Locul de acțiune al medicamentelor folosite în HTA

Inhibitorii enzimei de conversie

(IEC)
 Inhibitorii enzimei de conversie
(IEC)

Captoprilul = primul IEC - folosit dupa 1980

Fata de actiunea principala de a inhiba enzima

de conversie, acestei clase terapeutice i s-au
descris noi actiuni
Medicamente inhibitoare ale
enzimei de conversie (IEC)
1. Captopril (Tensiomin)
2. Enalapril (Enap, Renitec)
3. Perindopril (Prestarium)
4. Fosinopril (Monopril)
5. Lisinopril (Listril)
6. Quinapril (Accupro)
7. Ramipril (Tritace)
8. Trandolapril (Gopten)
9. Zofenopril (Zomen)
 Sistemul renina angiotensina
aldosteron (SRAA)

SRAA = un sistem de reglare

cardiovasculara si hidroelectrolitica

Renina este eliberata de rinichi prin:

1. scadrea tensiunii arteriale
2. hiponatremie
3. stimularea rec β adrenergici
=> reactie in lant  angiotensina II (AII)
Reglarea tensiunii arteriale
 Sistemul renina angiotensina
aldosteron (SRAA)
Renina actioneaza asupra angiotensinogenului
sintetizat de ficat si il transforma in
angiotensina I inactiva (AI).

AI se transforma in AII (activitate intensa)sub

actiunea enzimei de conversie.

Enzima de conversie determina si

degradarea bradichininei
 Sistemul renina angiotensina
aldosteron (SRAA)
Alaturi de SRAA plasmatic, exista si un
SRAA tisular la nivelul endoteliului
vascular

SRAA tisular determina aparitia a

numeroase disfunctii endoteliale
Tintele actiunii angiotensinei II
1. Endoteliu

2. Cord si vase

3. Rinichi

4. Medulosuprarenala

5. Creier
Efectele determinate de angiotensina II

 Legenda
PAI- inhibitorul activatorului plasminogenului
tPA- activatorul tisular al plasmingenului
EDHF- factor hiperpolarizant derivat din endoteliu
Fibrinoliza
Efectele determinate de angiotensina II
1. Efectele endoteliale ale AII si bradikininei
Efectele A II
Vasoconstricție
Stimularea PAI
(inhibitorul activatorului plasminogenului)
Stimulare endotelină
(efect vasoconstrictor + proloferativ al
mm netede)
Stimularea EDHF
(factorul hiperpolarizant derivat din endoteliu
- efect vasodilatator)
Crește stresul oxidativ
Efectele bradikininei
Vasodilataiție
Stimularea t-PA
(activatorul tisular al plasminogenului)
Stimularea prostaciclină
(cu efect vasodilatator)
Stimulare NO
(cu efect vasodilatator)
Scade stresul oxidativ
Efectele determinate de angiotensina II

2. Efectele cardiovasculare
vasconstrictie
proliferare si remodelare aterosclerotica vasculara
hipertrofie ventriculara stinga

3. Efectele la nivel renal

↓secretia de renina
↑ retentia de Na+ si apa
4. Efectele la nivelul medulosuprarenalei
↑secretia de aldosteron
↑ secretia de catecalomine
5. Efectele la nivelul creierului
↑ activit. simpatica
↑ secretia ADH
SRAA - actiunile angiotensinei II
La nivel renal
angiotensina – actioneaza pe a. eferenta =>
vasoconstrictie

 bradikinina – actioneaza pe a. aferenta =>

vasodilatatie prin NO + prostaciclina

=> modificarea presiunii de filtrare -->

CRESTE PRESIUNEA DE FILTRARE
Influenta AII asupra filtrării glomerulare
Efectele
stimularii
SRAA
 Concluzii (1)
Principalele efecte ale activarii SRAA

1. A II determină vasoconstrictie puternică

care potenteaza si activitatea noradrenalinei.

2. AII determina disfunctii ale endoteliului

vascular A II are rol important in
proliferarea vasculara si „remodelare” in
ateroscleroza.
 Concluzii (2)
Principalele efecte ale activarii SRAA

3. AII determina hipertrofie ventriculara stg (HVS)

+ vasoconstrictie si cresterea postsarcinii + cresterea
presarcinii => ischemie miocardica si de aritmii
ventriculare

4. Enzima de conversie determina inactivarea

bradikininei in peptide inactive.
Bradikinina contrabalanseaza actiunile AII prin :
vd, ↑tPA, ↑NO, ↑PC, ↓stresului oxidativ.
Tratamentul cu IEC scade activitatea A II si o creste
pe cea a bradikininei.
 Efectele
farmacologice ale IEC
 Efectele farmacologice ale IEC
1. vasodilatatia arteriala si venoasa - scade TA si intoarcerea venoasa
(presarcina si postsarcina)

2. scaderea hiperaldosteronism => pierdere de Na si retentie de

potasiu

3. scaderea eliberararii de catecolamine din medulosuprarenala

4. previnerea remodelarii cardiace + regresia HVS la bolnavii cu

insuficienta cardiaca

5. reducerea stressului oxidativ la nivelul fibrei musculare miocardice și

combaterea disfunctiei endoteliale => efect antiaterogenic si de
stabilizare a placii de aterom.

6. modificarea fibrinolizei endogene prin scaderea activitatii PA I si

cresterea activitatii tPA
 Efectele farmacologice ale IEC
Succesiunea evenimentelor in patogenia IC
disfunctie endoteliu

ateroscleroza

tromboza

infarct miocardic

remodelare cardiaca

insuficienta cardiaca
 CONTINUUMUL
CARDIOVASCULAR
 DOVEZI PERINDOPRIL DE-A LUNGUL
DOVEZI PERINDOPRIL
CONTINUUM-ULUI DE-A LUNGUL
CARDIOVASCULAR
CONTINUUM-ULUI
PERSPECTIVE CARDIOVASCULAR
PERindopril proSPective Effect on Coronary
aTherosclerosis by angiography and
IntraVascular ultrasound Evaluation

PERTINENT
PERindopril–Thrombosis,
Inflammation,
Endothelial dysfunction and
Neurohormonal activation Trial

PERFECT
PERindopril Function
of the Endothelium in
Coronary artery disease Trial

Endothelial function

 
PREFER study (PREstarium new Formulation antihypERtensive efficacy ), ), Clin Drug Investig 2009; 29 (12): 767-776The
767-776The PERSPECTIVE Study. Am J Cardiol. 2007;100:159-163. The PERTINENT substudy. Cardiovasc Res.
Res. 2007;73:237-246. The PERFECT
substudy. Cardiovasc Drugs Ther . 2007. Dzau VJ et al Cardiovascular Drugs Ther. 2002; 16:149-160. PROGRESS Collaborative Group. Lancet 2001; 358: 1033-1041. Results of the Randomized Perindopril and Remodeling in Elderly With Acute Myocardial
Infarction (PREAMI) Study. Arch Intern Med. 2006;166:659-666. Perindopril in Elderly People with Chronic Heart Failure (PEF CHF) study,
Indicațiile IEC
Efectele determinate de angiotensina II

 Legenda
PAI- inhibitorul activatorului plasminogenului
tPA- activatorul tisular al plasmingenului
EDHF- factor hiperpolarizant derivat din endoteliu
 Indicatiile IEC (1)
1. HTA- medicamente de prima intentie sau
asociate cu diuretice
Contraindicate in HTA din:
1. stenoza de artera renala bilaterala
2. IR avansata
3. sarcina

2. Insuficienta cardiaca
•previne progresia remodelarii si HVS
•creste rata de supravietuire a pacientilor cu 20% pt ca previne CI
si IMA prin ameliorarea conditiilor ce au deteminat IC si anume
ischemia miocardica

3. Infarctul miocardic acut

•previne remodelarea post IMA a VS
•scade riscul de reinfarct
 Indicatiile IEC (2)
4. HTA la diabetici
5.HTA cu nefropatie diabetica, sindromul nefrotic
• scade proteinuria
• creste albumina serica
• RENOPROTECTIE = prin scadere presiunii glomerulare
datorita vd. pe arteriola eferenta
6. HTA cu antecedente AVC
• scade riscul AVC 28% (Progress)
• scade riscul accidentelor vasculare totale cu 26%

PROGRESS = Perindopril pROgection aGainst

Recurent Stroke Study
 IEC
CLASE DE RECOMANDARE
NIVELE DE EVIDENȚA
 Clase de recomandare
 Clasa I Condiţii pentru care existǎ dovezi şi/sau acordul
unanim asupra beneficiului şi eficienţei unei proceduri
diagnostice sau tratament

 Clasa II Condiţii pentru care dovezile sunt

contradictorii sau exista o divergenţǎ de opinie privind
utilitatea/eficacitatea tratamentului
Clasa IIa Dovezile/opiniile pledeazǎ pentru
beneficiu/eficienţǎ
Clasa IIb Beneficiul/eficienţa sunt mai puţin
concludente

 Clasa III Condiţii pentru care exista dovezi şi/sau

acordul unanim ca tratamentul nu este util/eficient, iar în
unele cazuri poate fi chiar daunator
Nivele de evidenţǎ
 Dovezi de nivel A
Date provenite din mai multe studii clinice
randomizate sau metaanalize

 Dovezi de nivel B
Date provenite dintrun singur studiu
randomizat sau mai multe studii mari,
nerandomizate

 Dovezi de nivel C
Consensul de opinie al experţilor şi/sau
studii mici, studii retrospective, registre
 Utilizarea IEC în HTA si in alte
boli cardiovasculare
Indicatii Clasa de Nivel de
recomandare evidență

Controlul tensiunii arteriale I A

IC, disfuctie ventriculara stanga I A

sistolica, diabet, IM sau AVC,
boli coronariene cu risc
 Utilizarea IEC în scop preventiv
Utilizarea IEC in preventia secundara
Indicatii Clasa Nivel
evidență
Pacienti cu risc inalt (existenta unei boli I A
cardiovasculare sau diabet si un alt factor
de risc)
Utilizarea IEC in prevenirea mortii subite
Indicatii Clasa Nivel
evidență
Pacienti cu insuficienta cardiaca I A
Pacienti cu IM preexistent I A
Pacienti cu cardiomiopatie dilalativa I B
 Indicatiile IEC

Beneficiile IEC
vasculare
cardiace
cerebrale
renale
 Efectele secundare ale IEC
Sunt rare, medicamentele sunt bine tolerate

tusea seaca prin stimularea bradikininei 1-15%

hipotensiunea ortostatica - mai ales in asociere

cu diuretic si regim hiposodat
=> precautii
- inceperea tratamentului cu ¼ - ½ din doza
- intrerupere diuretice si regim hiposodat 2-3 zile inainte
- primele doze - clinostatism
 Efectele secundare ale IEC
Angioedem la 1%

Hiperpotasemie => se urmaresc electrolitii

IR reversibila la bolnavii cu stenoza de a.

renala bilaterala DE CE?

Leucopenie si febra – rar

Efecte
secundare
ale
IEC
 Contraindicatii ale IEC

sarcina => oligohidramnios  moarte fetala

alergia

stenoza de artera renala bilaterala

IR cind creatinina >3mg/dl

hiperkaliemia
 Inhibitorii de
receptori de angiotensina II
(SARTANII)
 SARTANII
Inhibarea SRAA poate face si in alt mod
decat prin IEC si anume prin:

micșorarea secretiei de renina prin beta

blocante
antagonisti de renina - aliskirenul
blocarea receptorilor de AII la nivel periferic
prin sartani
 SARTANII
AII are doua tipuri de receptori AT1 si AT2 .
Receptorii AT1 - determina disfunctia
endoteliala si efectul vasoconstrictor.
SARTANII BLOCHEAZA RECEPTORII AT1

Receptorii AT2 - determina vasodilatatie

Sarlazina a fost primul blocant de receptori AT1

descoperit, dar a fost putin folosit in perfuzii
intravenoase.
 SARTANII
losartan (Cozaar)
valsartan (Diovan)
irbesartan (Aprovel)
telmisartan (Micardis, Pritor)
candesartan (Atacand)

Sartani folositi astazi se pot administra oral

 SARTANII
Efecte farmacologice a IEC
vasodilatatie - scade TA
scaderea secretiei de aldosteron

Indicatii:
HTA
Insuficienta cardiaca
Pacienti cu reactii adverse la IEC
 SARTANII
Reactii adverse

mai putin frecvente ca a IEC

nu tuse si edem angioneurotic
toxicitate fetala
 SARTANII

Beneficiile folosirii sartanilor sunt

mai mari ca cele ale folosirii IEC?