Etapele invaziei locale

• Scăderea adezivităţii celulelor maligne

• Ataşarea celulelor maligne la membrana bazală şi degradarea
acesteia
• Locomoţia celulelor maligne
• Interacţia dintre celulele maligne şi ţesutul gazdă

• Dezvoltarea locală a tumorii - factor angiogenic (TAF) Volkman

care stimulează neoangiogeneza tumorală
Complicaţii ale evoluţiei locale
• Complicaţii directe
• Hemoragia
• Obstrucţia
• Fistulizare
• Compresiune de vecinătate

• Complicaţii indirecte
• Infecţii
• Modificări de coagulabilitate
• Paraneoplazii
Etape ale metastazării
• Desprinderea celulelor maligne din masa tumorală primară
• Pătrunderea în vase sanguine sau/şi limfatice
• Vehicularea în torentul circulator
• Oprirea în microcirculaţia organelor sau ţesuturilor
• Extravazarea din microcirculaţie
• Nidarea celulelor maligne în ţesutul sau organul respectiv
• Dezvoltarea coloniilor de celule tumorale în noua locaţie
Căi de metastazare
• Calea vasculară
• Calea limfatică
• Calea peritoneală
• Calea tubară
• Calea bronhogenă
• Calea lichidului cefalo-rahidian
• Extensia de-a lungul tecii nervilor şi a
rădăcinilor nervoase
GRADUL HISTOLOGIC

• Gx – gradul de diferenţiere nu poate fi apreciat.

• G1 – bine diferenţiat.
• G2 – moderat diferenţiat.
• G3 – slab diferenţiat.
• G4 – nediferenţiat.
Diagnostic clinic

• Semne directe de cancer:

• tumora - poate fi
• tumora primara - in cazul organelor accesibile palparii sau in stadii avansate
• determinare secundara
• adenopatie - cel mai frecvent (in 60 - 70% din cazuri)

• ulceratia
Diagnostic clinic
• Semne indirecte de cancer
• scurgeri anormale (seroase, sanguinolente, purulente)

• semne de compresiune
• la nivel pelvi-abdominal - tulburari de tranzit, icter, dispnee, polakiurie, nicturie
• la nivel mediastinal - disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de vena cava
superioara
• la nivel medular - semne neurologice

• semne de stenoze sau obstructii: digestive, respirator, genitourinar

• sindroame paraneoplazice: hipercalcemie, hiponatremie

• manifestari generale: pierdere ponderala, prurit, febra, apetit selectiv,

alterarea starii generale
 FACTORI DE
PROGNOSTIC
• factor prognostic: variabila clinica, biologica sau
terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau a
tratamentului initial, care este asociata cu o influenta
semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a
supravietuirii fara semne de boala

• factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau

absenta raspunsului dupa o anumita terapie
Indicatori
• extensivi – de greutate specifica, descriu structura fenomenului
• intensivi – indici de frecventa sau de intensitate
• Indicatorii intensivi:
• Incidenta – numarul de cazuri noi de cancer intr-o perioada de timp, intr-o
comunitate, intr-o tara, raportat la 100.000 de locuitori
• Prevalenta – numarul de cazuri noi si vechi de cancer care exista la un
moment dat intr-o populatie, raportat la 100.000 de locuitori
• Mortalitatea – numarul de decese prin cancer intr-o populatie pe an
raportat la 100.000 de locuitori
• Fatalitatea – procentul deceselor prin cancer din populatia cu cancer
Trialuri de faza I
• Obiectivul principal este de a determina doza maxima
tolerata – MTD si/sau doza minima eficienta; se studiaza
profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia,
metabolizarea, excretia si durata de actiune).
• Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe loturi mici
de pacienti (de obicei sub 10), pana cand toxicitatea ajunge
la un nivel predeterminat sau pana cand apare toxicitate
neasteptata.
• Tipuri diferite de tumori
Trialuri de faza II
• Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
• Scopul principal este de a determina eficienta produsului
(rata de raspuns la adminstrarea terapiei citostatice, a
radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a depista
efectele adverse.
• Tipuri tumorale mai omogene
• Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral, durata
raspunsului, controlul loco-regional si toxicitatea.
• Supravietuirea este un obiectiv secundar.
 Trialuri de faza III

• un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva sute sau

mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o interventie
experimentala in comparatie cu una standard sau de control,
sau sa compare doua sau mai multe tratamente existente.
• criterii de includere mai laxe
• obiective principale: supravietuirea fara semne de boala
(PFS- progresion free survival) si supravietuirea globala (OS-
overall survival)
• doua sau mai multe “brate” sau loturi de tratament, pacientii
fiind repartizati in loturi in mod randomizat (aleator - de catre
computer, nu la alegerea acestora sau a investigatorului).
Trialuri de faza IV (post-marketing)
• Integrarea experientei din studiile clinice in practica generala
• Loturi mari (sute, mii)
• Monitorizeaza profilul de siguranta dupa aprobarea unui medicament

• Farmacovigilenta
Obiective- concepte importante
• OS= Overall survival- procentul de subiecti in viata la un interval de timp
determinat (in oncologie de obicei 5 ani)

• PFS= Progresion free survival- perioada de timp in care boala oncologica nu

progreseaza

• RR= response rate- procentul de pacienti a caror boala are raspuns partial
sau complet la un tratament
• End-point= obiectiv pe care trialul isi propune sa-l atinga
• Follow-up= urmarire
 Randomizarea
• Repartizarea pe loturi de studiu aleator, computerizat, astfel
incat factori subiectivi sa nu influenteze rezultatele studiului.
• Din punct de vedere al randomizarii putem avea:
·Experiment deschis – atat subiectul cat si investigatorul
cunosc ce tratament se administreaza fiecarui subiect
·Experiment simplu-orb – unul din participanti (de obicei
subiectul) nu cunoaste produsul administrat
· Experiment dublu-orb – doi participanti (subiectul si
observatorul) nu cunosc produsul administrat
·Experiment triplu-orb – subiectul, observatorul si
persoana responsabila de administrarea produsului nu
cunosc produsul administrat
 Principii etice
• Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile
biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt:
·Respectul persoanei – respect pentru autonomia
pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu
autonomie diminuata
·Beneficienta – asigurarea binelui persoanei, fara sa faci
rau, maximizand posibilele beneficii si minimizand
posibilele inconveniente
·Justitia – corectitudine in distribuirea beneficiilor sau
inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in studiu.
Definitii conform OMS
• Preventie primara
• Depistarea pacientilor inaintea declansarii bolii
• Scop- reducerea frecventei cancerelor prin identificarea si evitarea factorilor de risc
• Preventia secundara
• Identificarea precoce si tratarea leziunilor precursoare cancerului
• Diagnosticarea cancerului in stadii incipiente, noninvazive
• Include screeningul si depistarea precoce
• Preventia tertiara
• Masurile de prevenire a recidivelor loco-regionale si/sau bolii metastatice dupa terapia initiala cu tenta curativa

• Depistarea
• diagnosticarea unui cancer inaintea apariţiei semnelor clinice ale bolii (ex: mamografie, testul hemoragiei oculte)
• Diagnostic precoce
• identificarea unei tumori prin autoexamen sau prin examen medical de la primele semne clinice
In functie de scopul tratamentului, chimioterapia poate fi :
1. Neoadjuvanta – administrata inainte de interventia chirurgicala, frecvent
pentru tumori ce nu pot fi rezecate in limite de siguranta oncologica; rol in
micsorarea tumorii si convertirea ei la rezecabilitate.
2. Adjuvanta – administrata postoperator; scade riscul de recurenta, de
metastazare si actioneaza asupra micrometastazelor si bolii reziduale.
3. Paliativa – administrare fara intentie curativa; diminua incarcatura
tumorala, amelioreaza simptomatologia si creste speranta de viata.
4. De mentinere – pentru prelungirea remisiunii / incetinirea cresterii
tumorale in stadiile avansate
Evaluarea raspunsului la tratament

• Criterii RECIST (Response evaluation criteria in solid tumors) leziuni

tinta, masurabile:
 Raspuns complet: disparitia tuturor leziunilor pentru o perioada de
minim 1 luna
 Raspuns partial: scaderea cu cel putin 30% a sumei diametrului maxim
al tuturor leziunilor
 Boala stationara: cresterea <20% sau scaderea <30% a sumei
diametrului maxim al tuturor leziunilor
 Boala in progresie: cresterea >20% a sumei diametrului maxim al
tuturor leziunilor sau aparitia de noi leziuni
 Sdr. de vena cava superioara

 Simptome: - dispnee cu ortopnee !

- cefalee la aplecarea inainte sau decubit, ameteli, somnolenta
- tuse
- tulburari de vedere
- stridor, wheezing
- durere toracica
- hemoptizie
- sincopa la aplecare (scade DC , efect de masa asupra
cordului)
- tulburare de constienta, coma

Simptomatologie accentuata de manevra Valsalva !

Sdr. de vena cava superioara

 Examen obiectiv: - edemul progresiv al gâtului , toracelui

superior ,urmat de edem facial , al bratelor (edemul in pelerina !),
turgescenta jugulara
- facies pletoric
- cianoza
- circulatie colaterala
- puls paradoxal, hipotensiune
- +/- adenopatii cervicale, supraclaviculare
- matitate la percutie, abolirea MV

 Diagnostic diferential:
- Insuficienta cardiaca
- Tamponada pericardiaca
Tratament
• Managementul SVCS depinde de etiologia
acestuia.
 Tratament simptomatic:
- oxigenoterapie
- ridicarea capului pe un plan mai înalt decât corpul
- diuretice (pentru reducerea edemului)
- corticosteroizi − beneficiu limitat
- plasarea de stenturi expandabile intravascular
(amelioreaza simptomatologia in 95% din cazuri)
- anxiolitice
- opioizi
Tratament
 Tratament curativ
- Tratament chirurgical (pentru formatiunile tumorale
care pot fi rezecate in limite de siguranta)
- Radioterapie/ chimioterapie (limfom, cancere
pulmonare, tumori cu celule germinale): ameliorarea
simptomatologiei apare dupa 3-7 zile de tratament.
- Tromboliza/ anticoagulante

 Tratament paliativ: radio/chimioterapie; stent.

Sndr de compresie medulara: Semne si
simptome
 DUREREA - simptomul principal; apare la 95% dintre
pacienti; localizata la nivelul coloanei vertebrale sau
iradiaza de-a lungul nervilor spinali; este exacerbate de
miscare, de tuse; durerea de obicei apare inaintea
manifestarilor neurologice.
 Scaderea fortei musculare – 60-86% dintre pacienti
 Pierderea sensibilitatii, parestezii
 Tulburari de mers
 Incontinenta sfincteriana, glob vezical
 Paralizii
Diagnostic

Orice tulburare neurologică obligă la investigaţii

amănunţite

 RMN – gold standard; sensibilitate si specificitate > 90%

 Mielografie – poate fi utilizata in cazul in care nu se
poate efectua RMN

 Alte investigatii: Rx, CT, scintigrafie osoasa, PET-CT –

mai putin utile
Tratament
Administrat cat mai rapid !
 Glucocorticoizi: administrati la majoritatea pacientilor;
reduc inflamatia, edemul; pot avea activitate
antitumorala in cazul urmatoarelor cancere: leucemii,
limfoame, neoplasm prostata ; dozele mari de
glucocorticoizi pot produce o ameliorare rapidă a durerii
sau a funcţiilor neurologice, insa cu riscul apariţiei
efectelor adverse.
 Radioterapia: tratamentul de electie
 Interventie chirurgicala urmata de RT
 Chimioterapia: nu este indicata in tratamentul de urgenta
al sdr de compresie medulara, insa poate fi folosita in
cazul cancerelor chemoresponsive (limfoame, tumori cu
celule germinale) daca afectarea neurologica este
minima.
Hipercalcemia: Simptomatologie

 cresterea rapida a calcemiei poate sa duca la

coma, chiar daca valoarea nu este mare (ex. 13
mg/dl)
 cresterile usoare si in timp ale calcemiei pot
determina o simptomatologie usoara
 Astenie, oboseala musculara, depresie,
constipatie, dureri abdominale usoare, poliurie,
nicturie, polidipsie, iritabilitate, disfunctie
cognitiva, somnolenta, coma.
 In cazuri rare  pancreatita
 complicatii cardiovasculare, aritmii
Managementul hipercalcemiei maligne

 Hidratare parenterala: 4-6L/24 ore initial

 +/- diuretice de ansa – favorizeaza calciuria
 Ca, K, Mg – monitorizati la 6-12 ore
 Bifosfonati: inhibitori de osteoclaste (A. Zoledronic, Pamidronat),
efect dupa 2-4 zile de la administrare; atingerea valorii normale a
Ca apare la 88% dintre pacienti dupa o singura administrare a A.
Zoledronic. RA: osteonecroza mandibulara, toxicitate renala
 Calcitonina: scade calcemia doar cu 1-2g/ml, insa are o actiune
rapida (in 6 ore de la administrare).
 Denosumab: anticorp monoclonal care blocheaza RANKL; se
administreaza in cazul hipercalcemiei refractare la bifosfonati sau
la pacientii cu boala cronica de rinichi.
 Dializa
Sndr de liza tumorala: Tratament

Preventie:
 Hidratare parenterala: scade riscul precipitarii acidului
uric si al fosfatului de Ca la nivel tubular.
 Inhibitori de xanthine oxidaza :
- Allopurinol  scade formarea acidului uric; efect
maxim dupa cateva zile; nu este eficient in cazul a. uric
deja format; initiat cu 24-48 ore inaintea administrarii
chimioterapiei
- Febuxostat
 Rasburicase: urat-oxidaza recombinanta, responsabila
de conversia acidului uric la alantoina (de 10 ori mai
Hipertensiunea intracraniana (HTIC) – semne
si simptome
Cefalee ( frecvent matinala)
Greata si varsaturi
Tulburari cognitive
Tulburari neurologice focale (depinde de localizarea tumorala)
Convulsii (10-20%)
Diplopie
Ataxie
AVC (embolie, hemoragie, sau compresie vasculara de catre
tumora)
Edem papilar
Diagnostic
RMN cu s.c. !!!
CT fara s.c. – cand se suspecteaza
hemoragie intracraniana sau
hidrocefalie
Consult neurologic
Examenul fundului de ochi

http://www.hopkinsmedicine.org/healthlibrary/conditions/nervous_system_disorders/metastatic_brain_tumors_134,19
Tratament
Glucocorticoizii – tratament initial, reduc edemul cerebral (inhiba secretia
VEGF, scad permeabilitatea vasculara )
Manitol, agenti osmotici activi
Intubare si hiperventilatia mecanica: in cazurile severe; Hiperventilaţia
determina vasoconstricţie cerebrală şi scăderea fluxului sanguin cerebral
 +/- Bevacizumab – anticorp monoclonal anti VEGF; s-a demonstrat ca
scade edemul cerebral.
Radioterapia: WBRT(whole brain radiation) – pentru pacientii cu leziuni
multiple
GammaKnife
Chirurgical/ decompresie chirurgicala/ drenajul LCR in hidrocefalie
Chimioterapie