Principii de oncologie medicală

Medicamente antineoplazice
• Chimioterapie (agenţi citotoxici)
– agenţi alchilanţi
– antimetaboliţi
– antibiotice antitumorale
– inhibitori de topoizomerază
– agenţi antimicrotubulari

• Hormonoterapie
– supresori ai producţiei endocrine (agonişti GnRH, inhibitori de aromatază, octreotid)
– antagonişti hormonali (antiestrogeni, antiandrogeni)
– hormoni (estrogeni, androgeni, progestative, corticosteroizi, hormoni tiroidieni)

• Terapii biologice şi ţintite

– modificatori ai răspunsului biologic (citokine, vaccinuri, imunomodulatori nespecifici)
– terapia moleculară ţintită (anticorpi monoclonali, inhibitori de tirozin kinază,
inhibitori de mTOR kinază, inhibitori de proteozom, modulatori ai expresiei
genice)
 Caracteristicile cancerului

Clonalitate
•toate tumorile sunt clone ale unei celule iniţiale mutante
•cancerul este o boală genetică şi clonală
•oncogenele – forme mutante ale protooncogenelor

Autonomie
•proliferare necontrolată

Anaplazie
•pierderea diferenţierii structurale şi funcţionale
•uneori ţesutul de origine nici nu poate fi stabilit

Metastazare
 Celulele normale şi maligne

Celule maligne Celule normale

mitoze
frecvente

celule
normale

nucleu
mitoze
rare
vas sangvin

celule anormale,
heterogene

se pierde inhibiţia de contact expresia oncogenelor este rară

creşte secreţia factorilor de creştere
creşte expresia oncogenelor
se pierd genele supresoare tumorale
secreţie intermitentă, coordonată
a factorilor de creştere
prezenţa genelor supresoare
tumorale
 Clasificarea agenţilor citotoxici

• Medicamente specifice de fază

– eficiente doar într-o anumită fază a ciclului celular
• alcaloizi de Vinca
• taxani
• antimetaboliţi

• Medicamente nespecifice de fază

– pot distruge celule în diviziune, în orice fază a ciclului celular
• agenţi alchilanţi
• compuşi ai platinei
• inhibitori de protein kinaze
– pot distruge celule care nu se divid
• steroizi
• antibiotice antitumorale
Concepte fundamentale ale chimioterapiei

• ipoteza morţii celulare fracţionate

– la fiecare administrare de chimioterapie, acelaşi procent şi nu acelaşi număr de celule
maligne este distrus

• principiul 3 log kill, 1 log regrowth

– într-o tumoră, un ciclu de chimioterapie va determina moartea unei mari proporţii de
celule (3 log kill) şi o mică fracţiune de celule restante
– sunt necesare cicluri repetate de chimioterapie pentru a eradica celulele restante dar
şi cele apărute în timpul chimioterapiei (1 log regrowth)

• principiul lui Skipper şi Schable

– fracţiunea activă şi timpul de dublare pot diferi în micrometastaze faţă de tumora
primară, aşadar răspunsul la chimioterapie poate fi diferit
– ablaţia tumorii primare va reduce numărul de celule maligne şi poate schimba
caracterele de creştere ale micrometastazelor reziduale
– poate să apară o reducere a timpului de dublare, o creştere a fracţiunii active şi o
sincronizare în ciclul celular care cresc sensibilitatea la chimioterapie
Concepte fundamentale ale chimioterapiei

chimioterapia este mai eficientă

în tumori de dimensiuni mici
 Chimioterapia combinată

Indicaţii
• prevenirea apariţiei clonelor rezistente
• citotoxicitate combinată pe celulele proliferante şi în repaus
• creşterea eficienţei biochimice
• acces în sanctuarele organismului

Design-ul combinaţiilor chimioterapeutice

• se utilizează substanţe active pentru tipul de tumoră vizată
• se utilizează substanţe cu mecanism de acţiune diferit
• se utilizează substanţe cu efecte adverse diferite
• se utilizează fiecare substanţă în doza şi ritmul de administrare optim
 Chimioterapia combinată
Eficacitate crescută

Activitate Siguranţă

mecanism de acţiune diferit efecte adverse diferite

mecanism de rezistenţă diferit
 Calea de administrare

• orală
– pastile
– soluţii

• intravenoasă
– bolus
– perfuzie
– perfuzie continuă (24 ore, 48 ore, 120 ore)
– se poate utiliza o port-A cameră

• intracavitară
– intravezical
– intraperitoneal

• intraarterială
– în cazuri speciale (perfuzia de membru izolat în melanom)
 Clasificarea răspunsului

• Remisiune completă – dispariţia leziunii tumorale la investigaţia imagistică

• Remisiune parţială – reducerea cu peste 50% a tumorii iniţiale, fără

apariţia unor noi leziuni

• Boală staţionară – nu poate fi clasificată ca remisiune parţială dar nici ca

boală progresivă

• Boală progresivă – creştere cu peste 25% a tumorii iniţiale sau apariţia de

noi leziuni
 Răspunsul tumoral la chimioterapie
• Vindecabile:
– leucemia acută
– limfomul non-Hodgkin (anumite tipuri agresive)
– limfomul Hodgkin
– tumori pediatrice – tumora Wilms, sarcomul Ewing, retinoblastomul, rabdomiosarcomul
– carcinomul testicular
– coriocarcinomul
– cancerul ovarian

• Supravieţuire crescută:
– neuroblastomul
– limfoamele non-Hodgkin agresive
– cancerul bronhopulmonar cu celule mici
– cancerul mamar
– cancerul colorectal
– osteosarcomul
Răspunsul tumoral la chimioterapie
• Răspuns ocazional:
– sarcomul de părţi moi
– cancerul cerebral
– cancerul bronhopulmonar fără celule mici
– cancerul de cap şi gât
– cancerul de vezică urinară

• Paliativ:
– limfomul non-Hodgkin, tipurile cu agresivitate scăzută sau intermediară
– leucemia cronică
– mielomul multiplu
– cancerul de prostată
– tumorile endocrine

• Ineficient:
– melanomul malign
– cancerul pancreatic
– cancerul renal
 Rezistenţa la agenţii antineoplazici
• Rezistenţa naturală – anumite tumori prezintă rezistenţă primară la o anumită
substanţă
• Rezistenţa dobândită – lipsa răspunsului după o anumită perioadă responsivă

• Cauzele rezistenţei biochimice la agenţii antineoplazici

– incapacitatea tumorii de a converti agentul antineoplazic la forma activă
– MDR (multi-drug resistance) rezistenţa pleiotropică – tratamentul conferă rezistenţă nu
numai la medicamentul utilizat ci şi la alţi agenţi antitumorali; poate apare o pompă
membranară care elimină substanţele citotoxice

• Soluţii la rezistenţa datorată cineticii celulare

– reducerea volumului tumoral prin chirurgie / radioterapie
– utilizarea unor combinaţii ce folosesc agenţi împotriva celulelor în repaus
– protocol de administrare care previne salvarea celulelor într-o anumită fază a ciclului
celular şi determină sincronizarea populaţiilor celulare maligne
Efectele adverse ale chimioterapiei

alopecie
mucozită

fibroză pulmonară
greaţă/vărsături
cardiotoxicitate
diaree
cistită reacţie locală
sterilitate
insuficienţă renală
mialgii
neuropatie mielosupresie

flebită
 Efectele adverse ale chimioterapiei
Sistemice
• fatigabilitate
• pierdere ponderală
• hipersensibilitate / reacţii anafilactice

Piele
• reacţie locală
– pacientul trebuie supravegheat pentru a preîntâmpina extravazarea
– agenţii citotoxici vezicanţi pot produce necroză tisulară în administrare paravenoasă
• alopecie
– poate apărea datorită afectării celulelor de la baza firului de păr
– este frecventă deoarece celulele foliculului pilos se divid rapid şi sunt adesea afectate
• sindrom mână - picior
 Efectele adverse ale chimioterapiei
Hematopoietice
– mielosupresie
– determină reducerea populaţiilor celulare hematopoietice
– tratament – factori de creştere

• anemie
– uşoară – severă
– normocromă, normocitară
– tratament - EPO (eritropoietină)
• leucopenie
– cel mai periculos efect advers al chimioterapiei
– începe după circa 7 zile de la chimioterapie, cu un maxim după 10 -14 zile (nadir)
– mai ales neutropenie (neutrofilele au cea mai scurtă durată de viaţă)
– tratament - G-CSF (granulocyte-colony stimulating factor)
• trombocitopenie
– rareori severă sau ameninţătoare de viaţă
– tratament – IL-11
 Efectele adverse ale chimioterapiei

Gastrointestinale
• stomatită (inflamaţia mucoasei bucale)
• disfagie (dificultate de înghiţire)
– management – igienă orală atentă

• greţuri şi vărsături
– cel mai frecvent efect advers al chimioterapiei
– poate persista 24 - 48 ore după administrare

• mucozită (inflamaţia mucoasei digestive)

• diaree
– cauzată de distrugerea celulelor proliferative de la nivelul tractului gastrointestinal
– se tratează de la primele semne
 Efectele adverse ale chimioterapiei

Renourinare
• liză tumorală rapidă
– excreţie urinară crescută de acid uric, care poate determina afectare renală
• nefrotoxicitate directă a agenţilor citotoxici
– compuşi ai platinei, în special cisplatina
– este importantă administrarea cisplatinei cu minim 3 litri Nacl 0,9% sau glucoză 5%
• cistită hemoragică
– după doze mari de ifosfamidă sau ciclofosfamidă
– important –hidratare masivă, protecţie cu Mesna

Neurologice
• neuropatie periferică
• pierderea reflexelor tendinoase profunde
• ileus paralitic
 Efectele adverse ale chimioterapiei
Reproductive
• teratogenice
– măsuri contraceptive eficiente în cursul chimioterapiei
• menopauză precoce
– simptome de uscăciune vaginală şi apetit sexual redus
– poate fi reversibilă uneori, după terminarea chimioterapiei
 Chimioterapia
• Vindecare / Control:
– Chimioterapia primară
– Chimioterapia adjuvantă
– Chimioterapia neoadjuvantă (de inducţie)
– Chimioradioterapia concomitentă

• Chimioterapia Paliativă
Situaţii în care chimioterapia poate fi
întreruptă / amânată

• infecţie
• neutropenie
• trombocitopenie
• astenie severă
• sarcină (primul trimestru)
• intervenţii chirurgicale mari cu < 2 săptămâni înainte
• lipsă de cooperare din partea pacientului
• probleme psihologice
• boală terminală
 Factori care determină
utilizarea chimioterapiei
• Boală:
– istoria naturală
– stadiul
– răspunsul la chimioterapie

• Pacient:
– vârstă
– status de performanţă
– status nutriţional
– afecţiuni medicale concomitente
– status psihologic
– controlul simptomelor şi menţinerea calităţii vieţii
 Chimioterapia în boala terminală

• este indicată?
• cât de agresivă?
• când se întrerupe?
• care sunt riscurile?
• care este raportul dintre riscuri şi beneficii?

calitatea vieţii este mai importantă

decât reducerea masei tumorale
 Agenţi citotoxici

• eficienţi mai ales asupra multiplicării celulare şi creşterii tumorale

• afectează în principal mecanismele de diviziune (ADN, ARN, proteine)
• clasificaţi după acţiunea în ciclul celular

Agenţi citotoxici (citostatice)

– agenţi alchilanţi
– antimetaboliţi
– antibiotice antitumorale
– inhibitori de topoizomerază
– agenţi antimicrotubulari
 Agenţi alchilanţi

• Caracteristici
– se leagă covalent de molecula de ADN, pe care o distrug prin acţiune directă
– activitate tumorală cu spectru larg
– activitate asupra celulelor proliferative şi non-proliferative
– cresc riscul de leucemie secundară

• Clasificare
– Compuşi de platină (Cisplatină, Carboplatină, Oxaliplatină)
– Analogi de azot muştar (Ciclofosfamidă, Ifosfamidă, Clorambucil, Melfalan)
– Nitrozouree (Carmustină, Lomustină, Streptozocină)
– Procarbazină, Dacarbazină
– Thiotepa
– Busulfan
 Antimetaboliţi

• Caracteristici
– mimează structura unor metaboliţi celulari esenţiali - purinele, pirimidinele sau acidul folic
– inhibă enzimele necesare sintezei de ADN
– activitate asupra celulelor proliferante – faza S
– teratogenici dar nu leucemogenici

• Clasificare
– Analogi purinici (Fludarabină, Cladribină, Pentostatin, Mercaptopurină,Tioguanină)
– Analogi pirimidinici (5-Fluorouracil, Capecitabină, UFT, Gemcitabină, Citarabină)
– Analogi de acid folic (Metotrexat)
– Hidroxiuree
 Antibiotice antitumorale
• Caracteristici
– Antracicline
• sunt similare agenţilor alchilanţi prin intercalarea între bazele pereche ale ADN-ului
dublu catenar, determinând desfacerea spiralei ADN
• inhibă topoizomeraza II
• generează radicali liberi
• acţiune nespecifică în ciclul celular
– Bleomicină
• generează radicali liberi care produc fragmentarea şi oxidarea ADN-ului
• acţionează în faza G2 a ciclului celular tumoral

• Clasificare
– Antracicline (Doxorubicină, Epirubicină, Daunorubicină, Idarubicină)
– Bleomicină
– Mitoxantronă
– Actinomicina D
– Mitomicina C
 Inhibitori de topoizomerază

• Caracteristici
– topoizomerazele sunt enzime ce reglează topologia helix-ului de ADN
– joacă rol major în replicare, transcripţie şi recombinare

• Clasificare
– Inhibitori de topoizomerază I (Irinotecan, Topotecan)
– Inhibitori de topoizomerază II (Etoposid, Teniposid)
 Agenţi antimicrotubulari

• Caracteristici
– cunoscuţi şi ca inhibitori de fus mitotic
– se leagă de tubulină, o proteină care polimerizează pentru a forma microtubulii celulari

• Clasificare
– Derivaţi de Vinca (Vincristină, Vinblastină, Vinorelbină)
– Taxani (Paclitaxel, Docetaxel)
– Estramustină
 Hormonoterapia
• Este direcţionată împotriva cancerelor hormonoresponsive:
– hormoni sexuali
• cancerul mamar şi endometrial (estrogeni şi progesteron)
• cancerul de prostată (androgeni)
– hormoni peptidici
• cancerul tiroidian
• cancerele neuroendocrine
• tumorile carcinoide

• Obiective
– reducerea nivelului circulant al hormonilor care stimulează creşterea tumorală
– blocarea legării hormonilor de receptorii celulei maligne

• Efecte
– limitate la organul ţintă
– efecte adverse reduse
Supresia producţiei glandelor endocrine

• Castrare
– chirurgicală
– radioterapeutică

• Agonişti GnRH
– GnRH (hipotalamus) LH & FSH (hipofiză) hormoni sexuali
(gonade)
– blocarea axului hipotalamo-hipofizo-gonadal opreşte sinteza de hormoni sexuali
– analogi GnRH (Goserelin, Leuprolid, Triptorelin)

• Inhibitori ai enzimelor producătoare de steroizi

aromatază
– androgeni estrogeni
– utilizaţi în cancerul mamar, scad dramatic producţia de estrogeni
– inhibitori de aromatază steroidali (Exemestan, Formestan)
– inhibitori de aromatază non-steroidali (Anastrozol, Letrozol)
 Blocada receptorilor steroizi

• Anti-estrogeni
– blochează efectul hormonal la nivel periferic, în celula ţintă
– se utilizează în cancerul mamar
– Tamoxifen
– Fulvestrant
• blochează complet activitatea transcripţională a receptorului de estrogen
• produce răspuns clinic după eşecul la tamoxifen

• Anti-androgeni
– se utilizează în cancerul de prostată
– Flutamidă
– Bicalutamidă
 Terapii biologice şi ţintite
• Chimioterapia clasică utilizează agenţi care blochează nespecific diviziunea
celulară
• Datorită efectului nespecific, citostaticele sunt însoţite de efecte adverse
majore, uneori fatale
• În ultimele decenii s-a încercat dezvoltarea unor medicamente antitumorale
care să acţioneze specific, ţintit asupra celulei tumorale

• Clasificare
• modificatori ai răspunsului biologic
• citokine
• vaccinuri
• imunomodulatori nespecifici)
• terapia moleculară ţintită
• anticorpi monoclonali
• inhibitori de tirozin kinază
• inhibitori de mTOR kinază
• inhibitori de proteozom
• modulatori ai expresiei genice
 Citokine
• Caracteristici
• proteine solubile care permit comunicarea între celule
• transmit către celula ţintă semnale de activare, inactivare, apoptoză etc.

• Clasificare
• Interferoni
• Interleukine
• Factori de necroză tumorală
• Factori de creştere
• Eritropoietine
• Factori de stimulare a coloniilor leucocitare
 Citokine
• Interferonii
• proteine produse de celulele imune ca răspuns la infecţia virală
• au efect antitumoral prin:
• activitate citostatică directă
• modularea expresiei unor oncogene
• activarea celulelor imune care distrug celulele tumorale
(limofocite T citotoxice, celule NK, macrofage)
• Interferon alfa 2A, Interferon alfa 2B

• Interleukina 2
• efect tumoricid direct
• activează limfocitele T citotoxice şi migrarea in periferie

• Factorul de necroză tumorală

• mediator al inflamaţiei
• creşte expresia moleculelor HLA şi a moleculelor de adeziune
 Citokine
• Eritropoietinele
• anemia apare frecvent în cancer, datorită inhibiţiei eritropoiezei
• eritropoietina administrată sc stimulează producţia de hematii
• Epoetina alfa, Epoetina beta, Darbepoetina

• Factorii de stimulare a coloniilor

• neutropenia este o consecinţă frecventă a tratamentului citostatic
• poate permite apariţia unor infecţii cu evoluţie rapidă, fatală
• Filgrastim, Pegfilgrastim
 Anticorpi monoclonali

• Caracteristici
• anticorpi construiţi artificial
• efect antitumoral prin:
• blocarea unor receptori care stimulează diviziunea celulară
• activarea cascadelor de liză celulară
• internalizarea şi administrarea unor agenţi toxici asociaţ i

• Clasificare
• Ac anti-EGFR (Trastuzumab, Cetuximab, Panitumumab)
• Ac anti-VEGF (Bevacizumab)
• Ac anti-CD20 (Rituximab, Ibritumomab, Tositumomab)
• Ac anti-CD33 (Gemtuzumab)
• Ac anti-CD52 (Alemtuzumab)
 Inhibitori de protein-kinaze
• Caracteristici
• protein-kinazele – enzime citoplasmatice, transmit semnalul de la receptori spre nucleu
• rol esenţial în diviziunea şi apoptoza celulară

• Clasificare
• Imatinib
• LMC - translocaţie specifică t(9, 22) – cr. Philadelphia – apare o genă mutantă
• gena mutantă tirozin-kinază foarte activă diviziune necontrolată
• Imatinib – inhibitor specific al tirozin-kinazei mutante
• Erlotinib
• inhibă tirozin-kinaza asociată EGFR
• activ pe tumori cu supraexpresie EGFR (bronhopulmonare, pancreatice)
• Sunitinib
• inhibitor multiplu de tirozin-kinaze asociate VEGF-R, PDGF-R
• indicaţie de primă linie în neoplasmul renal cu celule clare
• Sorafenib
• inhibitor multiplu de tirozin-kinaze şi serin/treonin-kinaze
• indicaţie de primă linie în hepatocarcinoame
 Inhibitori ai mTOR kinazei

• Temsirolimus
• mTOR (mammalian target of rapamycin) – complex enzimatic ce controlează
fiziologia celulară
• reglarea ciclului celular
• controlul angiogenezei
• Temsirolimus inhibă mTOR şi determină blocarea celulei în faza G1
• Utilizat în neoplasmul renal cu celule clare
 Inhibitori de proteozom

• Bortezomib
• Proteozomii sunt structuri macromoleculare intracelulare cu rol de
degradare proteică
• Blocarea proteozomilor induce apoptoza celulară prin acumularea unor
proteine cu rol în reglarea proliferării celulare
• Indicat în mielomul multiplu
 Vaccinuri antiinfecţioase

• Vaccinul anti-hepatită B
• Infecţia cu HBV - cea mai importantă cauză de hepatocarcinom

• Vaccinul anti-virus papiloma uman

• Infecţia cu HPV – cauza esenţială a cancerului de col uterin
• Rol important în alte localizări (cap şi gât, penis, canal anal, vulvă etc.)

• Vaccin anti-virus Epstein-Barr

• Infecţia cu EBV – cauză a cancerului nazofaringian, limfomului nonHodgkin
 Vaccinuri cu antigene tumorale

• Prin administrarea de antigene tumorale se intenţionează stimularea

sistemului imun împotriva celulei tumorale

• Se doreşte dezvoltarea unei reacţii imune cu producţie de anticorpi sau

celule citotoxice

• Celulele tumorale deţin o serie de metode de evadare la recunoaşterea

antigenică

• O etapă considerată critică în eficacitatea acestor vaccinuri este

prezentarea antigenică, în care celula dendritică are rol central

• Actualmente existe o serie de vaccinuri în fază de testare în melanomul

malign, cancerul renal, cancerul bronhopulmonar sau colorectal
 Modulatori ai expresiei genice

• Acidul trans-retinoic
• Leucemia acută promielocitară - translocaţie specifică t(15, 17)
• Apar gene mutante prin sudarea a 2 gene normale – PML şi
RARa
• Genele mutante blochează diferenţierea celulară
• Acidul transretinoic afectează expresia acestor gene şi stimulează
diferenţierea celulară