CURS GENETICA UMANA ONCOGENEZA

CANCERULBOALA GENETICA?
In 1911 Peyton Rous
a descoperit ca injectarea unui extract din celulele tumorale de la gaini bolnave producea tumori maligne la gaini sanatoase.

Genele implicate in carcinogeneza

Principalele tipuri de gene implicate in
carcinogeneza sunt: - oncogenele virale(v-onc); - protooncogenele; - oncogenele celulare(c-onc); - genele supresoare ale cresterii tumorale(antioncogene); - genele de stabilitate(antimutationale).

Structura unui retrovirus

Genomul unui retrovirus contine 3 gene :
-gag (codifica miezul viral); -pol (codifica revers transcriptaza
virala); -env (codifica proteinele capsulei virale si oncogena virala: v-onc).

The Rous Sarcoma Virus (RSV)

Structura RSV
gag, codifica proteina capsidei pol, codifica revers transcriptaza env, codifica proteina de invelis
(anvelopa) src, codifica o tirozinkinaza, o enzima ce ataseaza grupari fosfat la reziduurile Tir ale diferitelor proteine din celulele gazda si pot deveni oncogenice.

Oncogenele celulare-clasificare

Dupa functia indeplinita si localizarea celulara oncoproteinele celulare se clasifica in 7 clase:

1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2; 2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor: erb B1, Kit; 3. receptori fara activitate tirozinkinazica:c-mas; 4. proteine G membranare:H-ras, K-ras, N-ras; 5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice:c-mos, c-raf ; 6. reglatori cu localizare citoplasmatica:c-crk; 7. factori de transcriere: c-erb.

Clase de oncoproteine
1. factori de crestere: sis, hst, int 1, int 2
Codifica proteine ce sunt descarcate in spatiul extracelular. Oncogenele contribuie la malignizare prin activarea permanenta si exagerata a receptorilor membranari care amorseaza proliferarea sau diferetierea;

2. proteinkinaze cu sau fara functie de receptor:

30% din oncogenele descrise pina in prezent codifica proteine cu activitate kinazica, in marea lor majoritate receptori ai factorilor de crestere. Moleculele acestor oncoproteine sunt capabile sa declanseze, in absenta ligazilor specifici, fosforilarea reziduurilor tirozinice care furnizeaza permanent si necontrolat semnale intracelulare care promoveaza proliferarea nelimitata. Exemple :

erb B1 specifica domeniul kinazic al receptorului pentru factorul

de crestere epidermal (EGFR) Kit receptorul factorului de crestere al macrofagelor (MGFR)

Clase de oncoproteine
3. receptori fara activitate tirozin kinazica protooncogena c-mas care codifica receptorul
angiotensinei;

4. proteine G membranare

Familia protooncogenelor ras (H-ras, K-ras, N-ras) codifica proteine mici cu greutate moleculara de 21 Kdaltoni cu proprietatea de a lega si hidroliza adenozin trifosfatul (ATP);

5. Serin/treonin kinaze citoplasmatice Genele c-mos produc reglarea desfasurarii meiozei

normale; Genele c-raf stimuleaza mitogeneza;

Clase de oncoproteine
6. reglatori cu localizare citoplasmatica c-crk fosforileaza tirozina; 7. factori de transcriere
Sunt cunoscuti peste 20 de factori de transcriere care sunt alcatuiti din 2 domenii funtionale ce produc legarea la ADN si activarea trascriptiei. Exemplu : c-erb A codifica proteina Erb A care este receptor al hormonilor tiroidieni.

Trasaturile generale ale cancerului

Caracterul clonal al cancerului Cancerul boala genetica

1 -Sindroame neoplazice transmise ereditar 2- Sindroame ereditare asociate cu risc crecut de aparitie a cancerului

Cromozomul Philadelphia

Instabilitatea cromozomiala

IC constitutionala - sindroamele de
rupere comozomiala ;

IC dobindita

Sindroame cu instabilitate cromozomiala

Fanconi Anaemia (FA) Ataxia Telangiectasia (AT)

Bloom Syndrome (BS)

Xeroderma pigmentosum (XP)

Fanconi Anemia (FA)

Fanconi Anemia (FA)

A: gaps; B: breaks; C: deletion; D: triradials; E: quadriradials; F: complex figures; G: dicentric. Giemsa staining - Editor

Ataxia telangiectazia-Sindromul Louis Bar

Ataxia se refera la
coordonarea deficitara, Telangiectazia se refera la micile dilatatii ale vaselor de sange.

Ataxia Telangiectasia (AT)

rearrangement in 7p14, 7q35, 14q11, (localisations of receptor T genes, immunoglobulin superfamilly) or 14q32.

Mecanismele moleculare ale oncogenezei :

Activarea unei protooncogene; Inactivarea GST; Alterarea genelor de stabilitate.

Translocatii cromozomiale (rearanjari)

Transpozitia intr-o regiune cromozomiala activa

Limfomul Burkitt - citogenetica

Limfomul Burkitt alte aspecte

gena APC (Adenomatosus Poliposis Coli) CR5. mutatii ale acestei gene

Exemple de GST

produc polipoza adenomatoasa familiala cu transmitere autozomal dominanta. Clinic se manifesta prin aparitia a sute de mici polipi adenomatosi, asimptomatici cu risc de a se transforma malign. gena DCC ( Deleted in Colorectal Carcinoma) situata pe cr.18. Pierderea heterozigotiei apare in 70 % din cancerele colorecatale si in 40 % din adenoamele de colon. Alterari ale DCC apar si in cancerul de pancreas, tumori cerebrale. gena MCC (Mutated in Colorectal Cancer) pe cr.5 mutatii ale MCC apar in 40% din cancerele sporadice colorectale dar si in formele familiale gena WT1 (Tumora Wilms 1) pe cr. 11 si se exprima in rinichi, aparat genital si splina gena Rb (Retinoblastom) cr. 13 gena NF1 (Neurofibromatoza 1) pe cr. 17 si raspunde de aparitia neurofibromatozei von Recklinghausen, un sindrom neoplazic familial gena NF2 pe cr.22 este responsabila de forma acustica a bolii gena BRCA 1 (Breast Cancer 1) pe cr.17 si produce modificari in cancerul de san ereditar. gena p53 (Protein 53 Dalton) pe cr.17 este una dintre cele mai importante gene cu rol in inhibarea cresterii si proliferarii anarhice si impiedicarea aparitiei tumorilor.

III. Alterarea genelor de stabilitate (antimutationale)

In 1993 a fost descrisa prima gena de

susceptibilitate la cancerul de colon nonpolipozic: hMSH 2 de pe cz. 2; In 1994 a fost descrisa o alta gena de susceptibilitate pentru cancerul familial de colon: hMLH 1 de pe cz. 2 si genele hPMS 1 (cz. 2) si hPMS 29 (cz. 7) implicate in susceptibilitatea la cancerul de colon; Pierderea stabilitatii genomului poate fi considerata o stare precanceroasa. Ea poate fi constitutionala si se transmite ereditar.

The sequel
In 1956, 55 years after
his discovery of RSV, Peyton Rous was awarded a Nobel Prize in recognition of the key role that the virus has played in unlocking the secrets of cancer. Rous was 87 at the time and fortunate to have lived to see his work honored. (Nobel Prizes are given only to living scientists.)