TROMBOFILII CONGENITALE

CLINICA DE HEMATOLOGIE SUUB

Trombofilii - definitie
status de hipercoagulabilitate- trombofilia anomalii ale sistemului de hemostaza ereditare sau dobandite care predispun la un risc crescut de tromboza venoasa, arteriala sau ambele.

TROMBOFILII CONGENITALE
Factor V Leiden F V G1691A protrombina G20210A deficit de proteina C deficit de proteina S deficit de AT hiperhomocisteinemia exces de F VIII

Trombofilii
multi pacienti care dezvolta o tromboza pot avea o combinatie de cauze sau defecte ex APC-R+ contraceptive orale.

Deficitul de antitrombina
AT- proteaza -regleaza coagulare, inactivand: trombina F Xa, IXa, XIa, XIIa transmitere AD tipul I- deficit cantitativ tipul II -deficit calitativ

 Trombembolism venos recurent, orice localizare- vs mezenterice in sarcina, adm de estrogeni, traumatism sau in absenta unor factori precipitanti def de AT poate determina rezistenta la actiunea heparinei, manifestata ca aPTT normal sau cu valori usor crescute la pacienti care primesc doze mari de heparina.

Deficitul de AT aspecte clinice

Deficit de AT
majoritatea pacientilor cu deficit de AT sunt heterozigoti si poseda ~50% activitate AT homozigotii tip I- fatal /moarte in utero.

Diagnostic de laborator
PT , aPTT- val normale teste imunologice (ELISA, IFE)- tip I teste functionale -tip I, tip II~ 40%-mas activitatea AT folosind un substrat cromogen care determina cant de trombina sau de F Xa neutralizata evaluare cand nu primesc heparina (scade nivelul de AT) sau AVK.

Tratament
unii pacienti prezinta rezistenta la heparina necesitand adm de concentrat de AT sau PPC tromboze recurente- AVK pe termen lung, INR 2-3 un sg eveniment trombotic AVK cel putin 3-6 luni tromboza venoasa masiva sau embolie pulmonara- candidati la terapia trombolitica.

Tratament
gravide- profilaxie preoperator- profilaxie femei- se evita adm de estrogeni pacientii asimptomatici nu trebuie tratati.

Deficienta dobandita de AT
CID afectiuni hepatice sd nefrotic preeclampsie sarcina, anticonceptionale orale

Deficienta de cofactor II al heparinei

AD inhibitor al trombinei dependent de heparina se pare ca nu prezinta un risc crescut pt tromboze

Deficienta de proteina C
Proteina C- proteina plasmatica a carei sinteza este dependenta de vit K, este activata de cplx trombina-trombomodulinaproteina C activata inactiveaza Va, VIII a- inh coagularea actiune profibrinolitica- neutralizeaza PAI3

Deficit de proteina C
AD; deficit tip I (cantitativ) sau tip II (calitativ) majoritatea sunt heterozigoti cu ~ 50% posibila asocierea cu APC-R studii care arata ca ~ 20% din pacientii simptomatici au deficit de proteina C si APC-R cei cu tromboze recurente asociaza mai multi factori de risc.

Aspecte clinice
trombembolism venos la varste tinere purpura neonatala fulminans la nou-nascuti homozigoti necroza cutanata la pacientii adulti heterozigoti care primesc AVK tromboze arteriale mai rar, inclusiv AVC multi pacienti asociaza si alti factori de risc( APC-R, contraceptive orale, sarcina)

Diagnostic de laborator
Testele care masoara activitatea proteinei C folosind un substrat cromogenic identifica ambele tipuri de deficit testele imunologice-tip I pacientul sa nu ia AVK.

Tratament
multi pacienti sunt asimptomatici si nu trebuie tratati profilaxie preoperator pacientii simptomatici 1 sg eveniment trombotic- heparina , apoi AVK cel putin 3-6 luni, INR 2-3 nu se recomanda anticoagulare pe termen lung la pacientii cu un singur eveniment trombotic, necomplicat.

Tratament
mai multe evenimente trombotice sau un eveniment trombotic care a pus viata in pericol- AVK pe termen lung. tromboza masiva sau PE- tromboliza purpura fulminans neonatala - conc de proteina C

Deficit dobandit de proteina C

AVK afectiuni hepatice malnutritie sd nefrotic CID

 Sinteza depinde de vitamina K, cofactor al proteinei C transmitere AD clasic- asociat cu complicatii trombotice studiu epidemiologic recent def de proteina S nu reprezinta un factor de risc pt tromboze pacientii dg cu def de proteina S prin tehnici functionale (tip II) aveau de fapt APCR rolul in tromboza- nesigur

Deficitul de proteina S

Deficit de proteina S
Deficit cantitativ si calitativ majoritatea pacientilor care prezinta tromboze asociaza si alti factori de risc cel mai frecvent APC-R.

Clinica deficitului de proteina S

tromboze venoase tromboze arteriale 25 % (cand asociaza si APC-R , estrogeni, sarcina) purpura fulminanta neonatala pierderea sarcinii necroza cutanata indusa de AVK

Tratament
pacienti asimptomatici- profilaxie 1 sg eveniment trombotic ~ def de proteina C tromboze recurente - AVK pe termen lung

Rezistenta la proteina C activata

1993, Dahlback, 20- 60 % pacienti cu tromboze venoase recurente adaugand proteina C activata la plasma acestor pacienti nu crestea aPTT- rezistenta la proteina C activata (APC-R) 92 %- Factor V Leiden 8% sarcina, anticonceptionale orale, cancer, alte mutatii punctiforme ale F V.

F V Leiden- fiziopatologie si genetica

AD fact Va rezistent la inactivare de APC APC inactiveaza F Va prin clivaje secventiale 1. Arg 506. 2. Arg 306 3.Arg 679 mutatie punctiforma la nivelul primului situs de clivare F V Leiden= F V Arg506Gln

Fiziopatologie F V Leiden
mutatia nu determina o inactivare completa rezistenta partiala, clivarea F V la nivelul Arg306 continua sa apara, dar mai lent- de 10x mai lent F Va cofactor in conversia protrombineitrombina; mutatia determina o cantitate mai mare de F Va disponibil pentru reactie, inclinand balanta spre generarea trombinei

Clinica
Tromboze venoase f rar tromboze arteriale pierdere de sarcina in al 2 lea trimestru tromboza venoasa cerebrala creste risc IMA la femei fumatoare risc VTE creste in combinatie cu sarcina, contraceptive orale, estrogeni.

Diagnostic F V Leiden
aPTT pac+ APC/aPTTpac-APC raport de referinta pt normal pacientii cu APC-R au raportul mai mic decat normalii test ADN/PCR pt mutatia G1691A Arg506Gln

Protrombina G20210A
a 2-a ca frecventa AD mutatie punctiforma in gena protrombinei substitutie G cu A la pozitia 20210 productie crescuta de protrombina, risc > de VTE mai frecventa in sudul Europei.

Aspecte clinice protrombina G20210A

creste riscul de tromboza venoasa de 2-6x + sarcina, ACO 15x risc de VTE tromboza venoasa cerebrala creste riscul de IM diagnostic de laborator: tehnici de biologie moleculara tratament ~ Factor V Leiden

Hiperhomocisteinemia
Homocisteina- sulfihidril aminoacid format in conversia metioninei in cisteina hiperhomocisteinemia risc pt tromboze arteriale si venoase chiar nivele medii- mici crescute de homocisteina reprezinta un factor de risc semnificativ pentru boala vasculara

Hiperhomocisteinemia
Homocisteina este metabolizata de 2 enzime 1.CBS (cistationine sintetaza) transsulfurare- cistationina 2. MTHFR-metilentetrahidrofolat reductaza metilare cofactori: ac folic, B12, B6

Hiperhomocisteinemia
Hiperhomocisteinemia severa ereditara ( nivele plasmatice >100mol/l)-homozigoti de def de CBS sau MTHFR f medii-usoare (nivele plasmatice 15100mol/l- heterozigoti de def de MTHFR, CBS

Hiperhomocisteinemia dobandita
Deficit de folat, vit B6, IRC, hipotiroidism, DZ tip II, anemie Biermer, varsta inaintata, carciniom (san, pancreas, ovar), LAL, terapie cu MTX, fenitoin, teofilina Mecanisme: oxidare LDL, activare F Va, aderare, agregare plachetara, lezare celule endoteliale

Hiperhomocisteinemia severa
Deficit homozigot de CBS b vasculara prematura tromboze, retard mental, anomalii ale scheletului.

Hiperhomocisteinemia
Risc de tromboza in relatie directa cu nivelul de homocisteina determinat a jeun >18 mmol/L tromboze venoase+ arteriale

Diagnostic de laborator
determinarea nivelului de homocisteina normal 5-15 mol/l cei cu valori normale trebuie sa repete dozarea dupa administrarea orala de metionina (100mg/kg);se testeaza la 2 si 8 ore

Tratament
evenimentele trombotice se trateaza asemanator celorlalte trombofilii scaderea nivelului plasmatic de homocisteina: acid folic 0.5-5 mg/zi vit B12 oral 0.5 mg/zi vit B6 10-50mg/zi