HORMONII

Notiuni introductive. Receptorii

hormonali. Mecanismele de actiune
ale hormonilor
Amiba

Nematod
Comunicarea prin sistemul nervos

Comunicarea prin sistemul hormonal

• Sistemul nervos si sistemul hormonal, fiecare prin
mecanisme proprii dar interdependente au rolul
de a coordona raspunsul diferitelor celule sau
tesuturi la semnalele venite din mediul intern
sau extern.
• Moleculele semnal ce aparţin sistemului
hormonal se numesc hormoni şi reprezintă de
fapt orice compus chimic sintetizat şi secretat de
o celulă, care influenţează activitatea aceleiaşi
sau a altei celule.
• Ambele sisteme opereaza cu ajutorul unor molecule semnal,
unele dintre ele, comune ambelor sisteme. (ex. noradrenalina
ca hormon este secredata de medulo-suprarenala si
actioneaza de la distanta asupra celulelor tinta. Ea este insa
secretata si neuronii simpatiic si actioneaza ca
neurotransmitator).
• Mecanismele de transductie a semnalelor extracelulare sunt
comune ambelor sisteme. Totodata, secretiile hormonale sunt
influentate direct sau indirect de catre sistemul nervos, si
reciproc, hormonii influenteaza activitatea sistemului nervos.
• Glandele endocrine, hormonii produsi si tesuturile tinta
(receptorii hormonali) alcautiesc un sistem de comunicare
intre diferite parti ale organismului – sistemul endocrin.
Acesta impreuna cu sistemul nervos si cel imun coordoneaza
functionalitatea organismului de-a lungul vietii.
• Alaturi de sistemul nervos, hormonii, ca factori de reglare
determina nivelul activitatii celulare. Actionanad pe principiul
retroreglarii, efectul este cauza unui proces de sens opus,
feed-back.
• Hormoni din organismul uman sunt secretati de
catre: hipofiza, epifiza, tiroida, paratiroide,
pancreasul endocrin, suprarenale.
• Sistemul neuro-endocrin difuz consta in celulele
migrate din tractul gastro-intestinal, encefal,
tiroida, pancreas, constituind sistemul APUD-
amine (precursor uptake decarboxylation).
• Administrarea la nivelul unei anumite specii a
hormonilor ce provin de la alta specie determina
efecte asemanatoare.
• Timpul de injumatatire ai hormonilor are o durata
variabila de ordinul secundelor sau minutelor la
hormonii hidrofili sau de ore sau zile la hormonii
hidrofobi.
• Hormonii pot fi clasificati dupa mai multe
criterii:
Mod de actiune

Structura chimica

Solubilitate

Natura structurii producatoare (hormoni

glandulari, galndulotropi, de neurosecretie,
tisulari si substante mediatoare)
Endocrini – secretati de celula producatoare in sange. Ajung la celele tinta prin
intermediul sistemului circulator
Neurocrini – hormonul este eliberat de catre un neuron de-a lungul axonului si este
transportat prin sistemul circulator pana la celula tinta
Hormoni paracrini – actioneaza asupra celulelor din vecinatatea celulei secretoare fara a
intra in torentul circulator
Hormoni autocrini – sunt secretati de catre o celula in spatiul extracelular si actioneaza ca
mesageri pentru celula care i-a produs
Tipuri de hormoni Tipul de actiune Exemple
Autocrini sunt secretati de catre o celula in spatiul Hormonii de crestefe insulin-like
extracelular si actioneaza ca mesageri (IGF 1) stimuleaza diviziunea
pentru celula care i-a produs celulara in celula care ii produce

Paracrini actioneaza asupra celulelor din Insulina – secretata de celulele β

vecinatatea celulei secretoare fara a intra pancreatice actioneaza asupra
in torentul circulator secretiei de glucagon din
celulele α pancreatice

Endocrini secretati de celula producatoare in Estradiol, cortizon, testosteron

sange. Ajung la celele tinta prin
intermediul sistemului circulator.
Neuroendocrini hormonul este eliberat de catre un Hormoni sintetizati in neuron
neuron de-a lungul axonului si este sunt transportati din
transportat prin sistemul circulator pana hipotalamus la glanda pitulara
la celula tinta prin sistemul port hipofizar
Neuronali Sunt eliberati de un neuron si actioneaza Neurotransmitatorii -
asupra unui neuron adiacent acetilcolina

Feromoni Hormoni volatili eliberati in atmosfera si feromonii

recunoscuti de catre un alt individ ca
semnal olfactiv
Natura chimica a hormonilor este diversa. Acestia pot fi:
 Derivati din aminoacizi (catecolamine, adrenalina, noradrenalina, T3, T4, serotonina,
melaminam histamina)
 peptide mici, polipeptide, proteine mari (insulina, parathormonul, vasopresinahormonul
uman de crestere are 191 aminoacizi).
 Hormonii lipidici: Hormonii sexuali si corticosuprarenali au o structura steroidica.
Dupa natura chimica
• Peptide
• Polipeptide
• Molecule proteice
• Structura steroidica
Dupa solubilitate
• Hormonii endocrini circula intre celula secretorie si cea tinta
prin sange.
• Moleculele solubile sunt prezente ca atare in plasma
(majoritatea hormonilor de natura peptidica: STH- hormonul
de crestere somatotrop, , LH – hormonul luteinizant, TSH -
tirotropina, calcitonina, insulina, glucagon, secretina,
gastrina).
• Hormonii tiroidici (T3, T4) si steroidieni (estradiol,
testosteron, cortizol, calcitriol, progesteron) sunt compusi
hidrofobi, mai putin solubili - circula asociati cu proteine
transportoare specializate, proteine de legare (adesea
globuline).
Aceste caracteristici influenteaza si mecanismul de actiune al
moleculei semnal – cei hidrosolubili actioneaza predominant
asupra membranei iar cei hodrofobi patrund cu usurinta in
celula si actioneaza la nivel citoplasmatic
 Transportul hormonilor
THYROXINE-BINDING GLOBULIN (TBG)
• Sintetizata in ficat, 415 AA, structura tertiara,
principalul transportator al hormonilor
tiroidieni
 Dupa organul de sinteza

• Adenohipofizari
• Corticosuprarenali
• Tiroidieni
• Sexuali
• Pancreatici
• Parotidieni
• Epifizazi
• Locali
Organizarea si reglarea sistemului
hormonal
• Secretia hormonala este continua si este veriga
unui mecanism complet de autoreglare
• Hormonogeneza este controlata pentru
majoritatea glandelor de adenohipofiza prin
substante numite tropine (care controlează
glandele periferice sau modulează funcţia
diferitelor ţesuturi)
• Adenohipofiza este la randul ei reglata de catre
hipotalamus prin intermediul unor peptide –
factori de eliberare sau de inhibitie a eliberarii
(‘releasing hormoni’ /“inhibiting hormones”)
Organizarea si reglarea sistemului
hormonal
• Factorul declansator al mecanismului de
reglare este efectul fiziologic produs de
hormon in tesuturile tinta in relatie cu
concentratia hormonului si amplitudinea
secretiei
• Controlul este realizat pe axa hipotalamus –
hipofiza – glanda endocrina printr-un
mecanism de feed-back negativ
Organizarea si reglarea sistemului
hormonal
• Hormonogeneza este reglata si prin mecanism
neurogen cu 4 transductori (hipotalamus,
medulosuprarenală, epifiza, pancreas)
• Se asigura astfel transmiterea informatiei
nervoase in mesaj hormonal (codificare de tip
electric prin potential de actiune codificare
chimica)
• Este mai puternica decat reglarea feed-back si
se realizeaza in cascada
 Mecanismul de actiune al hormonilor
• Capacitatea unei celule de a raspunde la un mesaj
hormonal este determinata de prezenta in acea celula, pe
suprafata sa sau intracelular, a unui component (receptor
hormonal) capabil sa recunoasca hormonul, sa il fixeze si sa
initieze actiuni ce reprezinta raspunsul celular la mesagerul
extern.
• In general, pentru hormonii solubili (ex. catecolamine)
receptorii sunt localizati in membrana plasmatica, iar
pentru hormonii liposolubili (ex. steroidici, tiroidieni)
receptorii sunt situati intracelular.
• Receptorii sunt proteine care cuprind cel putin doua regiuni
active, una de fixare a hormonului si alta care prelucreaza si
transfera (transduce) semnalul unui mecanism efector
intracelular ce il transforma in raspuns biologic.
• Receptorii functioneaza ca proteine alosterice, cele doua
situri comunicand intre ele prin tranzitii conformationale
initiate de fixarea hormonului in situsul de legare.
Interactiunile hormon-receptor, asemanatoare interactiunii
unui substrat cu centrul enzimatic, se realizeaza prin forte
necovalente, este reversibila, si prezinta o inalta
specificitate (complementaritate chimica si geometrica).
• Afinitatea centrilor activi ai receptorilor pentru hormoni
este mare, in acord cu conentratia mica a hormonilor in
plasma.
• Cu toate ca specificitatea receptorului pentru hormon este
mare, este totusi posibil ca un receptor sa lege si alti
compusi omologi hormonului. Legarea unora din acesti
compusi determina un raspuns agonist al celulei. Daca,
dimpotriva, compusul legat nu determina nici un raspuns,
acesta este denumit antagonist.
• Receptorii hormonali se afla intr-o stare dinamica, numarului
de receptori fiind variabil in functie de mai multi factori.
Nivelul hormonului de sange poate determina numarul de
receptori. Un nivel ridicat prelungit al hormonului in sange
poate determina diminuarea numarul de receptori (down-
regulation) prin desensibilizarea tesutului specific al
hormonului specific pentru receptor – ex. insulina, glucagon,
hormon de crestere. In alte cazuri se constata o crestere a
numarului de receptori la expunerea prelungita la
concentratii mari de hormon (up-regulation).
• Un alt mecanism de reglare a activitatii receptorilor consta in
modificarea acestora prin fosforilare, reactie catalizata de
protein-kinaze specifice. Mecanismul este aproape general
fiind cel mai bine ilustrat in cazul receptorului β-adrenergic.
Receptorul liber, fara ligant nu este substrat al enzimei.
Complexul receptor-hormon fosforilat este internalizat prin
endocitoza. In veziculele endocitice este defosforilat. Cand
concentratia hormonului circulant scade, receptorii sunt
redistribuiti in membrana plasmatica.
Semnalizarea celulara are ca elemente
fundamentale:
• Molecula semnal
• Celula tinta – echipata pentru captarea semnalului
prin prezenta receptorilor
• Receptorii specifici
• Raspunsul specific indus de semnal
• Captarea semnalului si trasmiterea lui intracelulara
(transductia semnalului)
• Raspunsul celular (modularea expresiei unor gene
specifice sau un efect metabolic)
 CLASIFICARE RECEPTORI
• Receptori intracelulari (nucleari)
• Receptori membranari – impartiti la randul lor in doua
familii:
- receptorii inruditi cu receptorul adrenergic:
R pentru catecolamine
R pentru acetilcolina
R pentru serotonina
proteinele fotoreceptoare
- receptorii cu activitate protein kinazica tirozin-
specifica
R insulinei
R factorului de crestere epidermal
 Receptorii şi transductia semnalului

• Receptorii formează cu hormonii un complex hormon-receptor

care prezinta urmatoarele particularitati:

- se realizeaza prin forte necovalente

- reactia de formare este reversibila, receptorul putand fi eliberat
- interactiunea hormon-receptor se caracterizeaza printr-o inalta
specificitate, ceea ce explice interactiunile de mare finete ale
hormonilor
 Receptorii şi transductia semnalului

• Receptorii hormonali sunt prezenti in diferite zone ale celulei

in functie de natura hormonului:

1. Pentru hormonii hidrosolubili, care nu patrund in celulele

tinta, mesajul strabate membrana plasmatica datorita
interventiei unei proteine receptor integrata in membrana

Aceasta asigura eliberarea unui mesager secund care ce

transmite mesajul hormonal unor enzime sau proteine
intracelulare = transducerea semnalului
Receptori adrenergici - exemplu
Receptori cu activitate protein kinazica
specifica - exemplu
 Receptorii şi transductia semnalului

• Receptorii hormonali sunt prezenti in diferite zone ale celulei

in functie de natura hormonului:

2. pentru hormonii liposolubili care strabat membrana

plasmatica, receptorii sunt situati intracelular, frecvent in nucleu

Intensitatea raspunsului celular la un mesaj extern depinde de

numarul de receptori si de gradul de ocupare al acestora cu
liganzi
Receptorii intracelulari şi transductia semnalului
• Sunt receptorii ai hormonilor hidrofobi care traverseaza usor
membrana celulară
• Superfamilia receptorilor nucleari se imparte in familia
receptorilor steroidici si familia receptorilor
tiroidieni/retinoizi/ vit D

• Transducerea semnalului pentru receptorii intracelulari

Cea mai mare parte a receptorilor sunt factori de transcriere,
proteine care se leagă la ADN şi reglează transcrierea anumitor
gene (proces copiere a informaţiei genetice din AND în ARN)
Receptori nucleari
• Receptorii specifici acestor hormoni sunt proteine
cuprinzand cateva sute de resturi de AA. Domeniul de
legare a receptorului se afla la nivelul capatului C-terminal.
Fiecare receptor poseda un domeniu prin care se poate
lega de cromatina la AND-ul cromozomial, activand
transcrierea acestuia.Aceste regiuni au aceasi localizare in
molecula receptorului si prezinta o inalta analogie
structurala.
• Domeniile de legare la AND din moleculele receptorilor
sunt activate prin fixarea hormonului. Complexele hormon-
receptor se fixeaza pe anumite segmente ale unei gene
(hormone responsive element) HRE.
• Fixarea receptorilor imprima viteza cu care gena este
transcrisa (se sintetizeaza mai mult sau mai putin ARN
mesager ce va fi tradus in proteina specifica.
• Astfel, receptoriii activati de hormonii specifici activeaza ca
factori de transcriere. Efectele hormonale sunt tranzitorii.
Complexele hormone-receptor se desfac si totodata
receptorul se detaseaza de AND.
 SISTEME TRANSDUCTOARE
Fixarea hormonului pe receptorul membranar activeaza un
sistem transductor care transforma semnalul extern
(mesager prim) intr-unul intracelular (mesager secund).

Sistemele transductoare cuprind:

• Receptorul hormonal
• Un sistem de cuplare a complexului receptor-hormon cu
sistemul efector (proteninele G, NO)
• Un sistem efector care sa genereze mesagerul secund
• Actiunea mesagerului secund asupra uneia sau mai multe
proteine tinta determina raspunsul biologic la impactul
hormonal
 SISTEMELE DE CUPLARE
• A. PROTEINELE G
• B. MONOXIDUL DE AZOT
 SISTEMELE DE CUPLARE
• A. PROTEINELE G
 Proteinele G
• Sunt proteine membranare care cupleaza
functional receptorii hormonali de sistemele
celulare generatoare de mesageri secunzi. Aceste
proteine au proprietatea de a lega nucleotide cu
guanina, de unde si denumirea de G.
• Receptorii cuplaţi cu proteina G (RCPG) constituie
cea mai mare familie de receptori celulari de
suprafaţă. RPCG sunt proteine intramembranare
monomerice cu 7 domenii transmembranare
având fiecare o structură în α-helix, fiind legate
prin trei bucle externe şi trei bucle interne.
Proteinele G-tipuri

• Gs-activeaza adenilat-
ciclaza (AC) generatoare
de cAMP
• Gi- inhiba AC cu
scaderea cAMP în celulă
• Gp- cupleaza cH-R cu
sistemul efector al
fosforilazei C ce
determina formarea
DAG si IP3, mesageri
secunzi
• Gt cuplata cu
rodopsina=transducina
• Proteinele G interactioneaza cu receptorii membranari dupa
fixarea hormonului. Complexul receptor-hormon actioneaza
catalitic (cu amplificarea semnalului hormonal) asupra unei
proteine G cu care este cuplat receptorul si determina schimbul
dintre GDP legat la subunitatea α si GTP din mediu.

• Subunitatea αGTP reprezinta forma activate a proteinei G.

Subunitatea α este diferita de la o proteina G la alta, ea
interactioneaza cu sisteme efectoare diferite generand diversi
mesageri secunzi. Proteina G care activeaza adenilat ciclaza este
denumita proteina Gs respectiv αs. Adenilat ciclaza transforma
ATP in AMPc (adenozin monofosfat ciclic), receptorii cuplati la
aceaasta proteina determina o crestere a concentratiei de AMPc
in celula.
• Proteina Gi, cu subunitate αi inhiba activitatea adenilat ciclazei si
concentratia nucleotidului ciclic se reduce.
 Proteinele G
• Proteinele G care cupleaza receptorii hormonali cu
sistemul efector al fosfolipazei C sunt denumite Gp, si
au o subunitate αp. Ocuparea acestor receptori cu
liganzi determina formarea mesagerilor secunzi
diacilglicerol si inositoltrifosfat prin hidroliza unor
fosfatide membranare si secundar creste concentratia
citoplasmatica a ionului de Ca.
• Rodopsina, proteina fotoreceptoare din celulele
retiniena este deasemenea cuplata cu o proteina G
(transducina).
 B. Sistemele de cuplare - Monoxidul de azot

• Sintetizat pe seama
Arg, cu participarea
NO-sintetazei

• Activeaza in
celulele-ţintă GC-aza
citoplasmatica
(Guanylate cyclase) , iar
cGMP format
mediaza relaxarea
muschilor netezi