Leucemiile copilului

Definitie

Expansiunea clonala a precursorilor

leucocitelor, oprirea diferentierii celulare in
anumite stadii ale hematopoiezei limfoide
sau mieloide
 Leucemiile copilului
Anomaliile genetice ale celulelor
hematopoietice determina proliferarea
clonala a unei serii celulare

Alterarea functiei normale a MO

(Insuficienta medulara)
 Leucemiile copilului - Incidenta

- Cea mai frecventa forma de cancer la

copil

- 41% din cancerele copilului < 15 ani

- 4,1cazuri noi/100.000 copii < 15 ani

Leucemiile copilului - Clasificare
Leuceamii acute 77%
limfoblastice (LAL)

Leucemii acute 11%

mieloblastice (LAM)

Leucemia cronica 2 3%
mielocitara

Leucemia cronica juvenila

mielocitara 1 2%

Neclasificate 7 -9%
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL)

77% din leucemiile copilului

Incidenta maxima: 2 5 ani

Predomina la
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) - Etiologie
Necunoscuta
Factori genetici
Factori de mediu
Siguri:
Radiatii ionizante
Citostatice
Virali (HTLV, HIV, vEB)
Nesiguri:
Medicamente
Toxice (benzen)
Varsta avansata a mamei
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) Factori genetici
Gemelaritatea
Sindr. Down Trisomia 21
Sindr. Bloom Eritem teleangiectatic
congenital + nanism
Ataxie Ataxie + ectazii +
teleangiectazie deficite imune
Sindr. Fanconi Anemia aplastica
congenitala +
anomalii scheletice +
RM + nanism
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) Factori genetici
Anemia Blackfan Anemia hipoplastica
Diamond congenitala
Sindr. Schwachman Anemie aplastica +
anomalii scheletice +
insuficienta
pancreasului exocrin
Sindr. Kostmann
Agranulocitoza
genetica familiala
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) Factori genetici
Sindr. Klinefelter 47 XXY
Sindr. Turner 45 X
Monosomia 7 familiala Risc pt. cancer
Sindr. Li-Fraumeni Cancere multiple cu
caracter familial
SID congenitala
combinata

Hemoglobinuria Hemoliza intravasculara

paroxistica nocturna nocturna

Neurofibromatoza
Leucemiile acute Clasificare / Tipul celulei:
Limfoblasti (LAL) / Mieloblasti (LAM)
Limfoblasti Mieloblasti
10 - 20 15 - 30

Raport
nucleu/citopl.
Citoplasma Bazofila Slab bazofila
Lama fina Abundenta
Granulatii - +
intracitopl.
Corpusculi Auer - +
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare - Criterii morfologice

LAL tip L1 celula mica

LAL tip L2 celula medie

LAL tip L3 celula mare (limfocit B)

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare - Criterii citochimice
Limfoblasti Mieloblasti

PAS + -

Peroxidaza - +

Sudan Negru - +

Reactia Schiff + -
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii fenotipice
(imunohistochimice)

In functie de marker-ii imunologici de pe suprafata

celulelor (CD)

LAL cu celule B
(CD79, CD19, CD22, CD10)

LAL cu celule T (sCD3, cyCD3, CD7)

LAL mixte
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii fenotipice
(imunohistochimice)
LAL cu celule B (85%) precursorii cel. B
1. LAL pro B = progenitor B
2. LAL pre B precoce = Early pre B
(CD10+)
3. LAL pre B (CD10+)
4. LAL pre B tranzitionale (CD10+)
5. LAL cu celule B mature (CD10-)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii fenotipice
(imunohistochimice)
LAL cu celule T (14%)

1. LAL cu celule T precoce

2. LAL cu celule T medii
3. LAL cu celule T mature
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii citogenetice
In functie de anomaliile genetice ale
blastilor
Anomalii genetice structurale (t; del etc)
Anomalii numerice
Hiperdiploidii (prognostic +)
Hipodiploidii (prognostic -)

Rezulta:
activarea protooncogenelor la oncogene
inactivarea genelor supresoare tumorale
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare Criterii citogenetice
Anomalii genetice Frecventa
structurale
t(12;21) 25,4%
t(1;19) 4,8%
t(9;22) 5%
Philadelphia
t(4;11) 4% (< 12 luni)
t(8;14)
t(11;14)
Cariotip complex
 LAL cu celule T
14%
La adolescenti

Sindr. tumoral important

Forme hiperleucocitare
Prognostic (-)
 LAL cu t(9;22)
cromozom Philadelphia
> 7 ani
Forma hiperleucocitara
Fenotip B sau preB
Determinari SNC
Prognostic (-)
30 - 40% refractare la tratament
 LAL cu t(8;14)
3%
LAL cu celule B mature, tip L3
Limfoame cu celule B (tip Burkitt)
Sindrom tumoral important
Afectarea SNC
Prognostic (-)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Debut: manifestari nespecifice

Tabloul de insuficienta medulara:

Sindromul infiltrativ
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare insuficientei
medulare

Febra (infectii, ulceratii)

Paloare
Sindrom hemoragic (purpura, petesii, hemoragii
ale mucoaselor, hematoame)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Sindrom infiltrativ

Manifestari secundare invaziei sistemului

limfoid

Adenopatii

Hepatosplenomegalie
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare invaziei altor organe:
SNC
HTIC
Hemoragii cerebrale
Osoase 25%
Clinic: dureri artrita
Rg. Benzi transparente metafizare Betty Vogt
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare invaziei altor organe:

Respiratorii:
Mase mediastinale
Infiltratie blastica pulmonara
Hemoragii
Testiculare
10 30%
LAL cu celule T
Intestinale
Cardiace
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Hemograma
HB - anemie normocroma, normocitara
L , N,
TR

L>100.000/mm = Leucostaza
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic

Medulograma

Dg. Infiltratie blastica > 25%

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Stabilirea gradului de extensie al bolii:

PL
Rg. Toracica
Rg. Oase lungi
Ecografii
TC, RMN
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Identificarea complicatiilor
Ionograma
Studiul functiei renale
Studiul functiei hepatice
Studiul hemostazei
Culturi
Serologie virala
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic diferential
LAL / LAM
Malignitati care pot invada MO
Neuroblastom
Rabdomiosarcom
Sarcomul Ewing
Retinoblastom
Cauze de insuficienta medulara primara
Anemii aplastice
mielofibroza
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic diferential
Insuficienta unei singure linii celulare
Anemia eritroblastica tranzitorie
Trombocitopenii
Neutropenii
Infectii
MNI
Parvovirusul B11
ACJ
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Obiective:
1. Obtinerea remisiunii complete
2. Consolidarea remisiunii
Monitorizarea raspunsului la tratament:
- clinica
- hematologica
- hemograma
- medulograma
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Remisiunea Recaderea Boala minima
completa reziduala
-Absenta - > 5% blasti intr- -MO: 5% blasti
simptomelor un singur aspirat -Citogenetica:
- S.P.: absenta - Tendinta de a 2 blasti/100 cel (N)
blastilor proportiei de blasti - Citometrie in flux:
- MO: <5% blasti si -Infiltratie leuce-
1 blast/100 cel (N)
cele 3 linii celulare mica extraMO
prezente -Imunofenotipare:
-Limfoblasti in LCR
-LCR normal
1 blast/100.000
PCR: 1 blast/1mil
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Terapia de urgenta:

1. Reanimare hematologica
2. Combaterea CID
3. Tratamentul infectiilor
4. Tratamentul hiperuricemiei
5. Prevenirea leucostazei
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Chimioterapia:
- Obiectiv: eradicarea cel. leucemice
- Etape:
1. Inductia remisiunii + profilaxia determinarilor LCR
2. Consolidare
HR:
Terapia intermediara
Reinductie - reconsolidare
3. Intretinere reinductii lunare
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Ciclofosfamida CPA Agenti alchilanti Aplazie MO, cistita
Ifosfamida IPA hemoragica, fibroza
pulm., cc secundare
Cytosar Ara-C Antimetabolit Mucozita,
conjunctivita,
hepatotoxic, toxic
SNC
Methotrexat MTX Antimetabolit Ulceratii g-intest., tixic
hepatic, renal, fibroza
pulm., encefalopatie
6-mercaptopurina 6MP Antimetsboliti Stomatita, ulcere g-
6-tioguanina 6TG Analogi purinici intest., toxic hepatic
Farmorubicina FRB Inhibitori ai Cardiotoxicitate,
Daunorubicina DRB sintezei ADN ulceratii orale, g-intest.
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Vincristina VCR Antimitotic Neuropatie periferica,
alopecie, ileus, secr.
inadecvata ADH, toxic
hepatic
Etoposide VP16 Antimitotice
Teniposide
L-Asparaginaza Reduce conc. Pancreatita
Celulara de Arg hemoragica, tulb.
Coagulare, toxic renal,
hepatic, reactii HS
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Inductia remisiunii

Prefaza: Corticoterapie
(Dexametazona i.v. sau Prednison p.o.)
1 sapt.

VCR + FRB i.v. 1/sapt. X 4

L-Asp i.v. X 7 (2/sapt.)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Profilaxia recaderilor SNC
Intratecal Ara-C + MTX Hidrocortizon
Terapia sistemica este c. m. importanta
radioterapie

RC1 la sfarsitul tratamentului de inductie

(4 sapt)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Terapia de consolidare

CPA i.v. X 2
Ara-C i.v. 4 adm./zi 4 zile X 4

Tratament intermediar formele HR

MTX HD i.v.
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Tratamentul de intretinere
2 3 ani
MTX p.o. 1/sapt
6MP p.o. zilnic
Monitorizare hemograma 1/sapt
HB>9 g/dl
Leuc ~ 2000/mm
TR > 100.000/mm
Reinductii lunare
VCR + FRB i.v. X 1
Prednison p.o. 5 zile
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament

Formele HR

Ind. TMO dupa obtinerea RC1

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic
(+) (-)
Varsta: 1 10 ani Varsta > 10 ani
Leuc. < 50.000/mm Leuc. > 50.000/mm
Rata disparitiei blastilor Raspuns tardiv sau
s.p. si MO in timpul lipsa de raspuns la
tratamentului de tratamentul de
inductie inductie
Anomalii cromozomiale
t(9;22), t(4;11)
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic

Prognosticul poate fi imbunatatit prin

intensificarea tratamentului

Rata supravietuirii > 5 ani = 80%

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic

Recaderea: 15 20%
medulara
SNC
Testiculara 1 2% din baieti

Agraveaza evolutia

RC dupa recadere: 15 65%

Risc pt. a 2-a recadere: 30 70%

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic
Recaderea Factori de risc:
- LAL congenitala
- Anomalii cromozomiale: t(4;11), t(9;22) s.a
- LAL tip L3 Burkitt
- Leuc. > 100.000/mm
- > 1 luna pana la obtinerea RC1
- Lipsa obtinerii RC1
- Recaderi medulare in timpul chimioterapiei sau su 30
luni de la obtinerea RC1
- Orice recadere extramedulara
- LAL secundara
Recadere 75 100%
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)

Tratamentul recaderilor:

Chimioterapie
TMO (allogrefa medulara)
Leucemiile acute mieloblastice
(LAM) = 11% din LA la copil
M1 Mieloblastica nedif.
M2 Mieloblastica dif.
M3 Promielocitara
M4 Mielomonocitara
M5 Monocitara
M6 Eritroleucemia
M7 Megakariocitara
 Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)
Alte manifestari:

Noduli subcutanati
blueberry muffin
Tablou de insuficienta
Infiltratie gingivala
medulara
CID (M3)
Clorom sau sarcom
granulocitar (tumorete)
in M2 cu t(8;21)
 Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)

Diagnostic:
S.p.
MO
Studii de citogenetica
 Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)
Tratament:

Chimioterapie agresiva
TMO dupa obtinerea RC1

10% decese in timpul tratamentului, inaintea

RC1 (infectii, hemoragii, CID)
Rata supravietuirii in RC1 = 60 70%
 Leucemiile sugarului
Congenitale
2%
Prognostic f. prost (LAL tip L2; LAM tip M4)
2/3 cazuri anomalii citogenetice t 11q
Particular: noduli sct., infiltratie pulm.
Hiperleucocitoza
Forme tumorale
Manifestari particulare
Tip L2, CD10(-)
Prognostic (-)
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
2 3% din leucemiile copilului
T(9;22) 99%
Clinic:
Simptome initiale nespecifice
Faza initiala (cr.) 3-4 ani
Leuc. - celule mature, cu deviere la stg., cu nr. de
granulocite imature
Splenomegalie
Anemie usoara
Trombocitoza
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia

Faza acuta = Criza blastica

Leuc.,
hipervascozitate sanguina,
hiperuricemie
manifestari neurologice
splenomegalie
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
Diagnostic:
S.p., MO - Leuc. (celule mielocitare)

Studiul citogenetic Cromozom

Philadelphia

Studii de genetica moleculara rearanja-

mente genetice BCR-ABL
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
Tratament:
Faza cronica:
Hidroxiuree
Alfa-interferon

Ind. TMO RC 80%

 Leucemia mielocitara cronica
juvenila
2% din leucemiile copilului
Varsta: < 2 ani
Celulele mielo-monocitare
Nu prezinta cromozom Philadelphia

Clinic:
Rash
Sindr. infiltrativ
 Leucemia mielocitara cronica
juvenila
S.p. :
Leuc.
TR
Eritroblasti
MO
Blasti<30%
Nr. de precursori mielo-monocitari
Tablou mielodisplazic
Nu exista anomalii citogenetice specifice
Factor predispozant: Neurofibromatoza
Ind. TMO