Leucemiile copilului

Definitie

Expansiunea clonala a precursorilor

leucocitelor, oprirea diferentierii celulare in
anumite stadii ale hematopoiezei limfoide
sau mieloide
 Leucemiile copilului
Anomaliile genetice ale celulelor
hematopoietice determina proliferarea
clonala a unei serii celulare

▼▼

Alterarea functiei normale a MO

(Insuficienta medulara)
 Leucemiile copilului - Incidenta

- Cea mai frecventa forma de cancer la

copil

- 41% din cancerele copilului < 15 ani

- 4,1cazuri noi/100.000 copii < 15 ani

Leucemiile copilului - Clasificare
Leuceamii acute 77%
limfoblastice (LAL)

Leucemii acute 11%

mieloblastice (LAM)

Leucemia cronica 2 – 3%
mielocitara

Leucemia cronica juvenila

mielocitara 1 – 2%

Neclasificate 7 -9%
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL)

77% din leucemiile copilului

Incidenta maxima: 2 – 5 ani

Predomina la ♂
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) - Etiologie
 Necunoscuta
 Factori genetici
 Factori de mediu
 Siguri:
 Radiatii ionizante
 Citostatice
 Virali (HTLV, HIV, vEB)
 Nesiguri:
 Medicamente
 Toxice (benzen)
 Varsta avansata a mamei
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) – Factori genetici
 Gemelaritatea
 Sindr. Down  Trisomia 21
 Sindr. Bloom  Eritem teleangiectatic
congenital + nanism
 Ataxie –  Ataxie + ectazii +
teleangiectazie deficite imune
 Sindr. Fanconi  Anemia aplastica
congenitala +
anomalii scheletice +
RM + nanism
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) – Factori genetici
 Anemia Blackfan  Anemia hipoplastica
Diamond congenitala
 Sindr. Schwachman  Anemie aplastica +
anomalii scheletice +
insuficienta
pancreasului exocrin
 Sindr. Kostmann
 Agranulocitoza
genetica familiala
 Leucemiile acute limfoblastice
(LAL) – Factori genetici
 Sindr. Klinefelter  47 XXY
 Sindr. Turner  45 X
 Monosomia 7 familiala  Risc  pt. cancer
 Sindr. Li-Fraumeni  Cancere multiple cu
caracter familial
 SID congenitala
combinata

 Hemoglobinuria  Hemoliza intravasculara

paroxistica nocturna nocturna

 Neurofibromatoza
Leucemiile acute – Clasificare / Tipul celulei:
Limfoblasti (LAL) / Mieloblasti (LAM)
Limfoblasti Mieloblasti
Φ 10 - 20µ 15 - 30µ

Raport  
nucleu/citopl.
Citoplasma Bazofila Slab bazofila
Lama fina Abundenta
Granulatii - +
intracitopl.
Corpusculi Auer - +
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare - Criterii morfologice

LAL tip L1 celula mica

LAL tip L2 celula medie

LAL tip L3 celula mare (limfocit B)

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare - Criterii citochimice
Limfoblasti Mieloblasti

PAS + -

Peroxidaza - +

Sudan Negru - +

Reactia Schiff + -
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare – Criterii fenotipice
(imunohistochimice)

In functie de marker-ii imunologici de pe suprafata

celulelor (CD)

LAL cu celule B
(CD79, CD19, CD22, CD10)

LAL cu celule T (sCD3, cyCD3, CD7)

LAL mixte
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare – Criterii fenotipice
(imunohistochimice)
LAL cu celule B (85%) – precursorii cel. B
1. LAL pro B = progenitor B
2. LAL pre B precoce = Early pre B
(CD10+)
3. LAL pre B (CD10+)
4. LAL pre B tranzitionale (CD10+)
5. LAL cu celule B mature (CD10-)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare – Criterii fenotipice
(imunohistochimice)
LAL cu celule T (14%)

1. LAL cu celule T precoce

2. LAL cu celule T medii
3. LAL cu celule T mature
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare – Criterii citogenetice
 In functie de anomaliile genetice ale
blastilor
 Anomalii genetice structurale (t; del etc)
 Anomalii numerice
 Hiperdiploidii (prognostic +)
 Hipodiploidii (prognostic -)

Rezulta:
activarea protooncogenelor la oncogene
inactivarea genelor supresoare tumorale
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Clasificare – Criterii citogenetice
Anomalii genetice Frecventa
structurale
t(12;21) 25,4%
t(1;19) 4,8%
t(9;22) 5%
Philadelphia
t(4;11) 4% (< 12 luni)
t(8;14)
t(11;14)
Cariotip complex
 LAL cu celule T
 14%
 La adolescenti
♂
 Sindr. tumoral important
 Forme hiperleucocitare
 Prognostic (-)
 LAL cu t(9;22)
cromozom Philadelphia
 > 7 ani
 Forma hiperleucocitara
 Fenotip B sau preB
 Determinari SNC
 Prognostic (-)
 30 - 40% refractare la tratament
 LAL cu t(8;14)
 3%
 LAL cu celule B mature, tip L3
 Limfoame cu celule B (tip Burkitt)
 Sindrom tumoral important
 Afectarea SNC
 Prognostic (-)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Debut: manifestari nespecifice

Tabloul de insuficienta medulara:

Sindromul infiltrativ
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
 Manifestari secundare insuficientei
medulare

 Febra (infectii, ulceratii)

 Paloare
 Sindrom hemoragic (purpura, petesii, hemoragii
ale mucoaselor, hematoame)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
 Sindrom infiltrativ

 Manifestari secundare invaziei sistemului

limfoid

 Adenopatii

 Hepatosplenomegalie
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare invaziei altor organe:
 SNC
 HTIC
 Hemoragii cerebrale
 Osoase 25%
 Clinic: dureri ± artrita
 Rg. Benzi transparente metafizare Betty Vogt
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Aspecte clinice
Manifestari secundare invaziei altor organe:

Respiratorii:
Mase mediastinale
Infiltratie blastica pulmonara
Hemoragii
Testiculare
10 – 30%
LAL cu celule T
Intestinale
Cardiace
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Hemograma
HB  - anemie normocroma, normocitara
L , N, 
TR 

L>100.000/mm³ = Leucostaza
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic

Medulograma

Dg. Infiltratie blastica > 25%

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Stabilirea gradului de extensie al bolii:

PL
Rg. Toracica
Rg. Oase lungi
Ecografii
TC, RMN
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic
Identificarea complicatiilor
Ionograma
Studiul functiei renale
Studiul functiei hepatice
Studiul hemostazei
Culturi
Serologie virala
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic diferential
LAL / LAM
Malignitati care pot invada MO
Neuroblastom
Rabdomiosarcom
Sarcomul Ewing
Retinoblastom
Cauze de insuficienta medulara primara
Anemii aplastice
mielofibroza
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Diagnostic diferential
Insuficienta unei singure linii celulare
Anemia eritroblastica tranzitorie
Trombocitopenii
Neutropenii
Infectii
MNI
Parvovirusul B11
ACJ
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Obiective:
1. Obtinerea remisiunii complete
2. Consolidarea remisiunii
Monitorizarea raspunsului la tratament:
- clinica
- hematologica
- hemograma
- medulograma
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Remisiunea Recaderea Boala minima
completa reziduala
-Absenta - > 50% blasti intr- -MO: 5% blasti
simptomelor un singur aspirat -Citogenetica:
- S.P.: absenta - Tendinta de  a
2 blasti/100 cel (N)
blastilor proportiei de blasti - Citometrie in flux:
- MO: <5% blasti si -Infiltratie leuce-
1 blast/100 cel (N)
cele 3 linii celulare mica extraMO
prezente -Imunofenotipare:
-Limfoblasti in LCR
-LCR normal 1 blast/100.000
PCR: 1 blast/1mil
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Terapia de urgenta:

1. Reanimare hematologica
2. Combaterea CID
3. Tratamentul infectiilor
4. Tratamentul hiperuricemiei
5. Prevenirea leucostazei
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Chimioterapia:
- Obiectiv: eradicarea cel. leucemice
- Etape:
1. Inductia remisiunii + profilaxia determinarilor LCR
2. Consolidare
HR:
Terapia intermediara
Reinductie - reconsolidare
3. Intretinere ± reinductii lunare
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Ciclofosfamida CPA Agenti alchilanti Aplazie MO, cistita
Ifosfamida IPA hemoragica, fibroza
pulm., cc secundare
Cytosar Ara-C Antimetabolit Mucozita,
conjunctivita,
hepatotoxic, toxic
SNC
Methotrexat MTX Antimetabolit Ulceratii g-intest., tixic
hepatic, renal, fibroza
pulm., encefalopatie
6-mercaptopurina 6MP Antimetsboliti Stomatita, ulcere g-
6-tioguanina 6TG Analogi purinici intest., toxic hepatic
Farmorubicina FRB Inhibitori ai Cardiotoxicitate,
Daunorubicina DRB sintezei ADN ulceratii orale, g-intest.
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Vincristina VCR Antimitotic Neuropatie periferica,
alopecie, ileus, secr.
inadecvata ADH, toxic
hepatic
Etoposide VP16 Antimitotice
Teniposide
L-Asparaginaza Reduce conc. Pancreatita
Celulara de Arg hemoragica, tulb.
Coagulare, toxic renal,
hepatic, reactii HS
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Inductia remisiunii

Prefaza: Corticoterapie
(Dexametazona i.v. sau Prednison p.o.)
1 sapt.

VCR + FRB i.v. 1/sapt. X 4

L-Asp i.v. X 7 (2/sapt.)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Profilaxia recaderilor SNC
Intratecal Ara-C + MTX ± Hidrocortizon
Terapia sistemica este c. m. importanta
± radioterapie

RC1 la sfarsitul tratamentului de inductie

(4 sapt)
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Terapia de consolidare

CPA i.v. X 2
Ara-C i.v. 4 adm./zi 4 zile X 4

Tratament intermediar – formele HR

MTX HD i.v.
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament
Tratamentul de intretinere
2 – 3 ani
MTX p.o. 1/sapt
6MP p.o. zilnic
Monitorizare – hemograma 1/sapt
HB>9 g/dl
Leuc ~ 2000/mm³
TR > 100.000/mm³
Reinductii lunare
VCR + FRB i.v. X 1
Prednison p.o. 5 zile
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Tratament

Formele HR

Ind. TMO dupa obtinerea RC1

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic
(+) (-)
Varsta: 1 – 10 ani Varsta > 10 ani
Leuc. < 50.000/mm³ Leuc. > 50.000/mm³
Rata disparitiei blastilor Raspuns tardiv sau
s.p. si MO in timpul lipsa de raspuns la
tratamentului de tratamentul de
inductie inductie
Anomalii cromozomiale
t(9;22), t(4;11)
Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic

Prognosticul poate fi imbunatatit prin

intensificarea tratamentului

Rata supravietuirii > 5 ani = 80%

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic

Recaderea: 15 – 20%
medulara
SNC
Testiculara 1 – 2% din baieti

Agraveaza evolutia

RC dupa recadere: 15 – 65%

Risc pt. a 2-a recadere: 30 – 70%

 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)
Prognostic
Recaderea – Factori de risc:
- LAL congenitala
- Anomalii cromozomiale: t(4;11), t(9;22) s.a
- LAL tip L3 Burkitt
- Leuc. > 100.000/mm³
- > 1 luna pana la obtinerea RC1
- Lipsa obtinerii RC1
- Recaderi medulare in timpul chimioterapiei sau su 30
luni de la obtinerea RC1
- Orice recadere extramedulara
- LAL secundara
► Recadere 75 – 100%
 Leucemiile acute limfoblastice (LAL)

Tratamentul recaderilor:

Chimioterapie
TMO (allogrefa medulara)
Leucemiile acute mieloblastice
(LAM) = 11% din LA la copil
M1 Mieloblastica nedif.
M2 Mieloblastica dif.
M3 Promielocitara
M4 Mielomonocitara
M5 Monocitara
M6 Eritroleucemia
M7 Megakariocitara
 Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)
 Alte manifestari:

 Noduli subcutanati
“blueberry muffin”
 Tablou de insuficienta
 Infiltratie gingivala
medulara
 CID (M3)
 Clorom sau sarcom
granulocitar (tumorete)
in M2 cu t(8;21)
 Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)

Diagnostic:
 S.p.
 MO
 Studii de citogenetica
 Leucemiile acute mieloblastice
(LAM)
 Tratament:

 Chimioterapie agresiva
 TMO dupa obtinerea RC1

 10% decese in timpul tratamentului, inaintea

RC1 (infectii, hemoragii, CID)
 Rata supravietuirii in RC1 = 60 – 70%
 Leucemiile sugarului
 Congenitale
 2%
 Prognostic f. prost (LAL tip L2; LAM tip M4)
 2/3 cazuri – anomalii citogenetice t 11q
 Particular: noduli sct., infiltratie pulm.
 Hiperleucocitoza
 Forme tumorale
 Manifestari particulare
 Tip L2, CD10(-)
 Prognostic (-)
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
 2 – 3% din leucemiile copilului
 T(9;22) – 99%
 Clinic:
 Simptome initiale nespecifice
 Faza initiala (cr.) 3-4 ani
 Leuc. - celule mature, cu deviere la stg., cu nr.  de
granulocite imature
 Splenomegalie
 Anemie usoara
 Trombocitoza
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia

 Faza acuta = Criza blastica

 Leuc.,
 hipervascozitate sanguina,
 hiperuricemie
 manifestari neurologice
 splenomegalie
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
Diagnostic:
S.p., MO - Leuc. (celule mielocitare)

Studiul citogenetic – Cromozom

Philadelphia

Studii de genetica moleculara – rearanja-

mente genetice BCR-ABL
 Leucemiile mielocitare cronice
cu cromozom Philadelphia
Tratament:
 Faza cronica:
 Hidroxiuree
 Alfa-interferon

Ind. TMO – RC 80%

 Leucemia mielocitara cronica
juvenila
 2% din leucemiile copilului
 Varsta: < 2 ani
 Celulele mielo-monocitare
 Nu prezinta cromozom Philadelphi

 Clinic:
 Rash
 Sindr. infiltrativ
 Leucemia mielocitara cronica
juvenila
 S.p. :
 Leuc. 
 TR 
 Eritroblasti 
 MO
 Blasti<30%
 Nr.  de precursori mielo-monocitari
 Tablou mielodisplazic
 Nu exista anomalii citogenetice specifice
 Factor predispozant: Neurofibromatoza
 Ind. TMO