Distrofiile Definiie: Distrofiile sunt procese patologice determinate de tulburri ale metabolismului general sau local (cu interesarea

anumitor substane sau grupuri de substane) care afecteaz troficitatea celular i tisular. Distrofiile sunt leziuni patologice elementare care reprezint expresia morfopatologic a alterrilor metabolice survenite la nivel celular i/sau tisular. Pot apare practic n orice afeciune, fie congenital, fie dobndit, datorit perturbrilor metabolice care apar indiferent de cauza procesului patologic. Leziunile distrofice pe care le pune n eviden examenul histopatologic (coloraii uzuale i coloraii histochimice) reprezint stadii tardive ale alterrilor metabolice; n faza lor iniial alterrile metabolice sunt prea fine pentru a fi evideniate n microscopia optic. De aceea, studiul amnunit al distrofiilor este n general dificil, necesitnd nu numai metode histopatologice curente ci i metode imunohistochimice i mai ales de microscopie electronic; microscopia electronic evideniaz alterri ale oragnitelor celulare; membran, matrix-ul citoplasmatic, mitocondrii, reticul endoplasmic, ribozomi, complex Golgi etc. Clasificare: Distrofiile se clasific dup natura substanei chimice al crei metabolism este alterat: - distrofii proteice - distrofii lipidice - distrofii glucidice - distrofii ale substanelor minerale - distrofii ale pigmenilor 1. Distrofiile proteice Definiie: Distrofiile proteice sunt leziuni celulare sau interstiiale determinate de alterarea metabolismului proteic. Clasificare: Distrofiile proteice se clasific dup sediul alterrii metabolice: distrofii proteice celulare (parenchimatoase) distrofii hidroprotidice distrofia hialin intracelular degenerescena Zencker distrofii proteice ale substanei intercelulare (ale stromei) distrofia (degenerescena) hialin (hialinoza) distrofia (degenerescena) fibrinoid amiloidoza 1.1. distrofii proteice celulare (parenchimatoase) 1.1.1.distrofii hidroprotidice Distrofiile hidroprotidice sunt distrofii proteice n care se produce modificarea strii coloide a proteinelor citoplasmatice precum i alterri ale organitelor celulare datorit

tulburrii metabolismului celular al apei i ionilor. Tulburrile metabolismului celular al apei i ionilor apar n diferite stri patologice care altereaz funcia de permeabilitate selectiv i de transport activ al membranei plasmatice, ducnd astfel la variaii ale hidratrii celulare. Cele mai importante modificri implicate n tulburrile metabolismului celular al apei i ionilor sunt: scderea cantitii de ATP (transportul ionilor de Na+ i K+ prin membran este un proces activ care necesit consum de ATP), pierderea pemeabilitii selective membranare (alterarea structurii membranei celulare), creterea Na+ extracelular i modificrile de pH ale mediului extracelular. Consecinele acestor tulburri sunt diferite n fucie de intensitatea metabolismului celular i funcia celulelor. Cele mai afectate sunt celulele care n mod normal ndeplinesc o funcie de transport ionic, cum ar fi celulele tubulare renale, celulele musculare cardiace, hepatocitele etc (n general celule cu un metabolism foarte activ). Cel mai frecvent ntlnit n practic este scderea ATP (hipoxie, insuficiena aportului de factori nutritivi, unele toxice de natur biologic sau chimic, hiperfuncia celular etc). In celul ptrund sodiu i calciu, n timp ce potasiul i magneziul prsesc celula. Modificarea concentraiei ionice intra i extracelulare este urmat de modificarea presiunilor osmotice i, corespunztor, o ptrundere masiv de ap intracelular - gonflare celular. De asemenea, alterrile sistemului intracelular de membrane i pompe ionice vor duce la modificri de volum ale compartimentelor celulare (de exemplu condensarea mitocondriilor i creterea volumului ergastoplasmei). Dac procesul continu, apar tulburri majore ale permeabilitii membranare; moleculele mari, inclusiv enzimele, vor difuza din celul spre mediul extracelular. Acest proces are loc i ntre compartimentele intracelulare. Modificrile structurale, evideniate cu ajutorul microscopului electronic, constau n condensarea cromatinei nucleare, dilatarea reticulului endoplasmatic i condensarea compartimentului intern al mitocondriilor. n scurt timp mitocondriile se balonizeaz. Pn n acest stadiu modificrile sunt reversibile. Cauzele distrofiilor hidroprotidice: infecii acute intoxicaii arsuri inaniie

Mecanismul apariiei leziunilor distrofice hidroprotidice n aceste circumstane nu este bine elucidat; se apreciaz c un rol important l-ar avea anoxia care nsoete starea de oc din aceste afeciuni sau o deviere a utilizrii ATP-ului de la transportul activ transmembranar ctre procesele interne de sintez proteic care au loc n strile patologice respective. n funcie de gradul afectrii se descriu mai multe tipuri de distrofii hidroprotidice citoplasmatice: intumescena clar intumescena tulbure (distrofia granular) degenerescena granular distrofia vacuolar Toate aceste modificri sunt reversibile.

1.1.1.1. Intumescena clar (hidrops, edem celular) Exemplul tipic de intumescen clar este cazul nefrozei osmotice; celulele sunt mrite de volum iar citoplasmele sunt transparente, clare; nucleii sunt de asemenea mrii de volum cu cromatina dezorganizat. 1.1.1.2. Intumescena tulbure Intumescena tulbure a fost descris n special la organele parenchimatoase (cord, ficat, rinichi). Modificrile vizibile la examenul cu ochiul liber permit diagnosticul de probabilitate: organele sunt mrite de volum i greutate, capsula este subiat, sub tensiune, consisten sczut i friabilitate mrit; caracteristic este aspectul opac i umed, parenchimul prnd s se omogenizeze (aspect de carne fiart vizibil prin transparena capsulei sau pe suprafaa de seciune). Examenul microscopic permite diagnosticul de certitudine: celulele sunt mrite de volum, rotunjite, cu citoplasm fin sau grosolan granular; tinctorialitatea (colorabilitatea) citoplasmei este mai intens datorit aglomerrii de granulaii. Granulaiile din citoplasm nu au caractere histochimice speciale; se dizolv sub aciunea unor soluii slab acide sau alcaline. La examenul cu microscopul optic se observ alterri structurale, cea mai important fiind balonizarea mitocondrial. Mitocondriile sunt organite a cror funcie principal este aceea de a transforma energia legturilor covalente dintr-o mare varietate de substraturi n energia de legare a gruprilor fosfat din ATP; electronomicroscopic, mitocondriile prezint o membran dubl (ntre foiele creia se delimiteaz compartimentul mitocondrial extern); membrana intern delimiteaz matricea mitocondrial (compartimentul mitocondrial intern) i se invagineaz spre interior, formnd numeroase cute (criste mitocondriale). Balonizarea mitocondrial este o modificare structural care const n tergerea pn la dispariie a cristelor mitocondriale; matricea devine transparent, mitocondria transformndu-se ntr-o vezicul delimitat de o membran; fiziopatologic, modificrile corespund blocrii totale sau pariale a respiraiei, consecina imediat fiind privarea membranei celulare de energia necesar trasportului activ al ionilor i meninerii integritii structurale. n acest stadiu, leziunea este reversibil dac dispare factorul care a indus modificrile, celulele revin la normal. 1.1.1.3. Degenerescena granular n stadii mai avansate degenerescen granular leziunile nu mai sunt reversibile. Se produce comasarea i contopirea granulelor protidice (granulaiile intracitoplasmatice sunt vizibile ncrcare hipergranular); granulaiile sunt persistente la aciunea soluiilor slab acide sau alcaline (diagnostic diferenial cu distrofia granular), evoluia leziunii este ctre citopicnoz. Distrofia granular trebuie difereniat de modificrile care se produc n celule n cazul alterrilor cadaverice incipiente. 1.1.1.4. Distrofia (degenerescena) vacuolar Distrofia (degenerescena) vacuolar se asciaz frecvent cu intumescena tulbure sau celelalte forme ale distrofiilor hidroprotidice i poate precede instalarea altor distrofii (de exemplu distrofiile lipidice). Celulele sunt mrite de volum, tumefiate, citoplasma este clar, palid, cu puine granulaii intracitoplasmatice i cu numeroase vacuole mari, uneori acestea putnd masca nucleul - practic celula capt un aspect spumos i reticular. Examenul electrono-microscopic evideniaz balonizare foarte important a mitocondriilor, cu dispariia total a cristelor i membranei interne, evetual fragmentarea cristelor, mitocondria transformndu-se ntr-o vezicul cu numeroase vezicule mici n

interior (rezultate din balonizarea cristelor fragmentate). Aceste leziuni, ireversibile, au fost puse n eviden n celulele hepatice i renale dup intoxicaii cu tetraclorur de carbon, hepatectomie parial, diet insuficient i dezechilibrat. Leziunile pot fi reversibile, dac alterarea complexului nucleo-citoplasmatic nu este prea intens. 1.1.2.distrofia hialin intracelular Definiie: Distrofia hialin (degenerescena hialin) intracelular este o distrofie din grupul ditrofiilor proteice care se caracterizeaz prin acumularea n celule a unui material nestructurat numit hialin. Hialinul apare sub forma unor teritorii omogene, acidofile, uor refringente, care se coloreaz histochimic de aceeai manier cu proteinele. Studiile efectuate cu ajutorul microscopiei electronice permit descrierea a mai multe tipuri de hialinizare intracelular. 1.1.2.1. Hialinizarea hialoplasmic Const n acumularea de proteine la nivelul substanei fundamentale a citoplasmei, fr a avea vreo relaie cu sistemele membranare. Este descris la nivelul hepatocitelor la alcoolici, sub forma unor picturi neregulate sau ca o reea perinuclear. Depozitele de acest gen poart numele de hialin Mallory; este alctuit n principal din citokeratine. n microscopia electronic, corpii Mallory apar ca aglomerri de filamente intermediare, dense, cu limite imprecis trasate, nedelimitate de membrane. La pacienii cu sindrom Cushing celulele bazofile hipofizare pot cpta un aspect omogen, sticlos - celule Crooke (material de asemenea cu aspect fibrilar n microscopia electronic). Acelai tip de depozite citoplasmatice apare i n macrofagele alveolare pulmonare n azbestoz. 1.1.2.2. Hialinizarea mitocondrial n hepatocitele alcoolicilor se acumuleaz picturi hialine la nivelul mitocondriilor megamitocondrii cu diametrul de ordinul unei hematii. Fenomene similare se ntlnesc uneori la nivelul celulelor tubulare renale. Expresia electrono-microscopic a acestor modificri este reprezentat de condensare mitocondrial cu creterea densitii i balonizarea cristelor mitocondriale; uneori pot fi identificate incluzii cristaline intramitocondriale. Megamitocondriile se caracterizeaz printr-o dimensiune anormal de mare i aberaii de form. 1.1.2.3. Hialinizarea intraergastoplasmic Cea mai bine reprezentat este cea care apare la plasmocite n stri de hiperimunizare. n reticulul ergastoplasmic se acumuleaz mase globulare de proteine (corpii Russel) - agregate rotund-ovalare de material amorf neomogen ca densitate electronic formate din acumulri de imunoglobuline n reticulul endoplasmic. 1.1.2.4. Hialinizarea lizozomal Este cea mai frecvent form de degenerescen hialin intracelular i se ntlnete n stri patologice foarte diverse. Se poate datora acumulrii de proteine plasmatice resorbite de celule sau unor fenomene de autofagie. Acumularea de proteine plasmatice a fost descris la nivelul hepatocitelor, celulelor corticosuprarenale i mai ales n celulele tubulare renale de la nivelul tubului contort proximal care resorb proteinele plasmatice filtrate n exces n urin n condiiile existenei unei tulburri a permeabilitii glomerulare. Vacuole autofagice se ntlnesc i n celulele parenchimatoase (ficat, rinichi, sistem nervos) plasate n condiii nefavorabile: hipoxie, intoxicaii. Aspectul ultrastructural este reprezentat de granule de densiti electronice variate, de obicei cu aspect omogen, delimitate de membrane.

1.1.3. degenerescena Zencker

Definiie: Degenerescena Zenker (distrofia ceroas) este o leziune a esutului muscular striat care const ntr-o degenerecen a fibrelor musculare cu interesarea tuturor elelmentelor structurale ale acestora: miofibrile (inclusiv miofilamente), sarcoplasma, nucleii. Degenerescena Zenker apare la nivelul muchilor striai (drepi abdominali, diafragm) n stri infecioase grave (febra tifoid, pneumonie). Macroscopic, esutul muscular este palid, foarte moale i friabil cu aspect ceros, apar rupturi ale fibrelor musculare nsoite de mici puncte hemoragice. Microscopic, la microscopul optic se observ fragmente sau poriuni de fibre musculare care i-au pierdut striaiile; sarcoplasma are aspect nestructurat, amorf. Nucleii se modific progresiv i dispar. Este adesea vorba mai degrab de o necroz dect de o degenerescen. 1.2. distrofii proteice ale substanei intercelulare (ale stromei) Definiie: Distrofiile proteice ale substanei intercelulare sunt acele procese patologice n care se produce o degradare structural a componentelor substanei fundamentale (se modific raportul structural dintre fibre i substana fundamental, componenta fibrilar colagenic fiind alterat); la aceasta se asociaz acumularea la nivelul su a unor substane proteice anormale. Substana intercelular este o component a esutului conjunctiv i a esuturilor derivate din acesta; este format din: - componenta fibrilar - substana fundamental a. componenta fibrilar este reprezentat de colagen care este alctuit din: - fibre colagenice propriu-zise - fibre de reticulin - fibre de elastin. b. substana fundamental ocup spaiul dintre fibre, este amorf i din punct de vedere chimic este format din substane care, dup originea lor, se mpart n: constitueni chimici de origine tisular (din esutul conjunctiv) constitueni chimici de origine plasmatic constitueni chimici cu origine dubl, plasmatic i tisular

Constitueni chimici de origine tisular (din esutul conjunctiv) sunt: - acid hialuronic - heparitin-sulfat (mucopolizaharidele acide) - condroitin sulfai A, B, C - mucoproteine - condroitin - proteine (colagen solubil) - keratosulfai Constitueni chimici de origine plasmatic: - albumine - globuline - fibrinogen vitamine hormoni ioni

Constitueni chimici cu origine dubl, plasmatic i tisular: - imunoglobuline - metabolii - enzime - ap Proporiile dintre aceti compui variaz cu esutul, starea funcional i cu condiiile patologice. Substana intercelular reprezint unul dintre principalii intermediari ai schimburilor intercelulare ca i a schimburilor dintre celul i mediul celular, factorii agresivi ai mediului acionnd asupra funciei celulei prin intermediul substanei intercelulare. Substana intercelular 1 Componenta Fibre de colagen propriu-zise fibrilar Fibre de reticulin Fibre de elastin 2 Substana Constitueni chimici de fundamental origine tisular (din esutul conjunctiv)

Constitueni chimici origine plasmatic

de

Constitueni chimici cu origine dubl, tisular i plasmatic

acid hialuronic condroitin sulfai A, B, C condroitin keratosulfai heparitin-sulfat (mucopolizaharidele acide) mucoproteine proteine (colagen solubil) albumine globuline fibrinogen vitamine hormoni ioni imunoglobuline enzime metabolii ap

1.2.1.distrofia (degenerescena) hialin (hialinoza) Definiie: Distrofia hialin este o distrofie proteic a substanei intercelulare caracterizat printr-o alterare structural a fibrelor colagenice care i pierd individualitatea, se omogenizeaz i formeaz cu substana fundamental o mas unic denumit hialin. Aceast substan se depune (acumuleaz) n esutul conjunctiv. Compoziia chimic i modul de formare ale hialinului nu sunt bine cunoscute; la constituirea materialului descris par s contribuie componente ale membranelor bazale i unele proteine plasmatice exsudate. Localizri: Hialinul se poate forma: la nivelul ovarului corpii albicans; la nivelul capsulei splenice, de regul n legtur cu vrsta; la nivelul seroaselor - n aderenele pleurale i peritoneale care se formeaz dup inflamaiile acestora; la nivelul leiomioamelor uterine care sufer frecvent fenomene de degenerescen hialin;

 n pereii arteriolelor se depune iniial subendotelial, ulterior, cnd depozitul de hialin

se mrete, nglobeaz i nlocuiete celulele musculare netede, n final apare atrofia tunicii medii, peretele se ngroa i lumenul se ngusteaz arterioloscleroz. Macroscopic cnd depozitul de hialin este n cantitate mai mare este vizibil la examenul cu ochiul liber: se prezint ca o mas omogen, albicioas, translucid, nestructurat, asemntoare cartilajului hialin. Are consisten dur. Microscopic se prezint ca o mas omogen, astructurat, care se coloreaz cu eozin (este eozinofil sau acidofil) i cu fucsin acid (PAS pozitiv). 1.2.2.distrofia (degenerescena) fibrinoid Definiie: Distrofia (degenerescena) fibrinoid denumit i necroz fibrinoid este procesul patologic caracterizat printr-o alterare structural a substanei intercelulare a esutului conjunctiv care intereseaz cele dou componente ale sale: substana fundamental i fibrele colagenice. Mecanism de producere: se presupune c leziunile iniiale apar n substana fundamental unde se produce o hiperhidratare (umflare). Ulterior, are loc o degradare progresiv i n etape a fibrelor colagenice. Acestea se edemaiaz i mresc volumul i se fragmenteaz grosolan, fragmentele descompunndu-se n fibrile care n final se dizolv. n interstiiu se depune o substan extrem de eozinofil, cu aspect similar fibrinei fibrinoid. Fibrinoidul are aceleai caracteristici de tinctorialitate ca i fibrina: se coloreaz n rou cu eozin i n galben cu picrofucsina Van Gieson. Microscopia electronic i imunofluorescena relev faptul c la formarea leziunilor de degenerescen fibrinoid particip n mare msur fibrina exsudat. Unii autori consider c degenerescena fibrinoid este legat de alterrile fibrelor colagene sub influena modificrilor locale de pH, dei aspecte similare apar i n zone unde fibrele colagene sunt mai rare; alii susin c la baza acestor modificri stau alterrile substanei fundamentale - mucopolizaharidele ar precipita sub aciunea proteinelor bazice eliberate de esuturile lezate. Clasificare: Sunt descrise dou tipuri de degenerescen fibrinoid: degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip fibrinogenul i fibrina, degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip gama-globulinele. Localizare: Degenerescena fibrinoid face parte din tabloul lezional al bolilor cu component imun: febra reumatismal, artrita reumatoid, lupusul eritematos diseminat etc. Degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip fibrina a fost ntlnit n purpura trombocitopenic; degenerescena fibrinoid n care la formarea fibrinoidului particip gama-globulinele este ntlnit n febra reumatismal, lupusul eritematos diseminat, panarterita nodoas, glomerulonefrite. Alte circumstane n care apare degenerescen fibrinoid sunt reprezentate de afeciuni vasculare: n pertele arterelor musculare n hipertensiunea arterial malign sau n placent n cazul hipertensiunii arteriale de sarcin. Degenerescena fibrinoid poate apare i n planeul ulcerelor gastrice, reprezentnd semn de activitate al procesului ulceros. Examen microscopic: Degenerescena fibrinoid a fost intens studiat n cazul reumatismului poliarticular acut. n esutul conjunctiv al valvelor cardiace sau al miocardului, precum i n tesuturile

periarticulare apar leziuni de distrofie fibrinoid constnd n modificri la nivelul substanei fundamentale i al fibrelor colagene; n cazuri deosebit de severe, cnd esuturile n care i are sediul leziunea sufer o distrucie complet, se poate vorbi de necroz fibrinoid. Teritoriile cu degenerescen fibrinoid se prezint ca zone nestructurate cu aspect omogen, fin granular, colorate n rou att n coloraii H-E, ct i PAS. Leziunile sunt ireversibile; teritoriile de necroz fibrinoid evolueaz pn la scleroz rezultnd leziuni cicatriciale restrnse sau ntinse; afectarea funciei organului afectat este variabil, n funcie de gradul de ntindere al teritoriilor de fibroz cicatricial. 1.2.3. amiloidoza Definiie: Amiloidoza (distrofia amiloid) este o distrofie de tip proteic caracterizat prin acumulare i depozitare n interstiiile esutului conjunctiv, la nivelul membranelor bazale ale endoteliilor i epiteliilor a unor proteine anormale cu caractere tinctoriale particulare, denumite generic amiloid. Depunerile pot fi att de mari nct s duc la impietarea major a funciei organului respectiv - deces prin insuficiena renal, de exemplu. Structura amiloidului: Amiloidul este o substan de natur glicoproteic. Histochimic este metacromatic cu violetul metil sau violetul de genian, se coloreaz cu Rou de Congo i polarizeaz lumina dup aceast colorare; devine fluorescent dup tratarea cu tioflavin T. Microscopia electronic relev faptul c amiloidul este alctuit din fibrile dispersate, dispuse neregulat. Structura fibrilar permite persistena schimburilor nutritive n organele afectate i, n plus, permite absorbia a diferite substane, fapt care i confer o mare variabilitate chimica. Din punct de vedere chimic, amiloidul este alctuit din fibrile proteice (95%) i o glicoprotein (componenta P 5%). Sunt descrise 15 forme distincte de amiloid din punct de vedere al componentei biochimice, cele mai frecvente fiind tipul care conine lanuri de tip kappa i lambda din imunoglobuline (tipul AL - amyloid light chain) i tipul care conine o protein sintetizat de ficat, fr structur imunoglobulinic (tipul AA amyloid asociated). Alte forme mai rare de amiloidoz presupun depunerea de beta2microglobulin, beta2amiloid protein, transtiretin, procalcitonin, keratine. Componenta P are structur similar cu proteina C reactiv; datorit prezenei sale amiloidul se coloreaz cu PAS. Structura electrono-microscopic este similar, indiferent de tipul de amiloidoz: structuri fibrilare de lungime variat, neramificate, bifilamentoase, de aproximativ 7.5-15 nm diametru. Clasificare: Dup localizare amiloidozele se pot clasifica n amiloidoze sistemice i amiloidoze localizate (afecteaz un singur organ). n cadrul amiloidozelor sistemice se disting amiloidoze ereditare, amiloidoze primare i amiloidoze secundare. 1.2.3.1. Amiloidozele ereditare Amiloidozele ereditare (familiale) sunt rare; transmiterea lor se face autozomal dominant sau recesiv. Febra mediteranean familial este o maladie transmis autosomal recesiv i se caracterizeaz prin episoade febrile i poliserozite. Fibrilele de amiloid sunt de tip AA. Polineuropatia amiloidozic familial se transmite autozomal dominant; n cadrul acestei maladii se descriu depuneri de amiloid alctuit dintr-o variant de transtiretin la nivelul nervilor periferici.

1.2.3.2. Amiloidozele primare Amiloidozele primare sunt la ora actual cele mai frecvente forme de amiloidoz i sunt datorate n principal gamapatiilor monoclonale. Asfel 5 pn la 15% din pacienii cu mielom multiplu dezvolt amiloidoz. Amiloidoza primar este caracterizat prin depunerea de amiloid AL, cel mai frecvent lanuri uoare lambda VI. Majoritatea pacientilor cu mielom multiplu i amiloidoz au proteine Bence-Jones n urin sau n ser, dar prezena acestora NU nseamn obligatoriu c pacientul respectiv va dezvolta amiloidoz. Depunerile de amiloid sunt localizate la nivelul miocardului, limbii, tubului digestiv, pereii arterelor. Splina, ficatul i rinichii, dei considerai sediul de elecie al amiloidozei secundare, sunt de asemenea foarte frecvent afectate. Mai rar sunt semnalate depozite n pereii arborelui traheo-bronsic sau parenchimul pulmonar. Masele de amiloid sunt uneori nconjurate de celule gigante de corp strin i limfocite. 1.2.3.3. Amiloidozele secundare Amiloidozele secundare sunt caracterizate de depuneri de tipul AA mai ales la nivelul splinei, ficatului i rinichilor. n trecut, datorit frecvenei foarte mari a tuberculozei i a infeciilor cronice, frecvena acesteia era extrem de crescut; de fapt amiloidoza secundar era de departe cea mai frecvent form de amiloidoz. n prezent, datorit tratamentului antituberculos i introducerii antibioterapiei n tratamentul osteomielitei cronice i al broniectaziilor, incidena amiloidozei secundare a sczut considerabil. Amiloidoza secundar poate apare i n cadrul periarteritei nodoase, lupusului eritematos diseminat, dermatomiozitei, rectocolitei ulcero-hemoragice, bolii Hodgkin, tumorilor maligne (n special cele digestive), etc. Depunerea de amiloid la nivel hepatic determin creterea volumului i consistenei organului. Ficatul devine cenuiu, uor translucid. Amiloidul se depune la nceput ntre endoteliul sinusoidelor i celulele hepatice. Datorit ngreunrii aportului de substane nutritive i oxigen, hepatocitele degenereaz. La nivel renal amiloidul se depune la nivelul pereilor arteriolelor mici, n special ai arteriolelor aferente, precum i la nivelul glomerulilor, ntre endoteliu i membrana bazal a capilarelor. Dac procesul este suficient de extins funcia renala este grav afectat, n final putndu-se ajunge la insuficien renal. Uneori se poate instala un sindrom nefrotic. Splina amiloidozic este voluminoas, dur, elastic. La nivel splenic amiloidul se depune sub form nodular, mai ales la nivelul arterelor penicilate din corpusculii Malpighi (splina sagu) sau difuz, la nivelul pulpei roii (splina unc). 1.2.3.4. Amiloidozele localizate Amiloidozele localizate pot afecta diverse organe (faringe, pulmoni, vezic urinar, salpinge, tiroid, cord, sistem nervos etc) unde formeaz noduli circumscrii care, uneori, pot simula veritabile tumori. Depunerea de amiloid n cordul vrstnicilor (amiloidoza cardiac senil), la nivelul ventriculilor (depunere de transtiretin) sau la nivelul atriilor (depozite de hormon natriuretic atrial) poate avea manifestri clinice variate, de la manifestri minime, chiar asimptomatice, pn la insuficien cardiac. De asemenea, unele tumori depun amiloid; este cazul carcinoamelor medulare tiroidiene, feocromocitoamelor, tumorilor insulelor pancreatice etc. 2. Distrofii lipidice (grase) Definiie: Distrofiile lipidice (grase) sunt leziuni celulare i tisulare determinate de tulburri ale metabolismului lipidelor. Tipuri de lipide din organism: Lipidele sunt substane organice, insolubile n ap i solubile n solveni organici de

tipul eterului, benzenului, cloroformului (solveni nemiscibili cu apa). Dup structura lor, lipidele sunt clasificate dup cum urmeaz: - lipide nesaponificabile: - terpene - sterine (colesterol i esteri de colesterol) - prostaglandine - lipide saponificabile: - acilgliceroli (includ trigliceridele = grsimi neutre) - lipide complexe: fosfatide (dublu esteri ai acidului fosforic: acizi fosfatidici, lecitine, cefaline, inositofosfatine, actilfosfatide i sfingomieline) cerebrozide (esteri n care componenta alcoolic este alctuit din Nacilsfingozin, galactoz, glucoz) gangliozide (esteri n care componenta alcoolic este alctuit din Nacilsfingozin, hexoze, hexozamin, acid neuramic) Toate lipidele, att cele simple ct i cele complexe, pot forma macromolecule de tipul lipoproteinelor i glicolipidelor cu proprieti fizice i chimice speciale (rezultate prin asocierea proprietilor fizice i chimice ale componentelor lor), fapt care le permite desfurarea unor funcii biologice speciale. Dup localizare, grsimile din organismul uman se mpart n: grsimi de constituie = grsimile care intr n componena unor celule (de exemplu muchi, teac de mielin, corp galben ovarian); nu sunt vizibile prin reacii histochimice pentru grsimi dect n condiii patologice, cnd cantitatea lor este crescut grsimi de depozit = grsimea care se acumuleaz n mod normal n anumite regiuni (esut subcutanat, mezenter, epiploon); se pun n eviden prin reacii histochimice pentru grsimi; sunt alctuite din trigliceride Clasificarea distrofiilor lipidice: - distrofii ale trigliceridelor: steatoza - distrofii ale colesterolului: ateromatoza, hipercolesterolemia esenial, depozitrile localizate de colesterol - distrofii ale lipidelor complexe: distrofii sistematizate (tezaurismoze) 2.1. steatoza Definiie: Steatoza este distrofia lipidic n care este alterat metabolismul trigliceridelor. Clasificare: Dup gradul de alterare morfofuncional al celulelor i esuturilor afectate: steatoza simpl (infiltrarea gras) se produce o acumulare (depozitare, infiltrare) de trigliceride n celulele i esuturi care nu dein un rol fiziologic n stocarea acestor substane, fr afectarea integritii morfofunionale a celulelor: leziunea este reversibil degenerescena gras prezna trigliceridelor acumulate se asociaz cu leziuni grave nucleo-citoplasmatice care compromit vitalitatea celulelor: leziunea este ireversibil Dup gradul de extindere, steatoza poate fi: - de organ (localizat) - regional (lipomatoz) - generalizat (obezitate) - plasmatic (steatoza din hiperlipidemiile plasmatice).

10

2.1.1. steatoza de organ (localizat) Afecteaz mai ales ficatul, inima i rinichii.

Cauze i mecanisme de producere: A. aport crescut (hiperlipidemiile) B. tulburri metabolice a. tulburri oxidative: sunt determinate de aciunea unor substane toxice sau condiii toxiinfecioase; toxicele (fosfor, alcool, cloroform, metalele grele: arsenic, bismut, argint, fosfor, mercur, talium etc) sau toxinele bacteriene (de pild exotoxina difteric) acioneaz asupra enzimelor mitocondriale, blocnd procesele oxidative i mpiedicnd astfel arderea grsimilor; trigliceridele se acumuleaz n celula afectat. b. Insuficiena sau lipsa oxigenului (hipoxia sau anoxia) conduc la metabolizarea incomplet a grsimilor (afectarea oxidrii acizilor grai) care se vor acumula n citoplasm n hepatocite; dac anoxia continu, se poate extinde la nivel miocardic i tubular renal; deficitul de oxigenare al celulelor i esuturilor apare n circumstane patologice variate: - anemie primar (pernicioas Biermer) sau secundar - tulburri de hemodinamic (insuficien cardiac i staz hepatic consecutiv) - tulburri de ventilaie pulmonar determinate de fibroz interstiial pulmonar, leziuni tuberculoase ntinse etc. c. tulburri ale metabolismului glucidic - insuficiena de glucide utilizabile poate determina steatoz datorit strnsei corelri ntre metabolismul lipidelor i cel al glucidelor ("lipidele ard la focul glucidelor"). Situaia este ntlnit la diabetici i n inaniie. d. deficitul factorilor lipotropi necesari sintezei fosfolipidelor la nivel hepatic; n lipsa acestora hepatocitele acumuleaz trigliceride, fapt tradus microscopic prin steatoz. Situaii de acest gen se ntlnesc n alcoolism, n kwashiorkor, inaniie, dieta neechilibrat. 2.1.1.1. steatoza hepatic Cea mai frecvent form de steatoz este cea hepatic. Cauzele steatozei hepatice: - intoxicaii cronice cu alcool, - intoxicaii cu fosfor, cloroform, arsenic, - toxiinfeciile, - anemiile, - anoxia, - infecie cu virus hepatitic C, - sindromul Reye. Steatoza hepatic se poate prezenta sub dou forme: steatoza simpl (infiltrarea gras) steatoza degenerativ. Steatoza simpl (infiltrarea gras) Aspectul macroscopic depinde de intensitatea infiltrrii grase: dac este redus, nu modific aspectul organului. Pe msur de grsimile se acumuleaz progresiv, ficatul prezint urmtoarele modificri: - este difuz mrit de volum, greutatea este mai mare dect cea normal, n cazuri

11

extreme putnd s ajung pn la 5-6 kg - esutul hepatic are culoare galben - consistena este redus, friabilitatea mrit; consistena ficatului poate fi mrit n cazuri de ciroz gras Microscopic, steatoza apare n reticulul endoplasmatic prin formarea de incluzii denumite lipozomi. La microscopul optic se constat prezena intracitoplasmatic, n jurul nucleului, de vacuole de diferite dimensiuni; dac acumulrile citoplasmatice sunt apreciabile, vacuolele se unesc i apar vezicule mari care deplaseaz nucleul la periferia celulei hepatocitul seamn cu o celul din esutul adipos. Histopatologic, acumularea de trigliceride pe preparatele prelucrate uzual (fixare cu formol, deshidratare i includere n parafin) se evideniaz indirect prin prezena unor vacuole optic vide, cu limite precis trasate, datorit dizolvrii trigliceridelor n solvenii folosii n cursul prelucrrii. Dac se efectueaz seciuni la ghea, trigliceridele pot fi evideniate prin folosirea de colorani liposolubili (Sudan III grsimile se coloreaz n galben - portocaliu, Scharlach portocaliu, negru Sudan negru, rou ulei O rou). Steatoza poate afecta zona din jurul venulei centrolobulare (zona acinar 3), zona periportal (zona acinar 1) sau zona intermediar (zona acinar 2). n funcie de tipul i gradul afectrii, steatoza poate cuprinde ntreg lobulul (steatoz panacinar). n funcie de dimesiunile vacuolelor lipidice, steatoza poate fi macrovacuolar, mediovacuolar sau microvacuolar. Prototipul steatozei hepatice este reprezentat de steatoza hepatic alcoolic, de regul macrovacuolar, n care afectarea debuteaz pericentrolobular i se extinde, de obicei nglobnd zonele acinare 2 i 1. Lipidele sunt uor de mobilizat, ntreruperea consumului de alcool putnd fi urmat de dispariia vacuolelor n ordinea apariiei lor (mai nti din zona acinar trei i ulterior din zona intermediar 2 sau periportal 1 - dac procesul a fost extins panacinar). Trebuie remarcat asocierea cu fibroz n jurul venulei centrolobulare i perihepatocitar datorat iritrii celulelor Ito care ncep s depun colagen. De asemenea, n afectarea hepatic alcoolic pot apare modificri intrahepatocitare de tipul megamitocondriilor (incluzii intracitoplasmatice intens eozinofile de 2-10 microni diametru) sau al corpilor Mallory (distrofii de tip protidic). n steatoza hepatic din staza sangvin se realizeaz aspectul caracteristic de ficat n cocard, rezultat din asocierea leziunilor de steatoz anoxic cu staza sangvin; se produce lezarea inegal i diferit a celor trei zone principale ale lobulului hepatic (centrolobular, mediolobular i periportal). Macroscopic, se observ alternana a trei zone diferit colorate: cianotice (zona central a lobulului), glbui (zona mediolobular), brune (zona periportal, periferic). Microscopic, zona centrolobular prezint staz sanguin intens, celulele hepatice din aceast zon fiind atrofiate prin compresiune; modificri distrofice de tipul steatozei sunt reduse deoarece celulele hepatice de la acest nivel sunt acomodate la un oarecare grad de hipoxie (datorat stagnrii sngelui); n zona mediolobular celulele hepatice prezint steatoz important (aceasta se explic prin activitatea lor metabolic i oxidativ mare care le face deosebit de sensibile la hipoxie); n zona periportal celulele hepatice nu prezint modificri deoarece aportul de oxigen, la acest nivel, este normal. Steatoza hepatic din infeciile cu virus hepatitic C este de regul minim, macrovacuolar sau macro-mediovacuolar, cu distribuie caracteristic n ploaie repartiie neuniform dar difuz n toate cele trei zone ale lobulului. Sindromul Reye este o maladie rar caracterizat prin steatoz hepatic i encefalopatie. Majoritatea pacienilor afectai sunt copii sub patru ani, foarte rar afecteaz

12

adulii. Sindromul apare n urma unei infecii virale a cilor aeriene superioare cauzate de virusul gripal B, virusuri paragripale, varicel sau infecii virale digestive. Microscopic, la nivel hepatic, se constat steatoz microvezicular, marcat, difuz; la nivelul encefalului se constat edem. De asemenea, la nivel renal, miocardic i la nivelul musculaturii scheletice apare steatoz microvezicular. Prognosticul este rezervat, maladia putnd fi fatal pacienii prezint insuficien hepatic acut. Steatoza degenerativ Steatoza degenerativ este faza ireversibil a procesului patologic n care se produce necroza celulelor hepatice. Prin ruptura hepatocitelor cu depozite lipidice apar mici focare de lipogranulom prin acumulare focal de limfocite i macrofage centrate de o pictur lipidic (steatohepatit). n cazul steatohepatitei alcoolice, dac aportul de alcool continu, procesul patologic poate continua pn la apariia cirozei hepatice; dezvoltarea cirozei nu este neaprat precedat de steatoz i/sau steatohepatit - prezena cirozei poate fi semnalat ca prim semn al afectrii hepatice. De asemenea, pe lng cantitatea de alcool ingurgitat zilnic, o alt serie de factori cum ar fi sexul, capacitatea de metabolizare gastric !?! a etanolului, predispoziia genetic influeneaz ansele de dezvoltare a cirozei la persoanele consumatoare de alcool n mod regulat (nu face ciroz [alcoolic] cine vrea, ci cine poate). 2.1.1.2. steatoza (infiltrarea gras) miocardic Mai rar, steatoza poate fi observat la nivel renal sau cardiac. Steatoza miocardic propriu-zis reprezint infiltrarea gras a celulelor musculare cardiace. Cauze: - hipoxiile prelungite (de exemplu n anemiile grave), - difteria (sub aciunea toxinei difterice, unde leziunile intereseaz tot miocardul). Macroscopic, miocardul are aspect tigrat care rezult din alternana zonelor de infiltrare gras cu zonele de fibre miocardice rmase normale. Microscopic, n fibrele miocardice (care n mod normal nu au grsime vizibil), se observ vacuole mici de grsime (steatoz microvacuolar). La nivel miocardic, steatoza se asociaz frecvent cu distrofiile hidroprotidice. 2.1.1.3. steatoza renal Steatoza renal este de regul asociat celei hepatcie, fiind determinat de aceleai cauze. Macroscopic: - rinichii sunt mrii de volum, cu capsula destins i culoarea galben; - se decapsuleaz uor, lsnd o suprafa neted i lucioas; - pe seciune, contrastul dintre cortical i medular este mai evident. Microscopic leziunile de steatoz afecteaz mai frecvent celulele epiteliului contort proximal; cnd infiltrarea gras este mai intens, sunt interesate i epiteliile poriunilor distale ale nefronilor precum i tubii colectori. Infiltrarea gras apare sub form de vacuole mici situate n centrul celulelor epiteliale, la nceput ntre nucleu i poriunea bazal a celulei, ulterior ocupnd toat celula. 2.1.2. steatozele regionale Steatozele regionale reprezint creterea cantitii de grsime de la nivelul unui organ sau esut sau regiune a corpului; se mai numete i lipomatoz. Lipomatoze de organ: lipomatoza cordului, psuedohipertrofia lipomatoas a muchilor scheletici etc. Lipomatoza cardiac este o infiltraie gras care ncepe la

13

nivelul epicardului i poate continua n grosimea miocardului dar fr interesarea propriuzis a fibrelor miocardice. Acestea sunt dislocate de grsimea infiltrat interstiial fapt care duce la apriia de tulburri de irigaie, precum i o jen n activitatea de contraie a inimii. Lipomatoze regionale: a regiunii gtului i cefei (boala Madelung), a toracelui. 2.1.3. steatoza generalizat Steatoza generalizat este denumit i obezitate i reprezint creterea cantitii de grsime la nivelul ntrgului corp: crete greutatea corporal, diametrele i circumferina corpului i a prilor sale. Att n steatozele regionale ct i n cea generalizat, grsimile se acumuleaz n cantitate mare n celulele adipoase; acestea au n mod normal funcia de depozit pentru trigliceride, ns n aceste tipuri de steatoze, cantitatea de grsimi depozitat este excedentar. Cauzele lipomatozei i obezitii: - ingestia excesiv de grsimi i hidrocarbonate; - modificarea factorilor care condiioneaz utilizarea grsimilor proprii: disfuncii endocrine (hipotiroidie). 2.1.4 Steatoza din hiperlipidemiile plasmatice Majoritatea lipidelor provenite din alimentaie sunt trigliceride (din clasa acilglicerolilor). Sunt hidrolizate sub actiunea lipazelor pancreatic i intestinal pn la nivelul de glicerol i acizi grasi. Glicerolul este foarte rapid absorbit. Acizii grai cu caten scurt traverseaz ca atare mucoasa intestinal i ajung n sngele portal. Acizii grai cu caten lung sunt emulsionai de ctre srurile biliare, mpreun cu care formeaz complexe absorbite la polul apical al enterocitelor. La polul bazal al celulelor complexele sunt disociate, srurile biliare trec n capilarele sangvine ale vilozitilor ajungnd apoi n ficat, iar acizii grai sunt combinai cu glicerol sintetizat local. Trigliceridele formate sunt eliberate n spaiile interstiiale unde intr n componena chilomicronilor. Chilomicronii difuzeaz ctre lumenul limfaticelor, ajung n canalul toracic i, de aici, n snge. Din snge, chilomicronii trec n esuturi fie prin hidroliz sub aciunea unei lipoprotein-lipaze tisulare, fie prin intermediul celulelor sistemului reticulo-histiocitar. Odat ajuni n celule, acizii grai fie sunt degradai (substrat energetic), fie sunt utilizai pentru sinteza de noi lipide. n acelai timp, prin hidroliza lipidelor de depozit, sunt eliberai de asemenea acizi grai. Studiile izotopice relev un timp de njumtire al acizilor grai circulani de 2-3 minute i un timpul de njumtire al lipidelelor de depozit de 8 zile. Mobilizarea lipidelor de depozit este favorizat de factori foarte diferii: STH, ACTH, adrenalina, alcoolul, etc. La nivelul ficatului are loc sinteza de lipoproteine, forme complexe de transport a lipidelor n plasm; lipoproteinele excretate de ficat conin fosfolipide sintetizate n hepatocite plecnd de la acizii grai liberi sau esterificai care ajung aici adui de sngele portal, cu intervenia unor factori lipotropi de tipul colinei i metioninei. Lipoproteinele sunt compuse din proteine, fosfolipide, colesterol i trigliceride. n funcie de densitate, lipoproteinele plasmatice sunt clasificate n patru categorii: chilomicroni, lipoproteine cu densitate foarte mic - very low density lipoproteins VLDL, lipoproteine cu densitate mic low density lipoproteins LDL, lipoproteine cu densitate mare - high density lipoproteins HDL. Cele mai voluminoase sunt chilomicronii care se formeaz n enterocite n urma absorbiei grsimilor plasmatice; n esen conin trigliceride. VLDL, urmtoarele n ordinea mrimii, conin n principal (aproximativ jumtate din coninutul lor) trigliceride; conin cel mai mare procent de colesterol liber dintre toate lipoproteinele plasmatice. LDL conin mult colesterol esterificat i de asemenea o mare cantitate de fosfolipide. HDL sunt cele mai mici lipoproteine, jumtate din coninutul lor este reprezentat de proteine. Hiperlipemiile sunt clasificate dup schema lui Fredrikson n cinci categorii.

14

Creterea trigliceridelor plasmatice apare la tipurile I, IV, V. Tipul I este foarte rar i se caracterizeaz prin creterea chilomicronilor datorit absenei congenitale a lipoprotein-lipazei necesare scindrii acestora. Tipul IV corespunde creterii de VLDL datorit sintezei crescute la nivel hepatic. Se descriu dou forme, una primitiv i una, mai frecvent, secundar unor tulburri ca diabetul zaharat, alimentaia hiperglucidic, alcoolismul, insuficiena renal cronic, administrarea de corticosteroizi, estrogeni i contraceptive orale. Mecanismul patogenic are la baz creterea aportului de acizi grai la nivel hepatic. Tipul V este, ca i tipul I, legat de un deficit de lipoprotein-lipaz, deficitul fiind ns dobndit. Nivelurile chilomicronilor i VLDL sunt crescute. Deficitul enzimatic este secundar unui diabet moderat ca severitate, hipotiroidiei, administrrii de contraceptive orale sau apare n unele disglobulinemii. distrofii ale colesterolului: n aceast categorie sunt incluse: - ateromatoza - hipercolesterolemia esenial - depozitrile localizate de colesterol 2.2.1. ateromatoza Ateroscleroza este o afeciune degenerativ a arterelor mari i mijlocii caracterizat prin alterarea structurii peretelui vascular prin apariia plcilor de aterom. 2.2.2. hipercolesterolemia esenial Colesterolul provine din dou surse principale: aportul alimentar i sinteza endogen. Colesterolul ingerat sau obinut prin hidroliza colesteridelor este absorbit la nivel intestinal cu ajutorul srurilor biliare, este esterificat n enterocite i apoi excretat intrnd n componena chilomicronilor. Sinteza endogen are loc n principal la nivelul ficatului dar i al pielii i al unor glande endocrine (suprarenale, testicule, ovare). Cele dou surse de colesterol sunt interdependente n oarecare msur - reducerea aportului alimentar duce la creterea sintezei endogene. Ficatul excret o parte din colesterol n snge sub forma de lipoproteine, iar cealalt parte n bil sub form de colesterol liber i acizi biliari. Din lumenul intestinal o parte a colesterolului i acizilor biliari adui de bil este resorbit (ciclu enterohepatic). Colesterolul plasmatic crete n tipul IIa de hiperlipidemie, n care LDL este crescut. Sunt descrise dou forme congenitale (una transmis autozomal dominant, cealalt poligenic manifestat doar n condiiile unei diete bogate n colesterol i acizi grai saturai) i una dobndit, n hipotiroidie, icter mecanic i sindromul nefrotic. Hiperlipidemiile mixte sunt reprezentate de tipul IIb (cresc VLDL i LDL) sau tipul III ( LDL anormale). 2.2.3.depozitrile localizate de colesterol 2.2.3.1. xantoamele Depunerile localizate de colesterol dau natere xantoamelor (acumulri de histiocite cu citoplasm spumoas datorit acumulrii de picturi fine de lipide). Uneori xantoamele includ i celule plurinucleate ncrcate lipidic, nconjurate de o reacie inflamatorie i fibroz. Xantoamele sunt localizate la nivel dermic (n pleoape xantelasma, la nivelul pliurilor i punctelor de presiune) i n esuturile profunde (tendoane, periost). 2.2.3.2. alte tipuri de depuneri localizate de colesterol Depunerile localizate de colesterol pot avea loc la nivelul pereilor abceselor unde lipidele provenite din piocite sunt fagocitate de histiocitele prezente n focarul inflamator. Macrofage spumoase pot apare, de asemenea, n focarele inflamatorii cronice din

2.1.

15

alveole (pneumonie xantomatoas) sau n cazul infarctului cerebral unde lipidele provenite din degradarea mielinei sunt fagocitate de histiocite i de nevroglii. n nefroza lipoidic, celulele tubulare renale se ncarc cu picturi de lipide, n special esteri de colesterol, ca o consecin a creterii permeabilitii glomerulare care permite filtrarea de colesterol n spaiul subcapsular. Lipodistrofia intestinal (boala Whipple) se caracterizeaz prin acumularea la nivelul mucoasei i submucoasei intestinale, n ganglionii mezenterici i n alte viscere de grsimi neutre, lipide nesaturate, cristale de colesterol i de acizi grai. distrofii ale lipidelor complexe: distrofii sistematizate (tezaurismoze lipidice) Distrofiile lipidice sistematizate (tezaurismozele lipidice, bolile de stocaj lizozomal a lipidelor complexe) sunt caracterizate printr-o acumulare (tezaurizare) de substane lipidice complexe n citoplasma celulelor reticulo-histiocitare din diferite organe. Tezaurismozele pot apare consecutiv afectrii oricrui metabolism, ns cele mai frecvente sunt tezaurismozele lipidice i mucopolizaharidice. Afectarea, chiar parial, a unei gene poate fi rspunztoare de un deficit enzimatic precis i izolat. De cele mai multe ori insuficiena enzimatic este compensat de o cale metabolic paralel aa nct funciile celulare nu sunt grav perturbate, afeciunea rmnnd subclinic. Uneori deficitul enzimatic nu se manifest dect n condiii particulare, cum ar fi ingestia anumitor alimente (favism la ingestia de bob - o specie de fasole - la deficienii de glucozo-6-fosfat dehidrogenaz, galactozemie la copii incapabili de a transforma galactoza-1-fosfat n glucoza-1-fosfat, fenilcetonurie la deficienii de fenilalanin hidroxilaz). Deficienele care nu pot fi compensate pe o cale metabolic de suplinire eficient i nici prin respectarea unui regim alimentar adecvat duc la modificri patologice mai grave, mai ales dac este afectat metabolismul substanelor indispensabile funcionrii organismului. Dac n cursul unei secvene metabolice X -> Y lipsete enzima care controleaz aceast transformare, putem asista la trei variante: - se acumuleaz substana X - diminu pn la dispariie substana Y - apare o nou substan Z prin transformarea X -> Z dac este posibil Tezaurismoza apare n cazul primei variante: incapacitatea metabolizrii substanei X i acumularea ei consecutiv n celulele care ar fi trebui s se ocupe cu metabolizarea ei. Dac tulburarea metabolic afecteaz o enzim de la captul unui lan metabolic nu avem de a face cu o tezaurismoz - de exemplu albinismul produs prin lipsa melaninei. Clasificare: n funcie de cauza care duce la acumularea de substane lipidice, tezaurismozele lipidice pot fi: - primare - secundare Distrofiile sistematizate primare se prezint ca boli congenitale, transmise ereditar autosomal recesiv; sunt datorate unei deficiene a echipamentului enzimatic lizozomal, fapt care duce la acumularea substratului enzimei respective n lizozomii secundari ai celulelor sistemului reticulo-endotelial. Cele mai cunoscute sunt boala Gaucher i Niemann-Pick. Distrofiile sistematizate secundare apar n cursul unor boli ca hepatitele cronice, diabetul zaharat, hipotiroidia etc. 2.3.1. Boala Gaucher Boala Gaucher se caracterizeaz prin acumulare intracitoplasmatic n celulele 2.3.

16

sistemului reticulo-endotelial de glucocerebrozid, fiind provocat de lipsa de betaglucozidaz din lizozomi (glucocerebrozidele sunt produi de catabolism ai glucolipidelor membranare). Boala Gaucher se manifest n general n copilrie, dar exist i forme care debuteaz la adulti. Se transmite autozomal recesiv. Sunt descrise trei forme clinice : - Tipul I: forma adult (noncerebral) reprezint 80% din cazuri; se caracterizeaz prin afectare predominant splenic splenomegalie gigant (chiar pn la 10 kg) cu hipersplenism (pancitopenie sau numai trombocitopenie) i scheltic fracturi patologice; sunt prezente i hepatomegalie i adenopatii, ns acestea nu domin tabloul clinic. Activitatea plasmatic a glucocerebrozidazei este mult sczut fa de normal dar niciodat absent. Prognosticul este n general bun, decesul pacienilor apare la vrste mai mici dect media de via a populaiei, fr ns a se nregistra diferene seminificative. - Tipul II: forma infantil (cerebral acut) se caracterizeaz prin asocierea la afectarea hepatic, splenic, limfoganglionar etc a afectrii SNC; modificrile SNC sunt progresive convulsii, deteriorare mental progresiv. Nu se nregistreaz activitate plasmatic a glucocerebrozidazei. - Tipul III: forma intermediar prezint afectare sistemic de tip I la care se asociaz afecatre SNC progresiv cu debut n a 2-a a 3-a decad de via. Activitatea plasmatic a glucocerebrozidazei este mai sczut dect n tipul I de boal ns este nc decelabil. Diagnosticul se realizeaz prin decelarea activitii glucocerebrozidazei n leucocite i fibroblatii cutanai (de regul pe culturi de celule); prenatal se poate determina activitatea glucocerebrozidazei n culturi de fibroblati fetali (se efectueaz amniocentez, se realizeaz biopsie de viloziti coriale, se efectueaz cultur din fibroblati fetali). Microscopic se evideniaz, la nivelul tuturor organelor afectate. acumulare de celule Gaucher (celule de 100 microni diametru cu citoplasm clar, fibrilar aspect de hrtie ncreit datorit suprancrcrii cu glucocerebrozide) ; citoplasma celulelor este PAS pozitiv; la examenul electrono-microscopic n celulele Gaucher se identific numeroi lizozomi, alungii. 2.3.2. Boala Niemann-Pick Boala Niemann-Pick (sfingomielinoza) mbrac forme clinice diferite, n funcie de momentul apariiei i al deficitului enzimatic. Se transmite autozomal recesiv, este relativ rar. Se caracterizeaz prin acumulare lizozomal de sfingomielin i colesterol. Din punct de vedere biochimic, se descriu dou categorii de afeciuni : - tipul A i B care se datoreaz deficitului de sfingomielinaz lizozomal - tipul C i D care presupune un defect de esterificare i transport al colesterolului intracelular dar nivelul de sfingomielinaz este normal. Varianta A este cea mai frecvent (80% din cazurile de boal Niemann-Pick); decesul pacientului survine pn la atingerea vrstei de doi ani. Se caracterizeaz prin hepatosplenomegalie important, poliadenopatii, atrofie cerebral, deformri osoase i ntrzierea dezvoltrii staturoponderale. Microscopic se constat prezena de celule mari, cu diametru de 90 de microni, cu unul sau mai muli nuclei, cu citoplasm spumoas; celulele sunt ncrcate cu sfingomielin i cu ali compui lipidici, mai ales esteri de colesterol. Vacuolele intracitoplasmatice se coloreaz cu colorani pentru grsimi (n special negru Sudan i rou ulei O) pe seciuni efectuate la ghea. Electronomicroscopic, celulele prezint numeroi llizozomi cu incluzii lamelate concentrice, uneori cu lamele paralele palisadate (corpi tigrai). 2.3.3.Boala Tay Sachs Boala Tay Sachs (idioia familial amaurotic) este o gangliozidoz caracterizat

17

prin acumularea n celulele sistemului reticulohistiocitar de gangliozide GM2 tip 1 (lipide complexe din categoria sfingolipidozelor). Apare n situaia unui deficit de hexosaminidaz A. este o afeciune genetic cu transmitere autozomal recesiv. Copii sunt normali la natere. Primele simptome apar la vrsta de 6 luni: incoordonare muscular, falciditate, tulburri mentale, orbire i demen. Decesul survine dup 2-3 ani de via. Diagnosticul antenatal este posibil prin determinarea activitii hexosaminidazei A n culturile de fibroblati fetali (amniocentez cu biopsie de viloziti coriale). Macroscopic, encefalul este mrit (chiar cu 50% fa de normal). La nivel retinian se observ o pat cireie retinian (datorit accenturii culorii normale a maculei vasculare retiniene datorit palorii restului esutului retinian care s-a ncrcat cu gangliozide). Microscopic, neuronii din nucleii bazali, trunchiul cerebral, mduva spinrii, sistemul nervos vegetativ i retin sunt balonizai prin prezena intracitoplasmatic de vacuole pozitive pentru negru Sudan i rou ulei (seciuni la ghea). Electronomicroscopic se observ numeroi lizozomi dilatai coninnd un material dispus n foi de ceap. Ulterior neuronii sunt distrui, local se aglomereaz i proliferaez microgliile. Fagocitele din SNC sunt de asemenea ncrcate cu gangliozide. 3. Distrofiile glucidice Definiie: Distrofiile glucidice sunt determinate de tulburri ale metabolismului glucidic care pot avea o origine hormonal (diabetul zaharat) sau enzimatic (boala Van Gierke, boala Pompe etc.). Clasificare: Distrofiile glucidice se mpart (dup tipul substanei implicate) n: - distrofii ale glicogenului - distrofii ale mucopolizaharidelor. distrofiile glicogenului Distrofiile glicogenului se clasific n dou grupe: - distrofii prin minus de glicogen - distrofii prin exces de glicogen (n care se produce suprancrcarea celular cu glicogen) = glicogenoze. distrofiile prin minus de glicogen Distrofiile prin minus de glicogen se observ n ficat n cazul strilor hipoxice sau n denutriiile grave. n miocard, n condiii de hipoxie, cantitatea de glicogen crete. distrofiile prin exces de glicogen (glicogenozele) n glicogenoze are loc o suprancrcare a celulelor cu glicogen. Dup origine, ele se clasific n dou categorii: - glicogenoze hormonale (din care face parte glicogenoza diabetic) - glicogenoze enzimatice (din care fac parte boala Gierke i boala Pompe). Glicogenoza diabetic Apare n diabetul zaharat n care secreia pancreatic de insulin este insuficient ca urmare a unor leziuni glandulare care restrng esutul insular secretant de insulin. n consecin, crete nivelul glucozei sangvine (hiperglicemie) i a cantitii de glucoz eliminat prin urin (glicozurie). Insulina influeneaz att activitatea fosfokinazei ct i a sistemelor membranare de transport al glucozei, secreia sa insuficient avnd un rol

18

deosebit n apariia hiperglicemiei i glicozuriei. Acest defect de metabolizare a glucozei are drept consecin acumularea n celule a unor cantiti mrite de glicogen. Organele cele mai afectate de depozitrile excesive de glicogen sunt ficatul i rinichiul. n ficat, glicogenul se acumuleaz n cantiti imense n hepatocite. n rinichi, glicogenul se depoziteaz preferenial n celulele tubilor contori i excretori. Suprancrcarea cu glicogen se mai produce i n celulele beta-insulare pancreatice care au mai rmas n structura insulelor Langerhans. n afar de glicogenoz, n diabetul zaharat exist i alte modificri patologice: se dezvolt leziuni de arterioscleroz care sunt disproporionate fa de vrst n rinichi apare un tip particular de distrofie hialin a membranei bazale glomerulare (glomeruloscleroz) procese inflamatorii cu diferite localizri vindecare defectuoas a plgilor deoarece esutul de granulaie se formeaz greu.

Glicogenozele enzimatice Au fost descrise zece entiti de la I la X, manifestrile lor depinznd de organele afectate. Boala van Gierke (glicogenoza de tip I) Este o glicogenoz determinat de o anomalie biochimic de origine genetic (cu transmitere autozomal recesiv). Este provocat de absena din celule a glucozo-6fosfatazei care defosforileaz glucoza-6-fosfat elibernd glucoz. Lipsa posibilitii mobilizrii glicogenului duce la apariia hipoglicemiei i la acumularea de glicogen n cantiti foarte mari n ficat i rinichi. Volumul ficatului crete foarte mult, glicogenul acumulndu-se att n hepatocite (n citoplasm i n nucleu), ct i n celulele Kupffer. Rinichii cresc de asemenea n volum, dar ntr-o msur mai mic, pe seama aceleiai suprancrcri glicogenice a nefrocitelor i a celulelor epiteliale ale tubilor colectori. Prezena glicogenului n celule se pune n eviden prin coloraia Best. Boala Pompe (glicogenoza de tip II) Este o maladie genetic determinat de un defect biochimic care const n absena alfa-1,4-glucozidazei lizozomale (maltaza acid), enzim care n mod normal hidrolizeaz i mobilizeaz glicogenul. Acumularea excesiv a glicogenului se produce mai ales n celulele musculare striate de tip scleletic i cardiac (glicogenoz cardio-muscular); celulele acumuleaz excesiv i mucopolizaharide. Boala este grav; debuteaz la natere, manifestndu-se nc din primele luni de via prin hipotonie muscular, cardiomegalie i tulburri respiratorii; supravieuirea este de cteva luni, decesul survenind rapid consecutiv decompensrii cardiopulmonare. Boala McArdle (glicogenoza de tip V) Se manifest insidios la adolesceni sau la adulii tineri prin crampe i slbiciune muscular tranzitorie n condiiile unui efort fizic prelungit. Se datoreaz absenei fosforilazei musculare necesare transformrii glicogenului in glucoz-1-fosfat. Glicogenul se acumuleaz n cantiti relativ moderate n sarcoplasma fibrelor musculare striate; uneori se asociaz cu tulburri ale metabolismului mioglobinei i respectiv de episoade mioglobinurice. Boala Hers (glicogenoza de tip VI) Este datorat deficitului de fosforilaz la nivelul ficatului. Se manifest prin

19

hepatomegalie moderat datorit acumulrii de glicogen n citoplasma hepatocitelor.

distrofiile mucopolizaharidelor (mucopolizaharidoze) Acest grup de afeciuni reunete entiti caracterizate prin acumularea de polizaharide cu greutate molecular mare (condroitinsulfat, acid hialuronic, dermatan sulfat etc) att n celulele organelor parenchimatoase ct i n cele nervoase. Sunt determinate de tulburri ale metabolismului mucopolizaharidelor care au la origine un defect genetic: absena unei enzime lizozomale care degradeaz un substrat mucopolizaharidic). Boala Hurler Este o afeciune n care se acumuleaz condroitin sulfat B i heparitin sulfat. Are transmitere autozomal recesiv se manifest de la vrste foarte tinere prin ntrziere n dezvoltarea psihomotorie, hepatosplenomegalie, nanism dizarmonic, deformri ale cutiei craniene (cap n "burlan"). Moartea survine precoce. Boala Hunter Const n acumularea de dermatan-sulfat i heparitin-sulfat. Se transmite recesiv, legat de sex i se manifest prin nanism. Oligofrenia polidistrofic Este o afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care se acumuleaz heparitin-sulfat; se manifest prin ntrziere mintal sever. Osteocondrodistrofia Morquio Se caracterizeaz prin nanism i leziuni sclelezice. Prin urin se elimin keratosulfat. Boala Scheie (nanismul polidistrofic) Este o afeciune cu transmitere autozomal recesiv n care se acumuleaz dermatan-sulfat. 4. Distrofiile substanelor minerale Sunt determinate de tulburri care survin n dinamica substanelor minerale n organism: - modificarea cantitii substanelor minerale n diet - alterarea absorbiei, transportului, depozitrii sau eliminrilor. Substanele minerale crora le poate fi perturbat metabolismul sunt: calciul, fosforul, magneziul, sodiul, potasiul, clorul, sulful, fierul, cuprul, cobaltul, manganul i zincul. Se consider distrofii minerale acele procese patologice n care modificrile metabolismului mineral determin n organism alterri morfologice nete. tulburrile metabolismului calciului Meninerea unei calcemii normale (8.5-11.5 mg/100 ml) este condiia obligatorie pentru asigurarea urmtoarelor funcii indispensabile organismului: - excitabilitatea neuromuscular - coagularea sngelui (prin rolul pe care l are n conversia protrombin trombin) - mineralizarea normal a scheletului; calciul de la nivel osos intervine n meninerea calcemiei normale.

20

Controlul absorbiei i metabolismului calciului este realizat de vitamina D (D3 natural sau D2 sintetic) i de hormoni, n special parathormonul i calcitonina. Parathormonul determin scderea fosforemiei i creterea calcemiei. La nivel osos stimuleaz activitatea osteoclastelor, determinnd resorbia matricii osoase i eliberarea srurilor minerale. La nivel renal crete eliminarea urinar a fosfailor, prin scderea resorbiei lor tubulare. La nivel intestinal favorizeaz resorbia calciului, ca i vitamina D. Scderea nivelului plasmatic al calciului determin prin feedback negativ creterea secreiei de parathormon. Calcitonina are efect opus parathormonului; nivelul calciului sangvin scade datorit efectului de diminuare a resorbiei osoase pe care l are calcitonina. Vitamina D exist n natur sub mai multe forme, cele care prezint importan pentru om fiind vitamina D2 (calciferol) i vitamina D3 (7-D hidrocolesterolul activat). Ambele forme deriv din precursori activai prin reacii fotochimice. Cea mai important aciune a vitaminei D se manifest la nivelul intestinului, favoriznd absorbia calciului i fosfailor. Clasificarea tulburrilor metabolismului calciului: tulburri caracterizate prin reducerea calciului total fr hiper sau hipocalcemie tulburri caracterizate prin hipercalcemie tulburri nsoite de hipocalcemie depozitarea tisular de calciu fr hipercalcemie

tulburri caracterizate prin reducerea calciului total fr hiper sau hipocalcemie Din acest grup fac parte: - rahitismul - steatorea - osteoporoza - sindromul Cushing Rahitismul Este o distrofie osoas caracterizat prin tulburri ale procesul de osteogenez, n care alterarea principal const ntr-o insuficient mineralizare a matricei osteoide urmat de formarea n exces de osteoid la nivelul oaselor. Este determinat de o deficien de vitamin D (deficien de transformare a provitaminei D n vitamina activ). Principalele modificri care survin n rahitism sunt: depozitarea insuficient de calciu la nivelul cartilajului n osificarea encondral maturarea insuficient a celulelor cartilaginoase, urmat de o dezvoltare excesiv a cartilajelor persistena de mase neregulate de cartilaj, unele din acestea ptrunznd pn la nivelul cavitii medulare depunerea de matrice osteoid pe cartilajul care persist cu formarea unor jonciuni osteocondrale neregulate creterea anormal a capilarelor i a numrului de fibroblati n zonele dezorganizate ale carilajelor de conjugare ndoiri, compresiuni i microfracturi ale esutului osos i cartilaginos, urmate de deformri scleletice

Modificri anatomice ale scheletului: Sunt consecina modificrilor descrise mai sus i a solicitrilor la care este supus scheletul copilului la diferite vrste. La copilul n primul rnd an de via se constat:

21

 bosele frontale proeminente fontanele lrgite craniotabes (consisten elastic a craniului) mtnii costale (ngrori ale articulaiilor condrocostale care se produc prin creterea de volum a cartilajului i a esutului osos) depresiunea sternului La copilul mai mare: lordoz lombar exagerat modificri pelviene deformri ale oaselor lungi La adult, deficiena vitaminei D determin osteomalacia. Osteomalacia poate fi consecina unui aport alimentar sczut sau a unei insuficiente expuneri la soare a adultului; de asemenea poate surveni n steatoree, icter mecanic sau alte condiii n care, dei exist un aport alimentar suficient, absorbia intestinal este deficitar. Hiperactivitatea paratiroidian consecutiv scderii nivelului calcic determin o decalcifiere extins cu resorbie osteoclazic la nivel osos. Scheletul este puternic afectat de influenele mecanice pe care le suport. Oasele se deformeaz progresiv, se curbeaz, pot apare fracturi spontane. Diagnosticul nu este att de evident ca n cazul rahitismului deoarece deformrile osoase mari se dezvolt rar din cauza terminrii procesului de cretere osoas. Modificrile cele mai importante sunt rarefacia osoas vizibil radiologic i incidena crescut a fracturilor la aceti bolnavi. Steatoreea Steatoreea este o form de diaree n care se produce o pierdere mare de electrolii i calciu din cauza absorbiei deficitare a acizilor grai. Apar modificri caracteristice absorbiei deficitare a calciului, corespunztoare vrstei bolnavului. Osteoporoza Osteoporoza este un proces patologic caracterizat printr-o demineralizare a scheletului n care procesele de mobilizare a calciului din depozitele ososase i remanierea consecutiv a matricii osoase NU sunt compensate de procesele formative (de mineralizare a matricii osoase). Se presupune c, pe msura naintrii n vrst, fibrele colagenice ale osului pierd capacitatea de a reine calciul. Sindromul Cushing Sindromul Cushing se nsoete de o demineralizare a scheletului fr existena concomitent a unei hipocalcemii. tulburri de metabolism cu hipercalcemie Apar n urmtoarele stri patologice: hiperparatiroidism Se manifest prin demineralizarea scheletului urmat de fracturi spontane i deformri. n funcie de origine hiperparatiroidia poate fi primitiv i secundar. Hiperparatiroidia primitiv Exemplul caracteristic de hiperparatiroidie primitiv este maladia von Recklinghausen (osteita fibrochistic generalizat). Hipersecreia se datoreaz prezenei unui adenom paratiroidian, ablaia acestuia fiind urmat de vindecarea afeciunii. Alt circumstan n care poate apare hiperparatiroidie primitiv poate fi cancerul paratiroidian. La nivel scheletic, se constat prezena de leziuni de decalcifiere cu deformri osoase i uneori fracturi spontane. Osul compact se transform n os de tip spongios, a crui activitate osteoclazic este considerabil stimulat, iar spaiile medulare sunt fibrozate.

22

Alturi de plajele de resorbie i de scleroz se constat frecvent formarea de os nou, ca rezultat al eforturilor de refacere ale organismului. Eforturile osteoblastice eueaz deoarece duc la elaborarea unei substane osteoide puin i neregulat calcifiate. De asemenea la nivel osos se constat prezena de chisturi care conin un material brun hemoragic. Creterea calcemiei are drept consecin precipitarea srurilor de calciu la nivelul a diferite esuturi cum ar fi pulmonii, rinichii, stomacul, pereii arterelor (calcificri metastatice). Calcificrile la nivel renal pot avea drept consecin tulburri urinare grave, analoage celor din nefropatiile cronice. Hiperparatiroidia secundar Hiperparatiroidia secundar se caracterizeaz prin hiperplazia paratiroidelor, cu secreie excesiv de parathormon, ca rspuns la tulburri ale metabolismului mineral. Aceste situatii survin prin scderea calcemiei ca n hipovitaminoza D (scade absorbia intestinal a calciului, scade calciul sangvin, crete secreia de parathormon, n consecin calcemia se normalizeaz pe seama demineralizrii oaselor) i unele tulburri renale (crete excreia de calciu i consecutiv scade calcemia), Mult mai frecvente sunt tulburrile renale care induc hiperparatiroidie secundar prin scderea eliminrii de fosfai ntre care sunt incluse pielonefrita cronic, glomerulonefritele cronice, polichistoza renal, hipoplazia renal, cistinuria. Scderea nivelului de fosfat din urin are drept consecin creterea fosfatemiei i scderea calcemiei; n final secreia paratiroidian este stimulat. Leziunile osoase care apar se pot suprapune peste cele din hiperparatiroidia primitiv dac afeciunea evolueaz suficient de mult timp. Dac afeciunea survine n copilrie apar anomalii ale osificrii encondrale, cu hipertrofia cartilajului de cretere i ntrzieri ale creterii care pot ajunge pn la nanism (nanism renal). intoxicaia cu vitamina D se produce prin supradozaj sau din cauza unei sensibiliti particulare a copilului neoplasme neoplasmele cu metastaze osoase produc mobilizarea calciului din oase i hipercalcemie sindromul lapte alcalii la bolanvii tratai pentru ulcer cu medicaie antiacid se produce hipercalcemie prin aport crescut de calciu alimentar (dieta antiacid) ct i prin alcaloza medicamentoas. Consecinele hipercalcemiei: n toate strile patologice menionate se produc calcificri metastatice (depozite de calciu n esuturi indemne de leziuni preexistente). Cele mai afectate structuri (datorit gradului mai mare de alcalinitate pe care l au aceste esuturi) sunt : - epiteliul tubular al rinichiului - septurile alveolare pulmonare - mucoasa gastric Alte organe care pot fi afectate sunt miocardul, ficatul, glanda tiroid, sistemului nervos central i vasele. Macroscopic calcificarea metastatic se poate identifica la palapare sub forma unor induraii grunjoase, uneori este vizibil sub forma unor granulaii albicioase. Microscopic n coloraiile uzuale, depozitele calcare au aspect amorf i sunt puternic bazofile. tulburri de metabolism cu hipocalcemie Apar n urmtoarele stri patologice: hipoparatiroidism boli renale cu retenie de fosfai

23

 forme grave de rahitism steatoree cu evoluie ndelungat. Clinic, hipocalcemia se manifest prin fenomene de tetanie. Morfologic nu exist alterri tipice. depozitarea tisular de calciu fr hipercalcemie (calcificrile distrofice) n funcie de tipul de esut n care are loc depozitarea de calciu i de extensia procesului discutm de : calcificare calcinoz Calcificarea poate apare sub dou forme: calcificarea metastatic (apare ntotdeauna drept consecin a unei hipercalcemii vezi 4.1.2) calcificarea distrofic (apare n circumstanele unui nivel plasmatic normal al calciului calcemie normal; de asemenea metabolismul calciului n organism este normal). 4.1.4.1. calcificarea distrofic Depozitarea tisular de calciu fr existena unei hipercalcemii care s o determine este posibil atunci cnd local exist modificri care ofer suportul pentru acumularea srurilor de calciu. Calcificrile distrofice survin n esuturi n prealabil devitalizate sau necrozate calcificrile de la nivelul epiteliului renal necrozat n cursul nefritelor toxice mercurice, calcificrile ganglionilor mezenterici sau mediastinali cu necroze cazeoase tuberculoase, calcificrile plcilor aterosclerotice, calcificrile intratumorale (n zonele centrale, anoxice ale tumorilor de exemplu leiomiomul), calcificrile de la nivelul paraziilor ajuni n esuturi i omori de sistemul imun al organismului. Factorii care favorizeaz precipitarea srurilor de calciu n esuturile necrozate sunt reprezentai de alcalinitatea relativ a esutului respectiv i de coninutul ridicat n lipide; ar mai putea fi implicat i nivelul crescut al fosfatului datorit eliberrii de fosfataze din celulele afectate. Macroscopic depozitele de calciu sunt albicioase sau cenuii, de consisten dur. Microscopic se observ depozite amorfe, granulare, intens bazofile. Uneori n focarele de calcificare apare esut osos, procesul avnd la baz transformarea fibroblatilor din esutul respectiv n osteoblati. 4.1.4.2. Calcinoza Calcinoza este o afeciune foarte rar n care are loc depozitarea srurilor de calciu predominant n piele i esuturile subcutanate (n contexul unei calcemii i fosfatemii normale). Este descris o form circumscris i una difuz, n aceasta din urm aprnd depozite i la nivelul muchilor, tendoanelor i nervilor. Afeciunea este uneori asociat cu sclerodermia. tulburrile metabolismului cuprului Cea mai important dereglare a metabolismului cuprului se produce n cadrul degenerecenei hepato-lenticulare. Degenerescena hepato-lenticular (boala Wilson) este o maladie ereditar cu transmitere autozomal recesiv n care, datorit unei anomalii genetice localizate la nivelul cromozomului 13, este afectat mobilizarea cuprului din lizozomii hepatocitari (n mod normal, cuprul absorbit de la nivelul stomacului i duodenului este captat de hepatocite, nglobat n ceruloplasmin i resecretat n plasm;

24

de aici, dup un timp, ceruloplasmina este din nou captat de hepatocite, degradat lizozomal iar cuprul este eliminat n principal biliar, i ntr-o mai mic msur, urinar). Acumularea de cupru n hepatocite duce la inhibarea enzimelor hepatocitare i alterarea citoscheletului - formare de corpi Mallory. Concomitent, scade sinteza alfa2 globulinei din componena ceruloplasminei (scade nivelul plasmatic de ceruloplasmin). Clinic se caracterizeaz prin ciroz hepatic n care se evideniaz cantiti crescute de cupru i tulburri neurologice grave datorate afectrii ganglionilor bazali i cortexului cerebral. La nivelul limbului cornean se remarc prezena unui inel cenuiuverzui (inelul Kayser- Fleischer) datorat depunerii de cupru n membrana Descemet. Rareori maladia asociaz insuficien hepatic fulminant. Microscopic, la nivel hepatic, se evideniaz mai multe tipuri de leziuni, n funcie de stadiul afeciunii: n faza prehepatitic: la nivel hepatocitar se constat steatoz moderat, microvezicular, depozite de lipofuscin mai abundente dect normal i prezena nuclei glicogenai ntr-o proporie mai mare dect cea corespunztoare vrstei (trebuie de reinut faptul c, n marea majoritate a cazurilor pacienii sunt copii, la care prezena nucleilor glicogenai este frecvent i n condiii normale); spaiile porte sunt discret lrgite prin uoar fibroz cu extensie septal, intraparenchimatoas. De obicei, n aceast faz, nu se constat prezena de infiltrat inflamator. Evidenierea cuprului intracitoplasmatic este dificil datorit distribuiei sale difuze determinarea cantitii de cupru per gram de esut hepatic relev valori crescute dar evidenierea histochimic (chiar prin metode sensibile cum ar fi coloraia cu rodanin) poate da gre. n faza hepatitic; hepatit cronic cu activitate necroinflamatorie de obicei uoar cu grade variate de fibroz; la nivel hepatocitar se evideniaz leziuni distrofice hidroprotidice mergnd pn la degenerescen balonizant, corpi Mallory, steatoz, zone de citoplasm dens eozinofilic, nuclei glicogenai. n aceast faz, poate fi evideniat prezena intrahepatocitar de cupru (cuprul se acumuleaz n lizozomi) i protein asociat cuprului. n faza cirotic: ciroz hepatic activ cu steatoz, corpi Mallory i nuclei glicogenai; este posibil identificarea cuprului i a proteinei asociate. Prezena constant a colestazei poate duce la confuzii diagnostice, mai ales n contextul n care n colestaza cronic de diferite etiologii asistm la prezena n exces a cuprului intrahepatocitar (datorit afectrii excreiei biliare a acestuia). Diagnosticul precoce i tratamentul, precum i investigarea rudelor pacientului pentru depistarea eventualelor anomalii i prevenirea instalrii modificrilor hepatice i neurologice sunt deosebit de importante pentru evitarea evoluiei naturale nefavorabile a bolii. tulburrile metabolismului sodiului, potasiului, clorului etc Nu genereaz alterri morfologice tipice; ele au ns o deosebit de mare importan clinic cu repercusiuni deosebit de grave asupra strii de sntate a pacientului. 5. Distrofiile pigmenilor Distrofiile pigmenilor sunt determinate de acumularea n exces n organism de substane pigmentare. Pigmenii sunt substane colorate, unii reprezentnd constitueni celulari normali (de exemplu melanina) (melas = negru) n timp ce alii apar n condiii patologice. Pigmenii se clasific n pigmeni exogeni i endogeni; corespunztor, distrofiile pigmentare se clasific dup originea substanelor pigmentare n dou clase: - distrofii produse de pigmeni exogeni - distrofii produse de pigmeni endogeni.

25

distrofii produse de pigmeni exogeni antracoza Cel mai frecvent pigment exogen este praful de crbune care se acumuleaz prin respiraie n macrofagele pulmonare i care este apoi transportat prin limfatice n limfoganglionii traheobronici. Afeciunea rezultat prin inhalarea prafului de crbune poart numele de antracoz. sideroza Sideroza reprezint acumularea pulberilor de fier n pulmon. tatuajul Tatuajul este o form de pigmentare localizat. Pigmenii inoculai sunt fagocitai de ctre macrofagele din derm unde persist toat viaa. distrofii produse de pigmeni endogeni Distrofii produse de pigmeni endogeni sunt: - distrofii ale derivailor hemoglobinici - distrofii ale melanine - distrofii ale lipofuscinei. distrofii ale derivailor hemoglobinici Distrofiile pigmentare ale derivailor hemoglobinici sunt distrofiile determinate de acumularea n celule sau n spaiile interstiiale a pigmenilor n exces. Principalele substane derivate din hemoglobin care se pot acumula sunt: - hemosiderina - bilirubina - hematoidina - hematoporfirina - hematina Aceste distrofii sunt legate de activitatea lizozomal a celulelor sistemului reticulohistiocitar. 5.2.1.1. Hemosiderina Hemosiderina este un pigment brun-glbui, insolubil n ap i n solvenii organici obinuii. Conine fier greu mobilizabil sub form de feritin asociat unui suport organic format din proteine. Conine ioni ferici activi chimic care dau reacia albastrului de Prusia dup tratare cu ferocianur de potasiu i acid clorhidric (reacia Perls). La microscopul optic, n coloraii uzuale pigmentul hemosiderinic apare sub form de granule brun-glbuiaurii; la coloraia Perls, granulele de hemosiderin sunt albastre. Hemosiderina se formeaz prin scindarea hemoglobinei n celulele sistemului reticuloendotelial. Creterea cantitii de hemosiderin apare n situaii diverse: hemoragii intratisulare sau extravazare de hematii (hemoglobina eliberat este degradat pn la hematoidin, iar fierul eliberat este inclus n hemosiderin), staza pulmonar prelungit cu hemosideroza pulmonar consecutiv (n alveole se gsesc macrofage ncrcate cu hemosiderin - "celule cardiace"), anemii hemolitice (se suprancarc histiocitele din mduva osoas, splin, ficat), la pacienii cu transfuzii repetate care nu primesc chelatori de fier, etc. Este descris i suprancrcarea cu fier idiopatic. n condiii patologice hemosiderina se acumuleaz att intracelular ct i extracelular. Creterea cantitii de hemosiderin peste limitele normale poart numele de hemosideroz. Hemosiderozele pot fi: - localizate (apar n urma hematoamelor, n staza prelungit hemosideroza pulmonar la cardiaci, n infarctele hemoragice)

26

- generalizate (apar n urma creterii absorbiei fierului din alimente, n utilizri defectuoase a fierului, n anemii hemolitice, n transfuzii) Hemosiderina care rezult n exces se acumuleaz mai ales n organele n care activitatea fagocitar este maxim: - splin pigmentul este fagocitat de celulele reticulohistiocitare ale sinusurilor din pulpa roie - ficat pigmentul este fagocitat de celulele Kupffer i hepatocite - pulmon n hemosideroza idiopatic (afeciune care apare la copii i tineri, apare dup hemoragii pulmonare repetate) Macroscopic, n hemosideroz, indiferent de form, organele afectate au culoare ruginie. Microscopic, hemosiderina apare sub form de granule de pigment intracitoplasmatic (brun-glbui n coloraii uzuale, albastru n coloraia Perls). Celulele care l conin se numesc siderofage. Cnd stocajul este masiv are loc dezintegrarea celulelor cu depozitarea extracelular a pigmentului. Hemosiderina prezent n celule sau n spaiile interstiiale are aciune iritant: declaneaz proliferarea esutului conjunctiv i formarea de noduli fibroi care nglobeaz depozitele de pigment (noduli siderotici). Astfel de noduli fibroi se pot gsi n splina afectat de hemosideroz. Hemocromatoza reprezint afeciunea care asociaz hemosideroza generalizat cu ciroza hepatic. Din acest grup de afeciuni fac parte: - hemocromatoza familial - ciroza hepatic cu exces de fier - boli hepatice asociate anemiilor hemolitice (talasemie, siclemie anemie cu hematii n secer, sferocitoz) - boli hepatice asociate cu transfuzii Hemocromatoza poate fi primar sau secundar. Hemocromatoza primar Hemocromatoza primar, idiopatic este probabil de origine genetic; pacienii prezint o absorbie crescut de fier la nivel intestinal. Se caracterizeaz prin ciroz pigmentar, diabet i pigmentare cutanat (asocierea acestor leziuni justific denumirea de diabet bronzat care mai este conferit hemocromatozei primare). Patogenia afeciunii implic urmtoarele fenomene: - modificri ale secreiei gastrice i pancreatice care duc la creterea absorbiei de fier - modificri ale absorbiei celulare - acumularea crescut a fierului n ficat - transportul anormal al fierului n plasm (permind trecerea n cantitate crescut a acestuia n celule) Anatomopatologic, leziunile cele mai importante se gsesc n ficat, pancreas, splin, ganglioni limfatici, glande endocrine. Macroscopic, ficatul prezint noduli bruni cu diametrul de civa milimetri pn la 1 cm, nconjurai de benzi de fibroz, realiznd aspectul de ciroz pigmentar. Pancreasul este de culoare brun, splina i ganglionii limfatici au culoare ruginie. Microscopic, n citoplasma hepatocitelor se gsesc granulaii glbui-brune de hemosiderin; se pot gsi i granule de lipofuscin (pigment de uzur). n final se ajunge la ciroza hepatic, la care este frapant coninutul extrem de mare de fier din hepatocite, celulele Kupffer i din benzile de fibroz care izoleaz nodulii. La nivel pancreatic apar depozite masive de hemosiderin n celulele acinilor

27

pancreatici i insulele Langerhans, interstiial se observ important fibroz. Ulterior, distrugerea insulelor Langerhans duce la instalarea diabetului zaharat. Hemocromatoza secundar Hemocromatoza secundar se ntlnete n toate situaiile n care exist premizele dezvoltrii hemosiderozei generalizate - anemii hemolitice, transfuzii, consum exagerat de fier, malnutriii cronice, boli cronice pancreatice etc. n toate cazurile are loc o resorbie crescut a fierului n intestin, asociat cu leziuni hepatice. 5.2.1.2. Hematina Hematina este un compus chimic cu structur chimic incomplet precizat. Apare ca produs de degradare al hemoglobinei n cursul hemolizei intravasculare din crizele hemolitice majore posttransfuzionale, sau n urma aciunii unor baze sau acizi puternici; de asemenea, pigmentul care se acumuleaz n histiocite n malarie are structur similar. Datorit faptului c n acest pigment fierul este nglobat ntr-un complex organic, hematina este negativ la reacia Perls. 5.2.1.3. Bilirubina Bilirubina se formeaz prin catabolismul hemoglobinei; n mod normal, acesta debuteaz prin deschiderea nucleului porfirinic printr-o reacie de oxidare. Se formeaza verdoglobina care conine fier feric uor detaabil. Pierderea fierului (care va fi nglobat n hemosiderin) i a globinei duc la formarea de biliverdin, pe care biliverdin-reductaza o transform n bilirubin. Tot acest lan de reacii metabolic se petrece de regul n celulele sistemului reticulohistiocitar (mai frecvent din splin). Bilirubina trece n snge sub forma ei neconjugat, legat de albumine; de aici este preluat de hepatocite, conjugat i eliminat n bil. Maladia caracterizat prin creterea nivelului de bilirubin n snge peste valorile normale (peste 1 mg/dl bilirubin total) poart numele de icter. Sindromul icteric se caracterizeaz prin colorarea, de intensitate variabil, a tegumentelor, mucoaselor, seroaselor i viscerelor datorit impregnrii cu bilirubin. Metabolismul bilirubinei poate fi perturbat la mai multe niveluri. n funcie de nivelul la care a avut loc disfuncia se descriu mai multe tipuri de ictere: ictere prehepatice ictere hepatocelulare ictere obstructive. 5.2. 1.3.1 Icterele prehepatice ntre icterele prehepatice se ncadreaz icterele hemolitice, datorate sintezei unei cantiti prea mari de bilirubin care depete capacitatea de preluare i conjugare hepatic. Nivelurile de bilirubin neconjugat i conjugat sunt crescute; la nou-nscui, la care bariera hemato-encefalic nu este suficient de bine edificat, bilirubina neconjugat, solubil n lipide, se "dizolv" n substana cenuie cerebral, n special la nivelul nucleilor cenuii de la baza creierului, determinnd alterarea metabolismului oxidativ i reducerea populaiei neuronale. Urina i fecalele sunt intens colorate. Urobilinogenul este crescut att n fecale ct i n urin, coninutul n bilirubin al bilei este de asemenea crescut (favoriznd apariia de calculi bilirubinici), n urin nu se evideniaz prezena de pigmeni sau sruri biliare. 5.2.1.3.2 Icterele hepatocelulare

28

Icterele hepatocelulare sunt consecina incapacitii hepatocitelor de a conjuga bilirubina rezultat din metabolizarea hemoglobinei. Acest lucru poate fi datorat unor insuficiene enzimatice congenitale (sindromul Dubin-Johnson, sindromul Rotor, sindromul Gilbert, sindromul Criegler-Najjar etc) sau afectrii hepatocitelor din maladiile virale, intoxicaii etc. Tabloul biochimic al acestui grup de afeciuni nu este att de uniform ca n cazul categoriei icterelor prehepatice; n funcie de nivelul la care a fost perturbat metabolismul bilirubinei, pot apare creteri ale bilirubinei indirecte (dac au fost afectate etapele de captare hepatic sindromul Gilbert, administrare de substane colecistografice sau conjugare sindromul Crigler-Najjar, afectare hepatocelular n cadrul hepatitelor, administrare de cloramfenicol) sau directe (perturbri ale excreiei sindromul Rotor, Dubin-Johnson, colestaze intrahepatice n sarcin, medicamentoase, necroz hepatocelular n hepatite, ciroz etc). Sindromul Gilbert este o form de icter congenital n care sunt afectate etapele de captare i conjugare hepatocitar a bilirubinei neconjugate; activitatea bilirubin UDPglucuroniltransferazei. Se transmite autozomal dominant cu penetraie incomplet. Diagnosticul este de obicei stabilit ca sechel a unui proces hepatitic care s-a vindecat, sau n urma administrrii de medicamente care impieteaz ntr-o oarecare msur metabolismul bilirubinei. Se manifest prin icter, nu apare prurit, hiperbilirubinemia este de tip indirect, nu atinge valori mari (maximum 3 mg/dl). La administrarea de fenobarbital icterul diminu. Histopatologic se evideniaz cantiti reduse de depozite de lipofuscin i hemosiderin; diagnosticul de certitudine este obinut prin dozarea activitii bilirubin UDPglucuroniltransferazei n esutul hepatic. Sindromul Crigler-Najjar se caracterizeaz de asemenea prin creteri ale bilirubinei indirecte; au fost descrise dou forme, n funcie de gradul de afectare al bilirubin UDPglucuroniltransferazei absena complet a enzimei definete tipul I de boal, reducerea activitii ei apare n tipul II. Examenul microscopic relev discret colestaz; diagnosticul implic, la fel ca n sindromul Gilbert, dozarea activitii bilirubin UDPglucuroniltransferazei n esutul hepatic. Sindromul Dubin-Johnson (afeciune genetic cu transmitere autozomal recesiv) presupune un deficit al excreiei bilirubinei conjugate n snge asociat unui defect al metabolismului coproporfirinelor; biochimic, nivelurile de bilirubin total i direct sunt crescute iar n urin se constat creterea coproporfirinei I (90% din totalul coproporfirinelor urinare) n contextul unei cantiti normale de coproporfirine totale. Excreia de bromsulfatftalein (BSP) este caracteristic (creterea secundar a BSP la o or). Fragmentele hepatice extrase la puncie sunt negre. Histopatologic se evideniaz prezena unui pigment negru n hepatocitele din zona acinar trei; structura acestui pigment este necunoscut are caracteristici de colorabilitate comune cu melanina i lipofuscina dar nu are aceeai structur. n rest, poate fi prezent un proces inflamator portal de intensitate mininm i discret fibroz. Sindromul Rotor se transmite autozomal recesiv i este similar sindromului DubinJohnson. Spre deosebire de acesta, ficatul are culoare normal iar testul la BSP este normal. 5.2.1.3.3 Icterele obstructive Icterele obstructive sunt datorate impedimentului de evacuare al bilei n urma unui obstacol pe cile biliare intra- sau extrahepatice. Se asociaz cu prurit. n snge crete mult nivelul bilirubinei conjugate. Microscopic, n ficat, n funcie de tipul i durata obstruciei, se remarc prezena de proliferare neocanalicular periportal, pigment biliar intrahepatocitar, cu leziuni distrofice variate mergnd pn la degenerescen balonizant reticular (feathery degeneration), prezena n hepatocite de depozite fine de cupru i

29

creterea proteinei asociate cuprului, trombi n canaliculele biliare; prezena de trombi biliari n canalele Hering i eventual n ductele biliare portale NU este caracteristic unui sindrom colestatic necomplicat - prezena lor, dei nepatognomonic, este ntlnit n sepsis, oc toxic i deshidratare. Evoluia n timp a unui icter obstructiv poate ajunge pn la ciroza biliar. Dei diagnosticul etiologic al unei afeciuni hepatice de natur biliar NU este unul histopatologic, ar trebui totui amintite anumite elemente sugestive pentru o etiologie sau alta: leziuni ductale floride n ciroza biliar primitiv (anticorpi antimitocondriali serici prezeni) fibroz concentric dens n foi de ceap n jurul ductelor biliare din spaiile porte i/sau prezena de pastile fibroase cicatriciale care marcheaz locul fostelor ducte biliare (pietrele funerare ale ductelor bilare) n colangita sclerozant primitiv (diagnosticul se pune n principal colangiografic). fals proliferare ductal la periferia spaiilor porte (ductele biliare se alungesc, devin tortuoase, iar la secionare se observ mai multe lumene, de diferite dimensiuni aparen proliferativ) n obstrucia ductelor biliare mari (litiazic, compresiv etc) prezena de infiltrat inflamator polimorf, bogat n neutrofile localizate n jurul, n peretele i n lumenul ductelor biliare. malformaii ale plcii ductale n anomaliile congenitale ale arborelui biliar intra sau extrahepatic. 5.2.1.4. Porfiria Porfiria cuprinde un grup de boli metabolice caracterizate prin acumularea de hematoporfirin, pigment care este prezent n mod normal n organism i se elimin prin urin n cantitate mic. O manifestare particular important n cadrul porfiriei este porfiria hepatic. Manifestrile clinice ale porfiriilor sunt nervoase cu interesare att motorie ct i senzorial. 6. Distrofiile purinice Din acest grup de distrofii face parte guta (gutta = pictur). Acidul uric reprezint produsul final al metabolismului purinic; acidul uric se elimin prin urin. Creterea acidului uric (hiperuricemia) reprezint trstura caracteristic a acestui grup de boli denumit gut. n acest grup sunt descrise: - guta primar idiopatic - guta secundar. 6.1. Guta primar Guta primar reprezint 90-95% din cazurile de gut; este o boal familial cu predominan masculin. Patogenia hiperuricemiei este neclar. Se atribuie un rol important modificrii activitii aminotransferazei, enzim implicat n sinteza acidului uric. 6.2. Guta secundar Guta secundar reprezint o complicaie a unor boli (exemplu leucemii, limfoame) caracterizate printr-un catabolism mrit al acizilor nucleici, mai ales dup distrugeri celulare prin medicamente citotoxice antineoplazice care duc la hiperuricemie. Morfopatologic, hiperuricemia determin precipitarea urailor n esuturi. Depozitele uratice se gsesc n special la nivelul cartilajelor articulare (genunchi, degete), n cartilajul urechii, tendoane, ligamente. Aceste depozite uratice pot apare sub forma unor noduli denumii tofi gutoi. Microscopic, toful gutos este format dintr-o mas nodular central de necroz, bogat n lipide, n jurul creia se dispun cristalele de acid uric. n jurul acestor cristale se

30

observ o reacie inflamatorie cronic cu macrofage, limfocite, fibroblaste i celule gigante de corp strin.

31