EXAMENUL NEUROLOGIC IN

DUREREA NEUROPATICA
1. DUREREA NOCICEPTIVA
 activarea de catre stimuli nociceptivi a cailor
nervoase ale durerii care NU sunt lezate

2. DUREREA NEUROPATICA
 activarea de catre LEZIUNI PROPRII ale cailor
nervoase ale durerii ( periferice si centrale )
 Durerea nociceptiva
Durerea nociceptiva este raspunsul fiziologic normal fata de stimuli nociceptivi

Durere

Informatie ascendenta Modulare descendenta

Corn dorsal

Tract spinotalamic
Ganglionul radacinii dorsale ( DRG )

Trauma Nerv periferic

Nociceptori periferici

Tortora G, Grabowski SR. Principles of Anatomy and Physiology. 10th ed.2003.

1. RECEPTORII: TERMINATII NERVOASE LIBERE
* STIMULI: mecanici, termici, chimici

2. CAI AFERENTE PERIFERICE ( in structura nn. periferici )

3. GGL. RADACINII DORSALE

4. RADACINA DORSALA NN. SPINALI ( RAD. SENZITIVA NN.CRANIENI )

5. CAILE SENSIBILITATII ALGEZICE ( SPINO-TALAMO-CORTICALE )

6. CAILE DESCENDENTE MODULATOARE ALE DURERII

 Tipuri de fibre implicate in durerea neuropatica

Fibre Aβ
• Diametru mare, mielinizate, viteza de conducere mare
• Mecanoreceptori normal activati de stimuli mecanici (atingere)
non-nociceptivi
Fibre Aδ
• Diametru mare, mielinizate, viteza de conducere intermediara
• Normal activate de stimuli nociceptivi ( transmit “ durerea ascutita ”)

Fibre C
• Diametru mic, nemielinizate, viteza de conducere lenta
• Normal activate de stimuli nociceptivi (responsabili de durerea
secundara, avand caracter de arsura, de suferinta dureroasa prelungita
<< ache >> )

Dworkin Clin J Pain. 2002;18:343-349

Raja et al. in Wall PD, Melzack R (Eds). Textbook of pain. 4th Ed. 1999.;11-57
 Durerea neuropatica:
mecanisme
• Mecanisme periferice • Mecanisme centrale

- Hiperexcitabilitate - Hiperexcitabilitate
membranara membranara
• descarcari ectopice • descarcari ectopice
- “ Wind up ”
- Sensibilizare periferica - Sensibilizare centrala
- Hipersensibilitate de
denervare
- Pierderea controlului
inhibitor

Attal N et al. Acta Neurol Scand. 1999;173:12-24. Woolf CJ et al. Lancet. 1999;353:1959-1964.
Roberts et al. In Casey KL (Ed). Pain and central nervous system disease. 1991
DUREREA NEUROPATICA – Mecanisme periferice
- impulsuri cu punct de plecare:
* nociceptori sensibilizati

* ectopice ( leziuni pe caile aferente )

► leziuni axonale
► leziuni demielinizante
► leziuni ischemice
► fibre regenerate nemielinizate/ putin mielinizate,
* nevrom
SENSIBILIZAREA PERIFERICA A NOCICEPTORILOR

- STIMUL NOCICEPTIV  cond. ortodromica


conducere antidromica ( reflex de axon )
eliberare din terminatii periferice:
* mediatori ai inflamatiei  INFLAMATIE NEUROGENA

sensibilizeaza nociceptorii vecini


* neuropeptide excitatorii ( subst. P, CGRP )

* NGF  chemotropism pt. neurite SINAPTOGENEZA

( fenomen de aparare a neuronilor lezati )
 Peripheral Sensitization
Primary afferent nerve fibers Dorsal horn
neurons
NGF

NGF

NGF
Neuropeptide release

NGF

Innocuous stimulus

Pain sensation

Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-1964

 Ectopic Discharges
Injured nerve fibers develop increased expression of Na+ channels

Primary excitatory afferent nerve fiber

Na+ channel
expression
increased

Conduction frequency amplified

Na+ = sodium ion. England et al. Neurology 1996;47:272-76. Ochoa et al. Brain. 1980;103:835-853
Taylor. Curr Pain Headache Rep. 2001;5:151-161. Sukhotinsky et al. Eur J Pain. 2004;8(2):135-43
ACTIVITATEA ECTOPICA  SIMPTOME
- f-ctie de tipul de fibre nervoase:

* fibrele Aβ  PARESTEZII, DISESTEZII

* fibrele Aδ  DURERE ( “ intepaturi “ )

* fibrele C  DURERE ( difuza, “arsura” )

TRANSMITEREA EFAPTICA

Fibrele nemielinizate sunt separate doar prin cativa μm

de axoplasma a cel. Schwann
( d  nu permite interactiunea electrica intre 2 fibre alaturate )

Aceasta arhitectura nu se mai mentine cand apar

fibre regenerate !

 interactiuni electrice intre 2 fibre cu f-ctii independente

STIMULAREA SIMPATICA

NOCICEPTORII NORMALI NU AU RECEPTORI

α-ADRENERGICI

- AFERENTELE NOCICEPTICE PRIMARE LEZATE

- NEVROAMELE
- GGL. RADACINII DORSALE CU TERMINATII DISTALE
LEZATE ( terminatii ale cell. NA din vasele care iriga
ggl. migreaza si inerveaza cell. ganglionare insesi,
dupa leziuni ale nervului incriminat ; cell. ganglionare
exprima receptori α-adrenergici )

DEVIN SENSIBILE LA AGONISTI ADRENERGICI !


DURERE MENTINUTA PRIN MECANISM SIMPATIC
 MECANISME CENTRALE
ALE DURERII NEUROPATICE
 " WIND-UP "
Descarcari repetate de trenuri de stimuli in fibrele de tip C induc descarcari in
neuronii cornului dorsal medular la frecvente progresiv crescute

Stimul

Stimul

Fibre nervoase aferente primare Neuronii

cornului dorsal
medular
SENSIBILIZAREA CENTRALA STIMUL-DEPENDENTA
Normal: activarea fibrelorAβ nu determina activarea neuronior mediatori ai
durerii din cornul dorsal
Aβ mecanoreceptor

stimul normal
fara durere

Leziune nervoasa: transmiterea crescuta nociceptiva conduce la sensibilizare

centrala Aβ mecanoreceptor

stimul normal
durere

Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-1964

PIERDEREA CONTROLULUI INHIBITOR IN CORNUL
DORSAL
Cai descendente
Local

spre creier
Normal

Cai descendente
Local

Raspuns
spre
exagerat la
Leziune creier
durere
Stimul nedureros
sau nociceptiv Descarcari
spontane

Woolf and Mannion. Lancet 1999;353:1959-1964

 COMPLEXUL
MEZENCEFAL (VTA)  SISTEM LIMBIC
ROL MAJOR in: modularea perceptiei durerii
realizarea comportamentului la durere

subst.P & opioizi endogeni

activarea neuroni DA-ergici ( VTA – ventral tegmental area)

receptori D2 ( D3 & D2 ) in ncc. accumbens ( ε SIST. LIMBIC )
( interferente cu mediatia 5-HT si Glu/ NMDA )

" ON- PAIN " / " OFF-PAIN "

* activarea sistemelor analgezice ( fazic, tonic )
( AGONISTI DOPAMINERGICI D2  EFECTE ANALGEZICE ! )
* reactia comportamentala adecvata la durere si alte solicitari
SISTEME DESCENDENTE IN S.N.C. DE MODULARE
( sistem descendent noradrenergic, serotoninergic, opioid )
SISTEM MEZOLIMBIC ( DA ) & STRIATUL VENTRAL ( Nc. acc )
faciliteaza reactia la durere / inhiba perceptia durerii
- CORTEX FRONTAL & HIPOTALAMUS

- SUBST. CENUSIE PERIAPEDUCTALA

- REG. DORSOLATERALA PONTO-BULBARA ( NA )
&
- REG. VENTRO-MEDIALA BULBARA
( nc.magnus raphe, 5-HT )

- FASCICULELE DORSOLATERALE SPINALE

lame I, II, V (corn posterior )
* endorfine  receptori enkefalinici, receptori A1
* substanta P
* NA, receptori α-adrenergici
* 5-HT
LEZIUNI SNC SUPRASPINALE
- LEZIUNI BULBARE SI PONTINE LATERALE
* posibil intreruperea cailor de control descendent
- LEZIUNI MEZENCEFALICE
* substanta cenusie periapeductala ( ex. migrena )
* aria tegmentala ventrala
( B.Parkinson ?, durere cronica - fibromialgia ? )
- LEZIUNI TALAMICE
* posibil intreruperea cailor de control descendent
* sensibilitate alterata a neuronilor talamici
* hiperactivitate a neuronilor talamici
- LEZIUNI CORTICALE

IRMf si PET:
DEZAFERENTAREA SENZITIVA

REORGANIZAREA PATTERN DE ACTIVITATE
IN TALAMUS & CORTEXUL SOMATO-SENZITIV
 Durerea neuropatica Durerea cu Durerea nociceptiva
Durere determinata de o leziune
componenta Durerea determinta de o leziune
sau disfunctie la nivelul mixta neuropatica si a anumitor regiuni a corpului
sistemului nervos nociceptiva tesutul muscular, scheletic,
viscere.

Exemple Exemple Exemple

Periferic
• Nevralgia postherpetica • Durerea radiculara • Durerea din inflamatie
• Nevralgia de trigemen • Durerea din cancer • Fracturi
• Neuropatia diabetica • Sindromul de tunel • Osteoartrita
• Durerea tabetica carpian • Durerea viscerala
• Neuropatia posttraumatica • B. Parkinson ? postchirurgicala
Central • Scleroza multipla ?
• Durerea post AVC • Fibromialgia ?
• Migrena ?
• Cluster headache ?
Periferic & central
Sd. dureros regional complex
( CRPS I & II )
DIAGNOSTICUL DURERII NEUROPATICE

EVALUARE CORECTA:

1. ANAMNEZA: " Limbajul durerii “- parestezii,

disestezii, hiperalgezie etc

2. EXAMENUL CLINIC GENERAL / NEUROLOGIC

3. EXPLORARI SUPLIMENTARE
 ISTORICUL DURERII
IDENTIFICAREA IN ANAMNEZA:1
 TIPUL, DISTRIBUTIA SI EXPLORAREA SUPLIMENTARA:
LOCALIZAREA DURERII
 Expunerea la toxice sau alte terapii
 CARACTERUL ACUZELOR
medicale, radiatii
• e.g. arsura, lovitura, intepaturi…
 Antecedentele medicale
• Topografia durerii
• Iradiere in alte teritorii  Utilizarea medicatiei contra durerii
 DURATA ACUZELOR  Asocierea tulburarilor afective si
 INTENSITATEA MEDIE A DURERII psihologice
In ultimele zile/sapt. (0-10)
 GRADUL DE AFECTARE A
ACTIVITATII ZILNICE (0-10)

1. Jensen and Baron. Pain. 2003;102:1-8

ELEMENTELE ESENTIALE IN ISTORIC

modul de apariţie al durerii

( relaţia cu o afecţiune preexistentă sau cu un factor declanşator )

descrierea / caracterizarea durerii

localizarea durerii si iradierea / extinderea sa

evoluţia durerii în timp

starea generala a pacientului

terapiile anterioare
Scale de evaluare a durerii
CHESTIONARUL DE DIAGNOSTIC DN4
DUREREA NEUROPATICA IN 4 INTREBARI

– Completat de medic in cabinet

– Se raspunde prin DA ( 1 punct ) sau NU ( 0 puncte)

– 2 intrebari despre durere ( max. 7 puncte )

– 2 testari ale sensibilitatii ( max. 3 puncte )

– Scorul pacientului: 0 / 10 ↔ 10 / 10
– Diferentiaza durerea neuropatica de cea nociceptiva
SCOR  4 / 10 : DURERE NEUROPATICA
( sensibilitate 62,9% si specificitate 89,9% )

DN4: Douleur Neuropathique en 4 questions, Bouhassira et al. 2004

DISCUTIE CU PACIENTUL
1). Durerea are una sau mai multe din urmatoarele caracteristici?
- arsura
- senzatie dureroasa de frig
- descarcari electrice
2). Durerea este asociata in aceeasi zona cu unul sau mai multe dintre
urmatoarele simptome
- furnicaturi
- intepaturi
- amorteli
- mancarimi
EXAMENUL CLINIC
3). Durerea este localizata intr-o zona in care examenul clinic releva unul sau
mai multe dintre urmatoarele semne
- hipoestezie la atingere
- hipoestezie la intepatura
4). In zona dureroasa, durerea poate fi provocata sau sporita de:
- atingere
 PENTRU EVALUAREA EFICACITĂŢII
TRATAMENTULUI

PAIN RELIEF SCALE

GLOBAL IMPRESSION OF CHANGE

TESTE DE MASURARE A CALITATII VIETII

( scala de 11 puncte, scale specifice: SF-36, NHP sau
QoL Index )

In studii clinice: NNT- numărul de pacienţi trataţi pentru a obtine la un

pacient o ameliorare a durerii de cel puţin 50%
Tipuri de neuropatie
EXAMENUL CLINIC NEUROLOGIC

EVALUAREA GLOBALA A INTEGRITATII SN

CENTRAL SI PERIFERIC

EVALUAREA SISTEMULUI MOTOR

EVALUAREA SENSIBILITATII

EXAMINAREA SISTEMULUI NERVOS VEGETATIV

De ce examenul motilitatii in explorarea durerii neuropatice ?

* diagnostic etiologic: afectiune neurologica cu manifestari multiple

* uneori tulburarile motorii ( dificultati motorii, inabilitate, miscari

involuntare ) in absenta leziunii cailor motorii pot fi expresia
unor tlburari de sensibilitate:

- reactie comportamentala de aparare

- tulburari de sensibilitate proprioceptiva

- tulburari ale somatognoziei

 EXAMENUL MOTILITATII

- Forta musculara

- Tonus

- Troficitate: atrofie,
hipertrofie

- Miscari involuntare :
fasciculatii, ticuri, miscari
coreice, atetozice,
distonie, spasme, tremor

- Reflexe
 EXAMENUL SENSIBILITATII

- Durere/ sensibilitate dureroasa

- Atingere/ sensibilitate tactila
- Presiune/ sensibilitate barestezica
- Sensibilitate proprioceptiva
- Sensibilitatea vibratorie
 HIPERALGEZIA: examen la patul
bolnavului
TIPUL DE RASPUNS
TEST
HIPERALGEZIE ASTEPTAT

MECANICA Intepare manuala cu un ac Durere ascutita,

INTEPARE neascutit superficiala

Atingerea pielii cu un Senzatie dureroasa,

TERMICA-CALD
obiect la ~45-50°C arsura

Atingerea pielii cu agenti Senzatie dureroasa,

TERMICA-RECE
frigorifici (acetona) arsura

Baron R. Clin J Pain. 2000;16:S12-S20. Jensen and Baron. Pain. 2003;102:1-8

 ALODINIA
TIPUL DE RASPUNSUL
TEST
ALODINIE ASTEPTAT
Presiune manuala
Mecanica statica usoara asupra Durere surda
tegumentelor
Mecanica Intepare usoara manuala Durere ascutita ,
” punctata ” cu un obiect ascutit superficiala
Durere ascutita,
Mecanica Lovirea pielii cu o perie,
arzatoare,
dinamica vata sau material textil
superficiala
Atingerea pielii cu un Senzatie
Termica- cald
obiect incalzit la ~ 40°C dureroasa, arsura
Senzatie
Atingerea pielii cu un dureroasa, arsura
Termica-rece
obiect cu T de ~ 20 °C

Baron R. Clin J Pain. 2000;16:S12-S20. Jensen and Baron. Pain. 2003;102:1-8

EXAMENUL FUNCTIILOR VEGETATIVE

Termoreglare (asimetrie de temperatura)

Reglare vasomotorie (modificari de culoare)

Sudoratie (modificari ale transpiratiei)

Reactii pilomotorii

Modificari trofice (par, unghii, tegumente)

Alte modificari (ex: hipotensiunea posturala,edeme)

Bruehl, 1999; DeGowin, 1981.
EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC:
EXAMINARI MOTORII

Masurarea vitezei de conducere nervoasa ( VCM ) si a

amplitudinii potentialului motor testeaza fibrele motorii groase,
mielinizate

Electromiografia (EMG) detecteaza si caracterizeaza afectiunile

unitatii motorii indiferent daca acestea se datoresc lezarii SN sau
musculaturii

Stimularea magnetica transcraniana (TCS) detecteaza

transmiterea impulsului motor in SNC si identifica eventualele intarzieri
sau blocuri de conducere

Harrison’s Principles of Internal Medicine, 15th ed, 2002; Olney, 1998.

 EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC
EXAMINARI SENZITIVE

- Teste de conducere nervoasa senzitiva (VCS)

• VCS masoara viteza de conducere nervoasa si
amplitudinea posibila de actiune a fibrelor groase
mielinizate senzitive.

- Testarea senzorială cantitativ

(Quantitative sensory testing-QST)
- Microneurografia (MCN)
• MCN determina prezenta impulsurilor ectopice venite
de la o singura fibra senzitiva.
Dotson, 1997; Harrison’s Principles of Internal Medicine, 14th ed, 1998; Olney, 1998.
 EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC
EXAMINARI ALE FUNCTIILOR VEGETATIVE
 Variabilitatea frecventei cardiace

 Testarea cantitativa a reflexului

sudomotor (QSART - Quantitative
sudomotor axon reflex test )

 Masuratori ale fluxului sanguin:

laser Doppler

Cline, 1989; Olney, 1998; Dotson, 1997; Low, 1992, 1993.

 EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC
EXAMINARI ALE FUNCTIILOR VEGETATIVE

Temperatura tegumentelor:
termografia

Photo courtesy of Baron

 EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC:
ALTE TESTE

" Skin-punch biopsy "

biopsia unor zone mici tegumentare
• Examinarea fibrelor nervoase
periferice mai mici, mielinizate
sau nemielinizate cu coloratii
speciale

Reducerea densitatii in
neuropatie cu edem al fibrelor
nervoase

Densitate normala
 EXAMINARI SPECIFICE DE DIAGNOSTIC
ALTE TESTE

Imagistica prin CT, MRI, IRMf;

• Investigarea prin tehnici
imagistice a cauzelor posibile,
centrale sau periferice, ce au
declansat neuropatia.

Leziune talamica
Simptome asociate cu durerea neuropatica

insomnie

fatigabilitate

ameteli

tulb. concentrare

depresie

anxietate

inapetenta

0 10 20 30 40 50 60 70
% pacienti du durere moderata/severa (n=126)

Meyer-Rosberg et al. Eur J Pain. 2001;5:379-389

 EVALUAREA PSIHOLOGICA
Factori ce sugereaza necesitate unei evaluari
psihologice mai atente:
- prezenta tulburarilor afective sau anxioase
- evidentierea abuzului unei substante
- prezenta unei psihoze
- evidentierea unei tulburari cognitive
- prezenta ideilor suicidare
- urmarirea unor beneficii secundare bolii
- probleme ca ostilitate, furie sau tulburari de personalitate
- esecuri terapeutice multiple sau prelungite
- aprecierea oportunitatii unor terapii agresive invazive
NOCICEPTIVE PAIN TREATMENT
WHO scale
VAS SCORE: 7- 10

3 Severe
VAS SCORE: 4- 6

2 Moderate Morphine
VAS SCORE: 1-3
Hydromorphone

Codeine Methadone
1 Mild
Dihydrocodeine Fentanyl

Oxicodone Oxicodon
Aspirin
Tramadol ± Adjuvant
Paracetamol
± Adjuvant
NSAIDS
± Adjuvant
 Pharmacologic agents used for the
treatment of neuropathic pain
Antidepressive Amitriptiline, bupropion, clomipramine, desipramine,
imipramine, nortriptyline, etc
Anticonvulsi Carbamazepine, clonazepam, gabapentin,
pregabalin, lamotrigine, phenitoin, etc.
vants
Opioids Fentanyl, morphine, oxicodone, tramadol, etc

NSAIDS Ibuprofen, sulindac, etc

Other drugs Clonidine, lidocaine, mexiletine, etc

Topic agents Local anaesthetics, capsaicin

Pregabalin modulates neurons in
hyperexcitability state
 OTHER DRUGS IN NEUROPATHIC PAIN
• ANTIARYTHMICS - MEXILETINE
– Without significant improvement in 4 trials

• CAPSAICINE ( TOPIC )
– Dyscrepancy of results, does not seem to be advantageous in
neuropathic pain

• NMDA ANTAGONISTS
– MEMANTINE – not-convincing efficacy
– DEXTROMETORPHAN – pain improvement in 2 small trials

• LEVODOPA- efficacy- 1 RCT class II

• NSAIDS – limited or absent efficacy

 FINAL RECOMMENDATIONS
• Drugs with EBM efficacy ( level A ): TCAs, duloxetine, venlafaxine,
gabapentin, pregabalin, opioids, tramadol

• TCAs seem to have the best NNT – but the trials are not systematic

• FIRST LINE: TCAs / gabapentin/ pregabalin

• SECOND LINE: duloxetine, venlafaxine – preffered in patients with

cardiovascular risk

• LINE 2/3- opioids and lamotrigine ( level B )

• NON-CERTAIN / ABSENCE of EFFICACY:

* capsaicine, mexiletine, OXC, SSRI, topiramate ( level A )
* memantine, minaserin, clonidine topic ( level B )

• LIMITED EFFICACY: CBZ ( important adverse reactions ! )

• LIMITED DATA: dextrometorphan, levodopa