Bolile neurodegenerative

“Degenerare”

?
“ declin inexplicabil de la un nivel
anterior considerat a fi normal la
un nivel inferior din punct de
vedere al functiei”

Neuron normal Neuroni in una din bolile

degenerative
Proces degenerativ
• Termen clinic si patologic care se refera la:
▫ Pierdere/ Distrugere progresiva de neuroni, mielina si tesut nervos
▫ Produsii astfel rezultati provoaca o reactie de fagocitoza si astroglioza

• O caracteristica a multor bolilor degenerative este afectarea anumitor celule si sisteme

inrudite din punct de vedere functional:
 Cortex cerebral
 Sistem motor
 Sistem extrapiramidal
 Cerebel
• Boli cronice cu debut insidios si evolutie progresiva
( fata de tulburarile de dezvoltare ale SN)
( rar, debut clinic aparent brusc, precipitat de un episod patologic acut – inflamator, vascular)
• Pierderea progresiva a functiei si structurii sistemelor neuronale din SNC si/ sau
SNP (alterare functionala, urmata de moartea neuronala ) care anterior au atins un nivel
normal de dezvoltare (!)
( fata de bolile neurochimice / tulburarile de dezvoltare ale SN/ bolile metabolice ereditare)
• Conditii ereditare cunoscute ( – transmitere mendeliana ) sau sporadice
• Cele mai multe b. neurodegenerative: heterogene etiologic
(determinismul genetic nesuperpozabil expresiei fenotipice clinice )
↓
Nu exista o clasificare ideala: manifestari clinice superpozabile
- spectru larg si continuu de manifestari clinice >> entitati bine delimitate
↑
• Afectarea sistemelor neuronale:
▫ concomitent sau succesiv
Mecanisme generale ale neurodegenerarii
1. MECANISME GENETICE
 mutatii localizate pe o gena, fara o relatie evidenta patogenica cu fenotipul
clinic
o ex. repetitii de triplete nucleotidice: CAG ( poliQ – 9 boli diferite ), GAA, s.a.
o mutatii ale unor proteine necesare functiei mitocondriale
o mutatii ale unui singur codon ( → alt aa. in structura polipeptidica )
o mutatii ale unor proteine necesare functiei ARN ( ex. TDP-43, FUS )
o mutatii ale unor enzime necesare in procesarea proteinelor normale
 unele forme familiale de b. Alzheimer ( β-secretaza, γ-secretaza )
 enzime din sistemul proteazomilor
o mutatii in introni → dereglarea expresiei cantitative sau lungimii polipeptidice a unor
proteine ( ex. frataxine, SMA, s.a. )

 mutatii genice insuficiente pentru a genera boala + factori de risc

( de obicei formele sporadice de boli neurodegenerative )
o mecanisme intracelulare intricate
Mecanisme generale ale neurodegenerarii
2. MECANISME INTRACELULARE
• De regula consecinta anomaliilor induse de modificarile genetice
• Sunt specifice pentru fiecare boala neurodegenerativa, incomplete elucidate

• Modificari ale cailor de degradare a proteinelor

• sistemul proteazomilor ( UPS = "ubiquitin proteasome system" )
↓
agregare de proteine care perturba functiile celulare

• Trasatura comuna pentru multe boli ND: acumularea de agregate de proteine insolubile
• Agregatele de proteine implicate in moartea neuronala sau sunt mai degraba martorii altor procese?
• Inabilitatea de a degrada agregatele de proteine  disfunctie celulara, alterarea transportului
axonal, moarte neuronala prin apoptoza

• Rezultatul final – moarte celulara prin apoptoza, necroza, excitotoxicitate

Taylor JP, Hardy J, Fischbeck KH. (2002) Science
Aggregation of misfolded proteins in microscopically visible inclusions or plaques in various
neurodegenerative diseases
(A) Alzheimer's disease. Arrowhead, intracellular neurofibrillary tangles; arrow, extracellular amyloid plaque. (B) Fibrillar tau
inclusions in Pick's disease. (C) PrPSc amyloid deposition in prion disease. (D) Multiple Lewy bodies in a nigral neuron in
Parkinson's disease. (E) Neuronal intranuclear inclusions of mutant ataxin-3 in Machado-Joseph's disease. (F) Higher
power micrograph of nuclear inclusion of mutant ataxin-3, demonstrating that it is distinct from the nucleolus. Magnification,
×40.
“Toxic Proteins in Neurodegenerative Disease”, JP Taylor et al., Science, 296, 1991-1995, 2002
MECANISMELE INTRACELULARE
DE TRAFIC AL PROTEINELOR

Macario AJL et al – NEJM 2005; 353 (14):1489-1501

 Mecanismele mortii
celulare

Hotchkiss RS et al – NEJM 2009; 361(16):1570-1583

 Mecanismele mortii celulare prin apoptoza

Hotchkiss RS et al – NEJM 2009; 361(16):1570-1583

Mecanismele mortii celulare prin apoptoza

Hotchkiss RS et al – NEJM 2009; 361(16):1570-1583

Friedlander RM – NEJM 2003; 348 (14 ):1365-1375
Diferente apoptoza - necroza:

1. Apoptoza afectea in general celule individuale in timp ce necroza afecteaza grupuri de celule
sau tesuturi.
2. In timpul necrozei nu exista activitate genica si majoritatea sistemelor enzimatice
intracelulare sunt inactivate.
3. In timpul apoptozei exista activitate secventiala, controlata genic, a diferitelor sisteme
enzimatice.
4. In timpul necrozei celule se “balonizeaza” (oncosis)
5. In timpul apopotozei citoplasma si nucleul formeaza corpi apoptotici
6. Necroza presupune un raspuns inflamator si fagocitarea mediata de granulocite.
7. Corpii apoptotici sunt fagocitati de fagocite neprofesionale: celule vecine + macrofage.
Clasificare clinica a bolilor
neurodegenerative Tulburare de postura si
Dementa progresiva + miscare
alte semne PD
HD MSA-P Ataxii progresive
Dementa progresiva CBD PSP Spinocerebeloase
AD DLB HD Cerebeloase
DLB PD CBD Ereditare
FTD Guam DLB Sporadice
PCA FTD Distonii
Tremor esential

Deficit motor si Tulburare

atrofii musculare progresiva de
Neuropatii Tulburare
progresive vedere
CMT progresiva
SLA Retinita
Riley-Day neurosenzoriala
AMS pigmentoasa de auz
Paraplegii spastice Stargardt
fara atrofii DMLV
 ATAXIILE PROGRESIVE
• sindroame cronice progresive: de obicei boli neurodegenerative
▫ izolate
▫ asociate cu alte sindroame / semne neurologice

▫ genetica moleculara → clasificari neoperationale clinic !

 ataxiile mostenite cu debut precoce ( < 20 ani ) → recesive ( nu toate ! )
 ataxiile mostenite cu debut tardiv ( > 20 ani ) → dominante ( nu toate ! )
 NU toate ataxiile progresive
 sunt familiale
 au un defect genetic cunoscut

ATAXIILE SPINOCEREBELOASE

▫ CLASIFICARE CLINICA: ATAXIILE CEREBELOASE PURE

ATAXIILE CEREBELOASE COMPLICATE

Genetica/Etiologie Patologie Clinica
Autozomal dominante ataxii spinocerebeloase sindrom cerebelos + alte semne
atrofie dentorubropallidoluysiana ataxie, dementa, epilepsie mioclonica, coreoatetoza
ataxii episodice
Autozomal recesive ataxie Friedreich
ataxii cu tulburare de reparare ADN ataxie, tulburari oculomotricitate, telangiectazii,
(ataxie-telangiectazie) imunodeficienta
boala Wilson ataxie, tremor, coreoatetoza, bradikinezie, insuficienta
hepatica, tulburare psihiatrica
deficit de vitamina E (Bassen-Kornzweig) ataxie, neuropatie, degenerare retiniana
X-linkate sindrom ataxie/tremor asociat cu X fragil ataxie, tremor intentional, deteriorare cognitiva,
parkinsonism, neuropatie, disfunctie vegetativa
Mitocondriale MERRF, sindrom Kearns-Sayre, NARP ataxie, intoleranta la efort, oftalmplegie externa progresiva,
miopatie, tulburare cognitiva/psihiatrica, crize
Boli neurodegenerative atrofie multisistem ataxie, parkinsonism, piramidalitate, disfunctie vegetativa
sporadice
paralizie supranucleara progresiva instabilitate posturala, oftalmoplegie supranucleara, dizartrie,
tulburare de deglutitie, deteriorare cognitiva
BOALA (ATAXIA) FRIEDREICH
Ataxia Friedreich - Genetica
• cauza = mutatie la nivelul genei frataxinei (cromozom 9q13-2) la nivelul ambelor alele
• expansiune trinucleotidica (GAA) >>> mutatie nonsens → ↓transcriptie a genei → ↓nivel
frataxina
• numarul normal de expansiuni: 7-34
• numarul de expansiuni in ataxia Friedreich: 66-1700
• manifestarile clinice depind de numarul de expansiuni GAA (de obicei pacientii
sunt asimptomatici pana la 100 repetitii) – un numar crescut de repetitii → debut precoce,
progresie rapida, frecventa mai crescuta a cardiomiopatiei, reflexe abolite

• <5% sunt heterozigoti (o alela cu expansiune GAA, cealalta cu alt tip de mutatie) → fenotip
variabil

• Descrisa prima data de Nikolaus Friedreich in anul 1863 si prima forma de ataxie
diferentiata de ataxia luetica (tabesul dorsal)
Ataxia Friedreich - Fiziopatologie
• FRATAXINA este o proteina din matricea mitocondriala, are rol in metabolismul fierului
(implicata in: preventia supraincarcarii cu Fe, formare de compusi cu sulf, antioxidare, etc.)

• este exprimata in cantitate crescuta in creier, inima, pancreas

• celule si tesuturile au o reactie diferita la deficienta de frataxina  celulele ce produc si
necesita cantitati mai mari de frataxina sunt mai sever afectate in Ataxia Friedreich

• opinii diferite legate de fiziopatologie:

▫ clasic: se presupune ca ataxia Friedreich este o urmare a acumularii de fier in mitocondrie
(cu disfunctie a aparatului respirator mitocondrial, crestere a stresului oxidativ)
▫ totusi: exista date care arata ca manifestarile clinice apar anterior modificarilor celulare
Ataxia Friedreich - Epidemiologie

• ≈50% dintre cazurile de ataxii ereditare

• incidenta la caucazieni ≈1:20-50.000/an
• prevalenta la caucazieni ≈1:30-50.000
• debut de obicei in adolescenta (tipic <25 ani; cazuri raportate intre 2-70
ani)
• transmitere autosomal-recesiva
Ataxia Friedreich - Morfopatologie
• M. Spinarii/SN periferic – pierdere de celule la nivelul ganglionilor dorsali ai
radacinii nervoase → subtierea radacinii posterioare a nervilor periferici, degenerare cordoane
medulare posterioare, atrofie nuclei din coloana Clarke si a fibrelor spinocerebeloase, atrofia
nucleilor gracil si cuneat
• Cerebel – pierdere de celule la nivelul nucleului dintat si pedunculilor cerebelosi mijlociu si
superior + celule Purkinje din vermis
• Trunchi cerebral – pierdere de celule la nivelul nucleilor olivari inferiori si nervilor VIII, X, XII
• Cerebral – pierdere de celule Betz
• Miocard – pierdere de fibre miocardice – inlocuire cu macrofage si fibroblasti  miocardita
cronica cu hipertrofia fb miocardice restante
• Pancreas – pierdere celule beta pancreatice

• Consecinta: degenerare progresiva a ganglionilor radacinii posterioare, cordoanelor medulare

posterioare, tracturilor corticospinale, tracturilor spinocerebeloase posterioare si a anumitor zone
din cerebel
Ataxia Friedreich - morfopatologie

A – aspect dorsal cu radacini

posterioare de dimensiuni reduse;

B – aspect ventral cu radacini

anterioare de dimensiuni normale

C, D – coloratie cu fier al nucleului dintat

C – nucleu de dimensiuni mai mici, cu
margine prost delimitate + peduncul
cerebelos superior redus ca dimensiuni;
D - normal
Morfo/histopatologie

A – colorare imunohistochimica pentru MBP; diametru transvers redus al MSpin cu

pierdere de fibre in coloane posterioare in AF; sageti: nucleii coloanei Clarke
B – pierdere de celule in coloana Clarke in AF
C – aspect normal in coloana Clarke
 ATAXIA FRIEDREICH – Manifestari clinice

• Varsta de debut – de obicei adolescenta, dar boala poate debuta oricand intre 2-70 ani

• Manifestarile clinice majore ale Ataxiei Friedreich sunt:

▫ Manifestarile neurologice
▫ Cardiomiopatie
▫ Diabet zaharat

• Data fiind natura progresiva a bolii, tabloul clinic devine de obicei complet numai dupa
cativa ani de la debut
BOALA (ATAXIA) FRIEDREICH
MANIFESTARI CLINICE ( ataxie cerebeloasa + spinala)
- ataxia mersului, astazo-abazie, alergatul dificil
- inabilitatea mainilor (prin ataxie): dupa luni / ani de la aparitia tulburarilor de mers
- dizartrie cerebeloasa: dupa ataxia mb. superioare
- ROT abolite precoce, r. Babinski prezent
- pierderea precoce a sensibilitatii proprioceptive
- Proba Romberg (+) nesistematizat
- uneori nistagmus – predominant orizontal
- amiotrofii, de regula moderate – in stadiile tardive ( asociaza neuropatie )
- uneori: tulb. de vedere, de auz
- TRASATURI CLINICE ASOCIATE
* cifoscolioza
* pes cavus de obicei inaintea manifestarilor neurologice
* degete "in ciocan"
* CARDIOMIOPATIE – asociata in >50% cazuri
↓
deces prin aritmie cardiaca sau insuficienta cardiaca
- agravare prin insuficienta respiratorie (← cifoscolioza )
* cca. 10% dezvolta DIABET ZAHARAT
* cca. 10% au doar TOLERANTA ALTERATA LA GLUCOZA
PES CAVUS DEGETE "IN CIOCAN"
 FRIEDREICH ATAXIA – Ancillary investigations
• The diagnosis of Friedreich ataxia is based upon clinical findings but should be confirmed by
genetic testing.
• MRI of the brain and spinal cord is recommended for all patients presenting with ataxia to
exclude other causes (eg, tumor, infarction, hemorrhage) and to evaluate for cerebellar atrophy.
▫ MRI of the brain and spinal cord in patients with FA consistently shows atrophy of the cervical spinal cord with
minimal evidence of cerebellar atrophy
▫ The absence of cerebellar atrophy on brain MRI is supportive of the diagnosis of Friedreich ataxia. The presence
of significant cerebellar atrophy suggests alternative forms of hereditary ataxia other than Friedreich ataxia
• Genetic testing for GAA repeat expansions in the frataxin gene should be performed in all patients
with progressive cerebellar ataxia and autosomal recessive inheritance.
• Electrocardiographic and echocardiographic abnormalities indicative of cardiac involvement
are supportive features.
• Evidence of a sensory axonal neuropathy on electrodiagnostic testing is a supportive feature

• A report of 115 patients from 90 families established the main clinical criteria for Friedreich ataxia,
which were autosomal recessive inheritance, onset before age 25 years, ataxia of all four
limbs, absence of lower limb reflexes, and presence of pyramidal signs!
FA
Ataxia Friedreich - Tratament
• nu exista tratament curativ
▫ directii de cercetare: antioxidanti (CoQ10, vitamina E), chelatori de fier, cresterea
expresiei frataxinei (eritropoietina, inhibitori ai deacetilazei histonelor), etc.

• abordare multi-disciplinara:
▫ terapie ocupationala + deglutitie
▫ tratament medicamentos/mecanic al spasticitatii
▫ monitorizare cardiologica
 idebenona 5-10mg/zi → limiteaza progresia cardiomiopatiei
▫ monitorizare diabetologica
▫ evaluare oftalmologica si ORL periodica
▫ cura chirurgicala pentru scolioza/deformari picior in cazuri selectate
Ataxia Freidreich - Prognostic

• evolutia si prognotiscul depinde de numarul de expansiuni GAA

• media pana la necesitatea unui scaun rulant: 11-25 ani
• supravietuire: pana la varsta de 30-40 ani (rareori mai mult, in formele cu debut tardiv)
▫ deces ← insuficienta cardiaca congestiva, aritmii
 BOALA NEURONULUI MOTOR

• Grup de boli neurodegenerative

leziuni ale neuronilor motori centrali ( cortexul motor )
+
leziuni ale neuronilor motori periferici ( spinali, bulbo-pontini )

• Manifestari clinice cardinale:

▫ amiotrofii ( de regula – distale ) + fasciculatii musculare
▫ deficit motor progresiv
▫ semne piramidale

• Varsta medie de debut: 40-60 de ani

• Speranta medie de viata: 2 – 5 ani de la debut
 BOALA NEURONULUI MOTOR
SUBTIPURI (FORME CLINICE):

- Scleroza laterala amiotrofica (SLA):

amiotrofii+deficit motor progresiv+semne piramidale
- Atrofia musculara progresiva:
amiotrofii+deficit motor progresiv, fara semne piramidale
- Paralizia bulbara progresiva
afectarea musculaturii bulbare
- Scleroza laterala primitiva
deficit motor progresiv, spasticitate, hiperreflexie, r. Babinski, tardive semne de NMP
 Scleroza laterala amiotrofica (SLA)
(SCLEROZA LATERALA AMIOTROFICA – SLA;
Boala Charcot; Boala Lou Gehring)
• PATOGENIE

▫ cca. 10%- forme familiale

 ~ 20% mutatii gena SOD1-chr.21q ("misfolding" SOD1 )
 cel putin alte 14 defecte genetice cunoscute ( autosomal dominante sau recesive ) – mutatii f.
numeroase in fiecare gena
→ gena pt. TDP43 ( chr. 9q ) in formele asociate cu FTD
→ gena pt. FUS ( chr. 16 )

▫ 90% - forme sporadice

 cel putin 10 locusuri genice semnificativ asociate cu SLA
 cel putin alte 41 locusuri genice posibil asociate cu SLA
Zinman L, Cudkowicz M - Lancet Neurology 2011; 10 (5): 481 – 490
Ticozzi N et al - Archives Italiennes de Biologie, 149: 65-82, 2011
Dunckley T et al – NEJM 2007; 357 (8):775-788
Kwiatkowski Jr TJ et al – Science 2009; 1205 – 1208
Genetica
• gene cunoscute sau suspectate a fi implicate in SLA familiala: SOD1, TARDBP,
C9ORF72, FUS, ANG, OPTN, SETX, SQSTM1
• alte gene care nu sunt asociate cu SLA familiala: TBK1, ATXN2, ITPR2, SMN1

• 9% dintre cei cu SLA sporadica au mutatii in gene asociate cu SLA familiala – cele mai
frecvente (TARDBP, C9ORF72, SOD1)

• unele dintre genele candidate sunt implicate si in alte boli neurodegenerative:

▫ ATXN2 – SCA2
▫ SMN – atrofie musculara spinala
Fiziopatologie
• mutatii ale unor gene ce codifica proteine care leaga ARN-ul (TDP-43, FUS)
▫ contin domenii prion-like – mutatii in aceste domenii favorizeaza agregarea si rezistenta
la degradare
▫ proteinele TDP-43 si FUS sunt localizate in mod normal in nucleu; formele mutante se
localizeaza citoplasmatic
 inaintarea in varsta poate favoriza acumularea citoplasmatica prin permeabilitate
crescuta a membranei nucleare
• expansiuni hexanucleotidice (GGGGCC) ale genei C9ORF72
▫ → tulburare de transcriere a ARN-ului → acumulare ARN incorect transcris
• toxicitate mediata prin SOD1
▫ catalizeaza conversia radicalilor de superoxid la oxigen si apa oxigenata
▫ mutatii ale genei duc la accentuarea proprietatilor pro-oxidative ± disfunctie
mitocondriala
▫ oxidarea duce la modificari post-translationale ale formei normale de SOD1 → agregare
(probabil cauza majoritatii cazurilor de SLA clasica fara mutatie a SOD1)
Fiziopatologie
• raspuns inflamator (posibil declansat de SOD1 mutanta)
▫ activare microgliala si astrocitara
▫ infiltrare a SNC cu celule NK, limfocite T si monocite

• excitototoxicitate
▫ activare excesiva a receptorilor glutamatergici (posibil favorizata de mutatii ale
SOD1) → influx de calciu → moarte celulara
▫ forme nefunctionale ale transportorului glutamatului (EAAT2) la nivelul
astrocitelor

• modificari ale citoscheletului

▫ mutatii ale fragmentului heavy al neurofilamentelor → incluziuni intracelulare
Epidemiologie
• incidenta: 1,5-2,7:100.000/an in Europa si America de Nord
• prevalenta: 2,7-7,4:100.000
• mai frecventa la caucazieni

• incidenta creste cu fiecare decada de varsta, debut cel mai frecvent >40 ani
(medie 62 ani)
• incidenta pare sa creasca in ultimele decade
Factori de risc
• singurii certi: varsta inaintata si istoricul familial
• ± fumatul
• ± expunerea la plumb
• ± serviciul militar
Guam

• au fost identificate 3 regiuni din Pacificul de vest cu agregari de cazuri: Guam, Noua
Guinee de Vest, peninsula Kii din Japonia

• Guam – complexul scleroza laterala amiotrofica-parkinsonism-dementa

• cauza necunoscuta
• ipoteza – neurotoxicitate mediata de consumul local de cycada, bogata in beta-N-
metilamino-L-alanina (aminoacid excitator, implicat in moarte neuronala la
maimuta rhesus); consumat de lilieci, la randul lor consumati de oameni
▫ scaderea consumului a dus la scaderea incidentei
Morfopatologie
• degenerare si moarte a neuronilor motori, cu glioza secundara
• afectare a neuronilor motori centrali
→ pierdere axonala retrograda in tracturile corticospinale
→ maduva spinarii devine atrofica
→ radacinile anterioare devin subtiri, cu pierdere de fibre mari mielinizate motorii → atrofii de
denervare la nivelul muschilor
• afectare a neuronilor motori periferici

• ±pierdere de neuroni corticali frontali si temporali (in cazurile asociate cu dementa

frontotemporala)
• ±pierdere de neuroni non-motori din caile fronto-ponto-cerebeloase
• ±pierdere de neuroni in cordoanele posterioare si de fibre mielinizate senzitive (in forme
familiale)
Morfopatologie
Histopatologie

• corpi bunina = agregate eozinofilice pozitive pentru cystatin C (inhibitor de proteaza a

cisteinei)
• incluziuni neurofilamentare fosforilate sau nefosforilate in neuronii motori spinali
(posibil reactive la SOD1 sau oxid nitric)
• incluziuni ubiquitinizate – si in DFT, dar spre deosebire de alte boli neurodegenerative nu
reactioneaza imunohistochimic cu anticorpi anti neurofilament sau tau
• incluziuni de TDP-43 – in majoritatea cazurilor sporadice, dar si in FTD si formele familiale
de SLA (cu mutatii pentru TARDBP, C9ORF72 si alte gene)
• incluziuni imunoreactive la FUS – deopotriva in forme sporadice si familiale
Histopatologie

FOTO A-D: Corpi bunina in

coarnele anterioare in SLA
sporadica in citoplasma;
A – H&E,
B – Klüver-Barrera,
C – cystatin
C, D – transferina
Clinica
• combinatie de semne de afectare a neuronului motor
central si periferic
▫ NMC – deficit motor, ROT vii, spasticitate
▫ NMP – deficit motor, atrofii musculare, fasciculatii

• degenerarea unor alte zone corticale (frontal, temporal) extinde

spectrul clinic
Clinica – debutul bolii
• initial poate fi afectat orice segment (bulbar, cervical, toracic, lombosacrat), cu
simptomatologie NMC/NMP

• deficitul motor asimetric este cea mai frecventa forma clinica la debut (80%)
▫ brahial – deficit motor distal > proximal; frecvent “split-hand syndrome” (afectare
musculatura laterala mana, fara modificari la nivelul musculaturii eminentei hipotenare)
▫ crural – deficit motor distal > proximal; frecvent picior cazut
• 20% au debut bulbar – dizartrie sau tulburare de deglutitie

• rar la debut: insuficienta respiratorie, scadere de forta musculara generalizata, afectare

axiala
 SLA – manifestari clinice
• SLA – forma (cea mai) tipica

• debut cu deficit motor distal asimetric la un membru ( initial ca pierderea abilitatii ) cu extensie
spre proximal ( ms. centurilor afectata tardiv );
• ulterior: afectarea ms. gatului, limbii, faringelui, laringelui, trunchiului (insuficienta respiratorie
progresiva, tulb. de deglutitie cu reflexele de fund de gat mult timp pastrate )
• + atrofii ms. progresive in teritoriul deficitar
• caz particular: sd. Aran-Duchenne → mana "scheletica", "cadaverica"
• fasciculatii musculare ( f. caracteristic: pe limba ) – niciodata izolate !
• crampe musculare ( frecvent, adesea f. precoce, legate de actiune, sugestiv dar nespecific ! )
• evolutie extensiva insidioasa ( luni –ani ), in timp semnele apar bilateral si la toate membrele
• ex. clinic:
• asociere semne SD. PIRAMIDAL ( vivacitate ROT, r. patologice ) + SD. NMP
Clinica
Clinica – evolutie
• progresie continua, relativ constanta

• diseminare a simptomelor in segmentul afectat initial → alte regiuni;

tipare uzuale:
▫ debut brahial unilateral → brahial controlateral → crural ipsilateral → crural controlateral
→ bulbar
▫ debut crural unilateral → crural controlateral → brahial ipsilateral → brahial controlateral
→ bulbar
▫ debut bulbar → brahial unilateral → brahial controlateral

• tardiv poate fi afectata si oculomotricitatea → status tip “locked-in”

• insuficienta respiratorie progresiva = principala cauza de deces

FORME CLINICE PARTICULARE
• ATROFIA MUSCULARA PROGRESIVA
▫ forma limitata: doar afectarea NM periferic
▫ barbati: x4 mai frecvent decat femei
▫ progresie mai lenta, supravietuire mai lunga ( > 15 ani )
▫ ∆ cu neuropatii motorii cronice autoimune +/- bloc de conducere

• PARALIZIA BULBARA PROGRESIVA

▫ dizartrie, disfonie → vorbire neinteligibila
▫ disfagie, tulburari de masticatie (← nmc + nmp ) + r.f.g. prezente ( timp indelungat; se abolesc in stadiile
finale ! )
▫ atrofii ms. & fasciculatii + spasticitate la nivelul fetei, limbii, mm. masticatori, faringelui, laringelui
▫ semne de spasticitate in teritoriul bulbar ( r. maseterin +++ )

• SCLEROZA LATERALA PRIMARA (PRIMITIVA)

▫ debut in a 5-a – 6-a decada de varsta
▫ debut de obicei cu parapareza spastica progresiva, asimetrica
▫ ∆t → afectarea mb. superioare & mm. orofaciali
▫ semne clinice de sd. nmc ( uneori semne subclinice de nmp in < 1 an )
FORME CLINICE PARTICULARE
• SINDROM SLA PLUS
▫ asociere de dementa fronto-temporala, disfunctie vegetativa, parkinsonism, oftalmopareza
supranucleara, tulburare de sensibilitate
Diagnostic
• Se bazeaza pe manifestarile clinic si pe aspectul electrofiziologic

• diagnosticul trebuie pus sub semnul intrebarii daca sunt prezente de la debut si
semnificative urmatoarele semne clinice:
▫ tulburare supranucleara de oculomotricitate
▫ ptoza palpebrala
▫ tremor si miscari involuntare
▫ ataxie cerebeloasa
▫ simptome extrapiramidale
▫ disfunctie vegetativa
▫ durere neuropata
▫ tulburare de sensibilitate
▫ disfunctie sfincteriana
 ALS- Typical form

• The triad:
1) atrophic weakness of the hands, arms or legs
2) generalized hyperreflexia
3) Coarse fasciculation evident in weakened muscles.

• Absence of sensory changes

• Normal sphincteric control

• The muscle of the upper limb and shoulder girdles are typically involved later
• Later the atrophic weakness spreads to the neck, tongue, pharyngeal and laryngeal muscles.
Diagnostic
1. electrofiziologie
▫ SCN – de regula normale
▫ EMG – semne de denervare si reinervare acuta si cronica:
 denervare acuta – fibrilatii si unde ascutite pozitive
 denervare si reinervare cronica – potentiale de actiune motorii cu amplitudine si durata
crescuta, tipar de recrutare neurogen si interferenta redusa
 fasciculatii
 NB – nu sunt patognomonice de sine statator

2. stimulare magnetica transcraniana

▫ hiperexcitabilitate corticala
▫ incetinirea conducerii motorii centrale
Diagnostic – EMG
Diagnostic
3. imagistica (IRM)
▫ cerebral – intotdeauna pentru afectare bulbara
▫ pentru evaluare simptome NMP – evaluare segmentara
▫ pentru evaluare simptome NMC – evaluarea tuturor segmentelor rostrale
▫ ocazional: atrofie corticala in ariile motorii, degenerescenta walleriana pe caile piramidale
(hipersemnal T2/FLAIR )
▫ alte tehnici – spectroscopie (reducere NAA), tractografie (scadere de anizotropie
fractionala si crestere a difuzivitatii)

4. teste biologice
▫ pentru excluderea altor diagnostice sau evidentierea de patologii asociate
 uzuale, B12, electroforeza proteine cu imunofixare, serologie borrelioza, serologie
miastenie, lichid cefalorahidian, etc.

5. testare genetica ( f rar)

Diagnostic – criteriile El Escorial

• lipsa unor argumente electrofiziologice sau

morfopatologice pentru o alta patologie
care sa explice clinica
• lipsa unor dovezi imagistice care sa explice
manifestarile clinice sau modificarile
electrofiziologice
• Tabloul clinic SINDROM SLA
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
 compresie cronica de maduva cervicala
* hernie de disc cervicala
* stenoza de canal cervical ( probabil prin ischemie cronica )
* pahimeningita cervicala ( sifilis )
* alte cauze ( mai rare )
 sd. SLA paraneoplazic ( in limfoame, carcinoame )
 sd. SLA post-poliomielitic ( debut tardiv; benign ! )
 scleroza multipla ( rar ! )
 neuropatia Charcot-Marie-Tooth (istoric familial )
 →∆ cu amiotrofia spinala progresiva
 miopatie inflamatorie
 distrofie musculara a centurilo pt. SLA cu debut proximal
 miastenia gravis
 atrofia bulbo-spinala ereditar pt. paralizia bulbara progresiva
 sd. pseudobulbar
 polineuropatia motorie cronica cu bloc de conducere
 intoxicatia cronica cu plumb
 miozita cu incluzii ( debut distal asimetric )
Tratament
Tratament
• Riluzole
▫ 100mg/zi – imbunatateste supravietuirea la 12 luni (predominant in formele bulbare)
▫ mecanisme de actiune:
 inhibitie eliberare acid glutamic
 blocare noncompetitiva a raspunsurilor mediate prin receptorii de NMDA
 actiune directa la nivelul canalului de sodium voltaj-dependent

• terapii incercate/in curs de cercetare:

▫ factori neurotrofici (IGF-1, etc.)
▫ antioxidanti (vitamin E, N-acetilcisteina)
▫ anti-Nogo-A (neurite outgrowth inhibitor)
▫ arimoclomol (co-inductor al heat shock proteins)
▫ tirasemtiv (activator de troponina)
▫ etc.
Tratament simptomatic

• crampe – carbamazepina, fenitoina, chinina + fizioterapie

• spasticitate – baclofen, tizanidina, toxina botulinica + fizioterapie
• salivatie – atropina, hioscina, amitriptilina + dispozitive suctiune
• durere – analgezice simple, opioide
• labilitate emotionala – antidepresive triciclice, SSRI
• dificultate de vorbire – ortofonie, interfete creier-computer
• constipatie – laculoza, senna, dieta bogata in fibre
• fatigabilitate – modafinil

• → ventilatie non-invaziva → ±traheotomie si ventilatie mecanica

• → alimentare pe gastrostoma
Prognostic
• durata medie de supravietuire de la diagnostic: 3-5 ani
• ≈10% pot supravietui >10 ani
• rar, supravietuire >20 ani

• supravietuire mai buna la cei cu forme din spectrul SLA

• supravietuire mai redusa la cei cu SLA + dementa fronto-temporala

• cauza principala de deces = insuficienta respiratorie

 SLA – evolutie si prognostic
• The life-threatening aspects of ALS are neuromuscular respiratory failure and
dysphagia.
• Dysphagia poses a risk for aspiration of food, liquids, or secretions with resultant
aspiration pneumonia and may also lead to malnutrition and dehydration.
Symptoms can be minimized in patients who choose gastrostomy tube insertion with
aggressive management of secretions.
• Complications from being wheelchair-bound or bedridden, including decubitus ulcers and
skin infections (While rare in patients with ALS, these complications can emerge if
appropriate padding is not used.)
• Deep vein thromboses and pulmonary emboli (These complications are rare in
patients with ALS, but have been encountered with greater frequency in the active treatment
arm of some clinical trials.)