Farmacologia

sistemului nervos
central
Anxiolitice, sedative, hipnotice

Cuplarea receptor neurotransmitator - efector

A. Activare receptor (canal ionic)
-. N-AChR, NMDAR - Na+, Ca++
-. GABA, glicina hiperpolarizare (Cl-)
A. Activare receptor cuplat cu proteine
G activare canal ( - direct; indirect)
B. Dimerizare TK
C. Activare receptor cytoplasmic
expresie canal

Eliberarea, actiunea si inactivarea neurotransmitatorului (NT)

1. Depolarizare deschidere canale
Ca++ voltaj-operate influx Ca++
2. Exocitoza vezicule sinaptice
neurotransmitator ( Ca++ sinaptotagmina ancorare fuziune exocitoza)
3. Cuplare NT canal ionic
4. Cuplare NT GPCR
5. Receptori NT presinaptici - sau
eliberarea NT
6. Recaptare NT presinaptica (NET,
SERT, DAT)
7. Degradare NT (ACh, peptide)
8. Captare si metabolism in cellule
gliale (Glu)
9. Membrana veziculara recaptata
prin endocitoza clathrin-mediate
10. Neuropeptide si proteine granule
cu nucleu dens

Neurotransmitatori Aminoacizi - GABA

Actiune inhibitorie interneuroni cerebral, inhibitie
presinaptica medulara (?)
Receptori
GABA-A canal Cl- ligand operat (ionotropic)
Benzodiazepine, barbiturice, etanol, steroizi anestetici,
anestezice volatile, propofol)

GABA-B GPCR (metabotropic)

AC, K+, Ca++
Presinaptic autoreceptori inhiba elib. GABA

GABA-C canal Cl- ligand op. (retina, maduva, colliculi

superiori, hipofiza)
GABA activ X 10 GABA-C vs. GABA-A

Neurotransmitatori Aminoacizi
Glicina
Inhibitor (~ GABA-R)
GlyR (-Ala, taurina)
Antag: cafeina

Glutamat si aspartat
Excitatori ubicuitar cerebral
Receptori ionotropic/
metabotropic
Receptori
NMDA (N-metil-D-aspartate)
plasticitate sinaptica
Non- NMDA depolarizare rapida la
sinapse glutamatergice
AMPA ( - amino-3-hidroxi-5 metil-4
izoxazol-propionic acid)
Kainat (acid kainic)

Excitotoxicitatea semnalizarii prin glutamat

(ischemie-reperfuzie)

Neurotransmitatori
Acetilcolina
NAChR Na++/Ca++ - depolarizare
MAChR 5 subtipuri

Catecolamine
Dopamina
Nigrostriat
Mezocortical (n. ventral tegmental n. accumbens, amigdala, hippocampus, cortex)
Tuberoinfundibular n. arcuat hipofiza

D1R, D5R Gs AC cAMP PKA

D2R, D3R, D4R - AC, Ca++, K+

Noradrenalina
Hipotalamus, limbic, amigdala, hippocampus, l. coeruleus
1 Gq PLC; 2 Gi - AC (presynaptic autoreceptori inhibitori
clonidine); - Gs - AC

Adrenalina
formatia reticulata bulbara

Neurotransmitatori
Serotonina (5-HT)
9 nuclei rafeu (punte, trunchi sup.)
Input serotoninergic: N. suprachiasmatic, corpuscul geniculat,
amigdala, hippocampus
5HT1R (A-F) - AC, can K+, Ca++
5HT1A anxietate

5HT2 (A,B,C) Gq- PLC

Neocortex, tubercul olfactiv
Antidepresive
LSD rafeu (agonist partial)

5HT3 canale ionice ligand- activate

Area postrema, NTS
Emeza, antinociceptie

5HT4 Gs AC cAMP
Coliculi, hipocampus

Neurotransmitatori
Histamina
Hipotalamus ventral
H1R glial, vascular
Gq PLC Ca++
Antihistaminice - somnolenta

H2R
Gs AC

H3R
Gi - AC

H4R cel. hematopoietice

Peptide
Sinteza RER
Propeptid clivaj transport
centripet
Antagonisti (ex. morfina)

Alte substante neuroreglatoare

Canabinoizi
-9 tetrahidrocanabinol THC marijuana
Euforie, perceptie senzoriala alterata
Receptori
CB1 (CNS)
CB2 (periferie, lucocite, splina)

Liganzi endogeni derivati Ac. Arahidonic

Anadamida

Gi - AC inhibitie eliberare glutamate

Purine ATP, UDP, UTP

Co-transmitatori adrenergici
Receptori : P1, P2

Metaboliti AA, NO, CO, citokine

Hipnotice si sedative

Notiuni generale
Sedativ scade activitatea, reduce agitatia, produce calmare
Hipnotic produce somnolenta si faciliteaza instalarea si mentinerea starii de
somn similar EEG somnului natural (din care poate fi usor trezit)
Sedarea effect secundar al multor medicamente care nu sunt deprimante SNC
i.e. nu induc anestezie chirurgicala in absenta altor deprimante SNC
(benzodiazepine)
Medicamente sedativ-hipnotice non-benzodiazepin-receptor deprimante SNC
dependente de doza: Calmare, somnolenta somn (hipnoza farmacologica)
pierderea constientei coma anestezie chirurgicala depresie
cardiovascular/respirator (proprietati similare cu anestezicele generale si alcoolii
alifatici etanol)
Efectul deprimant central dependent de doza doua stadia clare
Anestezie chirurgicala (stimuli durerosi nu provoaca raspuns comportamental sau
autonomic)
Moarte prin depresie a neuronilor bulbari

Alti indici f. cognitiva, ataxie, analgezie, antiepileptic necorelate cu dozaefect

Istoric
Din atichitate alcool, laudanum
Sec. XIX bromura sedative hypnotic
Cloral hidrat, paraldehida, uretan, sulfonal
1903 barbital; 1912 fenobarbital - ~50 commercial inainte de
1960
Sedativ-hipnotic-anestezic vs. antiepileptic anticonvulsivante nonsedative
Clorpromazina, meprobamate animale
Clordiazepoxid 1950 inceputul epocii benzodiazepine
Efect anxiolytic vs. deprimant SNC
Risc redus de depresie SNC fatala
Benzodiazepinele inlocuiesc barbituricele pentru effect sedativ-hipnotic

Benzodiazepine

Stimuleaza legarea GABA la receptor GABA-A cresc

permeabilitatea Cl- la actiunea GABA
Situs de legare eterogen dependent de structura
subunitatilor canal GABA-activat
Scop: selectivitate pentru subtipuri de receptori GABA ex.
Compusii Z
Mecanisme de actiune distincte si situsuri de actiune diferite
(subunitati specific GABA-A)
Efecte (general): sedativ-hipnotic, miorelaxant, anxiolitic si
anticonvulsivant

Benzodiazepine

Benzodiazepine
A inel benzenic
B inel diazepinic (7 atomi, 2N, poz.1,4)
C 5-aril

Pe langa benzodiazepine numerosi compusi

actioneaza pe aceleasi situsuri de legare SNC
- imidazopyridine (zolpidem)
- imidazochinolone
- ciclopirolone (Eszopiclone)

Benzodiazepine proprietati farmacologice

Actiuni SNC: Sedare, hipnoza, scaderea anxietatii, miorelaxare,
amnezie anterograda, anticonvulsivanta
Actiuni periferice: vasodilatatie coronariana, blocare neuromusculara
Agonisti
Completi
Partiali
Inversi (efect opus in absenta agonistilor benzodiazepine-like)

Antagonist: flumazenil (inel C modificat keto =0) competitive

situs legare
Modele animale: neofobie, stimuli aversivi
Diferenta de concentratie: effect motor vs. efect antisupresiv = sedativ
hypnotic vs anxiolitic

Benzodiazepine proprietati farmacologice

Toleranta : aparent selectiva

effect sedativ, miorelaxare, anticonvulsivant
effect anxiolytic

Efect EEG somn

Scad latent instalarii

Scad trezirile si timpul in stadiul 0
Scurteaza stadiul 1
Scurteaza stadiile 3,4 dar si REM dar cresc frecventa REM
Cresc timpul total de somn si stadiul 2

Benzodiazepine tinte moleculare

Receptor GABA - eterogen

pentamer
16 subunitati (7 familii)

Situs de legare diferit de GABA interfata

Nu activeaza GABA-A direct
Efect allosteric modulare effect GABA
Cresc frecventa de deschidere a canalului (nu durata
barbiturice)
Modulare allosterica legare GABA BZD
In absenta agonistului BZD, antagonistul nu modifica efectul
GABA

Benzodiazepine efecte electrice in vivo

Benzodiazepinele depeind de prezenta GABA (profil de

siguranta )
Efecte sedative si comportamentale
Potentarea cailor GABAergice care regleaza neuroni monoaminergici
care mediaza efectele inhibitorii ale fricii si pedepsei asupra
comportamentului

Miorelaxare si anticonvulsivant
Potentarea circuitelor gabaergice inhibitoare la niveluri diferite
Cai recurente axo-somatice

Benzodiazepine efecte sistemice

Respiratia
Doze hipnotice fara effect la subiecti normali
La doze mai mari (preanestezic) - ventilatia alveolara acidoza respiratorie prin
scaderea stimularii hipoxice atentie BPOC
Apnee in timpul anesteziei sau in asociere cu opioizi
Asistarea respiratory este necesara la intoxicatii cu BZD doar in asociere cu alte
deprimante centrale (frecvent: alcool).
Efect myorelaxant la caile aeriene superioare agravare episoade de apnee de somn
posibila contraindicatie

Cardiovascular
Minore la normali cu exceptia intoxicatiilor
Scad presiunea arteriala si cresc frecventa cardiac (consecinta scaderii lucrului cardiac
si DC diazepam; rezistenta periferica midazolam)

Tract digestiv
Scad secretia acida gastrica nocturna

Benzodiazepine efecte sistemice

Respiratia
Doze hipnotice fara effect la subiecti normali
La doze mai mari (preanestezic) - ventilatia alveolara acidoza respiratorie prin
scaderea stimularii hipoxice atentie BPOC
Apnee in timpul anesteziei sau in asociere cu opioizi
Asistarea respiratory este necesara la intoxicatii cu BZD doar in asociere cu alte
deprimante centrale (frecvent: alcool).
Efect myorelaxant la caile aeriene superioare agravare episoade de apnee de somn
posibila contraindicatie

Cardiovascular
Minore la normali cu exceptia intoxicatiilor
Scad presiunea arteriala si cresc frecventa cardiac (consecinta scaderii lucrului cardiac
si DC diazepam; rezistenta periferica midazolam)

Tract digestiv
Scad secretia acida gastrica nocturna

Benzodiazepine cinetica
Predominant lipofile
Pe baza t1/2

Actiune ultra scurta

Scurta (<6 h) : triazolam, zolpidem, eszopiclone
Intermediar (6-24h): estazolam, temazepam
Lung (>24h) : flurazepam, diazepam, quazepam

Legare protein plasmatice 70-99%

Conc. LCR = concentratie plasmatica libera
Distributie rapida in organe perfuzate (creier) redistributie muschi/grasime
important pentru sedarea nocturna
Trec bariera placentara si se secreta in lapte matern
Metabolism hepatic CYP 3A4 (inhibitori: eritromicina, ketoconazole, suc grapefruit),
2C19
Metabolism
Modificare substituent pozitia 1 diazepina
Hidroxilare poz. 3 activare
Glucuronidare - inactivare

Benzodiazepine cinetica

Hipnoticul ideal:
Instalare rapida a actiunii la administrare la culcare, effect sustinut
nocturn, fara activitate reziduala la trezire
Ex: triazolam

Principii terapeutice

Majoritatea BZD pot fi utilizate intersanjabil

Anticonvulsivante t1/2 lung
Hipnotice eliminare rapida
Anxiolitice t lung

COMPOUND (TRADE
NAME)
Alprazolam (XANAX)

ROUTES OF
ADMINISTRATIONa

Oral

Chlordiazepoxide
(LIBRIUM, others)

Oral, IM, IV

Clonazepam
(KLONOPIN)

Oral

Clorazepate (TRANXENE, Oral

others)
Diazepam (VALIUM,
others)

Oral, IM, IV, rectal

Estazolam (PROSOM)

Oral

Flurazepam (DALMANE) Oral

Lorazepam (ATIVAN)

Oral, IM, IV

Midazolam (VERSED)

IV, IM

Oxazepam (SERAX)

Oral

Quazepam (DORAL)

Oral

EXAMPLES OF
THERAPEUTIC USESb

Anxiety disorders,
agoraphobia
Anxiety disorders,
management of alcohol
withdrawal, anesthetic
premedication
Seizure disorders,
adjunctive treatment in
acute mania and certain
movement disorders
Anxiety disorders, seizure
disorders

COMMENTS

t1/2, hoursc

Withdrawal symptoms may 122

be especially severe
Long-acting and self103.4
tapering because of active
metabolites
Tolerance develops to
anticonvulsant effects

Prodrug; activity due to

formation of nordazepam
during absorption
Anxiety disorders, status
Prototypical
epilepticus, skeletal muscle benzodiazepine
relaxation, anesthetic
premedication
Insomnia
Contains triazolo ring;
adverse effects may be
similar to those of
triazolam
Insomnia
Active metabolites
accumulate with chronic
use
Anxiety disorders,
Metabolized solely by
preanesthetic medication conjugation
Preanesthetic and
Rapidly inactivated
intraoperative medication
Anxiety disorders
Metabolized solely by
conjugation
Insomnia
Active metabolites

USUAL SEDATIVE-HYPNOTIC
DOSAGE, mgd

50-100, qdqide

235

2.00.9

3.75-20, bidqide

4313

5-10, tidqide

1024

1-2

7424

15-30

145

2-4

1.90.6

15-30, tidqide

7.5-15

8.02.4
39

Benzodiazepine efecte adverse

Ameteala, prelungirea timpului de reactie, neccordonare motorie,
confuzie, amnezie anterograde
Somnolenta diurna
Cefalee, vertij, greata, dureri epigastrice, diaree
Efecte adverse psihologice
Cosmaruri, anxietate, iritabilitate, tahicardie
Amnezie, euforie, halucinatii, hipomanie dezinhibitie
Paranoia, depresie, ideatie suicidara

Abuz si dependenta
Flunitrazepam date rape drug
Dependenta exacerbarea problemei initiale + iritabilitate, disforie
Coma apare doar in asociere cu alti deprimanti SNC (etanol)

Noi agonisti benzodiazepinici

Compusi Z
Zolpidem (Ambien ), Zaleplon (Sonata ), Zopiclone (Imovane
), Eszopiclone (Lunesta)
Agonisti sit benzodiazepinic GABA-A; structura chimica diferita
Inlocuiesc treptat benzodiazepinele in tratamentul insomniei
Instalarea somnului + mentinerea somnului

Flumazenil - antagonist

Antagonist competitiv
Administrare : i.v
T ~ 1h
Indicatii:
Supradozare benzodiazepine
Restabilirea efectelor sedative therapeutic

Poate precipita convulsii si alte simptome de sevraj la

utilizatori dependent, pe termen lung

Cogeneri Melatonina

Ramelteon (sintetic) agonist MT1, MT2

Melatonina
N Suprachiasmatic ritm circadian max. seara
MT1 (instalarea somnului), MT2 (modificarea ritmului circadian)

Barbituricele

Barbituricele
Mecanisme de actiune SNC

Dozele sub-anestezice suprima raspunsurile polisinaptice

Reduc facilitarea si cresc inhibitia
Inhibitie postsinaptica (cortical, cerebelos, s. nigra, thalamus)
Inhibitie presynaptic medular

Celular

Cresc legarea GABA la GABA-A; stimuleaza legarea BZD

Potenteaza curentii de Cl- (durata) chiar si in absenta GABA (!)
Legare subunitati
Reduc depolarizarea indusa de glutamate (AMPA)
Doze mari inhiba curenti Na+ voltaj-dependent

Efecte: sedare anestezie

Indice therapeutic scazut

Toleranta
farmacodinamica incrucisata cu toate deprimantele SNC (incl. alcool)
farmacocinetica

Barbituricele - efecte
Sistem nervos periferic
Scad neurotranmisia ganglionara (nAChR) hipotensiunea
Amplifica efectul curarizantelor

Respiratia
Scad stimularea hipoxica si ritmicitatea
Apare la doze x3 fata de cele care induc somnul
Reflexele protectoare sunt mentinute: tuse, stranut, sughit, laringospasm (complicatie
frecventa a anesteziei)

Cardiovascular
Doze sedativ hipnotice effect minim (PA, FC scad)
Semnificativ la IC, soc hypovolemic
ventilatie/perfuzie la PEP
debit sangvin renal si cerebral
Aritmii ventriculare

Hepatic
Acut: inhiba metabolizarea
Cronic: inductie enzimatica cresc metabolizarea (inclusive proprie toleranta)

Barbituricele - cinetica
Sedativ hypnotic oral

saruri Na+ - absorbtie rapida

Efect intarziat de prezenta alimentelor gastric
i.m. profund necroza
i.v. anesthetic

Distributie
Redistributie dupa i.v scadere concentratie (5-15 min)
mentinerea anesteziei

Metabolism
Aproape complet hepatic inainte de eliminare renala
Excretia renala crescuta de diureza osmotica si alcalinizare

Majoritatea barbituratilor se acumuleaza la doze repetate

Barbituricele efecte adverse

Persistenta
Depresie SNC reziduala
Vertij, greata, varsaturi, diaree
Excitatie

Excitatia paradoxala
Aparenta betie
Agitatie delir in prezenta durerii (cresc perceptia durerii)

Hipersensibilitate
R. alergice facial, dermatita eritematoasa (dermatita exfoliativa
rar, fenobarbital)

Interactiuni
Cu alte deprimante SNC (alcool frecvent)
Majoritatea inductie metabolism: vit. D, K; h. steroizi; contraceptive

Barbituricele intoxicatie

Frecvent suicidar; accidental

X 10 doza hipnotica
Depresie respiratorie severa insuf. Pulmonara
Colaps cardiovascular bolus (inaintea anesteziei)
Prezentare: coma, depresie respiratory, soc c-v
Tratament
Suportiv (eliminare, support hemodynamic, fc. Renala)

Alte sedativ - hipnotice

Paraldehida polimer acetaldehida puternic irritant
Cloral hidrat (tricolor-acetaldehida) metabolism la
tricloroetanol
Meprobamat ester bis-carbamate
Anxiolitic, dar utilizat si ca hypnotic
Similar cu BZD nu produce anestezie dar depresie cardiorespiratory
Potential de abuz (carisoprodol miorelaxant)

Etomidat anestezic i.v.

Clomethiazol sedativ, miorelaxant, anticonvulsivant
Hipnoza la varstnici si institutionalizati; sevraj la alcool

Propofol extrem de lipofil inductie si mentinere anestezie

Diphenhydramine antihistaminic singurul OTC (USA) sedativ
efect rezidual

Principii in managementul insomniei

Benzodiazepine si compusii Z sunt preferabilibarbituricelor

Index therapeutic mai mare

Mai putin toxice la supradozare
Efecte mai mici asupra arhitecturii somnului
Potential mai scazut de abuz

Compusi cu t scurt
Probleme la adormire, fara anxietate diurna
Varstnici
- Trezire timpurie, anxietate rebound, episoade amnestice

Compusi cu t mai lung

Anxietate diurna cu toleranta la effect persistent sedativ
Depresie (evitarea trezirii timpurii)
- deficiente cognitive diurne acut sau tardive (acumulare)