FARMACOTOXICOLOGIA

Farmacologie I
Curs IV
 Farmacotoxicologi
a
• Farmacotoxicologia este ramura farmacologiei care se ocupă
cu studiul reacţiilor adverse ale medicamentelor ș i al
intoxicaţiilor medicamentoase .
 Reacțiile adverse

• Sunt fenomene nocive (imprevizibile) ce apar la

dozele terapeutice ș i trebuie diferențiate de efectele
secundare.
• Termenul de “reacții adverse” este utilizat uneori intr-un sens
mai larg, incluzând ș i efectele secundare.
 Efecte secundare

• sunt efecte nedorite de ordin farmacodinamic, deci sunt

previzibile, ca de exemplu:
• uscă ciunea gurii la atropină
• tahicardie sau retenție hidrosalină la vasodilatatoare
• efecte sedative-hipnotice la unele antihistaminice
 Reactii adverse

• Deasemeni trebuie diferențiate de manifestă rile nocive din

intoxicațiile acute ce se datoarează dozelor mari de
medicament (doze toxice).
• Adrenalina, in doze terapeutice produce o creștere a
tensiunii arteriale, la doze mari, toxice poate cauza edem
pulmonar și/sau hemoragie intracraniană .
• Intoxicațiile cu substanțe chimice sunt subiectul de studiu al
toxicologiei.
• pot surveni în mod accidental, în scop criminal sau suicidal
• Majoritatea reacțiilor adverse sunt puțin importante ș i sunt
reversibile.
• există ș i reacții adverse grave
• în acord cu legislația europeană , o recție adversă gravă este o
reacție care provoacă moartea, pune în pericol viața,
necesită spitalizarea, provoacă un handicap, ori provoacă
anomalii sau malformații congenitale.
• din păcate nici o substanță medicamentoasă nu este lipsită
de reacții adverse, iar o parte din medicamente pot genera o
aș a numită patologie iatrogenă, astfel încât a fost necesară
apariția unei ramuri a farmacologiei denumită
farmacoepidemiologie, ce studiază influența
medicamentelor asupra bolilor în populație.
• cercetarea reacțiilor adverse produse de medicamente la om
se face prin studii clinice care evaluează siguranța clinică a
medicamentelor
• în final, în urma studiilor clinice de fază I, II ș i III, are loc
evaluarea certificațională a siguranței ală turi de cea a
eficacită ții clinice, ș i se decide care evenimente adverse
reprezintă cu adevă rat reacții adverse, ceea ce permite
stabilirea raportului beneficiu/risc, numit eficiența clinică a
medicamentului
• raportul beneficiu/risc acceptat depinde de
indicația terapeutică a medicamentului
• la cele indicate pentru tratamentul unor boli grave, se
acceptă chiar ș i reacții adverse relativ frecvente sau relativ
grave
• eficacitatea trebuie demonstartă convingă tor din punct de
vedere științific, iar riscurile medicamentului nu pot depă și
riscurile bolii netratate
• după introducerea medicamentului în terapie, supravegherea
reacțiilor adverse sunt obiectul sistemului denumit
farmacovigilență
• medicii au obligația de a semnala orice recție adversă
constatată în practica sa medicală
• producă torul medicamentului este obligat, în primii 5 ani
după autorizare , să colecteze toate raportă rile de reacții
adverse ș i să intocmească periodic un raport de reevaluare a
siguranței- PSUR- periodic saffety update report- în cadrul
farmacovigilenței dirijate
• Se apreciază că un medicament este bine definit după 5
ani de la introducerea sa în terapeutică .
• Agenția națională de reglementare în domeniul
medicamentului, analizează permanent aceste raportă ri,
ș i când constată că frecvența unei anume patologii la
bolnavii tratați cu un anume medicament este mai mare
decât frecvența respectivei patologii în populația generală ,
reevaluează medicamentul
• pot fi necesare studii clinice de siguranță efectuate după
autorizarea medicamentului
• se poate retrage de pe piață un medicament, ex. rofecoxib –
Vioxx, retras de pe piaţă în 2004) datorită evenimentelor
ischemice trombotice CV ș i cerebrovasculare
• Există 3 tipuri de reacții adverse:
• reacții de tip toxic
• reacții de tip idiosincrazic
• reacții alergice
 Reacțiile de tip toxic

• Sunt reacții dependente de doză ș i sunt cu atât mai

frecvente ș i mai intense cu cât doza este mai mare.
• Apariția acestor reacții la doze terapeutice se
datorează unor
factori care pot ține de pacient, cum ar fi:
• reactivitatea individuală
• insuficiența hepatică sau renală
• stă ri patologice de organ
• stă ri metabolice, cum ar fi hipokaliemia sau miocardul bolnav
când sunt favorizate aritmiile.
 Reacțiile de tip toxic
• Există ș i factori ce țin de medicament:
• indice terapeutic mic
• biodisponibilitatea variabilă a unor produse farmaceutice
• folosirea nejustificată a unor că i de administrare cu risc toxic
(calea intravenoasă pentru adrenalină , aminofilină )
• sheme de administrare neadecvate
• interacțiuni medicamentoase:
• halotan- adrenalină - risc de aritmii
• aspirină - anticoagulante orale- risc hemoragic
• AINS- glucocorticoizi- risc de leziuni gastrice, ulcere
• deprimante centrale- alcool- risc de sedare excesivă
 Reacțiile de tip toxic
• -agranulocitoză : metamizol (algocalmin)
-ototoxicitate: la nivel cohlear: kanamicina, amikacina,
diuretice de ansă ; la nivel vestibular: streptomicina,
gentamicina, minociclina
- leziuni ale cartilajelor de creștere: ac.nalidixic,
fluorochinolone
 Reacțiile de tip toxic

• Reacții adverse de tip toxic particulare:

• reacții de tip:
• dismorfogen (teratogen)
• mutagen
• cancerogen
 Reacțiile de tip dismorfogen

• Efectele dismorfogene (teratogene) în cazul

administră rii unor medicamente în sarcină :
• anticanceroase
• fenitoină
• anticoagulante orale
• hormoni sexuali androgeni, progestative
• inhibitorii enzimei de conversie.
Pot determina apariția de anomalii sau malformații congenitale
acționând în diferitele perioade de dezvoltare ale fă tului
• Medicamentele sunt împă rţite în 5 categorii: A, B, C, D, X în
care riscul potenţial crește progresiv.
• Categoria A: Se pot utiliza fă ră restricţii în sarcină .
Categoria B: Se pot utiliza în sarcină .
Categoria C: Se pot utiliza în sarcină numai după
analiza beneficiu-
risc: riscul pentru fă t trebuie să fie mai mic decât beneficiul pentru
mamă .
Categoria D: Prezintă contraindicaţie relativă .
Categoria X: Prezintă contraindicaţie absolută la femeia gravidă ș i
femeia fertilă în partea a 2-a a ciclului.
 MEDICAMENTE ABSOLUT CONTRAINDICATE LA GRAVIDE
DATORITĂ POTENŢIALULUI TERATOGEN

• CITOSTATICELE - opresc înmulţirea celulară ; produc malformaţii cranio-

faciale ș i ale membrelor, anomalii cerebrale cu afectarea inteligenţei ș i
vorbirii.
SUBSTANŢELE HORMONALE ȘI ANTIHORMONALE - steroizii anabolizanţi
produc masculinizarea fă tului de sex feminin, estrogenii feminizarea
fă tului de sex masculin; contraceptivele orale au risc de
pseudohermafroditism feminin ș i azoospermie la fă tul masculin.
MEDICAMENTELE CU ACŢIUNE PE SNC: antiepilepticele (ac.valproic are
riscul cel mai mare - spina bifida, hidrocefalie; carbamazepina - spina
bifida, defecte cranio-faciale, hipoplazia falangelor terminale ș i a unghiilor,
fenitoina - fisuri palatine, malformaţii cardiace, ale degetelor, retard
postural ș i mental); antidepresivele triciclice: malformaţii ale membrelor,
diazepamul: malformaţii cranio-faciale.
 MEDICAMENTE ABSOLUT CONTRAINDICATE LA GRAVIDE
DATORITĂ POTENŢIALULUI TERATOGEN

• ANTICOAGULANTELE ORALE - produc malformaţii cranio-faciale, ale

sistemului nervos central. Se înlocuiesc cu heparine.
ANTIDIABETICELE ORALE - produc malformaţii grave. Se înlocuiesc cu
insulină .
ANTIHIPERTENSIVE IECA ȘI ANTAGONIȘTI AT-1; malformaţii craniene, ale
tubilor renali.
DERIVAŢII VIT.A, RETINOIZI ANTIACNEICI: malformaţii CV, SNC
(hidrocefalie), cranio-faciale.
 MEDICAMENTE CONTRAINDICATE LA GRAVIDE DATORITĂ
POTENŢIALULUI
FETOTOXIC
• Medicamente cu acţiune pe SNC: opioide, morfină (deprimare
respiratorie, sindrom de abstinenţă la n-n); benzodiazepine tip diazepam
(sedare, letargie, sindrom de sevraj, detresă
respiratorie neonatală ).
• AINS (indometacin) - B primul trimestru ș i D ultimul trimestru: efecte
toxice cardiopulmonare de stază (închiderea prematură a canalului
arterial)
• Salicilaţi: hemoragii în doze mari
• Antitiroidiene: guș ă , distiroidie
• AB și CT: cloramfenicol-sdr.cenușiu, tetraciclină - dentiţie anormală ,
colorată în galben, aminoglicozide - surditate congenitală , fluorochinolone
- artropatii, sulfonamide - icter nuclear, anemie hemolitică
 REACŢIILE ADVERSE TOXICE DE TIP MUTAGEN

• Reprezintă apariţia de mutaţii genetice în celulele germinative (ovule,

spermatozoizi) ș i transmiterea lor la descendenţi.
• Pot duce la modifică ri permanente ale genotipului, care după multe
generaţii determină alterarea fenotipului.
• Substanţele care determină efecte mutagene sunt:
• citostaticele
• imunosupresivele
• unele antiepileptice
• medicamentele antifungice, fenotiazinele,
metronidazolul, pesticidele organofosforice.
 Reacții adverse toxice de tip cancerigen

• constau în producerea de cancere sub efectul medicamentelor

• unele anticanceroase pot duce la apariția altor tumori- tratamentul
pentru unele leucemii poate determina apariția limfoamelor
• aminofenazona favorizează apariția de nitrozamine (produși
cancerigeni)
 Reacțiile de tip toxic

• Aceste reacții adverse pot fi depistate înainte de introducerea

lor în terapeutică , chiar din faza de cercetare nonclinică
• se determină doza DL50- ca parametru prin care se
determină toxicitatea unei substanțe, ș i DE50- doza
eficace la 50% din subiecții testați
• raportul DL50 ș i DE50= Indice terapeutic (IT)
• se consideră că un medicament cu IT > 10 poate fi folosit in
terapie in conditii de siguranta (doza toxică să fie de cel puțin
10 ori mai mare decât doza eficace terapeutic)
• IT<10= IT mic- anticanceroase, digitalice, aminoglicozide,
fenitoina
 Reacțiile de tip toxic

• Mecanisme implicate in producerea reactiilor adverse de tip

toxic
• Exagerare a efectului terapeutic, pentru medicamente care
actioneaza pe acelasi tip de R:
• medicamente care scad frecventa cardiaca, la doze mari
produc bradicardie excesiva
• medicamente care scad tensiunea arteriala, pot produce
hipotensiune
• Medicamente care actioneaza pe acelasi tip de R dar situati in
diverse organe:
• agonisti ai R adrenergici din bronhii care produc
bronhodilatatie , dar pot stimula si R adrenergici situati in
miocard, crescând activitatea cordului ș i consumul de O2,
putând agrava cardiopatia ischemică - izoprenalina agonist
beta neselectiv
• unele medicamente au organe țintă ale toxicită ții:
antibioticele AG sunt toxice pentru rinichi (nefrotoxicitate) ș i
sistemul acusticovestibular (ototoxicitate), cloramfenicolul
este medulotoxic, izoniazida este toxică pentru ficat,
carbamazepina pentru nervii periferici
• un organ bolnav este mai sensibil la medicamente decât un
organ să nă tos
• nu administră m AG unui bolnav care prezintă o patologie
renală în infecții urinare, sau paracetamol unui pacient cu
suferință hepatică
• medicamentele care se elimină prin excreție renală , pot fi
toxice în doze terapeutice la bolnavii cu IR
• în sindromul nefrotic sau insuficiența hepatică , prin scă derea
proteinelor plasmatice poate crește forma liberă a
medicamentelor, rezultând toxicitate
 INTOXICAŢIILE ACUTE MEDICAMENTOASE

• Medicamentele incriminate curent în aceste intoxicaţii sunt

benzodiazepinele, barbituricele, antidepresivele, neurolepticele. Uneori
apar intoxicaţii cu diverse asociaţii medicamentoase de deprimante ale
sistemului nervos central.

Tratamentul intoxicaţiilor acute constă în mă suri nespecifice, care urmă resc

micșorarea cantită ţii de toxic din organism, tratament simptomatic ș i
susţinerea funcţiilor vitale, respectiv mă suri specifice care constau în
folosirea medicaţiei de tip antidot.
• 1. Micșorarea cantită ţii de toxic în organism se poate realiza
prin urmă toarele mijloace:
- când toxicul a fost ingerat se recomandă provocarea vomei
prin stimularea mecanică a peretelui posterior al faringelui
sau prin administrarea de substanţe emetizante: pulbere de
ipeca, pulbere de muștar în apă sau chiar ingestia de apă
că lduţă . CI: în cazul intoxicaţiilor cu substanţe caustice,
excitante centrale precum ș i la comatoși.
- se pot efectua spă lă turi gastrice, justificate până la cel
mult
7 ore de la ingestia toxicului. CI în intoxicaţia cu caustice ș i
central-excitante. Se poate folosi ș i că rbunele medicinal sau
că rbunele activat, care are proprietă ţi adsorbante - „antidot
universal”.
• se pot administra purgative saline (sulfat de magneziu sau sulfat de sodiu).

• pentru creșterea elimină rii urinare a toxicului se administrează manitol

sau perfuzie cu furosemid.
- pentru substanţele acide (aspirină , fenobarbital) eliminarea urinară
poate crește prin alcalinizarea urinii cu bicarbonat de sodiu, iar pentru
substanţele bazice (amfetamină ) se acidifiază urina cu acid
ascorbic (vitamina C).
- în intoxicaţii masive se face dializă
• administrare de anticorpi specifici- in cazul intoxicației cu digitalice
• Susţinerea funcţiilor vitale (circulaţia ș i respiraţia) se face în servicii de
terapie intensivă prin ventilaţie mecanică , masaj cardiac extern,
administrare de vasoactive simpatomimetice, oxigenoterapie, cu
monitorizarea unor parametri ai funcţiei circulatorii, respiratorii ș i a unor
reflexe.
• Mă surile specifice - constau în administrarea de antidoturi -
substanţe capabile să combată specific fenomenele toxice induse
de unele medicamente. Ele pot acţiona prin
antagonism chimic, funcţional sau farmacologic.
• Nalorfina sau naloxona în intoxicaţii cu morfină ș i alte opioide care
deprimă centrul respirator.
• Pilocarpina in intoxicația cu Atropină
• Flumazenil în intoxicația cu diazepam
• Acetilcisteină în intoxicaţii cu paracetamol.
• Protamina în supradozarea de heparină
• Vitamina K in supradozarea de anticoagulante orale
 Reacțiile adverse de tip idiosincrazic (de
intoleranță)
• Sunt independente de doză , apar de obicei la doze ce în mod obișnuit
sunt lipsite de nocivitate, sau doze mici
• apar la anumite persoane care prezintă o sensibiliate crescută la anumite
substanțe
• de regulă este determinată genetic, datorată unui deficit de enzime care
intervin în metabolismul medicamentului
• deficit de pseudocolinesterază- împiedică metabolizarea suxametoniului
(agent curarizant), putând determina paralizia musculaturii respiratorii cu
apnee toxică
• polimorfismul acetiltransferazelor, la acetilatorii lenți (care au o activitate
slabă a acetiltransferazei) pot apare reacții toxice, cum ar fi la izoniazidă ,
hidralazină
• hemoliza acută prin deficit de G-6-fosfat-dehidrogenază –
chinina, sulfamide, nitrofurantoină, fenacetină
•
 Reacții adverse de tip alergic

• nu sunt dependente de doză ,

• pot apare la doze foarte mici deoarece presupun o sensibilizare prealabilă
• sunt destul de frecvente ș i apar la un numă r mare de medicamente.
Frecvența lor este de aproximativ 10% ș i există o predispoziție care
este genetică .
• Alergia este specifică unei anumite substanțe dar poate apare ș i la
compuși înrudiți structural, cum e cazul :
• clasei de peniciline, cefalosporine
• sulfamide antibacteriene, antidiabetice, diuretice
 Reacții adverse de tip alergic
Nu există nici o relație între aspectul efectului terapeutic sau toxic
ș i simptomatologia alergică .
Există unele clase de medicamente care au tendința de a produce reacții
alergice: penicilina ș i antiboticele înrudite, sulfamidele, anestezice locale
esterice.
Simptomele pot fi variate:
• cutanate- prurit, urticarie, eczeme, dermatită exfoliativă
• astm bronșic
• anemie hemolitică
• rinite, conjunctivite
• edem angioneurotic
• ș oc anafilactic
• Sensibilitatea alergică apare în principal după aplicarea medicamentelor
pe piele ș i mucoase, mai rar după administrarea sistemică
• pacienții sensibili la alergeni (praf, polen, poluanți) au o predispoziție
crescută de a manifesta reacții alergice

Se disting 4 tipuri de reacții alergice:

• Tipul I- reacții imediate, anafilaxia
• Tipul II- citotoxice
• Tipul III- prin comlexe imune
• Tipul IV- celulare
• Mecanismul producerii este urmă torul: medicamentul cu structură
neproteică poate fi considerat ca o haptenă sau antigen (Ag) incomplet,
care devine Ag complet prin legarea de proteine ș i determină apariția de
anticorpi (Ac), de exemplu IgE, reagine.
• Reacțiile alergice de tip I (de tip anafilactic, imediat), apar prin cuplarea
Ag cu IgE care acoperă suprafața mastocitelor sau leucocitelor bazofile, cu
eliberare de mediatori: histamina, leucotriene, SRS- A (slow reacting
substance of anaphylaxis).
• Manifestă rile alergice constau în urticarie, astm bronșic, edem
angioneurotic, rinită seroasă , febră medicamentoasă
Cea mai severă manifestare este șocul anafilactic- care se manifestă prin
scă derea tensiunii arteriale, până la colaps, bronhospasm sever, edem
larigotraheobronșic, cianoză , dispnee.
Impune administrarea de adrenalină ș i hidrocortizon.
• Reacțiile alergice de tip II (citotoxic), apar prin reacția dintre IgG
sau IgM ș i celulele purtă toare de haptene medicamentoase.
• Manifeastă rile clinice constau în:
• anemie hemolitică imună ș i autoimună -peniciline, cefalotină ,
sulfamide, metildopa, chinidină
• trombocitopenie imună - sulfamide, rifampicină , diuretice tiazidice,
heparină
• granulocitopenie imună -aminofenazona, fenilbutazona, sulfamide
• hepatită autoimună -metildopa, fenilbutazona,
sulfamide, izoniazidă
• lupus-propiltiouracil, betablocante, hidralazine, chinidină , litiu,
penicilamină
• Reacțiile alergice de tip III (prin complexe imune), se produc
datorită complexelor solubile formate de Ag ș i anticorpi circulanți,
IgG, care se fixează în pereții vaselor mici ș i membranele bazale,
activează complementul ș i generează procese inflamatorii.
• Manifestă rile clinice sunt:
• boala serului-peniciline, sulfamide, antitiroidiene, antiepileptice
• urticarie, edem Quincke-aspirină , peniciline
• vasculite -peniciline, sulfamide
• reacții cutanate grave ca eritemul polimorf, sindromul Stevens-
Johnson sindromul Lyell, ce pot apare în cursul tratamentului cu
peniciline, barbiturice, sulfamide fenilbutazonă , fenitoină .
• Reacțiile alergice de tip IV (mediate celular, de tip întârziat), se datoresc
infiltratelor perivenulare determinate de limfokinele eliberate de
limfocitele sensibilizate, de tip T
• Exemple: dermatite de contact –neomicină , gentamicina local
• exanteme maculopapulare -barbiturice, sulfamide
• fotoalergia
 Concluzii reacții adverse de tip alergic

• Nu toate persoanele dezvoltă alergii, ci există persoane susceptibile, atopice

• Nu toate medicamentele sunt la fel de alergizante
• Cele mai alergizante sunt- penicilinele ș i sulfamidele
• Alergia se poate dezvolta după oricare cale de administrare, dar cea mai
sensibilizantă este calea cutaneo-mucoasă
• Profilaxia alergiei medicamentoase presupune o anamneză corectă , utilizarea
de teste cutanate ș i de laborator, dar cel mai important folosirea cu
discernă mânt a medicamentelor cu risc mare ș i evitarea aplică rii locale.
• Tratamentul alergiilor medicamentoase se face cu antihistaminice,
glucocorticoizi pentru cazurile severe, adrenalina fiind medicamentul de elecție
în cazul șocului anafilactic.
• În bronhospasm alergic se administrează bronhodilatatoare, ketotifen sau
cromoglicat disodic (inhibitoare ale degranulă rii mastocitare) ș i glucocorticoizi
inhalator sau sistemic.
 Intoxicații acute

• Intoxicația cu benzodiazepine- diazepam, nitrazepam, medazepam

• potențează efectele altor deprimante ale SNC- alcoolul, antidepresive
triciclice, barbiturice
• determină rareori intoxicații grave
• tablou clinic: somnolență , amețeli, ataxie, dizartrie, rar comă , deprimare
respiratorie ș i hipotensiune
• Tratament- menținerea liberă a că ilor aeriene ș i ventilație adecvată
• antidotul este Flumazenil (Anexate)- produce revenirea din intoxicație în
decurs de 1 min, efectele pot reapare rapid pentru că are o durată scurtă
de acțiune
• Flumazenilul poate produce convusii ș i aritmii, precipită sindromul de
abstinență la cei cu dependență de BZD
• doza inițială 0.2 mg i.v. în 15 sec apoi 0.1 mg (1ml) la 1 min. interval, până
la maxim 2 mg
• Intoxicația cu barbiturice:
• este o intoxicație gravă cu potențial letal
• în formele ușoare ș i moderate se aseamă nă cu intoxicația acută alcoolică -
amețeli, dezinhibiție, ataxie, vorbire dificilă ș i confuzie mintală
• în formele severe- comă profundă , deprimare respiratorie, hipotermie,
hipotensiune
• risc de deces la doza de 10 ori mai mare decât cea hipnotică
• nu există antidot
• mă suri suportive ale funcțiilor vitale
• lavaj gastric, administrare de că rbune activat
• alcalinizarea urinii- 1-2 mEq bicarbonat de sodiu i.v. continuat cu 50-100
mEq în 500 ml. glucoză 5%
• Intoxicația cu acid acetilsalicilic- doza letală 14 g
• Manifestă ri- halucinații, convulsii, tulbură ri ale echilibrului acido-bazic,
comă , colaps vascular deprimare respiratorie marcată
• în formele moderate se administrează lichide pentru corectarea
deshidrată rii ș i favorizarea elimină rii de salicilat,
• corectarea acidozei ș i alcalinizarea urinii, că rbune activat
• combaterea hemoragiilor prin transfuzii de sânge ș i
fitomenadionă
• hemodializa în formele severe
• Intoxicația acută cu Paracetamol –la doza > 6 g.
• leziuni hepatice severe, prin un metabolit care se leagă de
glutationul din ficat
• risc major de toxicitate îl prezintă alcoolicii ș i cei în tratament
cu inductoare enzimatice
• clinic- greață , vă rsă turi, icter, comă hipoglicemică ,
encefalopatie hepatică , semne de insuficiență renală -
hematurie, proteinurie, tulbură ri de coagulare, sângeră ri
• antidot specific- acetil-cisteina
• Intoxicația acută cu morfină
• Tablou clinic- stare de stupoare, comă , deprimare respiratorie,
hipotensiune, colaps, pupile punctiforme, oligoanurie
• triada- comă +mioză +deprimare respiratorie este foarte sugestivă pentru
intoxicația cu opioide
• tratament- ventilație artificială
• administrare de naloxonă , antagonist al R opioizi, 0.4 mg. i.v. repetat