Boala Menkes

Istoric
 Boala Menkes
– denumita si boala parului sarmos
– boala neurodegenerativa X-linkata a insuficientei transportului de cupru.
– Menkes si autorii au descris pentru prima data boala in 1962.
– Danks si autorii au observat prima data faptul ca metabolismul cuprului
este anormal in 1972
– in 1973, dupa ce s-a observat asemanarea dintre parul sarmos si lana
sfaramicioasa a oilor australiene crescute in zonele cu pamant care are
deficiente de cupru, s-au pus in evidenta nivelurile anormale de cupru si
ceruloplasmina acestor pacienti.

 Cazul unei fetite cu fenotipul bolii Menkes si cu translocatia

cromozomului X a fost descris in 1987, ceea ce a dus la identificarea
locus-ului genei pe cromozomul X in 1993.
 Variantele mai usoare a bolii Menkes, incluzand Ehlers-Danlos tipul
9 (o afectiune recesiva X-linkata caracterizata prin deficienta a
excretiei cuprului la nivelul vezicii biliare care cauzeaza deformari
ale scheletului) au fost de asemenea studiate.
 Aceleasi variante ale bolii apar si la soareci
Patologie
 Cuprul
– este un metal esential in numeroase sisteme enzimatice,
incluzand:
 citocrom C oxidaza
 superoxid dismutaza
 lizil oxidaza
 tirozinaza
 acid ascorbic oxidaza
 ceruloplasmina si beta dopamin hidroxilaza.
 Deficienta sau insuficienta acestor sisteme enzimatice
este considerata a fi responsabila de simptomele clinice
ale bolii Menkes

 Gena bolii Menkes este localizata pe bratul lung al

cromozomului X (q13.3) si produsul genei, ATP7A este
aminoacidul tipul adenozin trifosfat (ATPaza) ce are 17
domenii - 6 care leaga cuprul, 8 transmembranare, o
fosfataza, o fosforilaza si o legatura ATP.
 Patologie – cont.
 Aminoacizii codificati de genele bolilor Menkes si Wilson au
fost identificati in proportie de 55%. ATPazele in bolile Wilson
si Menkes prezinta aceleasi mecanisme biochimice dar difera
prin exprimari tisulare diferite.
 Spre deosebire de gena bolii Wilson (WND), gena bolii Menkes
(MNK) nu se exprima in ficat, locurile predominante ale genei
care se exprima sunt:
– placenta
– tractul gastrointestinal

 Proteina Menkes este de asemenea prezenta in celulele

pigmentare epiteliale si in retina.
 Frecventa

 Incidenta:
– 1:50.000 la 1:250.000.

 1/3 din cazuri au ca drept cauza mutatii noi.

 Un studiu in Japonia facut intre 1993-2003 a aratat ca incidenta

este de 1: 2,8 milioane de nasteri si 4,9: 1 milion nasteri baieti.
 Sex

 Boala Menkes este X linkat recesiva si de aceea afecteaza

baietii, desi nu afecteaza mamele.

 Boala poate fi cauzata de mozaicism genic liniar.

 Putine femei sunt afectate: cele cu translocatii autozomale

X, mozaicism XO/XX , lionizare( Lyon) nefavorabile.
 Varsta

 Manifestarea formei clasice este infantila

 Formele blande isi au debutul in copilarie sau in tinerete.

 Debut
 Copii cu forma clasica de boala Menkes de obicei prezinta la 2-3 luni de
viata urmatoarele:

– lipsa dezvoltarii normale

– hipotonie
– epilepsie devizata de Bahi-Buisson in 3 perioade:
 stadiul incipient- varsta medie 3 luni cu status clonic focal
 stadiu intermediar- varsta medie 10 luni cu spasme infantile
 stadiul tarziu- varsta medie 25 luni cu scizuri multifocale, spasme tonice, mioclonice.
– nu reusesc sa evolueze
 Persoanele cu forme blande pot avea simptome neurologice minore, cu
inteligenta normala sau retard mental bland si disfunctie autonoma.
 1/3 din pacienti cu boala Menkes din Japonia intre 1992-2002 s-au nascut
inainte de termen ( 37 sapt) au avut < 2500g ; 17% din ei le-au avut pe
amandoua.
 Debutul e la sugar si moartea survine la varsta de 3 ani, iar dupa unii la 13
ani. La nastere parul este normal si la varsta de 6 saptamani se
depigmenteaza. Sugarul prezinta modificari scheletice asemanatoare
sindromului “copilului batut”.
 Clinica
 Examen fizic

 Par : obraznic, sarmos, friabil, scurt

si cret, mai scurt si incurcat pe zona
occipitala si temporala ( vezi fig. 1),
modificat de asemenea de la nivelul
sprancenelor si genelor.

 Este pigmentat anormal sau

insuficient, poate fi:
– alb
– gri
– argintiu
 In grupele etnice cu par negru apare
par blond sau saten.
 Clinica
 Examen fizic
 Facies 
– inexpresiv, obraji bucalati, sept nazal
deplasat, palat pronuntat, dentitie
tardiva.
 Degenerari cerebrale progresive :
hipotonie de trunchi cu hipertonie
apendiculara, temperatura oscilanta.
 Tesut conjunctiv anormal
– piele in exces la gat si in regiunea
fesiera
– hipermobilitate in articulatii
– mase polipoide care pot fii multiple la
nivelul tractului gastro-intestinal.
– hernii ombilicale si inghinale bilaterale
– diverticuloza vezicala ( fig.2)
– uretere dilatate
– emfizem
 Clinica
 Examen fizic
 Afectiuni vasculare:
– rupturi arteriale
– anevrisme ale arterelor brahiale, lombare si iliace.
– anevrisme ale venei jugulare interne
– hipoplazia arterei pulmonare
 Modificari schelet: figura 3
– oase sinuase
– largirea metafizei la coaste si femur cu formare
osteofite lateral de aici fracturi (fig. 4)
– fracturi congenitale si deformari ( fig.3) .
– osteoporoza
– reactie periostale diafizara
– distantarea partiala posterioara a corpurilor
vertebrale
– oase vormiene
– pectus excavatus

figura 4
 Clinica
 Examen fizic
 Diateze hemoragice
 Calculi renali
 Pacienti cu sindromul cornului occipital sunt
afectati predominant prin modificari ale tesutului
conjunctiv si osos:
– incluzand piele hiperelastica sau/si hipersensibila
(fig. 5)
– articulatiile sunt hiperextensibile figura 5
– avem hernii, diverticuloza vezicala
– anormalitati osoase incluzand exostoza occipitala
(coarne) care sunt calcificate, aceste calcificari au
margini ascutite in cadrul insertiei tendinoase
occipitale a muschiului trapez si SCM (fig. 6)
– coarnele pot fi absente in copilarie. Acesti pacienti
pot avea retard mental moderat si disfunctie
autonoma
 Alte variatii clinice referitoare la forma usoara de
boala Menkes: ataxia si retard mental moderat. figura 6
Cauze

 Boala Menkes este cauzata de mutatii ale genei Xq13.3

(ATP7A).

 Multe dintre defectele genetice sunt deletii care pot fi detectate

prin tehnica Southern blot; de asemenea au fost semnalate si
duplicatii mici si mutatii

 Mutatia in fiecare familie identificata a fost unica si toate duc

la scaderea producerii ATP7A ARNm.
Diagnostic diferential
 Boala Leigh
– O boala genetica rara neuro-metabolica ce afecteaza SNC
– Apare la copii cu varsta intre 3 luni si 2 ani
– Cauzata de mutatii in ADN-ul mitocondrial sau prin deficiente ale enzimei piruvat-
dehidrogenaza
– Simptomele evolueaza rapid: ingreunarea procesului de supt, pierderea controlului motric,
slabiciune, lipsa tonusului muscular, insuficienta respiratorie si renala
 Fenilcetonuria
– O boala genetica ce duce la cresterea concentratiei aminoacidului fenilalanina
– Netratata duce la retard mental
– Semnele sunt reprezentate de depigmentarea pielii si a parului, crestere deficitara (intarzaiata)
Examen paraclinic
 Teste de diagnostic
 In sindromul Menkes concentratia cuprului si a ceruloplasminei in sange
sunt scazute. Nivelul Cu seric < 70 mg/dl ( N= 80 – 160 mg/dl).
 Nivelul seric al ceruloplasminei < 20 mg/dl ( N= 20 – 60 mg/dl).
 Ceruloplasmina:
– o alfa 2-globulina ce contine cupru.
– Aproximativ 70% din cuprul seric total este transportat de ceruloplasmina,
7% de o proteina cu greutate moleculara mare ( transcupreina), 19% de
albumina si 2% de catre aminoacizi.
– Sinteza ceruloplasminei are loc in hepatocite , la o rata zilnica de 6 mg/kg
corp. Incorporarea cuprului in ceruloplasmina ( pana la maxim 8 atomi de
cupru/molecula) se produce in cursul sintezei hepatice a acesteia,
conferandu-i o culoare albastra.
– Dupa prelucrarea cuprului ceruloplasmina migreaza catre tesuturile
utilizatoare de cupru, unde acesta este eliberat iar proteina este catabolizata.
– Eliminarea se face pe cale biliara.
– Printre cauzele dobandite de concentratii reduse de ceruloplasmina se
numara sindroamele insotite de pierderi de proteine si insuficienta hepatica.
Examen paraclinic
 Teste de diagnostic
 Catecolaminele plasmatice:
– nivel scazut de noradrenalina
– Raport crescut hidroxilfenilalanina (DOPA) si dihidrofenilglicol (DHPG)
datorita scaderii activitatii betadopaminhidroxilazei. Valori mai ridicate arata
severitatea bolii.
– > 5 in ser (N = 1.7 – 3.3)
– > 1 in LCR (N = 0.3-0.7)
– Valori in urina ale raportului dintre acidul homovanilic si cel vanilmandelic
> 4 a fost observat in 2005 la 0.18% dintre pacienti in studiul Matsuo
 Scaderi intestinale si renale de Cu
 Scaderea Cu hepatic
 Hipoglicemie
 Deoxipiridolina (D-Pyr):
– sintetizata de liziloxidaza (defecta in boala).
– gasita in urina cu nivel scazut in ciuda tratamentului.
Examen paraclinic
 Teste de diagnostic
 Nivelele cuprului si a ceruloplasminelor pot fi normale in formele blande
ale bolii sau in perioada neonatala.

 Cuprul total din corp poate fi normal in conditiile bolii pana la 2

saptamani.

 Nivelul ceruloplasminei 6-12 mg/dl initial apoi scade in mod patologic.

Nou nascutii la termen au nivel seric al cuprului scazut cu nivel chiar mai
jos la nou nascuti (prematuri).

 Parul fetal poate fi normal.

Examen paraclinic
 Studii imagistice
– CT
– IRM
 demineralizare substanta alba
 vase rasucite (torsionate)
 atrofie: a fost raportata de Geller si autorii in
a 5-a saptamana la sugar care era hipoton,
fara raspuns pupilar sau reflex Moro (sugar
nascut la termen). Ecografie transfontanelara
sau CT au demonstrat proeminenta spatiilor
ventriculare.
 Hematoame subdurale si efuziuni (vezi
fig.7)
 Accidente cerebro-vasculare
 Angiografie si angio RMN – vase de sange
cu rasucite si elongate intra si extracerebrale
Examen paraclinic
 Alte teste
 Culturi de fibro si limfoblasti: aceste lame arata metabolism imperfect,
acumulare crescuta de cupru si eliberare crescuta de cupru. Purtatorii
heterozigoti au de asemenea anormalitati in metabolismul cuprului
fibroblastic.
 Cupru placentar crescut
 EEG
– Stadiul incipient:
 in criza la EEG – apar spike-uri ale unor unde lente in regiunile posterioare
 intre crize – unde lente polimorfice si multifocale sau mixtura undelor lente cu
spike-uri
– afectat mai sever decat raspunsul Stadiul intermediar
 Intre crize – apare hipsartrie sau unde lente neregulate si spike-uri
– Stadiul tardiv
 Intre crize – apare activitate multifocala de amplitudine inalta amestecate cu unde
lente neregulate
 VEP (potential evocat vizual) – amplitudine scazuta sau absenta
 Electroretinografie – amplitudinea este redusa; apare un raspuns scotopic
fotopic.
Sfaturi

 genetice
– in familiile cu un copil afectat, se face testare genetica
prenatala aplicat pentru viitoarele sarcini

 reabilitare, fizioterapie
– pacientii au deformari osoase si un risc crescut permanent
de a face fracturi
Tratament
 oral: cu saruri de cupru precum sulfat, acetat sau
clorurat. Nu altereaza cuprul seric si nivelul
ceruloplasminei
 cupru parenteral:
– induce sinteza apoceruloplasminei si de gena WND →
cresterea nivelului cuprului seric si a ceruloplasminei. Cu
toate acestea nivelului cuprului cerebral nu se modifica,
nu apare nici o imbunatatire clinica.
 Tratamentul cu clorura de Cu si/sau L-histidina ar
trebui sa fie prescris de un clinician cu cunostinte de
farmacologie. Clorura de cupru si soltutia de L-
histidina de 350-500 μg/dl sau injectat intravenos
sau subcutanat creste nivelul cuprului seric, LCR la
normal dupa 6 saptamani de la administrare.
 Tratament – cont.
• Cu toate acestea defectele tesutului conjunctiv nu raspunde
la tratamentul cu cupru-histidina. Nou nascutii si fetusii
tratati in uter cu cupru histidina pot evita simptomatologia
neurologica. Din pacate semnele neurologice o data
prezente raspund greu la tratament.
 Shela a aratat ca un copil de 15 luni care a fost tratat cu
suplimente de cupru subcutanat pentru 30 luni a devenit
fara crize, iar pielea si parul s-au pigmentat, dar copilul a
avut in continuare intarziere severa de dezvoltare.
Cupru-histidina  Tratamentul timpuriu pe soareci previne simptomatologia
neurologica, dar daca terapia este intarziata peste a 10-a zi
de viata soarecele moare.
 Acesta din urma raspunde la terapie intr-un stadiu tarziu de
dezvoltare cerebrala care corespunde celui de al 3-lea
trimestru de sarcina.

Prognostic
Majoritatea pacientilor netratati, cu forma clasica, mor pana in 3 ani.
 Cazuri clinice (Romania)
1. Alexandru
• nascut in 2003, august, este primul caz Menkes diagnosticat din tara
• primul copil dorit al unui cuplu tanar ( mama -28 ani, tata – 29 ani),
aparent sanatosi.
• greutatea la nastere =3000g, lungime = 49 cm, acestea fiind normale
• prezenta unui cefalhematom occipito-temporal drept si a sternului
infundat cu torace excavat au ingrijorat familia.
• Evolutia a fost marcata de:
• hipotonie
• intarziere psihomotorie in primele luni
• la varsta de 5 luni au aparut crize de epilepsie.
• Treptat, faciesul si parul au luat un aspect caracteristic, iar la varsta de 7 luni
i s-a diagnosticat boala: sindromul Menkes.
• Au urmat internari pentru infectii digestive si respiratorii, tot mai grave,
crize epileptice, tot mai dese si sfarsit inevitabil in 2004.
 Cazuri clinice (Romania)
2. Danut
• caz postat pe internet pe data de 24.06.2008
• al 2-lea caz Menkes din tara
• varsta: 1 an si o luna
• a fost diagnosticat cu Menkes la 6 luni la un spital din Bucuresti.
• Evolutie marcata de:
• frecvent convulsii
• la 5 luni nu facea nimic din ce trebuia sa faca un sugar de varsta aceea.
• Danut se dezvolta fizic conform varstei insa din punct de vedere
psihomotor e ca un copil de maxim 2 luni.
Bibliografie
 Adaletli I, Omeroglu A, Kurugoglu S, et al. Lumbar and iliac artery aneurysms in Menkes'
disease: endovascular cover stent treatment of the lumbar artery aneurysm. Pediatr
Radiol. Oct 2005;35(10):1006-9. [Medline].
 Ambrosini L, Mercer JF. Defective copper-induced trafficking and localization of the Menkes
protein in patients with mild and copper-treated classical Menkes disease. Hum Mol
Genet. Aug 1999;8(8):1547-55. [Medline].
 Aoki T. Wilson's disease and Menkes disease. Pediatr Int. Aug 1999;41(4):403-4. [Medline].
 Bahi-Buisson N, Kaminska A, Nabbout R, et al. Epilepsy in Menkes disease: analysis of clinical
stages. Epilepsia. Feb 2006;47(2):380-6. [Medline].
 Barnes N, Tsivkovskii R, Tsivkovskaia N, Lutsenko S. The copper-transporting ATPases, Menkes
and Wilson disease proteins, have distinct roles in adult and developing cerebellum. J Biol
Chem. Mar 11 2005;280(10):9640-5. [Medline].
 Borm B, Moller LB, Hausser I, et al. Variable clinical expression of an identical mutation in the
ATP7A gene for Menkes disease/occipital horn syndrome in three affected males in a single
family. J Pediatr. Jul 2004;145(1):119-21. [Medline].
 Ferreira RC, Heckenlively JR, Menkes JH, Bateman JB. Menkes disease. New ocular and
electroretinographic findings. Ophthalmology. Jun 1998;105(6):1076-8. [Medline].
 Gasch AT, Kaler SG, Kaiser-Kupfer M. Menkes disease. Ophthalmology. Mar 1999;106(3):442-
3. [Medline].
 Geller TJ, Pan Y, Martin DS. Early neuroradiologic evidence of degeneration in Menkes'
disease. Pediatr Neurol. Oct 1997;17(3):255-8. [Medline].
Bibliografie – cont.
 Gerard-Blanluet M, Birk-Moller L, Caubel I, et al. Early development of occipital horns in a classical Menkes
patient. Am J Med Genet A. Oct 1 2004;130(2):211-3. [Medline].
 Godwin SC, Shawker T, Chang B, Kaler SG. Brachial artery aneurysms in Menkes disease. J
Pediatr. Sep 2006;149(3):412-5. [Medline].
 Goodyer ID, Jones EE, Monaco AP, Francis MJ. Characterization of the Menkes protein copper-binding domains
and their role in copper-induced protein relocalization. Hum Mol Genet. Aug 1999;8(8):1473-8. [Medline].
 Grange DK, Kaler SG, Albers GM, et al. Severe bilateral panlobular emphysema and pulmonary arterial
hypoplasia: unusual manifestations of Menkes disease. Am J Med Genet A. Dec 1 2005;139(2):151-5. [Medline].
 Gu YH, Kodama H, Shiga K, et al. A survey of Japanese patients with Menkes disease from 1990 to 2003:
incidence and early signs before typical symptomatic onset, pointing the way to earlier diagnosis. J Inherit Metab
Dis. 2005;28(4):473-8. [Medline].
 Hardman B, Michalczyk A, Greenough M, et al. Hormonal regulation of the Menkes and Wilson copper-
transporting ATPases in human placental Jeg-3 cells. Biochem J. Mar 1 2007;402(2):241-50. [Medline].
 Hsi G, Cox DW. A comparison of the mutation spectra of Menkes disease and Wilson disease. Hum
Genet. Jan 2004;114(2):165-72. [Medline].
 Kaler SG. Metabolic and molecular bases of Menkes disease and occipital horn syndrome. Pediatr Dev Pathol. Jan-
Feb 1998;1(1):85-98. [Medline].
 Kim BE, Smith K, Petris MJ. A copper treatable Menkes disease mutation associated with defective trafficking of a
functional Menkes copper ATPase. J Med Genet. Apr 2003;40(4):290-5. [Medline].
 Kim OH, Suh JH. Intracranial and extracranial MR angiography in Menkes disease. Pediatr
Radiol. Oct 1997;27(10):782-4. [Medline].
 Kodama H, Murata Y, Kobayashi M. Clinical manifestations and treatment of Menkes disease and its
variants. Pediatr Int. Aug 1999;41(4):423-9. [Medline].
 Kodama H, Murata Y. Molecular genetics and pathophysiology of Menkes disease. Pediatr
Int. Aug 1999;41(4):430-5. [Medline].
 Kodama H, Sato E, Yanagawa Y, et al. Biochemical indicator for evaluation of connective tissue abnormalities in
Menkes' disease. J Pediatr. Jun 2003;142(6):726-8. [Medline].
Bibliografie – cont.
 Kodama H, Gu YH, Mizunuma M. Drug targets in Menkes disease - prospective developments. Expert Opin Ther
Targets. Oct 2001;5(5):625-635. [Medline].
 Krajacic P, Qian Y, Hahn P, et al. Retinal localization and copper-dependent relocalization of the Wilson and
Menkes disease proteins. Invest Ophthalmol Vis Sci. Jul 2006;47(7):3129-34. [Medline].
 Lane C, Petris MJ, Benmerah A, et al. Studies on endocytic mechanisms of the Menkes copper-translocating P-type
ATPase (ATP7A; MNK). Endocytosis of the Menkes protein. Biometals. Feb 2004;17(1):87-98. [Medline].
 Linnebank M, Lutz H, Jarre E, et al. Binding of copper is a mechanism of homocysteine toxicity leading to COX
deficiency and apoptosis in primary neurons, PC12 and SHSY-5Y cells. Neurobiol Dis. Sep 2006;23(3):725-30. 
[Medline].
 Mandelstam SA, Fisher R. Menkes disease: a rare cause of bilateral inguinal hernias. Australas
Radiol. Apr 2005;49(2):192-5. [Medline].
 Matsuo M, Tasaki R, Kodama H, Hamasaki Y. Screening for Menkes disease using the urine HVA/VMA ratio. J
Inherit Metab Dis. 2005;28(1):89-93. [Medline].
 Menkes JH. Menkes disease and Wilson disease: two sides of the same copper coin. Part I: Menkes disease. Eur J
Paediatr Neurol. 1999;3(4):147-58. [Medline].
 Mercer JF, Ambrosini L, Horton S, et al. Animal models of Menkes disease. Adv Exp Med Biol. 1999;448:97-108. 
[Medline].
 Moller LB, Tumer Z, Lund C, et al. Similar splice-site mutations of the ATP7A gene lead to different phenotypes:
classical Menkes disease or occipital horn syndrome. Am J Hum Genet. Apr 2000;66(4):1211-20. [Medline].
 Munakata M, Sakamoto O, Kitamura T, et al. The effects of copper-histidine therapy on brain metabolism in a
patient with Menkes disease: a proton magnetic resonance spectroscopic study. Brain Dev. Jun 2005;27(4):297-
300. [Medline].
 Muz' NI, Matvienko AV. [Local injection of fraxiparine for the treatment of the lower extremity trophic ulcer]. Klin
Khir. Nov-Dec 2002;51-2. [Medline].
 Niciu MJ, Ma XM, El Meskini R, et al. Developmental changes in the expression of ATP7A during a critical
period in postnatal neurodevelopment. Neuroscience. 2006;139(3):947-64. [Medline].
 Online Mendelian Inheritance in Man, OMIM (TM). Johns Hopkins University, Baltimore, MD. MIM Number:
{309400}: {1/10/00}. [Full Text].
Bibliografie – cont.
 Pedespan JM, Jouaville LS, Cances C, et al. Menkes disease: study of the mitochondrial respiratory chain in three
cases. Eur J Paediatr Neurol. 1999;3(4):167-70. [Medline].
 Petris MJ, Mercer JF, Camakaris J. The cell biology of the Menkes disease protein. Adv Exp Med
Biol. 1999;448:53-66. [Medline].
 Petris MJ, Mercer JF. The Menkes protein (ATP7A; MNK) cycles via the plasma membrane both in basal and
elevated extracellular copper using a C-terminal di-leucine endocytic signal. Hum Mol
Genet. Oct 1999;8(11):2107-15. [Medline].
 Poulsen L, Moller LB, Plunkett K, et al. X-linked Menkes disease: first documented report of germ-line
mosaicism. Genet Test. 2004;8(3):286-91. [Medline].
 Sasaki G, Ishii T, Sato S, et al. Multiple polypoid masses in the gastrointestinal tract in patient with Menkes disease
on copper-histidinate therapy. Eur J Pediatr. Dec 2004;163(12):745-6. [Medline].
 Schlief ML, West T, Craig AM, et al. Role of the Menkes copper-transporting ATPase in NMDA receptor-
mediated neuronal toxicity. Proc Natl Acad Sci U S A. Oct 3 2006;103(40):14919-24. [Medline].
 Sheela SR, Latha M, Liu P, et al. Copper-replacement treatment for symptomatic Menkes disease: ethical
considerations. Clin Genet. Sep 2005;68(3):278-83. [Medline].
 Suzuki M, Gitlin JD. Intracellular localization of the Menkes and Wilson's disease proteins and their role in
intracellular copper transport. Pediatr Int. Aug 1999;41(4):436-42. [Medline].
 Tang J, Robertson S, Lem KE, et al. Functional copper transport explains neurologic sparing in occipital horn
syndrome. Genet Med. Nov 2006;8(11):711-8. [Medline].
 Tumer Z, Moller LB, Horn N. Mutation spectrum of ATP7A, the gene defective in Menkes disease. Adv Exp Med
Biol. 1999;448:83-95. [Medline].
 Tumer Z, Birk Moller L, Horn N. Screening of 383 unrelated patients affected with Menkes disease and finding of
57 gross deletions in ATP7A. Hum Mutat. Dec 2003;22(6):457-64. [Medline].
 Waggoner DJ, Bartnikas TB, Gitlin JD. The role of copper in neurodegenerative disease. Neurobiol
Dis. Aug 1999;6(4):221-30. [Medline].
 Zaffanello M, Fanos V. Rare urological abnormalities in 2 cases of Menkes' syndrome. J Urol. Oct 2003;170(4 Pt
1):1335. [Medline].