaz cu masa de esut adipos intraabdominal: valori ale acesteia mai mari sau egale cu 94 cm la brbai, i mai mari sau egale cu 80 cm la femei sunt considerate un risc crescut pentru morbiditatea i mortalitatea cardiovascular. Indicele abdomino-fesier (IAF) se calculeaz prin raportul dintre CFA i circumferina fesier, msurat ntre cele dou tronhantere. Acesta apreciaz tipul android (caracterizat la brbai prin IAF mai mare sau egal cu 0.95, iar la femei mai mare sau egal cu 0,85) i ginoid al conformaiei (definit prin IAF<0.95 la brbai, respectiv <0.85 la femei). 17 12

Indicele abdominal (IA) este raportul dintre CFA i nlime; valoarea normal a IA este (n medie) de 0.5. Examenul clinic al aparatului cardio-vascular a inclus msurarea TA, AV, auscultaia cordului, determinarea pulsului la nivelul arterelor radiale, tibiale posterioare i pedioase. Examenul clinic endocrin a constat n: a) examenul clinic al hipotalamusului: - prezena foamei crescute/anorexiei; - prezena setei/scderea ingestiei de lichide; - poliurie/oligurie; - hipertermie/hipotermie; - obezitate/subponderabilitate; - somnolen/insomnie; b) examenul clinic al tiroidei: - descrirea glandei tiroide; - argumentarea funciei tiroidiene (tegumente, AV, tranzit intestinal, tolerana la cald, tulburri psihice); c) examenul clinic al corticosuprarenalei: - esutul adipos; - pigmentaia tegumentelor, pilozitatea axilar, pubian; - tolerana la efort; d) examenul clinic gonadic (ovarian i andrologic). 6.2.2. Investigaii paraclinice Explorarea bioumoral a constat n: Dozri hormonale - TSH, FT4, cortizol seric, ACTH, insulinemie bazal; explorri metabolice glicemie a jeun (TTGO n cazuri selecionate), colesterol seric total, LDL colesterol, HDL colesterol, trigliceride, acid uric; Dozarea markerilor inflamatori - protein C reactiv nalt sensibil, fibrinogen. Pentru evaluarea funciei cardiovasculare, tuturor pacienilor li s-a efectuat EKG de repaus 12 derivaii, testul de efort n cazuri selecionate, ecocardiografie Doppler i Doppler carotidian, determinarea indicelui glezn-bra. 6.2.2.1. Dozri hormonale Am folosit sistemul de dozare Elecsys 1010 produs de compania Roche Diagnostics, aflat n dotarea Laboratorului Clinic al Spitalului Clinic Judeean de Urgen din Craiova, mpreun cu seturile de reactivi corespunztoare pentru determinarea TSH, FT4, ACTH, cortizol seric, insulinemie (tab. 6.1). Acesta utilizeaz ca metod de lucru electrochemiluminescena. Valorile hormonale normale ale kit-urilor de dozare Elecsys sunt urmtoarele (tab. 6.1): Tabelul 6.1. Valorile hormonale normale ale kit-urilor de dozare Elecsys
Parametru Insulinemia TSH FT4 ACTH Cortizol Media 13.25 mmol/l 1.8 U/l 17 pmol/l 15 pg/mL 254 nmol/l Interval normal 2.6-24.9 mmol/ml 0.27-4.2 U/l 12-22 pmol/l 6 56.7 pg/mL (ora 8 a.m.) 171-536 nmol/l

6.2.2.2. Determinarea parametrilor metabolici i a markerilor inflamatori Valorile glicemiei a' jeun, acidului uric, parametrilor profilului lipidic (colesterol total, LDLc, HDLc, TG) au fost determinate prin metoda spectrofotometric (enzimatic 18 13

colorimetric). Pentru determinarea hsCRP am utilizat metoda Latex imunoturbidimetric, iar pentru dozarea fibrinogenului, metoda coagulometric (Clauss). 6.2.3. Evaluarea funciei cardio-vasculare la pacienii cu obezitate Pulsul periferic s-a msurat la nivelul arterei radiale. TA a fost msurat la ambele brae, n clinostatism folosind sfingmanometrul cu mercur, valorile TAS i TAD fiind determinate pe baza zgomotelor Korotkoff. Valorile de referin pentru tensiunea arterial, corelate cu riscul CV sunt prezentate n tabelul 6.9. Tabelul 6.9 Valorile de referin pentru tensiunea arterial corelate cu riscul CV (dup European Society of Cardiology, 2009) Tensiunea arterial (mm Hg)
Ali factori de risc, leziuni organice, subclinice sau afeciuni Nici un alt factor de risc 1-2 factori de risc 3 sau mai muli factori de risc, SM, leziuni organice, subclinice sau DZ Boal CV sau renal constituit TA normal Tas 120-129 sau Tad 80-84 Risc mediu Risc adiional sczut Risc adiional moderat Risc adiional foarte nalt TA normal nalt Tas 130-139 sau Tad 80-84 Risc mediu Risc adiional sczut Risc adiional nalt Risc adiional foarte nalt HTA grad I Tas 140-159 sau Tad 90-99 Risc adiional sczut Risc adiional moderat Risc adiional nalt Risc adiional foarte nalt HTA grad II Tas 160-179 sau Tad 100-109 Risc adiional moderat Risc adiional moderat Risc adiional nalt Risc adiional foarte nalt HTA grad III Tas180 sau Tad110 Risc adiional nalt Risc adiional foarte nalt Risc adiional foarte nalt Risc adiional foarte nalt

Am determinat indicele glezn-bra prin evaluarea presiunii sistolice la nivelul arterei brahiale i arterei tibiale posterioare cu ajutorul ecografiei Doppler. Interpretarea valorilor indicelui glezn-bra: peste 1.2 = rigiditate arterial n cazul formelor severe de arteriopatie (posibil i la pacienii cu diabet zaharat, dintre care 50% au arteriopatie periferic) ntre 1 i 1.2 = normal ntre 0.9 i 1 = valori acceptabile ntre 0.8 i 0.9 = arteriopatie uoar, se impune managmentul factorilor de risc ntre 0.5 i 0.8 = arteriopatie moderat, se impune tratament de specialitate sub 0.5 = arteriopatie sever - se impune tratament de urgen Tuturor pacienilor li s-a efectuat nregistrarea traseului ECG (12 derivaii). n scopul aprecierii parametrilor cordului i afectrii funciei diastolice a VS a fost efectuat examenul ecografic. Pentru aprecierea posibilelor modificri (ischemiei, tulburrilor de ritm i conducere etc.), determinarea toleranei la efort i reaciei hipertensive, pacienilor care nu au avut contraindicaii li s-a efectuat testul ECG de efort. Boala coronarian ischemic - BCI Probabilitatea de BCI a fost formulat la pacienii la care s-a confirmat unul sau mai multe din urmtoarele criterii: a) rspuns pozitiv la chestionarul standard al OMS pentru depistarea anginei pectorale de efort (chestionarul Rose). b) prezena modificrilor pe EKG de repaus (12 derivaii) sugestive pentru ischemie, conform codului Minnesota. Segmentul ST Modificrile ischemice de la nivelul peretelui miocardic antero-lateral au expresie n derivaiile DI, aVL, V6: subdenivelare ST mai mare sau egal 2mm i segmentul ST orizontal sau descendent; 19 14

 subdenivelare ST mai mare sau egal cu 1mm dar sub 2 mm i segmentul ST orizontal sau descendent; subdenivelare ST mai mare sau egal cu 0.5 mm dar sub 1 mm i segmentul ST orizontal sau decendent; fr subdenivelare ST mai mare sau egal cu 0.5 mm dar cu segment ST descendent sau unda T coboar cu cel puin 0.5 mm sub segmentul PR de baz; subdenivelare ST mai mare sau egal cu 1 mm i segmentul ST ascendent sau und U. Modificrile de la nivelul peretelui miocardic postero-inferior au expresie n derivaiile DII, DIII, aVF, iar cele de la nivelul peretelui anterior n V1, V2, V3, V4, V5. Unda T Modificrile ischemice de la nivelul peretelui moicardic antero-lateral au expresie n derivaiile DI, aVL, V6: unda T negativ cu amplitudine mai mare sau egal cu 0,5 mm; amplitudinea undei R trebuie s fie mai mare sau egal cu 5 mm; unda T negativ sau bifazic cu faza negativ mai mare sau egal cu 1 mm dar nu mai adnc de 5 mm; amplitudinea undei R trebuie s fie mai mare sau egal cu 5 mm; unda T plat, negativ sau bifazic cu faza negativ sub 1mm, amplitudinea undei R trebuie s fie mai mare sau egal cu 5 mm; unda T pozitiv i raportul T/R mai mic de 1/20; amplitudinea undei R trebuie s fie mai mare sau egal cu 10 mm Modificrile de la nivelul peretelui miocardic postero-inferior au expresie n derivaiile DII, DIII, aVF, iar cele de la nivelul peretelui anterior n V1, V2, V3, V4, V5. c) Testul de efort pozitiv S-a efectuat utiliznd covorul rulant sau bicicleta ergonomic, folosind protocoalele standard ajustate n funcie de profilul pacientului. Testarea n scop de diagnostic a bolii coronariene s-a efectuat n special la subiecii cu probabilitate pretest medie, n aceste cazuri rezultatul testului avnd cel mai puternic efect asupra elaborrii diagnosticului. Interpretarea testului a inclus: Determinarea capacitii de efort (exprimat n METs); Rspunsul clinic (durerea toracic tipic-criteriu de ntrerupere al testului, zgomote de galop, sufluri care semnific disfuncia VS indus de ischemie); Rspunsul hemodinamic: - Comportarea TA poate reprezenta un criteriu de severitate a bolii coronariene ischemice cunoscute. Astfel, la bolnavii cu BCI diagnosticat scderea sau absena creterii TA cu 10 mmHg n primele trepte ale efortului, sau nedepirea valorilor de 130-140 mmHg n cursul efortului au semnificaia de reducere a performanelor sistolice ale VS; - Frecvena cardiac (FC) crete normal cu 10-20 bti/treapt de efort. La bolnavii cu BCI cunoscut, deficitul cronotrop nregistrat n momentul de vrf este direct proporional cu severitatea ischemiei, reprezentnd un criteriu de severitate a bolii; Incompetena cronotrop (definit drept incapacitatea de a atinge 85% din FC maxim calculat pentru vrst) exprim diferena dintre valoarea teoretic de frecven cardiac pentru efortul submaximal i frecvena cardiac atins efectiv; semnific probabil un grad anormal de stimulare simpatic bazal i marcheaz un risc apreciabil de mortalitate general i evenimente coronariene. Revenirea frecvenei cardiace (heart rate recovery-HRR) exprimat ca diferena dintre frecvena ventricular de la momentul maxim de efort i cea de la 1-2 min. dup oprirea probei poate fi considerat un marker al tonusului vagal. Rspunsul electric: 20 15

Criterii de ischemie miocardic - Subdenivelarea orizontal sau descendent a segmentului ST >1 mm i care persist cel puin 0,08" de la punctul J; - Supradenivelarea segmentului ST >1mm n alte derivaii dect aVR sau VI. Supradenivelarea ST neprecedat de unda Q are semnificaie de ischemie transmural sever este foarte aritmogen i localizeaz leziunea ventricular; semnificaia supradenivelrii n derivaiile cu und Q prezent este controversat: are n general semnificaia de dischinezie a peretelui infarctat, sau de anomalii ale motilitii ca de pild anevrism ventricular; - Subdenivelarea lent-ascendent a segmentului ST >2 mm care persist cel puin 0,08"de la punctul J; - Modificri adiionale de segment ST >l mm la pacieni cu modificri ST de repaus; - Pseudonormalizarea undei T (unda T negativ n repaus devine pozitiv n efort) la FC joas i nsoit de angin pectoral; - Negativarea undei U. Ecocardiografia Toi pacienii au fost examinai ecocardiografic transtoracic cu ecocardiograful VINGMED CFM 800. S-au efectuat msuratori ecocardiografice n mod M, bidimensional, Doppler spectral continuu i pulsat, Doppler color. Incidenele folosite au fost: parasternal ax lung, parasternal ax scurt, apical patru camere, apical dou camere i subxifoidian. Au fost msurate cavitile cardiace: AS, VS (diametrele telesistolic i telediastolic), AD, VD, grosimea pereilor VS (SIV telediastolic, perete posterior telediastolic). Am urmrit prezena sau absena trombilor n interiorul cavitilor cardiace. Funcia diastolic a ventriculului stng a fost evaluat msurnd undele E, A, raportul E/A, iar funcia sistolic prin calcularea fraciei de ejecie globale, folosind metoda Simpson biplan. Cinetica segmentar a ventriculului stng a fost apreciat folosind indexul scorului kinetic (ISK). Am ales ca i modalitate de evaluare a gradului de ateroscleroz examenul Doppler carotidian, modificrile la acest nivel fiind corelate semnificativ cu ateroscleroza sistemic. Examenul permite punerea n eviden a plcilor de aterom i a modificrilor de calibru arterial. 6.3. METODE DE PRELUCRARE STATISTICOMATEMATICE UTILIZATE Pentru prelucrarea datelor s-au folosit programul SPSS, specializat n calcule statistice tiinifice, produs de firma SPSS i modulul Data Analysis al programului MICROSOFT EXCEL, mpreun cu suita XLSTAT pentru MS Excel. S-au utilizat: Testul lui Chi ptrat care arat dac exist vreo legatur (influen reciproc) ntre cei doi factori analizai prin tabelul de inciden. Testul Cramer verific puterea de asociere dintre doi factori nominali i se folosete pentru tabele cu mai multe rnduri i coloane; mai precis, msoar dac fiecare categorie a unuia dintre factori se asociaz n mod preferenial cu una dintre categoriile celuilalt factor. Testul t al lui Student de comparare a mediilor pentru 2 loturi; s-a folosit urmtoarea interpretare a valorilor lui p: p <0.05, diferena ntre cele dou medii este semnificativ (S); p <0.01, diferena ntre cele dou medii este nalt semnificativ (HS); p <0.001, diferena ntre cele dou medii este foarte nalt semnificativ (VHS); p >0.05, diferena ntre cele dou medii este nesemnificativ (NS). Testul ANOVA (Analysis of Variance) permite extensia analizei realizate prin testul t, aplicabil asupra a dou medii, la situaii n care variabila independent (variabila de grupare) prezint trei i mai multe categorii (niveluri), pentru a verifica dac sunt diferene semnificative ntre populaiile din care s-au extras eantionanele observate. 21 16

CAPITOLUL 7 CAZUISTICA PERSONAL. ANALIZA LOTURILOR DE STUDIU Lotul studiat a cuprins 172 pacieni obezi la care s-a evaluat gradul obezitii (n funcie de valoarea IMC) i tipul obezitii (prin determinarea indicilor antropometrici). S-au efectuat urmtoarele: repartiia pe sexe, vrst, evaluarea funciei cardio-vasculare (prezena hipertensiunii arteriale, a bolii coronariene ischemice, a arteriopatiei periferice obliterante, sau a sechelelor AVC), studierea prezenei tulburrilor metabolice asociate (prin dozarea glicemiei, determinarea profilului lipidic complet i a acidului uric) i de asemenea, evaluarea axei tireotrope i corticotrope prin dozarea TSH, FT4, ACTH i a cortizolului (tab. 7.1). Nu s-a efectuat evaluarea axei gonadotrope deoarece toate pacientele incluse n studiu au fost la menopauz. Pentru a evalua riscul cardiovascular att la femei ct i la brbai am determinat proteina C rectiv nalt sensibil, ct i fibrinogenul, tiut fiind faptul c numeroase studii epidemiologice au evideniat c pacienii cu niveluri plasmatice crescute ale acestora prezint un risc crescut de boal coronarian i infarct miocardic. S-a dozat de asemenea insulinemia i am evaluat indicele HOMA-IR (glicemie a' jeun (mg/dl) x insulinemie a' jeun (U/ml)/405), deoarece pacienii cu obezitate abdominal prezint insulinorezisten. Tabelul 7.1 Valorile medii ale parametrilor studiai la cei 172 pacieni inclui n studiu
Parametru Vrsta Ac.uric colesterol LDL HDL Triglic HS protein C Fibrinogen

Nr.
Medie Dev. Std. CV
Parametru

172 60.22 8.86 14.71%

TSH

172 5.16 1.10 21.33%

FT4

172 263.94 47.14 17.86%

Cortizol

172 152.27 31.43

172 43.29 6.73

172 250.37 96.58 38.57%

Insulinemie

172 2.95 2.23 75.51%

HOMA-IR

172 391.16 88.99 22.75%

20.64% 15.55%
ACTH Glicemie

Nr. Medie Dev.std. CV

172 2.62 1.63 62.12%

172 13.53 4.05 29.94%

172 356.39 117.58 32.99%

172 29.09 11.89

172 112.19 30.66

172 25.25 11.83 46.86%

172 7.45 4.99 66.97%

40.87% 27.33%

22 17

CAPITOLUL 8 REZULTATE OBINUTE 8.1. TULBURRILE ENDOCRINE N LOTURILE DE STUDIU La toi cei 172 pacieni obezi s-a evaluat statusul endocrin, iar n urma dozrilor hormonale pacienii au fost grupai n 3 loturi: lotul 1: 89 pacieni nu au avut modificri endocrine; lotul 2: 61 pacieni au fost descoperii cu hipotiroidism primar (TSH crescut cu FT4 sczut); lotul 3: 22 pacieni au fost diagnosticai cu hipercorticism reactiv i cu hipotiroidie secundar (nivele serice de ACTH i cortizol crescute i TSH i FT4 sczute). 8.1.1. Studiul valorilor TSH-ului seric pe loturi Dozarea TSH-ului la cele 3 loturi a condus la urmtoarele rezultate (tab. 8.1, fig. 8.1): Tabelul 8.1 Valoarea TSH-ului n lotul studiat Lot 1 Lot 2 Lot 3 Total TSH Nr. Minim Maxim Medie Dev.std. CV Test Student p 89 0.4 4.1 1.89 1.03 54.36% L1-L2 < 0.0001
crescut 89 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 4 32 29 18

61 3.6 6.1 4.43 0.52 11.66% L1-L3 < 0.0001

normal scazut

22 0.18 1.9 0.56 0.38 68.78% L2-L3 < 0.0001

172 0.18 6.1 2.62 1.63 62.12% ANOVA < 0.0001

Fig. 8.1. Repartiia TSH pe loturi. Compararea valorilor TSH-ului la cele 3 loturi a evideniat diferene extrem de semnificative statistic (p<0.01). 8.1.2. FT4 n loturile de studiu Distribuia valorilor FT4 pe cele 3 loturi este prezentat n figura 8.3. Efectund testul ANOVA pentru compararea mediilor ntre cele trei loturi am obinut o valoarea a lui p<0.0001, ceea ce arat c mediile celor trei loturi difer ntre ele n mod nalt semnificativ statistic.

23 18

normal 87 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 2 13

scazut

48

21 1

Lot 3

Fig. 8.3. Distribuia FT4 pe loturi. 8.1.3. Studiul valorilor cortizolului plasmatic Distribuia cortizolului plasmatic pe loturi este prezentat n figura 8.5.
crescut 89 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 13 9 61 normal

Fig. 8.5. Distribuia cortizolului plasmatic pe loturi. i n urma dozrii cortizolului la pacienii din cele 3 loturi au rezultat diferene semnificative statistic. La un chi ptrat de 95.883 s-a evideniat p<0.001. 8.1.4. ACTH-ul n loturile studiate Distribuia ACTH-ului pe loturi este prezentat n figura 8.7.
crescut 88 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 1 8 14 61 normal

Fig. 8.7. Distribuia ACTH-ului pe loturi. La un chi ptrat de 49.395 s-a evideniat p<0.001, nalt semnificativ statistic. n cazul pacienilor din lotul 3, care au avut valori crescute ale cortizolului i ACTHului seric, pentru diferenierea hipercorticismului reactiv de sindromul Cushing s-a fcut testul de inhibiie cu dexametazon. Pacienilor li s-a administrat 2 mg dexametazon timp de 2 zile i s-a dozat cortizolul plasmatic nainte i dup administrare. n urma acestui test toi pacienii

24 19

lotului 3 au avut valori ale cortizolului mai mici cu 50%, fiind diagnosticai cu hipercorticism reactiv. 8.2. DISTRIBUIA PE GRUPE DE VRST A PACIENILOR DIN LOTURILE DE STUDIU Distribuia pe grupe de vrst a pacienilor luai n studiu a fost urmtoarea (tab. 8.21, fig. 8.9): Tabelul 8.21 Repartiia pe grupe de vrst a pacienilor Lot 1 Lot 2 Lot 3 Total Vrsta Nr. Minim Maxim Medie Dev.std. CV Test Student p
25 20 15 10 5 0 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 >80

89 42 81 60.65 9.98 16.46% L1-L2 0.67866

Lot 1

61 48 80 61.28 7.59 12.38% L1-L3

22 47 66 55.55 5.52 9.93% L2-L3

172 42 81 60.22 8.86 14.71% ANOVA 0.02632

0.02285 0.00172
Lot 2 Lot 3

Varsta

Fig. 8.9. Repartiia pe grupe de vrst a pacienilor. La un chi ptrat de 19.173 nu s-a nregistrat o distribuie diferit pe grupe de vrst ntre cele 3 loturi pentru pacienii cu vrste cuprinse ntre 40-70 ani, diferena aprnd la lotul 3, la care limita maxim de vrst a fost 69 ani. 8.3. REPARTIIA LOTURILOR PE SEXE Distribuia pe sexe a celor 3 loturi a fost urmtoarea (fig. 8.10):
Femei 50 50 40 30 11 20 4 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 18 39 50 Barbati

Fig. 8.10. Distribuia sexelor pe loturi. 25 20

Cele trei loturi au nsumat un total de 118 femei (68.60%) i 54 brbai (31.40%) inclui n studiu. Testul chi ptrat (la un chi ptrat de 25.753) a artat c nu exist o distribuie diferit pe sexe ntre cele 3 loturi, iar testul Cramer a evideniat c nu exist o asociere preferenial ntre loturi i un anumit sex. 8.4. DISTRIBUIA PE LOTURI A PACIENILOR N FUNCIE DE GRADUL OBEZITII Distribuia gradelor de obezitate pe loturi n funcie de IMC este prezentat n figura 8.12 i 8.13.
IMC 1 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 14 14 13 9 23 24 39 36 IMC 2 IMC 3

Fig. 8.12. Repartiia gradelor de obezitate pe loturi. La un chi ptrat de 15.455 se observ o distribuie diferit a gradelor de obezitate la cele 3 loturi. La loturile 1 i 2 gradele I i II de obezitate au avut o proporie aproape egal (40.45%-43.82% respectiv 37.70%-39.34%). n schimb, n lotul 3 nici un pacient nu a avut obezitate de gradul I, predominnd pacienii cu obezitate gradul II (59.09%), 40.91% din pacieni avnd obezitate de gradul III. Toi pacienii inclui n studiu au prezentat obezitate abdominal. Aceasta a fost stabilit la valori ale CFA de peste 94 cm. la brbai, respectiv peste 80 cm. la femei. S-a msurat CFA deoarece aceasta se coreleaz cu masa de esut adipos intraabdominal, valori ale CFA peste 94 cm la brbai, respectiv peste 80 cm la femei fiind asociate cu creterea riscului de morbiditate i mortalitate cardiovascular.
IMC 1 100% IMC 2 IMC 3

80%

60%

40%

20%

0% Lot 1 Lot 2 Lot 3

Fig. 8.13. Repartiia procentual a gradelor de obezitate.

26 21

8.5. PERTURBRILE METABOLICE LA LOTURILE DE OBEZI STUDIATE 8.5.1. Perturbrile de glicoreglare 8.5.1.1. Caracteristicile metabolismului glucidic n loturile de studiu n urma determinrii glucozei serice a' jeun am obinut urmtoarele rezultate (fig. 8.14):
crescut 50 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 11 7 5 10 7 20 22 47 43 f.crescut normal

Fig. 8.14. Repartiia valorilor glicemiei bazale pe loturi. La pacienii care au avut glicemia a jeune ntre 110 i 125 mg/dl s-a efectuat TTGO cu 75 grame glucoz anhidr dizolvat i s-a determinat glicemia la 2 ore. Glicemia la 2 ore n cursul TTGO mai mare sau egal cu 200 mg/dl este diagnostic pentru diabet. Cnd n urma efecturii TTGO se evideniaz la 2 ore glicemii ntre 140-200 mg/dl acestea indic alterarea toleranei la glucoz. Obinerea la 2 ore de la efectuarea TTGO a unor valori sub 140 mg/dl indic alterarea glicemiei a' jeun. 8.5.1.2. Corelaii ntre valorile glicemiei i statusul ponderal La pacienii inclui n studiu observm tendina important (p<0.001) de cretere a valorilor glicemiei cu creterea gradului de obezitate, respectiv cu creterea CFA (fig. 8.16).
MGB 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0 IMC 1 IMC 2 IMC 3 8 8 16 16 12 15 10 43 DZ 44 Glic.normal

Fig. 8.16. Corelaii ntre glicemia bazal i gradul obezitii. 8.5.1.3. Insulinemia bazal la pacienii studiai A rezultat o cretere a valorilor insulinemiei bazale direct proporional cu gradul de obezitate (fig. 8.19).

27 22

Ins.crescut 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% IMC 1

Ins.normala

IMC 2

IMC 3

Fig. 8.19. Repartiia procentual a insulinei plasmatice n funcie de gradul de obezitate. 8.5.1.4. Insulinorezistena n loturile de studiu Se observ c insulinorezistena a fost semnificativ mai mare la pacienii cu hipercorticism reactiv, urmat de pacienii cu obezitate dar fr tulburri endocrine. Repartiia valorilor indicelui HOMA-IR pe loturi este urmtoarea (fig. 8.21):
crescut 80 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 9 3 22 normal

58

Fig. 8.21. Repartiia valorilor indicelui HOMA-IR pe loturi. Din corelaia IR-CFA, respectiv IR-IMC, rezult c indicele HOMA-IR a fost semnificativ mai mare la pacienii cu obezitate gradul III, comparativ cu cei cu grade inferioare de obezitate (tab. 8.58). Tabelul 8.58 Repartiia indicelui HOMA-IR n funcie de gradul de obezitate
HOMA-IR clase IMC IMC 1 IMC 2 IMC 3 Obezitate Grd. I Grd. II Grd. III Total <2 11 1 12 >10 3 19 17 39 2-5 29 17 4 50 5-10 16 39 16 71 Total 59 76 37 172

n urma realizrii corelaiei ntre indicele HOMA-IR i prezena BCI dureroase sau nedureroase a rezultat c pacienii cu BCI nedureroas au prezentat un indice HOMA-IR mai mare dect pacienii cu BCI nedureroas (fig. 8.26).

28 23

crescut

normal

66 80 52 46 60

40 8 20

0 BCId+ BCId-

Fig. 8.26. Corelaia ntre indicele HOMA-IR i prezena BCI dureroase sau nedureroase. 8.5.2. Perturbrile metabolismului lipidic la pacienii cu obezitate Am analizat parametrii profilului plasmatic lipidic i perturbrile metabolismului lipidic prezente la pacienii cu obezitate pe loturile studiate. Au fost ncadrate ca dislipidemice persoanele care prezentau valori crescute ale parametrilor profilului plasmatic lipidic, conform NCEP-ATP III, sau aveau istoric documentat i/sau efectuau tratament specific pentru un anumit tip de dislipidemie. 8.5.2.1. Colesterolul seric total Din acest studiu observm corelaia ntre nivelul crescut al colesterolului i gradul obezitii (respectiv creterea direct proporional a colesterolului cu mrimea circumferinei abdominale) (fig. 8.28).
Col.crescut 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% IMC 1 IMC 2 IMC 3 Col.normal

Fig. 8.28. Distribuia procentual a valorilor colesterolului n funcie de IMC. La un chi ptrat de 18.749 s-a evideniat p<0.001, nalt semnificativ statistic. 8.5.2.2. LDL colesterolul Se observ c pacienii din loturile 2 i 3 au avut valori ale LDL mai mari, fiind cunoscut faptul c pacienii cu hipotiroidie au valori crescute ale colesterolului (n special ale LDL) i ale trigliceridelor (fig. 8.29). La pacienii inclui n studiu se observ o tendin important (p<0.01) de cretere a valorilor LDL odat cu creterea gradului de obezitate (fig. 8.30).

29 24

crescut 82 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 7 61

normal

22

Lot 3

Fig. 8.29. Nivelul LDLc pe loturi.

LDL crescut 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% IMC 1 IMC 2 IMC 3 LDL normal

Fig. 8.30. Corelaia LDLcolesterol gradul obezitii. 8.5.2.3. HDL colesterolul Din acest studiu rezult c o hipo-HDL colesterolemie la un procent mai mare de brbai comparativ cu cel al femeilor (deci i risc crescut pentru boala aterosclerotic) (fig. 8.31).
83 90 80 70

Nr.pacienti

60 50 40 30 20 10 0 Femei

45 35

Barbati scazut

Femei normal

Barbati

Nivelul HDL

Fig. 8.31 Repartiia HDLc pe sexe. Gradul obezitii, respectiv obezitatea abdominal reprezint un factor de risc pentru hipo-HDL colesterolemie (fig. 8.34).

30 25

HDL normal

HDL scazut

50 40 50 36 40 30 20 10 0 IMC 1 IMC 2 IMC 3 9 6 31

Fig. 8.34. Repartiia valorilor HDLc n funcie de gradul de obezitate. 8.5.2.4. Trigliceridele La pacienii inclui n studiu s-a observat o tendin important (p<0.001) de cretere a valorilor TG odat cu creterea IMC, respectiv a CFA (fig. 8.35).
TG crescute 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% IMC 1 IMC 2 IMC 3 TG normale

Fig. 8.35. Prevalena hipertrigliceridemiei n funcie de gradul de obezitate. 8.5.3. Acidul uric Repartiia acidului uric pe loturi a fost urmtoarea (fig. 8.37).
crescut 100% 80% 60% 40% 20% 0% Lot 1 Lot 2 Lot 3 normal

Fig. 8.37. Repartiia acidului uric pe loturi. 8.6. BOALA CARDIOVASCULAR I COMPLICAIILE EI N LOTURILE DE STUDIU 8.6.1. Hipertensiunea arterial n obezitate Distribuia pe loturi a gradelor de hipertensiune nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic (p>0,05), n toate cele 3 loturi predominnd proporia pacienilor cu HTA gradul II i III. De asemenea, observm c n lotul 3 nici un pacient nu a fost normotensiv, n 31 26

acest lot proporia pacienilor cu HTA gradul III fiind net superioar celei a pacienilor cu HTA gradul I sau II (fig. 8.39). Se constat c n cazul pacienilor din lotul 2 (cu hipotiroidism primar) hipertensiunea arterial a prezentat valori mari n special ale minimei, rezultnd o pensare a tensiunii difereniale.
N. in 40 35 30 25 20 15 10 5 5 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 11 11 6 3 1 11 5 6 23 22 19 39 I II III N

10

Fig. 8.39. Repartiia pe loturi a pacienilor n funcie de valoarea TA. Din acest studiu rezult o cretere a valorilor tensiunii arteriale direct proporional cu gradul de obezitate, respectiv cu creterea circumferinei abdominale (fig. 8.41).
N. in 30 25 25 I II III N 27

26

20

17 15

18

15

12 8 6 8 6 4

10

0 IMC 1 IMC 2 IMC 3

Fig. 8.41. Corelaia grad obezitate-valoare TA. La un chi ptrat de 39.440 s-a evideniat p<0.001, semnificativ statistic. 8.6.2. Boala coronarian ischemic la pacienii obezi studiai a) Incidena bolii coronariene ischemice dureroase Din datele obinute nu au rezultat diferene semnificative (p>0.05) n ceea ce privete distribuia bolii coronariene ischemice dureroase pe cele 3 loturi (fig. 8.43).
DA 100% 80% 60% 40% 20% 0% Lot 1 Lot 2 Lot 3 NU

Fig. 8.43. Prevalena BCI dureroase pe loturi. 32 27

b) Incidena bolii coronariene ischemice nedureroase Repartiia pacienilor cu BCI nedureroas pe loturi este urmtoarea (fig. 8.44):
DA 71 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 18 15 8 14 46 NU

Fig. 8.44. Repartiia pacienilor cu BCI nedureroase pe loturi. c) Distribuia pe sexe a pacienilor cu BCI dureroas Analiza lotului studiat a evideniat urmtoarea distribuie pe sexe (fig. 8.46):
BCId+ 81 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Femei Barbati 37 23 31 BCId-

Fig. 8.46. Repartiia pe sexe a BCI dureroase. d) Distribuia pe sexe a pacienilor cu BCI nedureroas Analiza lotului studiat a evideniat urmtoarea distribuie pe sexe (fig. 8.47):
BCInd+ 89 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Femei Barbati 29 12 42 BCInd-

Fig. 8.47. Repartiia pacienilor cu BCI nedureroas pe sexe. e) Corelaii BCI nedureroas-glicemie bazal Aceste corelaii sunt prezentate n figura 8.48.

33 28

crescut

f.crescut

normal 89

90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 BCInd+ BCInd12 8 21 24 18

Fig. 8.48. Corelaia BCI nedureroas-valoare glicemie bazal. La un chi ptrat de 34.118 s-a evideniat p0.001, nalt semnificativ statistic. f) Corelaia BCI nedureroas-rezisten crescut la insulin A rezultat o prevalen crescut a BCI nedureroase la pacienii cu rezisten la insulin crescut (mai ales la pacienii cu obezitate abdominal) (fig. 8.50).
crescut nomal 70 61 70 60 50 40 30 20 10 0 BCInd+ BCInd10 31

Fig. 8.50. Distribuia valorilor insulinemiei bazale la pacienii cu BCI nedureroas. La un chi ptrat de 10.589 s-a evideniat p0.01, nalt semnificativ statistic. 8.6.3. Evaluarea riscului cardiovascular al pacienilor obezi studiai 8.6.3.1. Relaia ntre nivelul proteinei C reactive high/sensitive (hsCRP), gradul de obezitate i riscul cardiovascular Distribuia valorilor hs CRP pe loturi este prezentat n figura 8.52.
<1 1-3 >3

40 30 30

33 26 19

32

20 10 10 4 4

14

0 Lot 1 Lot 2 Lot 3

Fig. 8.52. Distribuia valorilor hs CRP pe loturi. La un chi ptrat de 14.304 s-a evideniat p0.01, semnificativ statistic.

34 29

Corelaia BCI-hs CRP Prevalena BCI dureroase n funcie de valorile hsCRP este prezentat n figura 8.53.
<1 1-3 >3

50 40 30 17 20 10 0 BCId+ 2

41

42 39 31

BCId-

Fig. 8.53. Corelaia ntre nivelul hs CRP i prezena BCI dureroase. La un chi ptrat de 33.760 s-a evideniat p0.001, nalt semnificativ statistic. Corelaia ntre nivelul hs CRP i prezena BCI nedureroase este prezentat n figura 8.54.
<1 1-3 >3 49

50 40 30 20 10 0 BCInd+ 4 14 23

40

42

BCInd-

Fig. 8.54. Corelaia ntre nivelul hs CRP i prezena BCI nedureroase. La un chi ptrat de 7.918 s-a evideniat p0.05, semnificativ statistic. Prevalena riscului moderat/crescut pentru evenimentele cardiovasculare crete semnificativ (p< 0.001) cu gradul de obezitate i mai ales cu creterea CFA (fig. 8.55).
<1 1-3 >3 37 30 25 19 14 10 12 25

40 35 30 25 20 15 10 5 0 CFA 1 CFA 2

0 CFA 3

Fig. 8.55. Corelaia ntre nivelul hs CRP i mrimea CFA. La un chi ptrat de 41.150 s-a evideniat p0.001, nalt semnificativ statistic. 8.6.3.2. Riscul cardiovascular conferit de nivelul fibrinogenului a) Corelaii ntre nivelul fibrinogenului i gradul de obezitate 35 30

Distribuia valorilor fibrinogenului pe loturi este prezentat n figura 8.56.

crescut 44 50 38 40 23 30 16 20 6 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 45 normal

Fig. 8.56. Distribuia valorilor fibrinogenului pe loturi. b ) Corelaia BCI-nivel fibrinogen Prevalena creterii fibrinogenului la pacienii cu BCI dureroas i BCI nedureroas este prezentat n figurile 8.58 i 8.59.
crescut 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% BCId+ BCIdnormal

Fig. 8.58. Prevalena creterii fibrinogenului la pacienii cu BCI dureroas.

crescut 100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0% BCInd+ BCIndnormal

Fig. 8.59. Prevalena creterii fibrinogenului la pacienii cu BCI nedureroas. Se observ c n urma dozrii fibrinogenului la ntreg lotul studiat a existat o corelaie cu semnificaie nalt din punct de vedere statistic (p<0.001) ntre valorile crescute ale acestuia i prezena bolii coronariene ischemice (att la pacienii cu boal coronarian ischemic dureroas ct i nedureroas). 8.6.4. Boala cerebrovascular la pacienii cu obezitate Boala cerebrovascular a fost considerat prezent la pacienii care au avut n antecedente accidente vasculare cerebrale ischemice documentate. Ea a fost ntlnit la 28 persoane din totalul celor incluse n studiu, ceea ce corespunde unei prevalene de 16.28%. Repartiia pacienilor cu boal cerebrovascular pe loturi a fost urmtoarea (fig. 8.60): 36 31

DA 100% 80% 60% 40% 20% 0% Lot 1

NU

Lot 2

Lot 3

Fig. 8.60. Distribuia pacienilor cu sechele AVC pe loturi. 8.6.5. Arteriopatia periferic n lotul de obezi studiat Lotul studiat a inclus un total de 26 pacieni cu arteriopatie periferic, obiectivat prin determinarea indicelui glezn-bra. Prevalena pacienilor cu arteriopatie periferic nu a variat semnificativ (p>0.05) n cele 3 loturi (fig. 8.62).
DA 76 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Lot 1 Lot 2 Lot 3 3 13 10 19 51 NU

Fig. 8.62. Repartiia pacienilor cu arteriopatie periferic pe loturi. Numrul pacienilor brbai cu arteriopatie periferic a fost mai mare dect al femeilor, acest lucru fiind explicat i prin faptul c n rndul brbailor exist mai muli fumtori dect n rndul femeilor (fig. 8.64).
Art.perif.+ Art.perif.-

108 120 100 80 60 40 20 0 Femei Barbati 10 16 38

Fig. 8.64. Distribuia pe sexe a pacienilor cu arteriopatie.

37 32

CAPITOLUL 9 DISCUII
9.1. CARACTERISTICILE PARTICIPANILOR LA STUDIU n studiul de fa au fost cuprini 172 pacieni, 118 femei (68.60%) i 54 brbai (31.40%), care au fost internai n Clinica de Cardiologie a Spitalului Filantropia din Craiova. Pentru a evalua statusul endocrin al acestor pacieni am colaborat cu Clinica de Endocrinologie a Spitalului Judeean de Urgen din Craiova. Criteriul de selecie pacienilor a fost surplusul ponderal asociat cu manifestri specifice afectrii cardiovasculare. Vrsta medie a fost 60.22 ani (cu o deviaie standard de 8.86). Vrsta minim a pacienilor din acest studiu a fost 40 ani, iar cea maxim 81 ani. Toate femeile incluse n studiu au fost la vrsta menopauzei. n funcie de prezena tulburrilor endocrine i de tipul acestora, pacienii au fost mprii n 3 loturi: lotul 1: pacieni fr tulburri endocrine (89 pacieni); lotul 2: pacieni cu hipotiroidism primar (61 pacieni); lotul 3: pacieni cu hipercorticism reactiv i hipotiroidie secundar (22 pacieni). Statusul endocrin a fost evaluat prin studierea axei tireotrope i a celei corticotrope. Valoarea medie a TSH-ului n lotul studiat a fost 2.62 U/l la o deviaie standard de 1,63, iar valoarea medie a FT4 a fost 13.53 pmol/l la o deviaie standard de 4.05. n ceea ce privete axa corticotrop, n lotul studiat am determinat o valoare medie a ACTH-ului de 29.09 pg/ml la o deviaie standard de 11.89 i o valoare medie a cortizolului de 356.39 nmol/l la o deviaie standard de 117.59. La pacienii din lotul 1 am nregistrat o valoare medie a TSH-ului de 1.89 UI/ml, o valoare maxim de 4.1 UI/ml i o valoare minim de 0.4 UI/ml la o deviaie standard de 1.03. n lotul 2 am evideniat o valoare medie a TSH-ului de 4.43 UI/ml, o valoare maxim de 6.1 UI/ml i o valoare minim de 3.6 UI/ml la o deviaie standard de 0.52. La pacienii din lotul 3 am nregistrat o valoare medie a TSH-ului de 0.56 UI/ml, valoarea maxim a fost 1.9 UI/ml i valoarea minim 0.18 UI/ml la o deviaie standard de 0.38. Prin compararea mediilor ntre cele trei loturi am obinut o valoare a lui p<0.0001, ceea ce arat c mediile celor trei loturi difer ntre ele n mod nalt semnificativ statistic. La pacienii din lotul 1 am evideniat o valoare medie a FT4 de 16.58 pmol/l (valoarea normal fiind cuprins ntre 12-22 pmol/l), o valoare minim de 10.4 pmol/l i o valoare maxim de 21 pmol/l. n lotul 2 am nregistrat o valoare medie a FT4 de 10.54 pmol/l, o valoare minim de 7.7 pmol/l i o valoare maxim de 20 pmol/l; La pacienii din lotul 3 valoarea medie a FT4 a fost 9.44 pmol/ml, valoarea minim 7.4 pmol/l i cea maxim 12 pmol/l. La dozarea FT4 s-au gsit diferene semnificative statistic ntre valorile obinute la cele 3 loturi, la un chi ptrat de 117.795 avnd un p<0.001. n lotul 1 am nregistrat o valoare medie a cortizolului de 342.57 nmol/l, valoarea maxim a fost 530 nmol/l, iar cea minim 180 nmol/l la o deviaie standard de 112.39; La pacienii din lotul 2 am evideniat o medie a cortizolului de 311.21 nmol/l, o valoarea maxim de 520 nmol/l i o valoare minim de 190 nmol/l la o deviaie standard de 79.68; n lotul 3, cortizolul a avut o valoare medie de 537.54 nmol/l, valoarea maxim a fost 566.8 nmol/l, iar valoarea minim a fost 499 nmol/l la o deviaie standard de 19.88.

38 33

i n urma dozrii cortizolului la pacienii din cele 3 loturi au rezultat diferene semnificative statistic. La un chi ptrat de 95.883 am avut p<0.001. Valorile ACTH-ului n cele 3 loturi au fost: n lotul 1 am nregistrat o valoare medie de 26.31 pg/ml, valoarea maxim a fost 45.8 pg/ml, iar valoarea minim a fost 6.8 pg/ml; n lotul 2 am evideniat o valoare medie de 27.67 pg/ml, o valoare maxim de 43 pg/ml i o valoare minim de 8.3 pg/ml; n lotul 3 am determinat o valoare medie de 44.27 pg/ml, o valoare maxim de 51.2 pg/ml i o valoare minim de 39 pg/ml. Prin compararea mediilor ACTH-ului ntre cele trei loturi am obinut o valoarea a lui p<0.0001, ceea ce arat c mediile celor trei loturi difer ntre ele n mod nalt semnificativ statistic. n cazul pacienilor din lotul 3, care au avut valori crescute ale cortizolului i ACTHului, pentru diferenierea hipercorticismului reactiv de sindromul Cushing s-a fcut testul de inhibiie cu dexametazon. Pacienilor li s-a administrat 2 mg dexametazon timp de 2 zile i s-a dozat cortizolul plasmatic nainte i dup administrare. n urma acestui test toi pacienii lotului 3 au avut valori ale cortizolului mai mici cu 50%. Dup efectuarea acestui test pacienii au fost diagnosticai cu hipercorticism reactiv. ntre loturile 1 i 2 (pacieni fr tulburri endocrine respectiv pacieni cu hipotiroidism primar) nu au existat diferene semnificative ale vrstei medii ale acestora (60.65 ani pentru lotul 1 i 61.28 ani pentru lotul 2). n schimb, vrsta medie a pacienilor din lotul 3 (cu hipercorticism reactiv) a fost mai sczut 55.55 ani. Dintre pacienii inclui n studiu, 34.30% au prezentat obezitate gradul I, 44.19% obezitate gradul II, iar 21.51% obezitate gradul III. Proporia pacienilor cu gradul I i II de obezitate n loturile 1 i 2 a fost asemntoare, iar gradul III de obezitate a fost ntlnit la 15.73% din pacienii lotului 1, respectiv la 22.95% din pacienii lotului 2. n schimb, nici un pacient din lotul 3 nu a prezentat obezitate gradul I, la acetia ntlnind un procent de 59.09% de pacieni cu obezitate gradul II i 40.91% de pacieni cu obezitate gradul III. Diabet zaharat tip 2 au avut 44 pacieni, 20 pacieni avnd alterarea toleranei la glucoz; 11 pacieni au avut alterarea glicemiei a' jeun. Diabetul zaharat tip 2 a fost mai frecvent asociat obezitii gradul III (40.54%), n timp ce un procent de 21.05% din pacienii cu obezitate gradul II i 13.56% din pacienii cu obezitate gradul I au avut diabet zaharat tip 2. Hipertensiunea arterial a fost prezent la 146 pacieni (84.88%), 18 pacieni (10.47%) au avut tensiune arterial normal nalt, iar 8 pacieni (4.65%) au avut valori normale ale tensiunii arteriale. Din acest studiu a rezultat o cretere a valorilor tensiunii arteriale cu creterea gradului de obezitate i n special cu valoarea circumferinei abdominale (66.10% din pacienii cu obezitate gradul I au avut HTA, 92.11% din pacienii cu obezitate gradul II au avut HTA i 100.00% din pacienii cu obezitate gradul III au fost hipertensivi). Boala coronarian ischemic a fost prezent la 109 pacieni (101 pacieni au avut modificri pe EKG de repaus, iar la 8 pacieni cu simptomatologie specific anginei pectorale, dar fr modificri pe EKG de repaus, diagnosticul a fost pus n urma efecturii testului de efort). 9.2. EPIDEMIOLOGIA OBEZITII n studiul de fa, prevalena obezitii a crescut cu naintarea n vrst, de la 8.72% la persoanele aflate n decada a patra de vrst, la 43.02% n decada a cincea, urmat de un procent de 31.98% n decada a asea. Prevalena obezitii a sczut la 12.79% n decada a aptea de vrst. La pacienii cu vrste de peste 80 ani prevalena obezitii a sczut la 3.49%. Tendina de cretere a frecvenei obezitii n paralel cu naintarea n vrst s-a observat i la alte populaii. Studiul NHANES III a evideniat c la populaia din SUA,

39 34

prevalena obezitii a crescut de la 6.7%, la persoanele aflate n decada a treia de via, la 43.5% la cele cu vrste cuprinse ntre 60-69 ani i a sczut dup vrsta de 70 ani. La pacienii din acest studiu, 20.35% femei i 26.16% brbai au prezentat HDLc sczut, iar 95.93% din pacieni au prezentat hipertrigliceridemie. La 97 (56.40%) din cei 172 de pacieni s-au nregistrat glicemii <110 mg/dl, iar 44 pacieni (25.58%) au avut DZ tip 2. Valorile prag utilizate la populaia din SUA pentru evaluarea obezitii abdominale sunt: CFA 88 cm la femei i CFA102 cm la brbai. n cercetarea proprie am aplicat valorile prag recomandate de IDF 2005 pentru populaia european. n studiul nostru, n cazul brbailor am utilizat valoarea prag CFA94 cm, iar pentru femei CFA80 cm. Principalii factori care au influenat prevalena obezitii au fost reprezentai de vrst, sex, valoarea parametrilor metabolismului lipidic, valorile TA i CFA, date care concord cu cele ntlnite n literatura de specialitate. 9.3. INSULINOREZISTENA Observm c insulinorezistena a fost semnificativ mai mare la pacienii cu hipercorticism reactiv, urmat de pacienii cu obezitate, dar fr tulburri endocrine. De asemenea, indicele HOMA-IR a fost semnificativ mai mare la femeile cu CFA>88 cm, respectiv la brbaii cu CFA>102 cm, ceea ce confirm faptul c obezitatea i n special obezitatea abdominal reprezint un factor de risc pentru IR i implicit, pentru apariia sindromului metabolic (SM). Accentuarea IR este responsabil cel puin parial de creterea prevalenei HTA, hiperglicemiei i a dislipidemiilor odat cu naintarea n vrst. 9.4. PERTURBRILE GLICOREGLRII Din acest studiu rezult o tendin important (p<0.001) de cretere a valorilor glicemiei odat cu creterea gradului de obezitate, respectiv cu creterea CFA. Distribuia DZ n funcie de gradul de obezitate a fost urmtoarea: 13.56% din pacienii cu obezitate gradul I, 21.05% din pacienii cu obezitate gradul II i 40.54 % din pacienii cu obezitate gradul III au avut DZ tip 2. Aceste rezultate demonstreaz c obezitatea este un factor de risc important pentru DZ tip 2. 9.5. ALTERAREA METABOLISMULUI LIPIDIC LA PACIENII OBEZI Din acest studiu observm corelaia ntre nivelul crescut al colesterolului i gradul obezitii (respectiv creterea direct proporional a colesterolului cu mrimea circumferinei abdominale). Pacienii inclui n studiu au avut obezitate de aport, anamneza alimentar evideniind o diet bogat n grsimi, n special de origine animal, dar bogat i n hidrocarbonate (pine i dulciuri concentrate) i srac n fibre alimentare. Din acest studiu rezult o hipo-HDL colesterolemie la un procent mai mare de brbai, comparativ cu cel al femeilor (deci i risc crescut pentru ateroscleroz). n concluzie, gradul obezitii, respectiv obezitatea abdominal reprezint un factor de risc pentru hipo-HDL colesterolemie. Pacienii din loturile 2 i 3 au prezentat valori ale LDL mai mari, fiind cunoscut faptul c pacienii cu hipotiroidie au valori crescute ale colesterolului (n special ale LDL) i ale trigliceridelor. i n cazul LDL-ului observm o cretere a acestuia cu gradul obezitii, respectiv cu creterea circumferinei abdominale. Obezitatea abdominal a reprezentat un factor de risc pentru hipertrigliceridemie. La pacienii inclui n studiu s-a observat o tendin important (p<0.001) de cretere a valorilor TG odat cu creterea IMC, respectiv a CFA. Acest fapt este explicat prin obiceiurile alimentare ale pacienilor cu obezitate (consum excesiv de prjituri cu creme, de ciocolat i de produse de patiserie la femei, respectiv consum excesiv de pine i carne gras, asociat cu consum de alcool, la brbai) responsabile de un aport excesiv de calorii i de un coninut crescut de TG n diet. 40 35

9.6. METABOLISMUL PURINIC Prin compararea mediilor ntre cele trei loturi am obinut o valoarea a lui p=0.012, ceea ce arat c mediile celor trei loturi difer ntre ele n mod semnificativ statistic. Hrana cu coninut bogat n acizi nucleici are un efect semnificativ asupra uratului seric. Din anamneza pacienilor studiai a reieit c majoritatea au avut un regim alimentar hiperprotidic. 9.7. HIPERTENSIUNEA ARTERIAL n studiul de fa am constatat o prevalen a HTA de 84.88% (mai mare comparativ cu cea raportat n literatura de specialitate). Procentul mare al pacienilor hipertensivi se datoreaz n primul rnd faptului c studiul s-a desfurat ntr-o secie de cardiologie, dar i prezenei obezitii la toi pacienii din studiu. Exist numeroase studii epidemiologice n care este demonstrat relaia obezitateHTA i DZ-HTA [43, 114, 122]. Se estimeaz c 55% dintre hipertensivi au obezitate i aproximativ 50% dintre obezi sunt hipertensivi. n studiul de fa, prevalena tensiunii arteriale normal nalte cumulat pe cele 3 loturi a fost de 10.47%, a HTA gradul I a fost de 15.70%, a HTA gradul II de 38.95% i a HTA gradul III a fost de 30.23%. Doar un procent de 4.65% din pacieni au fost normotensivi. n ceea ce privete distribuia pe loturi a gradelor de hipertensiune, aceasta nu a fost semnificativ din punct de vedere statistic (p>0.05), n toate cele 3 loturi predominnd proporia pacienilor cu HTA gradul II i III. De asemenea, menionez c n cazul pacienilor din lotul 2, hipertensiunea arterial a prezentat valori mari (n special ale minimei), rezultnd o pensare a tensiunii difereniale. n cadrul studiului efectuat am constatat creterea prevalenei HTA n funcie de gradul obezitii. Din acest studiu rezult o cretere a valorilor tensiunii arteriale direct proporional cu gradul de obezitate, respectiv cu creterea circumferinei abdominale. 9.8. BOALA CARDIAC ISCHEMIC n studiul efectuat am evideniat 34.88% pacieni cu boal cardiac ischemic dureroas i 23.84% pacieni cu boal cardiac ischemic nedureroas, diagnosticai pe baza tabloului clinic i a efecturii EKG de repaus. n urma efecturii testului EKG de efort, nc 4.65% dintre pacieni au fost diagnosticai cu BCI. n ceea ce privete distribuia BCI pe loturi nu au existat diferene semnificative (p>0.05). Din acest studiu rezult proporia mai mare a bolii coronariene ischemice nedureroase la pacienii cu diabet zaharat tip 2, fiind urmat de proporia crescut a BCI nedureroase la persoanele cu scderea toleranei matinale la glucide, pe ultimul loc ca proporie a BCI nedureroase fiind pacienii cu glicemii normale (<110 mg/dl). Rezult o prevalen crescut a BCI nedureroas la pacienii cu rezisten la insulin crescut (deci i cu creterea CFA la pacienii cu obezitate abdominal). 9.9. BOALA CEREBROVASCULAR N LOTURILE DE STUDIU Precizez c majoritatea pacienilor cu sechele de AVC din acest studiu au fost pacieni cu obezitate gradul II i III, prezent de cel puin 5 ani, pacieni mari dislipidemici i cu o prevalen crescut a DZ tip 2. 9.10. PREVALENA ARTERIOPATIEI PERIFERICE N LOTURILE STUDIATE Prevalena pacienilor cu arteriopatie periferic nu a variat semnificativ (p>0.05) n cele 3 loturi. Numrul mai mare al pacienilor brbai cu arteriopatie periferic a fost mai mare dect al femeilor, acest lucru fiind explicat i prin faptul c n rndul brbailor exist mai muli fumtori dect n rndul femeilor.

41 36

9.11. RELAII NTRE MARKERII INFLAMATORI I RISCUL CARDIOVASCULAR Studiile prospective au artat c proteina C reactiv este un predictor important al prognosticului evenimentelor cardiovasculare nu numai la persoane sntoase, dar mai ales la pacienii cu angin stabil, sau cu sindroame coronariene acute cu sau fr supradenivelare de segment ST-T [189, 210, 232]. Nivelul proteinei C s-a dovedit a fi util pentru stratificarea riscului privind ischemia recurent i decesul bolnavilor cu angin stabil i instabil, al celor care au fcut angioplastie percutan, dar i pentru aprecierea riscului de infarct miocardic, accident vascular cerebral, boal arterial periferic i moarte subit [30, 45, 133]. Prin compararea mediilor ntre cele trei loturi am obinut o valoare a lui p de 0.0014, ceea ce arat ca mediile celor trei loturi difer ntre ele n mod nalt semnificativ statistic. Prevalena riscului moderat/crescut pentru evenimentele cardiovasculare crete semnificativ (p < 0.001) cu gradul de obezitate i mai ales cu creterea CFA. Fibrinogenul plasmatic este inclus printre factorii noi de risc cardiovascular deoarece: influeneaz n mare msur agregarea plachetar; crete vscozitatea sngelui; interacioneaz cu legarea plasminogenului; n combinaie cu trombina, mediaz faza final a formrii trombului [133, 134, 190]. n urma dozrii fibrinogenului la ntreg lotul studiat s-a evideniat o corelaie cu semnificaie nalt din punct de vedere statistic (p< 0.001) ntre valorile crescute ale acestuia i prezena bolii coronariene ischemice (att la pacienii cu boal coronarian ischemic dureroas ct i nedureroas).

42 37

CAPITOLUL 10 CONCLUZII
1. n lotul studiat, concordant cu datele din literatur, am constatat o tendin de cretere a prevalenei obezitii n paralel cu naintarea n vrst, de la 8.72% n decada a patra de vrst, la 43.02% n decada a cincea i de scdere semnificativ a acesteia (12.79%) dup vrsta de 70 ani. 2. Tulburrile endocrine asociate obezitii au fost prezente la aproape jumtate dintre pacienii lotului total (48.26%), fiind reprezentate de hipotiroidism primar la 35.47% din pacieni i de hipercorticism reactiv cu hipotiroidism secundar la 12.79%. 3. Insulinorezistena (estimat prin indicele HOMA-IR) a fost semnificativ mai mare (p0.01) la pacienii cu hipercorticism reactiv, urmat de pacienii cu obezitate, dar fr tulburri endocrine asociate; pacienii cu hipotiroidism primar au prezentat cel mai mic indice HOMA-IR. 4. Severitatea IR se coreleaz pozitiv cu gradul obezitii, respectiv cu mrimea CFA, ceea ce confirm faptul c obezitatea i n special obezitatea abdominal reprezint un factor de risc pentru insulinorezisten i implicit pentru apariia sindromului metabolic; aceste rezultate relev importana determinrii IMC i CFA n practica medical curent, permind identificarea persoanelor cu risc cardiometabolic crescut, care ar putea beneficia de msuri terapeutice intensive. 5. Din acest studiu rezult o tendin important (p0.001) de cretere a valorilor glicemiei n paralel cu creterea gradului de obezitate, respectiv cu creterea CFA, demonstrnd faptul c obezitatea i n special obezitatea abdominal este un factor de risc important pentru apariia DZ tip 2. 6. Pacieni cu obezitate i hipotiroidism (loturile 2 i 3) au prezentat valori semnificativ statistic (p0.05) mai mari ale colesterolului total (n special LDL) i trigliceridelor, fapt ce demonstreaz c n absena homonilor tiroidieni profilul lipidic este de tip anabolic. 7. Se remarc o tendin semnificativ (p0.01) de cretere a colesterolului total i a LDL, odat cu creterea IMC, precum i o tendin important (p0.001), de cretere a nivelului trigliceridelor, proporional cu gradul obezitii i cu mrimea CFA; repartiia pe sexe a hipo-HDL-colesterolemiei este procentual mai mare la brbai (26.16%) fa de femei, confirmnd faptul c brbaii prezint un risc crescut de a dezvolta ateroscleroz. 8. n studiul de fa, prevalena HTA a fost de 84.88%, mai mare dect cea raportat n literatura de specialitate, explicaia fiind aceea c studiul s-a desfurat ntr-o clinic de cardiologie, toi pacienii luai n studiu fiind obezi; distribuia pe loturi a gradelor de hipertensiune nu a fost semnificativ statistic (p>0.05). 9. Valorile IMC i CFA par a fi implicate nu numai n creterea prevalenei HTA, ci i a gradului acesteia, fapt sugerat de tendina semnificativ (p0.001) de cretere a valorilor TA proporional cu gradul obezitii n studiul efectuat; n acest sens considerm c la subiecii cu obezitate i sindrom metabolic noiunea de TA "normal nalt" trebuie considerat veritabil HTA. 10. n studiul efectuat boala cardiac ischemic dureroas a fost prezent (pe baza tabloului clinic i modificrilor ECG de repaus) la 34.88% dintre pacieni, iar forma nedureroas la 23.84%; n urma testului de efort nc 4,65% dintre pacieni au fost diagnosticai cu BCI, fr a exista diferene semnificative ale distribuiei acesteia (p>0.05) pe cele 3 loturi analizate. 11. Din acest studiu rezult proporia mai mare a formei nedureroase a bolii cardiace ischemice la pacienii cu DZ tip 2 (51.22%), fiind urmat de o proporie crescut la persoanele cu modificarea glicemiei bazale (29.27%), pe ultimul loc ca proporie a BCI nedureroase situndu-se pacienii cu glicemii normale. 43 38

12. Prevalena riscului moderat/crescut pentru evenimentele cardiovasculare (evaluat prin determinarea hs CRP) crete semnificativ (p<0.001) cu gradul obezitii (mai ales cu creterea CFA). 13. S-a evideniat o corelaie cu semnificaie nalt din punct de vedere statistic (p0.01) ntre valorile crescute ale fibrinogenului i prezena bolii cardiace ischemice, ceea ce confirm faptul c pacienii obezi prezint un status proinflamator i procoagulant, care implic un risc crescut de boal coronarian. 14. Obiectivele pe termen lung ale profilaxiei afeciunilor cardiovasculare care apar n contextul obezitii cu tulburri endocrino-metabolice sunt: reducerea greutii corporale i diminuarea factorilor de risc. Pentru realizarea acestui deziderat pledm pentru combinarea unei diete srace n grsimi, a exerciiului fizic bine dozat i a utilizrii de preparate farmacologice cu ct mai puine reacii adverse.

44 39

Bibliografie selectiv
3. Ajossa S, Guerriero S, Paoletti AM, et al. The treatment of polycystic ovary syndrome. Minerva Ginecol., 2004; 56: 1526. 14. Baldeweg SE at al. Insulin resistance, lipid and fatty acid concentrations in 867 healthy Europeans. Eur J Clin Invest, 2000; 30: 45-52. 21. Beckman JA, Creager MA, Libby P: Diabetes and atherosclerosis: Epidemiology, pathophysiology, and management. JAMA, 2002; 287: 2570. 25. Bistriceanu Marian, Endocrinologie clinica curs editia a 2-a, Editura Sud, Craiova 2000. 29. Blaj S, Sindromul X metabolic o problem n medicina intern, Editura medical Amalteea, 2003. 30. Blaj S, Jurcut C, Stanciu S, Raluca Medar, Carmen Rasanu, Ciobica L, Murean M, Rusu C. Body mass index (8MI) and cardiovascular risk factors which are the high risk patients?, 2nd. Regional ISPNE Congress, Bucharest, Romania, June 6-8, 2002 (Abstr.). 32. Bonora E. Relationship between regional fat distribution and insulin resistance. International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity, 2000; 24 (Suppl 2): S32-5. 35. Braga-Basaria M, Dobs AS, Muller DC, Carducci MA, John M, Egan J et al. Metabolic syndrome in men with prostate cancer undergoing long-term androgen-deprivation therapy. J Clin Oncol., 2006; 24: 39793983. 41. Campo A, Fruhbeck G, Zulueta J, et al. Hyperleptinaemia, respiratory drive and hypercapnic response in obese patients. European Respiratory Journal, 2007; 30(2): 223-231. 43. Cappola AR, Ladenson PW: Hypothyroidism and atherosclerosis. J Clin Endocrinol Metab., 2003; 88: 2438. 45. Carmina E, Orio F, Palomba S, et al. Endothelial dysfunction in PCOS: role of obesity and adipose hormones. Am J Med., 2006; 119:356 e16. 47. Carr DB, Utzschneider KM, Hull RL, et al. Intra-abdominal fat is a major determinant of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria for the metabolic syndrome. Diabetes, 2004; 53: 208794. 50. Ciccone M, Vettor R, Pannacciulli N, et al. Plasma leptin is independently associated with the intima-media thickness of the common carotid artery. International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity, 2001; 25(6): 805-810. 51. Col V. New insights into insulinresistance pathophtsiology: how it affects glucose and lipid metabolism. Acta Clin Belg (Belgium), May-Juri, 2001, 56(3) p155-62. 61. Eckel RH, Wassef M, Chait A, et al: Prevention Conference VI: Diabetes and Cardiovascular Disease: Writing Group II: Pathogenesis of atherosclerosis in diabetes. Circulation, 2002; 105: e138. 69. ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril., 2004; 81:1925. 70. Faggiano A, Pivonello R, Spiezia S, et al: Cardiovascular risk factors and common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing's disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin Endocrinol Metab, 2003; 88: 2527. 73.Fernandez-Real J, Ricard W: Insulin resistance and chronic cardiovascular inflammatory syndrome. Endocr. Rev., 2003; 24: 278. 78. Frayn KN. Adipose tissue and the insulin resistance syndrome. Proc Nutn Sac (England), Aug. 2001, 60(3); p 375-80. 79. Friedlander AH, Garrett NR, Norman DC: The prevalence of calcified carotid artery atheromas on the panoramic radiographs of patients with type 2 diabetes mellitus. J Am Dent Assoc., 2002; 133: 1516. 83. Gambineri A, Pelusi C, Vicennati V, Pagotto U, Pasquali R. Obesity and the polycystic ovary syndrome. International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders: Journal of the International Association for the Study of Obesity, 2002; 26(7): 883-896. 104. Iacobellis G, Ribaudo MC, Zappaterreno A, Iannucci CV, Leonetti F. Relationship of thyroid function with body mass index, leptin, insulin sensitivity and adiponectin in euthyroid obese women. Clin Endocrinol (Oxf)., 2005; 62(4): 487-491. 110. JSt.Pierre, I Lemieux, MC Vohl, JP Despres, D Gaudet. Contribution of Abdominal Obesity and Hypertriglyceridemia to Impaired fasting Glucose and Coronary Artery Disease. Am J Cardiol., 2002; 90: 15-18. 114. Kawashima S, Yokoyama M. Dysfunction of endothelial nitric oxide synthase and atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol., 2004; 24: 9981005. 120. Kissela B, Air E: Diabetes: Impact on stroke risk and poststroke recovery. Semin. Neurol., 2006; 26: 100. 122. Klein I. Braunwald Heart Disease: a textbook of cardiovascular disease 8th ed., 2008; 2033. 128. Lakka HM., Lakka TA., Tuomielehto J., Salonen JT. Abdominal obesity is associated with increased risk of acute coronary events in men. European Heart Journal, 2002; 23: 706-713.

45

133. Libby Peter, Bonow Robert O, Mann Douglas L, Zipes Douglas P, Braunwald's Heart Disease A Textbook of Cardiovascular Medicine, Eighth Edition, Saunders, 2007. 134. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B, et al: Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): A randomised trial against atenolol. Lancet, 2002; 359: 1004. 137. Luscher TF, Creager MA, Beckman JA, Cosentino F: Diabetes and vascular disease: Pathophysiology, clinical consequences, and medical therapy: Part II. Circulation, 2003; 108: 1655. 154. Michalaki MA, Vagenakis AG, Leonardou AS, et al. Thyroid function in humans with morbid obesity. Thyroid, 2006; 16(1): 73-78. 176. Pasquali R, Vicennati V, Cacciari M, Pagotto U. The hypothalamic-pituitary-adrenal axis activity in obesity and the metabolic syndrome. Ann N Y Acad Sci., 2006; 1083: 111-128. 189. Ridker, PM Ctinical application of C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation, 2003; 107: 363-369. 190. Roman G, Forrninquera X, Hancu N. Cardiovascular risk in obese type 2 diabetes mellitus patients. in Hancu (Editor) Cardiovascular: risk in type 2 diabetes mellitus. Assesment and control. Springer, 2003: p 98117. 192. Roos A, Bakker SJ, Links TP, Gans RO, Wolffenbuttel BH. Thyroid function is associated with components of the metabolic syndrome in euthyroid subjects. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2007; 92(2): 491-496. 195. Rosmond R, Chagnon YC, Holm G, et al. A glucocorticoid receptor gene marker is associated with abdominal obesity, leptin, and dysregulation of the hypothalamic-pituitary-adrenal axis. Obes Res., 2000; 8(3): 211-218. 209. Silfen ME, Denburg MR, Manibo AM, et al. Early endocrine, metabolic, and sonographic characteristics of polycystic ovary syndrome (PCOS):comparison between nonobese and obese adolescents. J Clin Endocrinol Metab., 2003; 88: 46828. 210. Singhal A, Farooqi IS, Cole TJ, et al. Influence of leptin on arterial distensibility: A novel link between obesity and cardiovascular disease? Circulation, 2002; 106(15): 1919-1924. 216. Song J, Shen H, Li J, Huang Z, et al., Effects of metformin on the plasminogen activator system, endocrine, metabolic profiles in patients with polycystic ovary syndrome and clomiphene resistant cases, Zhonghua Fu Chan Ke Za Zhi., 2002; 37: 869. 221. Suzuki T, Shibata H, Ando T, et al: Risk factors associated with persistent postoperative hypertension in Cushing's syndrome. Endocr Res., 2000; 580: 791. 222.Taddei S, Caraccio N, Virdis A, et al: Impaired endothelium-dependent vasodilatation in subclinical hypothyroidism: Beneficial effect of levothyroxine therapy. J Clin Endocrinol Metab., 2003; 88: 3731. 226. Tchernof A, Despres JP. Sex steroid hormones, sex hormone-binding globulin, and obesity in men and women. Hormone & Metabolic Research, 2000; 32(11-12): 526-536. 232.Traish AM, Saad F, Feeley RJ, Guay AT. The Dark Side of Testosterone Deficiency: III. Cardiovascular Disease. J Androl, 2009. 241. Wajchenberg BL. Subcutaneous and visceral adipose tissue: Their relation to the metabolic syndrome. Endocr Rev., 2000; 21(6): 697-738. 244. Wanner C, Krane V, Marz W, et al: Atorvastatin in patients with type 2 diabetes mellitus undergoing hemodialysis. N Engl J Med., 2005; 353: 238. 248. Whitworth JA, Mangos GJ, Kelly JJ: Cushing, cortisol, and cardiovascular disease. Hypertension 2000; 36: 912.

46