Sunteți pe pagina 1din 120

ANTIBIOTICOTERAPIA

Curs 2
• Antibioticoterapia reprezintă practica
tratamentului cu antibiotice şi chimioterapice
antibacteriene.

Antibioticele şi chimioterapicele: medicamente


capabile să distrugă sau să stânjenească
multiplicarea anumitor microorganisme
patogene implicate în etiologia unor boli şi
sindroame infecţioase; la doze terapeutice ele nu
lezează celulele organismului gazdă.
• Antibioticoterapia implică interacţiunea a 3
elemente fundamentale: organismul patogen,
organismul uman gazdă şi antibioticul.
Cunoaşterea interacţiunilor care se stabilesc
între aceste 3 elemente este obligatorie pentru
un tratament antibacterian corect şi eficient.
Infecţie
Microorganism Organism uman
Spectrul de activitate Reacţii adverse

AB
Rezistenţă Proprietăţi farmacocinetice
• Acţiunea antibacteriană poate fi bactericidă sau
bacteriostatică.
• Acţiunea bactericidă: lezarea ireversibilă şi omorârea
germenilor.
• Acţiunea bacteriostatică: inhibarea multiplicării
germenilor, eliminarea finală a germenilor fiind
dependentă de mijloacele de apărare ale organismului.

• Obţinerea unui anumit tip de efect depinde de 3 factori:


 stadiul de dezvoltare al bacteriei,
 modul de acţiune al antibioticului asupra
metabolismului bacterian,
 concentraţia efectivă de AB. realizată la locul
infecţiei.
b). Mecanismul propriu-zis de acţiune:
• Inhibarea sintezei peretelui bacterian:
peniciline, cefalosporine, vancomicină.
Efectul se exercită numai în faza de
multiplicare activă a bacteriilor.
• Acţiune distructivă asupra membranei
citoplasmatice: colimicină (acţiune
bactericid absolută)
• Acţiune asupra sintezei de proteine
bacteriene: se exercită atât în faza de
multiplicare activă cât şi în faza de latenţă.
Efectul poate fi:
- bacteriostatic: tetracicline, cloramfenicol,
macrolide
- bactericid: aminoglicozide

• Inhibarea sintezei de acizi nucleici şi acţiune


directă asupra ADN-ului bacterian:
- acţiune toxică directă asupra ADN-ului bacterian,
efect bactericid (metronidazolul)
- inhibitori ai gyrazei (chinolone şi fluorchinolone),
efect bactericid
- inhibarea RNA-transferazei implicată în sinteza
ARN-ului mesager după matricea de ADN, efect
bactericid (rifampicină)
• Intervenţia competitivă a unor metaboliţi
analogi, efect bacteriostatic (sulfamidele)
• Spectrul antibacterian defineşte totalitatea
microorganismelor sensibile la un antibiotic.
Sensibilitatea unui AB se determină în laborator
prin:
- metoda antibiogramei difuzimetrice,
clasice,
- metoda diluţiilor binare în mediu
lichid/solid; exprimă CMI şi CMB.
B. Rezistenţa microbiană faţă de antibiotice
• Defineşte capacitatea unor germeni patogeni de
a supravieţui şi de a se multiplica în prezenţa
antibioticelor. Trebuie diferenţiată de
pseudorezistenţă (germenii rămân sensibili la
AB dar nu se realizează concentraţii eficiente
de AB la locul infecţiei).

• Rezistenţa poate fi:


- naturală: toţi membrii unei specii sunt
rezistenţi la un AB. Este totală, fixă genetic
(BK rezistent la penicilină).
- dobândită: apare prin 2 mecanisme:
a). mutaţii cromozomiale (spontane sau
induse). Apar spontan la un număr redus de
tulpini. Sunt fixe şi se transmit vertical la
descendenţi. Au importanţă mai redusă în
practica terapeutică (aprox. 10%).

b). mutaţii extracromozomiale, mult mai


frecvente, de mare importanţă practică,
realizate prin intermediul plasmidelor şi
transpozonilor.
• Plasmidele = fragment de ADN bacterian
extracromizomial, automom, purtător al unei
informaţii (rezistenţa la antibiotice), care se
poate autoreproduce. Ele pot fi pierdute,
dobândite sau transmise la alte specii bacteriene,
de obicei între reprezentanţii aceleiaşi specii dar
şi între 2 specii diferite însă cu un habitat comun-
intestinal.
• Transpozonii sunt fragmente de ADN
extracromozomial care nu se pot autoreplica.

• Apariţia mutantelor rezistente a făcut ca


populaţia bacteriană să devină heterogenă. În
aceste condiţii AB acţionează asupra bacteriilor
ca un presor de selecţie, distrugând tulpinile
sensibile şi selectându-le pe cele rezistente.
Consecinţa este apariţia de infecţii severe, cu
germeni rezistenţi, de spital, şi riscul
devalorizării unor antibiotice eficiente.
• Rezistenţa la AB poate fi:
- monorezistenţă,
- plurirezistenţă,
- ca viteză de instalare:
• într-o singură treaptă- rifampicina
• intermediară- streptomicina,
• în mai multe trepte- penicilina G.
C. Farmacocinetica antibioticelor
• Un obiectiv esenţial în practica antimicrobiană
este realizarea unei concentraţii active de AB
în umori, ţesuturi sau focare în care germenele
patogen s-a localizat.

• Date de farmacocinetică care condiţionează


biodisponibilitatea unui AB (timpul şi
concentraţia în care AB ajunge sub formă
activă la locul infecţiei):
a). Absorbţia unui AB este determinată de calea
de administrare şi de proprietăţile fizico-
chimice ale produsului. Pentru absorbţia
digestivă se disting:
• AB neresorbabile: realizează concentraţii
crescute în lumenul intestinal, influenţând
flora; nu pătrund în organism: colistina,
furazolidona, aminoglicozidele.

• AB. resorbabile, în proporţii diferite: ampi-40-


50%, amoxicilina-90% ; tetraciclina-50%,
doxiciclina-95%.
b). Concentraţia serică a unui AB este
dependentă de:
- mod de administrare, doză şi ritm de
administrare,
- difuziunea în organism,
- metabolizare şi eliminare.
c). T50- timpul în care Cmax. scade la jumătate;
ghidează intervalul dintre administrări pentru a
menţine niveluri eficiente şi pentru a nu se
acumula la concentraţii toxice pentru organism.
d). Legarea de proteinele plasmatice. AB sunt
legate de proteine în proporţii variabile. Partea
fixată este inactivă biologic; legătura AB-
proteină este reversibilă. Pentru acţiunea rapidă
se preferă AB cu legare redusă. Cu cât legarea
este mai mare, difuziunea în ţesuturi este mai
lentă dar mai persistenţă.
e). Difuziunea tisulară este favorizată de:
- dimensiunea mică a moleculei,
- solubilitatea în lipide,
- gradul de ionizare a substanţei,
- gradul de fixare de proteinele plasmatice.
• În funcţie de afinitatea unor AB pentru diferite
ţesuturi se descriu:
- AB biliare: ampi, rifa, tetra, eritro,
cefamandola, cefoperazona, ceftriaxona
- AB urinare: CTX, ac. nalidixic,
nitrofurantoina
- AB difuzabile în LCR: sulfamide, CTX,
HIN, rifampicină, cloramfenicol,
metronidazol, cefalosporine din gen. III-a.
f). Metabolizare
• Aproape toate AB suferă biotransformări în
timpul transportului lor prin organism, la
nivelul ficatului, rinichilor sau în plasmă.
Ele sunt transformate în metaboliţi inactivi
sau activi (mai rar-rifa). Mecanismele de
degradare sunt variabile; cel mai cunoscut
este glucuronocunjugarea pentru
cloramfenicol şi unele sulfamide.
g). Excreţia se face prin rinichi, bilă şi scaun.
Eliminarea se poate face prin lapte, salivă,
transpiraţie. Eliminarea se realizează sub formă
activă sau inactivă.
D. Toxicitatea antibioticelor
• Un medicament lipsit de toxicitate este o
"absurditate farmacologică". În urma
administrării de AB pot surveni numeroase
reacţii adverse de intensitate şi gravitate
variabilă, de la o simplă intoleranţă locală până
la şoc anafilactic mortal.
• O parte dintre aceste reacţii sunt ireversibile,
deci clinicianul trebuie să le cunoască.
• În administrarea unor AB trebuie să se ţină
seama de starea fiziologică a organismului sau
de diverse stări patologice care pot influenţa
metabolizarea şi eliminarea unor AB, facilitând
apariţia unor efecte adverse.

• În caz de insuficienţă hepato-celulară, AB


metabolizate hepatic trebuie evitate căci
adaptarea posologiei nu se poate face decât
empiric.
• În caz de IR, uşor de apreciat prin
determinarea clearence-ului creatininei se
pot utiliza AB metabilizate hepatic sau AB
cu eliminare renală dar cu posologie
adaptată.
• Clcreatininei=[140-vârstă] x greutate ideală
(Kg):72 x creatinină serică (x 0,8 la
femeie)
Posologie normală
• Macrolide
• Sinergistine,
• Doxiciclină,
• Cloramfenicol,
• Metronidazol,
• Rifampicină (antiTB)
Posologie moderat redusă
• Betalactamine,
• Lincosamide,
• Tetraciclină,
• Sulfamide,
• Cotrimoxazol,
• Fluorchinolone,
• Rifampicină (anti-stafilococic),
• HIN,
• Etambutol
Posologie mult redusă
• Aminoglicozide,
• Glicopeptide,
• Polimixine

• La prematur şi nou-născut nu se recomandă


utilizarea de procainpeniciline, cloramfenicol,
tetracicline (până la vârsta de 8 ani), chinolone
(până la 15 ani), sulfamide, CTX.
AB în sarcină Trim I Trim II Trim III
• Peniciline + + +
• Cefalosporine + + +
• Macrolide + + +
• Polipeptide + + +
• Tetracicline - - -
• Aminoglicozide - - -
• Cloramfenicol - - -
• Rifampicină - - +
• Sulfamide - - -
• Chinolone - - -
• Nitrofurani - + -
Farmacodinamia

Cmax

AUC
CMI
t > CMI
PAE; PALE
AB timp-dependente:
betalactamine, macrolide, glicopeptide
Cmax

CMI
t > CMI

T(C>CMI) >50% (infecţii cu severitate redusă şi medie;


risc scăzut de selectare a mutantelor rezistente)
AB timp-dependente:
betalactamine, macrolide, glicopeptide
Cmax

CMI
t > CMI

T(C>CMI) =100 % (infecţii cu severitate mare; risc sporit


de selectare a mutantelor rezistente)
AB doză-dependente: FQ, AG
infecţii cu severitate redusă şi medie; risc scăzut de selectare a
mutantelor rezistente

Cmax

AUC
CMI

PAE; PALE
FQ:
AUC/CMI>40-CGP AG:

AUC/CMI>125-BGN Cmax/CMI >8-10


AB doză-dependente: FQ, AG
infecţii cu severitate mare; risc sporit de selectare a mutantelor
rezistente

Cmax

AUC
CMI

PAE; PALE
FQ:
AUC/CMI>40-CGP AG:
AUC/CMI>125-BGN Cmax/CMI >12
T(C>CMI) =100 %
I. FAMILIA BETALACTAMINELOR

1. Mecanism de acţiune
• Betalactaminele sunt AB bactericide care inhibă
sinteza peretelui bacterian.
• Bacteriile lipsite de perete bacterian îşi pierd
rezistenţa şi stabilitatea la presiunea osmotică şi
mor.
Clasificare
• 1.Penamii
• 1.1.Peniciline de biosinteză
– Sunt primele peniciline obţinute pe scară
industrială: penicilina G (benzilpenicilina),
penicilina V (fenoximetilpenicilina),
procain-penicilina, dibenzatin-penicilina.
Sunt active pe coci gram + aerobi şi
anaerobi, bacili gram + aerobi şi anaerobi,
coci gram -, pasteurelle, spirochete,
leptospire. Rămân cele mai active AB pe
germenii care au rămas sensibili.
1.2.Peniciline antistafilococice
– Grupează penicilinele rezistente la acţiunea
penicilinazelor produse de marea majoritate a
stafilococilor patogeni: izoxazolilpenicilinele (oxa,
cloxa, dicloxa, flucloxa). Ele sunt active asupra
stafilococilor meticilino-sensibili şi mult mai puţin
asupra celorlalţi germeni din spectrul penicilinei. În
ultimii ani au fost izolate numeroase tulpini
rezistente la aceste AB. Incidenţa lor este în creştere;
sunt rezistenţi şi la toate cefalosporinele precum şi la
alte AB.
1.3.Aminopeniciline
– Au un specru lărgit faţă de cel al
penicilinei G, fiind active şi pe unii BGN:
Bordetella, H. Inf., Salmonella, Shigella,
E. coli, unele tulpini de Proteus.
Principalii reprezentanţi:
- ampicilina şi esterii săi,
- amoxicilina
• 1.4. Carboxipeniciline: grupează peniciline
cu acţiune pe piocianic:
1.5. Ureidopenicilinele
– Azlocilina, mezlocilina şi piperacilina
sunt derivate de la molecula de
ampicilină.
– Sunt active pe bacterii gram-pozitive şi
gram-negative aerobe și anaerobe (B.
fragilis).
1.7. Combinaţii ale penicilinelor cu IBL
– Principala cauză de rezistenţă la BL este
producerea unor enzime care scindează
legătura betalactamică inactivând astfel AB.
Aceste enzime se numesc betalactamaze şi,
după AB pentru care prezintă afinitate sunt
considerate penicilinaze, cefalosporinaze şi cu
spectru larg.
– Inhibitorii de betalactamaze sunt AB cu
structură betalactamică care acţionează ca
partener de sacrificiu, legându-se ireversibil cu
betalactamazele, protejând astfel penicilinele
din asociere.
Acidul clavulanic a fost asociat cu:
- amoxicilina+ac. clavulanic- Augmentin,
activ pe coci gram+ (inclusiv stafilococ
producător de penicilinază), coci gram-,
bacili gram+, bacili gram- producători de
betalactamaze (nu Enterobacter, Citrobacter,
şi Pseudomonas).
- ticarcilină+ac. clavulanic-Timentin este
activ în plus şi pe piocianic.
– Sulbactamul a fost asociat cu ampicilina în
produsul Unasyn, cu spectru similar cu al
Augmentinului. S-a mai asociat cu
piperacilina, ceftazidima, cefoperazona.
– Tazobactamul, derivat de sulbactam, este un
IBL cu proprietăţi superioare fiind mai activ
asupra betalactamazelor produse de BGN.
Este asociat cu piperacilina în produsul
Tazobac.
2.Carbapeneme
– Au o structură chimică particulară care le
conferă un spectru antibacterian ultralarg:
bacterii gram+ şi gram- aerobe şi anaerobe.
Principalul reprezentant este imipenemul,
care a fost asociat cu cilastatina (substanţă
fără activitate antibacteriană dar care inhibă
dehidropeptidaza renală (DHP1)
inactivatoare)- Tienam. Are un spectru
ultralarg.
– Meropenemul are o activitate antibacteriană
superioară imipenemului, fiind mai activ pe
piocianic şi alţi BGN. Este stabil la acţiunea
inactivatoare a DHP renale; are o bună
pătrundere în LCR.
– Ertapenem (Invanz) se administrează într-o
priză unică/zi (1g). Comparativ cu Tienamul
are o activitate mai redusă pe Piocianic,
enterococ şi Acinetobacter dar este mai activ
asupra BGN producători de betalactamaze cu
spectru lărgit (ESBL-uri).
ALTE CARBAPENEME (Japonia):

• Feropenem (orală)
• Doripenem (2005)
• Panipenem/betamipron (1993)
3.Cefemele
Pentru cefalosporinele de uz parenteral s-a
păstrat clasificarea în 4 generaţii:
3.1.Cefalosporinele din gen I-a
– Sunt active pe germenii penicilino-sensibili,
stafilococii producători de penicilinază, unii
bacili gram- aerobi (E. coli, Salm, Shigella,
unele specii de Proteus, Klebsiella).
– Spectrul de activitate corespunde asocierii
penG+oxacilină+ampicilină.
– Principalul reprezentant: cefazolina.
3.2.Generaţia a II-a
– Cuprinde AB ameliorate, cu activitate
crescută asupra BGN. Astfel, în afara
germenilor penicilino+oxacilino+ampicilino-
sensibili, ele sunt active pe germeni
gentanicino-sensibili.
– Nu sunt active pe piocianic.
– Principalul reprezentant: cefuroxima.
3.3.Generaţia a III-a
– Grupează cefalosporine cu spectru ultralarg,
active pe BGN, inclusiv pe piocianic şi pe
alţi germeni de spital.
– Spectrul lor corespunde asocierii:
penicilinăG+oxa+ampi+ticarcilină+metronid
azol.
– Principalii reprezentanţi sunt: ceftriaxona,
cefoperazona, ceftazidima.
3.4.Generaţi a IV-a
– Cuprinde AB cu un spectru superior celor din gen a
III-a.
– Caracteristica majoră este buna lor activitate asupra
BGN inclusiv a celor producători de cefalosporinaze.
– Active pe piocianic, Citrobacter, Enterobacter.
– Principalii reprezentanţi sunt cefepima (Maxepim) şi
cefpiroma.
Ţinând cont de spectrul de activitate diferit
trebuie reţinut că:
- cef din gen I sunt de preferat în infecţiile cu
stafilococ,
- cef din gen II sunt de preferat în infecţiile
mixte aerobi+anaerobi,
- cef din gen III sunt de preferat în infecţiile cu
BGN aerobi, în special cu piocianic
- cef din gen IV sunt rezervate pentru infecţiile
cu germeni producători de cefalosporinaze.
Generaţia a V-a

• Ceftobiprol: cefalosporină în curs de


experimentare clinică, cu spectru larg
(bacterii gram-pozitive şi bacterii gram-
negative), inclusiv SAMR şi SPRP.
• Utilizată în studii clinice la pacienţi cu
pneumonii şi infecţii cutanate complicate.
– În ceea ce priveşte cefalosporinele de
administrare orală ele se clasifică în vechi şi
noi (cefixim, cefpodoxim, ceftibuten).
4. Monobactamii

– Aztreonam este primul monobactam


introdus în practica terapeutică.
– Activ asupra bacteriilor gram- aerobe,
inclusiv pe piocianic.
Reacţii adverse
– Principalele reacţii adverse sunt de natură
alergică, prin mecanism de hipersensibilizare.
– Tipuri de manifestări: şoc anafilactic, urticarie,
sd. Stevens-Jonson, febră medicamentoasă,
eozinofilie, erupţii purpurice, buloase,
– Apar încrucişat la toate penicilinele.
– Riscul estimat al reacţiilor alergice încrucişate
cu cef I variază între 5-10%, cu cef III acest
risc nu depăşeşte 2%.
– Există o importantă activitate încrucişată între
peniciline şi carbapenemi.
Reacţii toxice:
– nervoase, la doze mari de pen G- convulsii, comă
– hepatică: oxa, augmentin
– renală: meticilină, cefaloridină- nefrită interstiţială
– hematologice: anemii, neutropenii, trombocitopenii
(rar)
Fen, Herxheimer
Reacţii iritative la locul de administrare: durere,
flebite
Modificarea florei normale: Candida, BGN,
enterococ, stafilococ.
II. MACROLIDE
• Sunt AB complexe alcătuite dintr-un inel
lactonic de dimensiuni variabile (14,15,16
atomi).
• Sunt stocate în multe ţesuturi realizând
concentraţii mari intracelulare (în special în
granulocite şi macrofage).
• Principalul reprezentant este eritromicina
Mecanism de acţiune
• Se leagă reversibil de subunităţile 50S
ribozomale inhibând sinteza de proteine.
Acţiunea eritromicinei este bacteriostatică la
concentraţii mici şi bactericidă la concentraţii
mari de antibiotic.
Spectrul de acţiune:
• coci gram+: streptococi grup A (40-60% rezistenţi),
strep. viridans, enterococ, pneumococ (15% rezistenţi),
stafilococi (rezistenţă în creştere).
• coci gram-: meningococ şi gonococ (cel rezistent la
penicilină este rezistent şi la eritromicină)
• bacili gram+: Listeria, b. cărbunos, b. difteric
• bacili gram-: Bordetella, H. inf., Campylobacter jejuni,
Helicobacter pylori, Legionella spp.
• Anaerobi:
• Alţii: treponeme, Chlamydii, Mycoplasme (de 50 de ori
mai activă decât tetraciclinele), unele Rickettsii.
Farmacocinetică
• Se absorb de la locul de administrare şi se
concentrează în diferite ţesuturi şi PMN.
• Nu pătrund în LCR.
• Se concentrează în bilă
• Este metabolizat în mare parte la nivelul
ficatului.
Reacţii adverse
1.reacţii iritative:
- dureri abdominale, greţuri, vărsături, diaree-
mai ales la copil şi adultul tânăr (nc. lactomic
stimulează motilitatea gastrică)
- tromboflebite la adm. Iv.
2. reacţii alergice: erupţii, febră, eozinofilie.
3. toxicitate hepatică – hepatită colestatică mai
frecventă la femeia gravidă.
4. suprainfecţii cu Candida şi BGN.
Indicaţii clinice
 infecţii de căi respiratorii superioare,
pneumonii atipice,
 înlocuieşte BL în caz de sensibilizare.
• Doza: 30-50mg/Kgc/zi- 2g/zi (max.) la adulţi.
• Macrolide de semisinteză: roxitromicina,
azitromicina, claritromicina.
• Au o activitate superioară pe Mycoplasme,
Chlamidii, Legionella, Mycobacterii atipice şi
Toxoplasma gondii.
• Claritromicina este mai activă de 4 ori de Str.
pyogenes, pneumococ şi H. pylori.
• Azitromicina este mai activă pe M. pneumoniae şi
H. inf.
• Au proprietăţi farmacocinetice superioare: bună
distribuţie tisulară, cu realizarea unor niveluri
ridicate intracelular, T50 lung, fapt care permite
adm. în 2 prize/zi sau chiar o singură priză.
• Sunt mai bine tolerate.
• Ketolidele (pseudomacrolide): Telitromicina
este activă pe bacteriile care şi-au câştigat
rezistenţa la macrolidele clasice (mai ales
pneumococ).
III. LINCOSAMIDE
• Sunt AB chimic distincte de macrolide dar
foarte apropiate de acestea prin mecanismul
de acţiune, spectru şi proprietăţi
farmacocinetice. Sunt reprezentate de
lincomicină şi clindamicină.

• Au acelaşi mecanism de acţiune ca şi


macrolidele, fiind bacteriostatice sau
bactericide (la concentraţii mari de antibiotic).
Spectrul de acţiune:
- bacterii gram-pozitive: staf (numai
tulpini MS), strep, pneumococ, b.
difteric
- bacterii anaerobe, inclusiv B. fragilis
- sunt lipsite practic de activitate pe BGN
aerobi,
- active pe Mycoplasma, Chlamydia,
- clindamicina este activă pe Toxoplasma
gondii.
• Reacţii adverse
• hepatotoxicitatea: rareori determină
hepatite colestatice (clinda),
• colita pseudomembranoasă (0,01-10% din
bolnavi)- determinată de tulpini toxigene de
Cl. difficile (rezistent la lincosamide). Apare
în timpul tratamentului sau la câteva
săptămâni după o cură. Pentru tratament se
administrează vancomicină sau
metronidazol, po.
Indicaţii
• infecţii cu anaerobi ( mai ales cele localizate
intraabdominal sau genital,
bronhopulmonare),
• alternativă în infecţiile stafilococice, în
special în cele de determinări osteoarticulare,
• clindamicina este activă în toxoplasmoză
(HIV/SIDA) şi malarie.
IV. SINERGISTINE

• Sunt AB apropiate macrolidelor atât prin


aspectul chimic cât şi prin spectrul de activitate.
• Se află în uz terapeutic pristinamicina şi
quinupristin-dalfopristina.
• Mecanismul de acţiune este identic cu al
macrolidelor
Spectrul antibacterian:
- coci gram+: strep gr. A, B, C, G, pneumococi,
enterococi (25-60% rezistenţi)
- coci gram-: meningococ, gonococ
- bacili gram+: Listeria,
- bacili gram-: H. inf, Legionella
- anaerobii sunt sensibili în marea lor
majoritate,
- Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii şi unele
specii de Mycobacterii.
- Quinupristin-dalfopristina este activă şi pe
enterococii VR, staf MR, pneum PR.
V. OXAZOLIDINONE

• Reprezintă o familie nouă de antibiotice care


inhibă sinteza de proteine având efect
bacteriostatic.
• Primul reprezentant este Linezolidul, activ pe
bacteriile gram + aerobe şi anaerobe (inclusiv
staf MR, enterococ VR, pneum PR), precum şi
pe tulpini de M. tuberculosis rezistent la
antituberculoasele clasice.
V. OXAZOLIDINONE

• Bună difuziune în parenchimul pulmonar, os,


ţesut adipos, muşchi, LCR.
• Se poate administra pe cale orală şi parenterală
(600 mg x 2/zi).
• Principalele reacţii adverse: tulburări digestive
(diaree, greţuri), citoliză hepatică,
trombocitopenie (2,4%).
VI. GLICOPEPTIDE
• Se folosesc în terapie: vancomicina și
teicoplanina.

a). VANCOMICINA
Mecanism de acţiune : acţionează bactericid.
Inhibă sinteza peretelui bacterian precum şi
sinteza de ARN; din acest motiv rezistenţa la
vancomicină apare mai greu.
Spectrul de activitate:
- coci gram+: strep, pneum PR, enterococi,
staf MS şi MR
- bacili gram+: b. difteric, b. cărbunos, listerii
- bacterii gram+ anaerobe, inclusiv Cl.
difficile.
- bacteriile gram - sunt rezistente natural
datorită impermeabilităţii peretelui. Au
apărut tulpini de enterococ-VR, tulpini de
staf-VI şi, mai recent -VR.
– Se administrează în perfuzie iv lentă. Nu
pătrunde în LCR (prin meningele inflamat
realizează concentraţii active). Se elimină
renal.
Reacţii adverse
– flebită la administrarea iv,
– reacţii alergice (rar),
– neurotoxicitate: afectează nervul auditiv
cu scăderea - pierderea ireversibilă a
auzului
– nefrotoxicitatea este rară, apare la doze mari,
este tranzitorie,
– "sd. omului roşu" apare prin eliberarea de
histamină în cazul perfuziilor iv rapide.
Indicaţii clinice
- infecţii stafilococicce, enterococice şi
pneumococice cu tulpini rezistente la
antibioticele clasice
- colita pseudomembranoasă, se
administrează oral.
- Doza: 15mg/Kgc- 2g/zi (0,5-1g la 6 ore în
infecţiile severe).
b). Teicoplanina prezintă acelaşi mecanism de
acţiune şi spectru antibacterian ca
vancomicina. Nu pătrunde în LCR dar are o
pătrundere mai bună decât a vancomicinei în
os. Reacţiile adverse sunt mai rare şi mai
puţin severe. Se adm: 400mg la 12 ore X 3
prize, apoi 200mg/24 ore.
c). Daptomicina are un spectru similar cu al
vancomicinei (mai puţin activă pe enterococ).
VII. RIFAMPICINA
• Este un AB bactericid care acţionează prin
inhibarea RNA-transferazei DNA
dependente; inhibă sinteza de ARN mesager.

• Rezistenţa se instalează rapid, într-o singură


treaptă, prin mutaţii ale enzimei ţintă. Din
acest motiv nu se foloseşte în monoterapie.
Spectru:
- coci gram+: strept, staf (inclusiv MR),
enterococi
- coci gram-: meningococ, gonococ
- bacili gram-: H. inf, Legionella, Brucella
- anaerobi: clostridii, B. fragilis.
- Chlamidii, cel mai activ AB
- M. tuberculosis, unele M. atipice.
• Are o f bună biodisponibilitate (datorită
liposolubilităţii sale), pătrunzând în LCR,
plămân, ficat, lacrimi, salivă, ascită, ţesuturi
moi, articulaţii şi os.

• Pătrunde în abcese, PMN şi distruge


bacteriile intracelulare.
Reacţii adverse:
• Alergice: erupţii- dermatită exfoliativă
• IR acuta: prin apariţia de Ac anti-rifa, de obicei în
curele intermitente
• Toxicitatea hepatică: hepatite cu icter colestatic, în
asociere cu HIN şi pe ficat suferind (alcool)
• Colita pseudomembranoasă- rar
Indicaţii clinice:
- TBC: 10mg/Kgc/zi, maximum 600
mg/zi,
- Bruceloză, legioneloză, infecţii cu
Chlamydii,
- Infecţii stafilococice cu tulpini sensibile
(meningite, osteomielite, endocardite,
artrite),
- Infecţii cu anaerobi.
VIII. AMINOGLICOZIDE

• Sunt molecule mari, policationice, polare.

Mecanism de acţiune
• Sunt AB bactericide
• Inhibă sinteza proteinelor bacteriene prin
interacţiunea cu subunităţile 30S
ribozomale.
Spectrul de acţiune: sunt active în special de
BGN şi mai puţin pe unii coci gram+
Clasificare:
- gen I (AG naturale, de biosinteză): strepto,
neomicina, paromomicina, kanamicina,
spectinomicina (2g/zi în gonoree)
- gen II (AG naturale, de biosinteză):
gentamicina, tobramicina, sisomicina.
Active pe BGN (E. coli, Enterobacter,
Klebsiella, Citrobacter, Salmonella, Ps.
aeruginosa) şi staf, strept. Sunt cele mai
folosite AG.
Gen III (AG de semisinteză).
– Kana  amikacină
– Sisomicină  netilmicină
– Sunt rezistente la acţiunea enzimelor
inactivatoare, devin active pe BGN
rezistenţi la genta, tobra; au toxicitate
mai redusă.
Reacţii adverse

1). Paralizii neuromusculare când se realizează


concentraţii mari la nivelul joncţiunii
neuromusculare (adm. Iv rapidă sau prin absorbţia de
la nivelul seroaselor). Se combate prin adm de calciu
gluconic

2). Ototoxicitatea: se manifestă prin leziuni cohleare


şi vestibulare
3). Nefrotoxicitatea (2-10%): strepto, genta,
kana, amikacină, netilmicină. Afectează
celulele tubulare proximale cu acumularea în
corticală (concentraţii de 5-10 ori mai mari
decât cele plasmatice). La întreruperea
tratamentului leziunile sunt reversibile.

4). Reacţii alergice : febră, erupţii cutanate, şoc


anafilactic (rare).
Indicaţii:
– infecţii cu BGN şi coci gram+ (acţiune
sinergică).
– Strepto-1g/zi,
– kana-1g/zi,
– tobra şi genta- 3-5mg/Kgc,
– amikacină-15mg/Kgc.
IX. POLIMIXINE
– Sunt AB cu structură lipopeptidică. Sunt
active faţă de BGN cărora le alterează
membrana celulară provocându-le moartea; au
acţiune bactericid absolută.

Principalii reprezentanţi:
- colimicina de adm parenterală şi colistina de
adm orală.
– Se foloseşte în infecţiile grave cu BGN
rezistenţi la alte AB: infecţii urinare,
sepsis, endocardite cu piocianic. Doza- 3-
4-9MU/zi (adult).

Reacţii adverse: nefro şi


neurotoxicitatea.
X. TETRACICLINE
– Sunt AB cu spectru larg, cu o structură
tetraciclică.
– Mecanism de acţiune: acţionează prin
legarea reversibilă la nivelul subunităţilor
30S ribozomale – inhibă sinteza proteinelor
având acţiune bacteriostatică.
Spectrul de acţiune
- coci gram+: strepto, pneumo, staf
- coci gram-: gonococ, meningococ
- bacili gram+ aerobi şi anaerobi
- bacili gram- aerobi şi anaerobi,
- spirochete, leptospire,
- mycoplasme, chlamydii, rickettsii.
Reprezentanţi:
– tetraciclina (T50 de 8 h),
– minociclina şi doxiciclina (T50:18-22 h).
Reacţii adverse
1). Reacţii de hipersensibilizare: şoc anafilactic,
urticarie, erupţie fixă, fotosensibilizare.
2). se acumulează în ţesuturile calcificate unde
formează chelaţi de tetraciclină:
- colorarea în brun a dinţilor, cu hipoplazia
smalţului dentar. Afectează dentiţia de lapte
dacă a fost adm în sarcină şi în primele 6 luni de
viaţă; afectează dentiţia permanentă dacă se
adm până la 8 ani.
- depunerea în cartilajele de creştere poate inhiba
ireversibil creşterea oaselor lungi; apare în cazul
copiilor trataţi cu doze mari, prelungite.
3). Fenomene de iritaţie gastrică şi intestinală:
- esofagită ulcerativă pentru doxi,
- influenţează flora intestinală- diaree, rareori colită
pseudomembranoasă.
4). Hepatotoxicitatea: degenerescenţa grasă a
ficatului cu mortalitate mare.
5). Suprainfecții
Indicaţii clinice
– T. sunt rareori folosite ca AB de primă
alegere din cauza frecvenţei mari a
rezistenţei bacteriene.
– Rămân AB de primă alegere în rickettsioze,
bruceloză, holeră, infecţii cu Chlamydii şi
Mycoplasme.
– Alte indicaţii: infecţii ORL, BPOC
acutizat, dizenterie, antrax.
– Doza: 50mg/Kgc/zi-2g tetraciclină; 200
mg, apoi 100mg/zi pentru doxi şi
minociclină.
TIGECYCLINA
• Este prima glicilciclină (înrudită cu
tetraciclinele) cu activitate asupra bacteriilor
gram-negative (inclusiv Acinetobacter spp. şi
BGN producători de ESBL) şi a SAMR.
• Difuziune tisulară excelentă
• Eficienţă similară cu a Tienamului în infecţiile
intra-abdominale şi cu a vancomicinei +
aztreonam în infecţiile ţesutului cutanat şi
subcutanat.
TIGECYCLINA

• Reacţii adverse: greţuri şi vărsături.

• Se adminisrează numai parenteral: 100 mg doză


de încărcare, apoi 50 mg x 2/zi.
XI. CLORAMFENICOLUL

– Este un AB cu acţiune bacteriostatică care


inhibă sinteza proteinelor prin legarea sa
reversibilă la subunităţile 50S ribozomale.
Spectrul de activitate:
- bacterii gram+ şi gram- aerobe şi
anaerobe (NU piocianic),
- Mycoplasme, Chlamydii, Rickettsii
Reacţii adverse
1). Toxicitatea medulară
– CL afectează măduva osoasă în 2
modalităţi:
a). depresie reversibilă a măduvei osoase
printr-un efect direct al CL. Apare frecvent în
timpul tratamentului, este legat de doză. Apare
la cei care primesc 4g/zi sau când nivelurile
serice sunt mai mari de 25ug/ml (IH). Este
reversibilă la oprirea tratamentului.
b). anemia aplastică, de tip idiosincrezic apare
rar dar este fatală. Apare la săptămâni sau luni
după terminarea terapiei şi nu este dependentă
de doză.
c). risc crescut (de 13 ori mai mare decât în populaţia
generală) de leucemie acută la copiii cu tratamente
de peste 10 zile.
2). Sindromul cenuşiu: distensie abdominală,
vărsături, cianoză- cenuşiu, colaps circulator şi
deces. Se datoreşte incapacităţii n-născutului de a
conjuga CL şi de a excreta forma activă în urină.
Doza:25 mg/Kgc/zi la prematuri şi n-născuţi.
3). Toxicitatea nervoasă: nevrită optică, alte nevrite
periferice
4). Reacţii de hipersensibilizare: rash, febră, şoc
anafilactic (f rar).
5). Reacţie Herxheimer- aspect de şoc septic prin liză
bacteriană masivă: febra tifoidă, bruceloză.
6). Disbacteriemii- suprainfecţii, rareori colită
pseudomembranoasă.
Indicaţii clinice
Este indicat ca alternativă terapeutică in:
- meningite bacteriene, la cei sensibilizaţi la
betalactamine sau în cazul germenilor rezistenţi la
aceste AB (H inf, pneumococ, meningococ),
- abces cerebral,
- febră tifoidă şi alte salmoneloze invazive,
- infecţii sistemice cu floră mixtă aerobi+anaerobi,
- bruceloză, rikettsioze.
XII. NITROFURANTOINI
– Au acţiune bactericidă şi un spectru antibacterian
cuprinzând germeni gram pozitivi şi gram negativi.
Principalii reprezentanţi sunt:
- furazolidona: nu se absoarbe pe cale digestivă. Este
indicat în dizenteria bacteriană şi în alte infecţii
intestinale cu germeni sensibili. Doza: 400mg/zi,
- nitrofurantoina: este singurul compus care se
absoarbe mulţumitor pe cale digestivă, fiind indicat în
infecţii urinare cu E. coli, Enterobacter, Klebsiella,
Proteus. Doza: 200-400mg/zi.
Reacţii adverse:
- tulburări digestive,
- pneumonie medicamentoasă (de
sensibilizare),
- polinevrite periferice (ireversibile).
XIII. COTRIMOXAZOLUL
– Reprezintă asocierea dintre
sulfametoxazol+trimetoprim. Se prezintă:
- comprimate: SS- 80 mg trimetoprim + 400 mg
sulfametixazol
- DS-160 mg trimetoprim + 800 mg sulfametoxazol
- fiole pentru adm iv.

– Cele 2 substanţe se potenţează reciproc


realizând o dublă blocadă în metabolismul
folat bacterian; rezultă un efect bactericid.
Spectrul antibacterian:
- Coci gram+: strep, staf, pn, enterococ.
- Coci gram-: meningococ
- Bacili gram+
- Bacili gram-: H. inf, Bordetella, Salm,
Shigella, E. coli, Proteus, V. holeric,
Yersinia. Nu este activă pe piocianic şi B.
fragilis.
- Toxoplasma gondii,
- Pneumocystis carinii
Reacţii adverse:
1). De hipersensibilizare: urticarie, eritem
polimorf, sd. Stevens-Johnson,
2). Tulburări degestive: greţuri, vărsături,
dureri abdominale
3). Reacţii hematologice: leucopenie,
trombopenie, anemie hemolitică (deficit de
G6PDH), anemie megaloblastică- rareori, în
tratamentele prelungite.
4). Hepatită, nefrită interstiţială.
Indicaţii clinice
- infecţii urinare,
- infecţii digestive, febră tifoidă, dizenterie
- infecţii respiratorii: otită, bronşite
- ITS-uri
- Bruceloză, infecţii biliare, osteomielite, sepsis
cu BGN, meningite,
- Pneumocistoză: 5 mg trimetoprim/Kgc la 6-8
ore, timp de 21 zile +profilaxie PCP.
- Toxoplasmoză cerebrală+ profilaxie
XIV. NITROIMIDAZOLI
Mecanism de acţiune:se acumulează intrabacterian şi
prin reducerea grupului nitro (sub acţiunea
nitroreductazei) rezultă compuşi intermediari
puternic citotoxici care rup ADN-ul bacterian.
Aceşti compuşi intermediari au viaţă scurtă.

Spectru:
- Protozoare: Trichomonas vaginalis, Entamoeba
histolitica, Giardia
- Bacterii anaerobe
– Se poate administra per os (absorbţie de
80%), iv, intrarectal. Larg distribuită în
ţesuturi şi organe, are o bună penetraţie în
LCR, ţesutul nervos, plămân, biliar. Doza:
1,5-2-4g/zi.
Reacţii adverse:
1).Tulburări digestive: greţuri, vărsături,
dureri abdominale,
2). Flebite la adm. Iv,
3).Tulburări neurologice: neuropatie
periferică, convulsii
4). Neutropenie reversibilă,
5). Reacţii alergice, rar
6). Suprainfecţii,
7). Efect teratogen în trim I de sarcină.

– Este indicat în infecţii cu germeni


sensibili (anaerobi), enterocolita cu Cl.
difficile, infecţii cu protozoare.
– Alţi derivaţi: tinidazol, ornidazol, cu
toleranţă mai bună.
XV. CHINOLONE
– Capul de serie este acidul nalidixic, cu
acţiune pe BGN, activ doar în infecţiile
urinare şi boli digestive cu BGN.
– Ulterior s-au descoperit chinolone din gen a
II-a.
– Introducerea unui/mai multor atomi de fluor
la nucleul chinolonic a condus la obţinerea
fluorchinolonelor. Astăzi acestea pot fi
împărţite în 3 generaţii:
- gen I: FQ urinare: norfloxacina, enoxacina,
- gen II: FQ sistemice: ofloxacina, pefloxacina,
ciprofloxacina
- gen III: FQ noi: levofloxacina, cu acţiune sistemică
(de 8 ori mai active decât ciprofloxacina pe
stafilococi şi de 15 ori pe pneumococi PR),
moxifloxacina, specializată ca FQ anti-
pneumococică (inclusiv PR).
Mecanism de acţiune: bactericide, inhibitori ai gyrazei
bacteriene

Spectrul antibacterian:
- coci gram+: str, pneum, staf (MR), enterococ,
- coci gram-: meningococ, gonococ,
- bacili gram+: listeria, b. cărbunos
- bacili gram-: inclusiv piocianic; activitate redusă pe
B. fragilis.
- Mycoplasme, Chlamydii
- M. tuberculosis, M. atipice.
– Disponibile ca preparate pentru adm orală şi
parenterală (IV); T50 prelungit - se administrează în
2 prize/zi. Au o bună distribuţie tisulară: plămâni,
ficat, rinichi, os,LCR, prostată.
Reacţii adverse:
1). Acţiunea pe cartilajul de creştere, tendinite la
bătrâni,
2). Tulburări digestive: greţuri, vărsături, dureri
abdominale
3). Tulburări neurologice: cefalee, iritabilitate
4). Reacţii alergice- rar.
Indicaţii clinice:
- infecţii urinare cu germeni rezistenţi, complicate
- infecţii digestive,
- pneumonii şi bronhopneumonii, mucoviscidoză
(piocianic, staf)
- sepsis, endocardite,
- infecţii intraabdominale şi genitale: angiocolite,
peritonite, febră tifoidă, sterilizarea purtătorilor de
B. tific.
- Infecţii ale SNC: meningite otogene
- Osteomielite şi artrite septice.
Tehnica instituirii şi conducerii
tratamentului cu antibiotice
1). Diagnosticul clinic: anamneză + ex. clinic;
poate fi de certitudine sau de probabilitate.
– Implică şi:
- precizarea formei clinice,
- a complicaţiilor,
- a gradului de integritate a funcţiilor
diferitelor organe,
- sensibilizarea la diferite antibiotice
2). Diagnostic bacteriologic:
- teste de orientare,
- dignostic bacteriologic de certitudine, de
probabilitate.

3). Aprecierea oportunităţii terapiei cu


AB: infecţie virală, patogenie toxică,
urgenţa cazului sau temporizare.
4). Alegerea antibioticului:
- spectrul de acţiune,
- să difuzeze la locul infecţiei,
- cât mai puţin toxic,
- preţ de cost.
– Se preferă monoterapia
Asocierile de AB:
- tratament de urgenţă al unor boli infecţioase grave,
- boli extrem de grave: pesta,
- boli greu de sterilizat: endocardite,
- boli polimicrobiene,
- infecţii la imunodeprimaţi,
- prevenirea apariţiei rezistenţei (TBC),
- creşterea activităţii antimicrobiene.
- Nu se asociază bacteriostatic+bactericid, 2 AB cu
toxicitate similară, 2 AB cu spectru ultralarg.
5). Stabilirea schemei terapeutice:
a). fixarea dozei (gravitate, localizare, toxicitate,
funcţie renală),
b). cale de administrare,
c). ritm de administrare,
d). durata tratamentului.
6). Controlul tratamentului: clinic şi paraclinic
7) Cauze de eşec:
– a). organismul gazdă,
– b). microorganismul patogen,
– c). antibioticoterapie.