CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROASA (CITOSTATICELE)

Defini ie Citostaticele sunt utilizate n bolile neoplazice scop de a: distruge celulele canceroase opri proliferarea acestora

Tumora malign este o populaie celular heterogen format din 3 tipuri de celule: celule n faza de diviziune celular influenate de citostatice; celule n repaus (Go) rezistente la citostatice; celule care i-au pierdut capacitatea de diviziune rezistente la citostatice.

Citostaticele acioneaz asupra celulelor canceroase prin mai multe mecanisme, interfernd cu ciclul celular =opresc celula din proliferare i eventual o distrug: a) alterarea moleculei de ADN preformate cu oprirea procesului de transcripie de ADN; b) interferarea biosintezei de ADN, ARN i a proteinelor; c) alterarea tubulinei - protein din compoziia aparatului mitotic celular. Citotoxicitatea anticanceroaselor: explicat prin mai multe mecanisme; citostaticele omoar celulele maligne aflate n faza de diviziune celular (n repaus scap de sub aciunea citostaticelor).

 ciclul celular este secvena ordonat de evenimente n care celula crete i se divide n dou celule identice. etapele ciclului celular sunt: Interfaza perioada de timp cuprins ntre dou perioade de diviziunemprit n 3 faze: G1= perioada de cretere celular S = sinteza de ADN G2 = perioada dintre sinteza de ADN i mitoz Mitoza(M) cuprinde diviziunea nucleului i diviziunea citoplasmei G0 = celule aflate n repaus

n funcie de aciunea citostatic n cursul ciclului celular distingem: a) Citostatice fazo-dependente (acioneaz ntr-o anumita faz a ciclului celular): Antimetaboliii faza "S" Vincristina faza "M" Bleomicina faza "G" b) Citostatice ciclo-dependente (acioneaz pe tot parcursul ciclului celular) Agenii alchilani

Neselectivitatea Aciunea anticanceroaselor nu este selectiv (numai asupra celulelor tumorale). Ele acioneaz concomitent i pe celulele normale din organism care au un ritm rapid de regenerare: celulele hematopoetice epiteliul bucal i digestiv foliculul pilos gonadele

Utilizri terapeutice Scopul chimioterapiei variaz n funcie de stadiul cancerului Distingem: a) Chimioterapia de inducie - utilizat naintea tratamentului locoregional al unei tumori localizate cu dublu scop: - tratamentul precoce al metastazelor infraclinice; - diminuarea dimensiunilor tumorii primare ce permite efecuarea unui tratament local conservator (ex.: pstrarea vocii ntr-un neoplasm laringian). b) Chimioterapia adjuvant - utilizat dup tratamentul radiochirurgical pentru a evita recidiva tumorii (ex.: neo mamar). c) Chimioterapia paleativ - utilizat n stadiul metastatic al tumorii depite chirurgical; amelioreaz calitatea vieii prin scderea consecinelor invaziei tumorale (reduc durerea, dispneea, etc.).

Toxicitatea anticanceroaselor a) Efecte imediate: Toxicitatea hematologic - toxicitatea cea mai de temut deoarece: - este produs de toate citostaticele; - poate avea risc vital pentru pacient; - obstacolul major n creterea dozelor de citostatic; Afecteaz cele 3 linii: leucopenie, trombocitopenie, anemie i se instaleaz din a 8 -a zi de tratament. Mielotoxicitatea este dependent de: - tipul citostaticului ales (antraciclinele sunt cele mai mielotoxice); - doz; - radioterapia asociat; - vrsta pacientului. Sub 3000 de leucocite/mm3 se oprete chimioterapia Toxicitatea digestiv (greauri, vrsturi): - cel mai emetizant citostatic (Cisplatina); - tratament profilactic cu antiserotoninice - Ondansetron (Zofran). Alopecia: frecvent, reversibil; survine dup a 10-a zi de tratament. Afectarea gametogenezei: hipospermie, amenoree, hipofertilitate

b) Efecte tardive: uneori ireversibile hepatotoxicitate cardiotoxicitate nefrotoxicitate teratogenitate toxicitate pulmonar - fibroz pulmonar

Contraindicaii: tumori localizate care pot fi extirpate chirurgical i rspund favorabil la Rx terapie deprimare medular sever (leucocite sub 3000/mm3 i numrul de trombocite sub 50.000 mm3;) sarcin (pot actiona toxic asupra embrionului= malformatii, avort n stadiul terminal al neoplasmului pruden la btrni

PRINCIPIILE TRATAMENTULUI CITOSTATIC Pentru alegerea unei scheme terapeutice se va ine seama de: 1. Particularitile fiecrui bolnav: - vrst; - starea de nutriie; - starea funcional a unor organe vitale (ficat, rinichi); - valorile hemogramei; contraindicaii temporare ale citostaticului cnd: numrul de leucocite < 3000/mmc numrul de trombocite este < 50.000 /mm3; - existena unor afeciuni asociate.

2. Particularitile tumorii: localizarea tumorii (ex. tumorile cerebrale sunt mai refractare la citostatice datorit prezenei barierei hematoencefalice); dimensiunile masei tumorale (tumor mare irigare deficitar concentraia citostaticului insuficient); tipul histologic al tumorii; ritmul de proliferare tumoral

3. Particularitile medicaiei antineoplazice utilizate:

tipul agentului antitumoral ales; doza de citostatic utilizat (se consider doza cea mai eficient de citostatic doza maxim tolerat de bolnav); folosirea combinaiilor de medicamente citostatice: - polichimioterapia este ntotdeauna superioar monochimioterapiei deoarece asigur maximum de distrugere a celulelor tumorale i o toleran terapeutic satisfctoare pentru bolnav; - se asociaz citostatice cu mecanisme de aciune diferite pentru a prentmpina apariia rezistenei; - administrarea citostaticelor se face la intervale de timp bine definite pentru a permite refacerea mduvei hemato-formatoare, dar nu i refacerea masei tumorale naintea nceperii unui nou ciclu terapeutic. - asocierea citostaticelor cu Rx terapie, imunoterapie i tratament chirurgical.

PRINCIPALELE GRUPE DE MEDICAMENTE ANTICANCEROASE

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN - Antimetaboliii II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat: - II.1. Ageni alchilani - II.2. Agenti intercalan i III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului) IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului

I. Citostatice care acioneaz n principal asupra sintezei de ADN Antimetaboliii Sunt analogi ai purinelor i pirimidinelor care ajuni n organism interfer calea fiziologic de sintez a nucleotizilor i ac. nucleici = blocheaz sinteza normal a bazelor purinice i pirimidinice acionnd n faza "S" a ciclului celular. Metotrexat Azatioprina 5 - Fluorouracil Citarabina 6 Mercaptopurina Hidroxiureea

METOTREXAT Mec de aciune: analog al acidului folic =inhib competitiv dihidro-folatreductaza =impiedic formarea ac. tetrahidrofolic i consecutiv impiedic sinteza nucleotizilor pirimidinici, respectiv sinteza de ADN;

Utilizri terapeutice: hemopatii maligne: leucemii acute, limfoame maligne tumori maligne solide: cancer bronhopulmonar, cancer mamar, osteosarcom, cancer ovarian. Efecte adverse: mielosupresie tulburri digestive: greuri, vrsturi, ulceraii ale mucoaselor; neurotoxicitate: tulburri spastice ale membrelor, encefalopatii; efecte teratogene i mutagene. Administrare: oral, i.v. la intervale de 3 - 4 sptmni; intraarterial, intratecal (intrarahidian)

II. Citostatice care acioneaz asupra ADN -ului preformat

provoac ruperi la nivelul ADN-ului (parial reparate de ctre celula tumoral) determinnd moartea celulei neoplazice II.1. Ageni alchilani:
Ciclofosfamida Ifosfamida Clorambucil (LEUKERAN) Busulfan (MYLERAN) Cisplatina Procarbazina (NATULAN)

Mecanism de aciune: efectul citotoxic este dat de alchilarea acizilor nucleici ai ADN-ului din celula tumoral rupturi ale moleculei de ADN i legturile ncruciate (puni) ntre cele 2 catene ale helixului mpiedic replicarea ADN-ului i transcripia acestuia n ARN; acioneaz n toate fazele ciclului celular

Aciune farmacodinamic: aciune citostatic antineoplazic aciune imunodepresoare util n boli autoimune, meninerea grefei ; Imunosupresia aprut creeaz o susceptibilitate crescut la infecii ; In plus, muli ageni anticanceroi ca ciclofosfamida sunt i imunosupresivi, dar i mutageni, i carcinogeni =de aceea, apariia unei maligniti secundare poate fi urmarea unei terapii de succes a primului cancer, ca o complicaie trzie a chimioterapiei.

Utilizri terapeutice: hemopatii maligne: - limfoame maligne hodgkiniene i non hodgkiniene; - leucemii acute; - mielom multiplu; tumori maligne solide: - tumori testiculare i ovariene; - neoplasm mamar; boli autoimune.

Efecte adverse: supresie medular manifestat prin infecii, hemoragii secundare; tulburri digestive: greuri, vrsturi necesitnd administrarea prealabil de antiemetice; tromboze i tromboflebite la locul injectrii; cistit hemoragic (ciclofosfamida - datorit metabolitului su toxic acroleina cu eliminare urinar); teratogenitate i mutagenitate. Administrare: oral; i.v. perfuzie polichimioterapie la interval de 3 - 4 sptmni

II.2. Ageni intercalani Antraciclinele: Doxorubicina Epirubicina Bleomicina

Daunorubicina Idarubicina

Mecanism de aciune: ageni antitumorali care determin alterri ale ADN-ului prin: intercalarea n molecula de ADN => blocheaz sinteza de ADN, ARN i proteine din celulele tumorale cu cretere rapid. generare de radicali liberi; inhibarea topoizomerazei II => ruptur dubl catenar n celula malign.

Utilizri terapeutice: limfoame maligne; leucemii acute; sarcoame ale prilor moi; neoplasm mamar; nefroblastom; neuroblastom. Efecte adverse: cardiotoxicitatea ca: - sindrom acut prin aritmii i tulburri de conducere; - insuficiena cardiac cronic (doze peste 450 mg). alopecie complet, reversibil; mielosupresie; sterilitate. Administrare: i.v. la 3 sptmni

III.Citostatice care acioneaz la nivelul mitozei (alcaloizii toxici ai fusului)

Alcaloizii de vinca rosea - extrai din planta "vinca rosea". Vincristina (ONCOVIN) Vinblastina(VELBE) Vindesina

Mecanism de aciune: citotoxice prin legarea de proteinele microtubulare ale celulelor tumorale; se leag puternic de tubulin (pe un situs specific) => mpiedic formarea fusului mitotic blocnd mitoza n metafaz ; acioneaz n faza M a ciclului celular, dar i n faza S de sintez. Aciune farmacodinamic: - aciune citostatic antineoplazic Utilizri terapeutice: leucemie acut limfoblastic; limfoame maligne; cancer mamar i bronhopulmonar; neuroblastom; nefroblastom; sarcoame ale prilor moi

Efecte adverse: reacii neuromusculare manifestate prin neuropatie sensitiv i motorie; diminuarea reflexelor osteotendinoase; tetraparez; tulburri digestive; necroz tisular la locul de administrare; mielosupresie moderat. Administrare: i.v. la 3 sptmni n asociere cu alte citostatice.

IV. Ageni terapeutici utilizai n hormonoterapia cancerului

1. Tamoxifen compus nesteroidic care datorit asemnrii structurale cu estradiolul prezint afinitate pentru receptorii estrogenici (de la nivelul glandei mamare) pe care se fixeaz mpiedicnd legarea i aciunea estrogenilor la nivelul esutului estrogeno-dependent; reduce efectele prolactinei asupra celulelor neoplazice mamare (ndeosebi n premenopauz cnd efectul prolactinei este crescut); blocheaz sinteza de prostaglandine la nivelul celulelor tumorale (elimin durerile n metastazele osoase).

Utilizri terapeutice: cancer mamar estrogeno-dependent; neoplasm de corp uterin; Efecte adverse: grea, vrsturi; bufeuri de cldur; trombopenie uoar; Administrare: oral 1caps/zi 5zile la 3 luni

2. Corticosteroizii: Prednison, Dexametazona actiune: citotoxica electiv pe limfocite=paleativ n cancere limfatice( leucemii,limfoame) nespecific n alte neoplazii =ameliorare simptomatic 3. Progestativele: Medroxiprogesteronul acetat utile n cancerul endometrial avansat 4. Estrogenii : Etinilestradiolul beneficii n cancerul de prostat 5. Steroizii androgeni Testosteronul fenilpropionat utili n cancerul mamar avansat, metastatic, la femei

Chimioterapice antivirale

Afectarea specific a virusurilor este posibil numai dac se acionez asupra unor procese proprii acestora: legarea de membrana celular i ptrunderea n interiorul celulei gazd; comanda sintezei proteice specifice de ctre genomul propriu; asamblarea (maturarea) particulelor virotice cu eliberarea lor din celul.

Majoritatea chimioterapicelor antivirotice acioneaz prin inhibarea sintezei specifice a proteinelor i acizilor nucleici i mai puin asupra celorlalte procese metabolice proprii virusurilor

1. Antiviroticele active fa de virusul gripal i virusul sinciial respirator Amantadina (Viregyt) cps. 100 mg este un antiparkinsonian dopaminergic; antivirotic eficace fa de virusul Influenzae A i virusul varicelo-zosterian. Indicatii: Boala i sindrom Parkinson (postencefalitic, dup intoxicaia cu oxid de carbon, asociat aterosclerozei); pentru profilaxia i tratamentul precoce al gripei cu virus A (ndeosebi la persoanele cu risc crescut) i al infeciei cu virus varicelo-zosterian. Mod de administrare: n Parkinson: doza iniiala este de 100 mg (1 caps.) pe zi timp de 4-7 zile, urmat de o doz de ntreinere de 200 mg (2 caps.) pe zi administrat dup mas; doza zilnic, maxim este de 300 mg (3 caps.) pe zi. Aceasta posologie trebuie sczut la o doz minim eficace dup obinerea mbuntirii simptomatologiei. n grip se va administra 100 mg de 2 ori pe zi la mesele de diminea i prnz timp de 2 sptmni.

Efecte secundare: uneori stare de excitaie, insomnie, ameeli, ataxie, confuzie, chiar fenomene psihotice grea, constipaie retenie de urin livedo reticularis edeme periferice insuficiena cardiac hipotensiune ortostatic.

Contraindicatii:
alergie la amantadina ! Pruden la: epileptici la bolnavii cu insuficiena cardiac sau cu edeme n antecedente la hipotensivi n insuficiena renal (doze mici) la hepatici la cei cu erupii eczematoide recurente la psihotici ! Pruden sau se evita n timpul sarcinii ! Nu se administreaza n perioada de alptare i la copiii mici ! Atenie n folosirea ambulatorie la oferi i n alte meserii care impun atenie. ! Se vor evita buturile alcoolice ! Pruden n asocierea cu excitante centrale, simpatomimetice (fenomene de excitaie) i parasimpatolitice (efecte nedorite de tip atropinic frecvente).

Ribavirina - este un analog al unui nucleozid purinic care inhib replicarea virusului sinciial respirator, a virusurilor gripale A i B, a virusului herpetic. - inhib replicarea virusurilor ADN i ARN - nu dezvolt rezisten.

Este utilizat n aerosoli, exclusiv n: infeciile respiratorii severe cu virus sinciial respirator ale sugarului, deoarece este un medicament greu de mnuit, cu riscuri toxice mari.

2. Antiviroticele active fa de virusurile herpetic, varicelo-zosterian i citomegalic Aciclovirul (Zovirax) f. , cps. 200 mg, 400 mg este un antiviral cu o activitate puternic inhibitorie in vitro mpotriva virusului Herpes-simplex de tip I i II, virusul varicelo-zosterian, virusul Epstein Barr. Acioneaz ca inhibitor al ADN-polimerazei virale prin inhibarea creterii virusului fr s afecteze funcionarea fiziologic normal a celulei umane. Indicaii: Afeciunile pielii i ale mucoaselor cauzate de Herpes-simplex virusuri (inclusiv pentru pacienii imunodepresai); tratamentul infeciilor cu Herpes zoster, varicel.

Contraindicaii: Hipersensibilitate cunoscut la acest medicament.

Reacii adverse: Pot apare n cursul tratementului creteri temporare ale acidului uric, creatininei i a unor enzime hepatice.

Precauii: La pacienii cu funcie renal alterat (clearance-ul creatininei sub 10 ml/min.) este recomandat o doz de 200 mg, la fiecare 12 ore. n multe studii efectuate in vivo i in vitro, efectul mutagen al aciclovirului nu a fost demonstrat.

Mod de administrare: n infecii cu Herpes zoster: Aduli: 800 mg, de 6 ori pe zi (la 4 ore) timp de 7 zile. Tratamentul se ntrerupe n cursul nopii. La pacienii cu imunosupresie sau la cei cu absorbie intestinal sczut este preferabil administrarea i.v. Pacienii cu funcie renal grav alterat: 800 mg de 2 ori/zi (la 12 ore). Pacienii cu funcie renal moderat alterat: 800 mg de 3-4 ori/zi (la 6-8 ore).

n infecii cu Herpes-simplex: Aduli: 200 mg aciclovir de 6 ori pe zi (la 4 ore) timp de 5 zile. Prevenirea infeciei cu Herpes-simplex: pacieni imunosupresai: 200 mg, aciclovir de 4 ori pe zi (la 6 ore).

 Valaciclovirul (Valtrex) este indicat pentru tratamentul herpesului zoster (cp. 500mg) Valtrex accelereaz dispariia durerii: reduce durata episodului i proporia pacienilor cu durere asociat herpesului, care include att neuralgia acut, ct i cea post-herpetic.

Mod de administrare: Dozajul la aduli: Pentru tratamentul herpesului zoster se recomand 1000 mg Valtrex de trei ori pe zi, timp de 7 zile.

Contraindicaii: Valtrex este contraindicat la pacienii cu hipersensibilitate la valaciclovir, Aciclovir sau orice alt component al tabletei.

Reacii adverse: Valtrex a fost bine tolerat n timpul studiilor clinice cnd a fost utilizat pentru tratamentul herpesului zoster. Cele mai obinuite reacii adverse au fost durerea de cap de intensitate medie i greaa, dar acestea au fost raportate ntr-o proporie similar la pacienii tratai cu valaciclovir, Aciclovir i placebo. Au fost raportate insuficien renal, anemie hemolitic microangiopatic i trombocitopenie (uneori n combinaie) la pacienii sever imunocompromii care au primit doze mari (8 g pe zi) de valaciclovir pentru perioade lungi de timp n cursul studiilor clinice.