HIPERTENSIUNEA ARTERIAL ENDOCRIN

Hipertensiunea arterial reprezint un factor de risc major pentru bolile cardiovasculare principala cauz de mortalitate ast zi ceea ce indic necesitatea identific rii i trat rii tuturor persoanelor hipertensive. Bolile endocrine sunt responsabile de un procent redus de cazuri de HTA; totu i, hipertensiunea fiind att de frecvent afectnd 1/6 din adul i chiar i o frac ie redus reprezint mii de pacien i. Totodat , disfunc iile endocrine pot fi implicate direct sau indirect n patogenia hipertensiunii arteriale primare, esen iale sau idiopatice.

Cauze endocrine ale hipertensiunii arteriale:

A. HTA mediat prin catecolamine B.HTA mediat de sistemul renin angiotensin

C. HTA mediat prin mineralocorticoizi D.HTA mediat prin volum E. HTA prin mecanisme necunoscute

A. HTA mediat prin catecolamine: catecolamine:

  

Feocromocitom i neuroblastom Stress acut (postoperator, hipoglicemie) Boli neurologice (tetraplegie, hipertensiune intracranian ) Exogen : simpatomimetice, IMAO, alimente cu tiramin

B. HTA mediat de sistemul renin angiotensin :

    

Renovascular Tumori secretante de renin Boli ale parenchimului renal Coarcta ia de aort HTA estrogen indus (?) (?)

C. HTA mediat prin mineralocorticoizi:

    

Hiperaldosteronismul primar Sindromul Cushing Sindromul adrenogenital congenital Rezisten a la glucocorticoizi Deficien a de 11 F hidroxisteroidhidroxisteroiddehidrogenaz Exogen : liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi

D. HTA mediat prin volum:



 

Reten ia de sodiu la nivel renal (sindrom Liddle sau Gordon) Acromegalia Cre terea volumului intravascular intrav (policitemia)

E. Mecanisme necunoscute:

   

Hipercalcemia (hiperparatiroidism) Hipotiroidism Terapia cu steroizi gonadici HTA gesta ional .

HTA mediat prin mineralocorticoizi:

   

Hiperaldosteronismul primar Sindromul Cushing Sindromul adrenogenital congenital Deficien a de 11 F hidroxisteroidhidroxisteroiddehidrogenaz Exogen : liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi

a, HIPERALDOSTERONISMUL PRIMAR
 

Sindrom descris de Conn care se datoreaz producerii excesive de aldosteron de c tre corticosuprarenal . Excesul cronic de aldosteron are drept rezultat: reten ie de sodiu, deple ie de potasiu, alcaloz hipokalemic i hipertensiune arterial . Frecven a - 0,05 i 2% din popula ia hipertensiv iar Conn consider c 10 pn la 20% din bolnavii cu HTA esen ial au mici adenoame glomerulare hipersecretante de aldosteron. Sindromul este mai frecvent ntre 30 i 50 ani i afecteaz n special femeile (raport 3:1 fa de b rba i).

Etiologie:


 

adenom adrenocortical solitar al zonei glomerulare, produc tor de aldosteron (sindromul Conn clasic) 65% hiperplazia uni sau bilateral difuz , micromicrosau macronodular 30% (hiperaldosteronismul idiopatic) carcinomul adrenocortical hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi.

Fiziopatologie:
Excesul de aldosteron va duce la: - reten ie de sodiu prin ac iunea la nivelul tubului renal distal, ceea ce va duce la hipernatremie i expansiune a volumului lichidelor extracelulare cu hipertensiune arterial consecutiv ; - deple ie potasic prin cre terea elimin rii urinare de potasiu cu hipokalemie; asocierea hipokalemiei cu hiperkaliurie reprezint un criteriu sigur de hiperaldosteronism (n absen a tratamentului prelungit cu diuretice sau laxative); - stimularea direct a secre iei de ioni de H+ care, asociat acumul rii intracelulare de H+ n locul K+ pierdut, determin alcaloza metabolic cu cre terea pHpHului plasmatic, a bicarbona ilor i rezervei alcaline; - cre terea excre iei de magneziu; -deprimarea sistemului renin - angiotensin .

Tablou clinic: clinic:

Se caracterizeaz prin asocierea a trei sindroame:  cardiovascular  neuromuscular  renourinar

1, Sindromul cardiovascular


Constant, se caracterizeaz prin hipertensiune arterial sistolo-diastolic benign , cu valori de sistolopn la 200 mmHg pentru maxim , i 100 mmHg pentru minim , cu toleran bun i valori n general constante. Bolnavii pot prezenta:
   

Rar hipertensiunea arterial are evolu ie malign .

cefalee occipital , frontooccipital sau n casc , grea i v rs turi sc derea tensiunii n ortostatism bradicardie.

2. Sindromul neuromuscular
Prezent n majoritatea cazurilor, are manifest ri variate. - Constanta este astenia muscular cu aspect miasteniform cu jen la degluti ie, imposibilitatea de a ine capul vertical, ptoz palpebral bilateral . - Pe fondul asteniei musculare pot ap rea accese paretice paroxistice, instalate brusc, cu impoten func ional tranzitorie; se manifest frecvent la nivelul membrelor inferioare i au evolu ie ascendent . - Se mai descriu paralizii musculare flasce cu hipotonie, asimetrice i contrac ii musculare bru te, cu senza ie de arsur , cu revenire rapid i spontan , frecvente la mu chii gambei. - Crizele sunt nso ite de diminuarea sau abolirea reflexelor osteotendinoase. osteotendinoase. Aceste manifest ri neuromusculare pot deveni manifeste sau sunt exagerate prin administrarea de diuretice n tratamentul hipertensiunii arteriale sau pentru combaterea edemelor. -Izolat sau alternnd cu episoadele descrise apar fenomene de hiperexcitabilitate neuromuscular : crampe i spasme musculare, acroparestezii, n special de extremit i, semnele Chvostek i Trousseau, crize de tetanie sau contractur generalizat

3. Sindromul reno-urinar renoConstant, se manifest prin:

  

poliurie (ntre 3 i 5 litri/24 ore) nicturie poliuria este urmat adesea de polidipsie compensatoare Deple ia potasic este cea care determin nefropatia kaliopenic (sau diabetul potasic) caracterizat prin sc derea capacit ii de concentrare - densitate urinar sub 1015, urin cu pH-ul neutru sau alcalin, prin secre ie pHexcesiv de ioni de amoniu i de biocarbonat, azotermie moderat . Evolu ia prelungit duce la leziuni renale cu caracter particular - nefropatie cu leziuni arteriale i ale tubilor proximali de tip degenerativ.

Investiga ii paraclinice (1): (1):

a) Teste func ionale directe: 1. Dozarea aldosteronului plasmatic i urinar i a tetrahidroaldosteronului urinar dup regim normosodat i 6 ore de repaus la pat eviden iaz :  hiperaldosteronemie (cu valori de - peste 20 ng/dl n adenoame i - sub 20 ng/dl n hiperplaziile adrenocorticale);  hiperaldosteronurie (cu valori medii de 37,6 3 Qg/24 ore n adenoame i 22,5 1,5 Q/24 ore n hiperplaziile adrenale). Concentra ia plasmatic a aldosteronului nu se modific sau chiar scade dup 2 - 4 ore de ortostatism n cazul adenoamelor adrenocorticale Ortostatismul produce cre teri ale aldosteronemiei la cei cu hiperplazie adrenal . 2. Dozarea unor precursori hormonali (DOC, corticosteron, 18 hidroxicorticosteron) - poate ar ta cre terea produc iei acestora. 3. Activitatea reninei plasmatice (ARP) este diminuat sau absent n hiperaldosteronismul primar (spre deosebire de cel secundar unde ARP este crescut ).

Investiga ii paraclinice (2): (2):

b) Teste func ionale indirecte:

   

1. Ionograma seric i urinar repetat la 3 - 4 zile consecutiv, sub regim sodic normal i nefolosirea diureticelor i/sau laxativelor n timpul probelor sau n zilele ce le preced, eviden iaz : hipokalemie cu valori sub 2 mEq/l; hiperkaliurie peste 60 - 70 mEq/24 ore; hipernatremie moderat (138 - 152 mEq/) cu hipercloremie; alcaloz hipercloremic . Raportul urinar i salivar Na+/K+ este sc zut sub 2. 2. Examenul urinii arat : izostenurie, proteinurie, alcalinitate. 3. Traseul electrocardiografic prezint modific ri induse de tulbur rile hidroelectrolitice (n special de hipokalemie): PQ scurtat, QT alungit, QRS cu amplitudine crescut , ST subdenivelat, unda T aplatizat sau inversat , unda U vizibil . 4. Electromiograma eviden iaz semne de excitabilitate neuromuscular : multiplete, dublete, triplete.

Investiga ii paraclinice (3): (3):

c) Teste dinamice - se folosesc:  testul de nc rcare salin : administrarea a 200 mEq NaCl timp de 3 zile duce n mod normal la supresia secre iei de aldosteron i cre terea moderat a natriurezei. n sindromul Conn se produce ns o sc dere important a potasemiei.  proba la Spironolacton (testul Biglieri). Spironolactona corecteaz tulbur rile electrolitice din hiperaldosteronism, ducnd la - cre terea potasemiei n hiperaldosteronismul primar - absen a r spunsului n hipopotasemiile de alt natur . d) Investiga iile imagistice - permit eviden ierea i localizarea tumorii: examene radiologice, arteriografie, ultrasonogram , scintigrafie suprarenal , tomografie computerizat , rezonan magnetic rezonan

Diagnosticul pozitiv
Sugerat de clinic este confirmat de datele de laborator (hipokalemie cu hiperkaliurie, mineralocorticoizi crescu i cu activitatea reninei plasmatice sc zut ) i imagistice.
1. Teste de screening i confirmare la pacien i hipertensivi cu hipokalemie spontan i u or provocabil : Screening: raport conc. plasmatic a ADS/ARP crescut Confirmare:  Aldosteron crescut i nesupresibil  ARP sc zut  Secre ia de glucocorticoizi normal 2. ncadrare n forme clinice: clinice: Examen CT diagnostic diferen ial ntre adenom i hiperplazie Scintigrama cu iod-colesterol : iod Captare asimetric dup 48 ore adenom  Captare simetric dup 72 de ore hiperplazie Cateterizarea vv. suprarenale cu dozarea aldosteron diferen iaz formele unilaterale (adenom) de cele bilaterale (hiperplazie) n hiperplazia bilateral apare supresie a ADS dup infuzia salin n hiperaldosteronismul supresibil la glucocorticoizi apare supresia la DXM 2mgx3 zile.

Diagnosticul diferen ial

1.Hiperaldosteronismul secundar 1.Hiperaldosteronismul HTA renovascular Tumori secretante de renin Boli de parenchim renal Coarcta ia de aort HTA estrogen indus cu hipertensiune din:

2. HTA mediat prin mineralocorticoizi de alte cauze: Sindromul Cushing; Sindromul adrenogenital congenital deficit de 11 beta i 17 alfa hidroxilaz ; Rezisten a la glucocorticoizi Deficien a de 11 F hidroxisteroid dehidrogenaz ; Exogen : liqviritie, glucocorticoizi, mineralocorticoizi.

Evolu ie i complica ii:



Evolu ia sindromului Conn: persisten a HTA la 25% dintre pacien i postoperator Complica ii: aritmii, nefropatia hipokalemic , complica ii ale hipertensiunii arteriale.

Tratamentul sindromului Conn

Obiective: - excluderea sursei de aldosteron tratarea tulbur rilor electrolitice Este individualizat func ie de forma clinic , vrst i starea bolnavului. 1. Tratament chirurgical - n adenomul glomerular se practic adenomectomie sau adrenalectomie subtotal sau total (n func ie de dimensiuni i aspectul histologic) cu controlul adrenalei controlaterale. n hiperplazia adrenal bilateral macro- sau micronodular se indic macrosuprarenalectomia bilateral total sau subtotal . 2. Tratamentul medicamentos Preoperator, n formele hiperplazice, n cazuri inoperabile sau la bolnavii cu leziuni renovasculare i cardiace avansate, se utilizeaz terapia reechilibrant a balan ei de potasiu, cu: - Spironolacton : 100 - 300 mg/zi n tratamente de durat i 5 - 7,5 mg/kg/zi preoperator; - Amilorid - C: 10 - 40 mg/zi la adult i 0,625 mg/kg/zi la copii; - Captopril: de la 25 - 50 mg/zi la 450 mg/zi. n cancerul glomerular se poate utiliza Cisplatin (Platinol) n doze mari timp ndelungat

Prognostic:


bun n cazul tratamentului precoce i eficient prost n cazul apari iei complica iilor.

Hiperaldosteronismul supresibil la Dexametazona: Dexametazona:

Descris pentru prima oara in 1966 la tata-fiu se transmite dupa un tatamodel autozomal dominant. Hipertensiunea arteriala este severa, cu o rata mare a mortii premature prin accident vascular hemoragic sau ruptura de anevrism interacranian. interacranian. Screening-ul pentru anevrisme interacraniene prin rezonanta Screeningmagnetica este indicata pentru pacientii cu aceasta afectiune. Evaluarea paraclinica evidentiaza grade variabile de hiperaldosteronism cu supresia ARP. Boala este caracterizata prin scadere HTA si hiperaldosteroismului dupa administrare de Dexametazona. Terapia optima este supresia ACTH-ului cu glucocorticoizi asociat ACTHcu blocajul mineralocorticoid cu Spironolactona sau Amilorid.

Genetica hiperaldosteronismului Genetica hiperaldosteronismului supresibil la DXM

MappingMapping-ul genei CYP 11B 11 B hidroxilaza- la hidroxilazapacientii cu hiperaldosteronism supresibil la DXM a evidentiat prezenta unei gene himerice creata prin recombinarea non-omoloaga in care capatul non5 al CYP 11B1 a fuzionat cu capatul 3 al genei 11B1 CYP 11B2. Astfel, activitatea enzimatica a 11 beta-hidroxilazei betaimpune sinteza aldosteronului sub actiunea unui element promotor responsiv la ACTH. Punctul de crossing-overul prezinta variatii intre al crossingdoilea intron al 11 beta hidroxilazei si exonului 4 al 11 beta-hidroxilazei. beta-

b. Hipertensiunea din sindromul Cushing: Cushing:

Pacien ii cu sindrom Cushing prezint hipertensiune uneori sever i care poate cauza importante leziuni cardiovasculare. Fiziopatologie: Hipertensiunea din hipercorticism se datoreaz : - hipersecre iei de glucocorticoizi i mineralocorticoizi care determin reten ie hidrosalin , hipervolemie i hipertensiune oscilant ; - ulterior prin hipertrofie vascular se produce cre terea rezisten ei vasculare periferice i permanentizarea hipertensiunii arteriale; - cre terii nivelului substratului reninic sub ac iunea glucocorticoizilor n exces; - cre terea reactivit ii vasculare la catecolamine. Clinic, Clinic, hipertensiunea arterial din sindromul Cushing este constant i se instaleaz precoce; cresc att maxima ct i minima, la valori foarte mari, ini ial HTA este oscilant apoi, cu timpul, se permanentizeaz . Diagnostic: Diagnostic: prezen a tr s turilor clinice impun testul de supresie la Dexametazon overnight care este o procedur screening simpl i sigur pentru a eviden ia pacien ii cu sindrom Cushing.

c, Hiperplazia adrenal congenital .



Hipertensiunea arterial apare obi nuit n deficitul congenital de 11 F hidroxilaz i 17 E hidroxilaz , deoarece blocarea steroidogenezei apare n aval de etapa form rii DOC, care astfel se va produce n exces. Tr s turile clinice ale HTA la ace ti pacien i sunt tipice HTA mineralocorticoide. Dac deficitul enzimatic este par ial, HTA este mai pu in sever .

d, Rezistenta la Glucocorticoizi:


Rezistenta la cortizol este definita cand se constata o secretie crescuta de cortizol la un pacient fara evidenta de sindrom Cushing si se caracterizeaza prin HTA cu alcaloza hipokalemica si cresterea secretiei de androgeni adrenali. Cortizolul are un ritm circadian pastrat dar nu se supreseaza cu doze conventionale de Dexametazona. Cauza este un defect al genei receptorului glucocorticoid. Mutatii ale genei se coreleaza cu afectarea legarii cortizolului de receptor sau ale translocarii complexului hormon-receptor. hormon-

e, Excesul aparent de mineralocorticoizi

Hipertensiunea mineralocorticoida prin excesul aparent de mineralocorticoizi este o forma de hipertensiune cu renina scazuta, aldosteron scazut si hipokalemie, descrisa in special la copii. Clinic: prezinta statura mica, sete si poliurie, hipertensiune si hipokalemie. Boala se mosteneste dupa un model autozomal recesiv.

e, Excesul aparent de mineralocorticoizi - etiologie



Deficitul de conversie al cortizolului la cortizon, secundar deficitul enzimei 11 betahidroxisteroidenzimei betahidroxisteroiddehidrogenaza In ciuda defectului de conversie, pacientii cu exces aparent de mineralocorticoizi nu au aspect cushingoid. Mecanismul de feedback negativ se mentine intact iar rata secretiei cortizolului mentine concentratia plasmatica a cortizolului in limite normale in ciuda metabolismului alterat. Totusi, chiar cand concentratia de cortizol circulant este normala, acestea se comporta ca un mineralocorticoid potent la nivel renal si colonic. Dexametazona, supresand secretia de cortizol endogen, induce natriureza, retentie de potasiu si scade nivelul de TA, putand fi utilizata ca tratament la pacientii cu exces aparent de mineralocorticoizi.