Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29]. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39]. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. Leptina.13. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20. sedentarism. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6]. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. laminină. respectiv. În ceea ce priveşte VHC. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial. Încă de la descoperire. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv. incluzând leptina. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). colagen I. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30]. La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC. Ca şi în MEC normală. Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului. implicând consecinţe clinice. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20. Majoritatea acestora. carcinomului hepatocelular. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos. IV [32].23].8. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC. terapeutice şi socio-economice. Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani.21]. Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos. rezistina. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. inducând secreţie de matrice extracelulară. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2].21].14] şi modulează răspunsul imun [15. Procesul este parţial elucidat. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. vârstă înaintată. Alteori. elastină.16]. Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen. cirozei şi. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1]. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială. prin efectul demonstrat profibrogen. . Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33]. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15]. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22. III. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16]. proteoglicani.

enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza. celulele Kupffer. 2008 matricei.45]. Ca rezultat al injuriei. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. Nr 1. celulele Kupffer. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59]. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine. celulele endoteliale sinusoidale. Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52].43-45].40].6 – 6 celule la 100 hepatocite. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite. plachetele şi CSH activate. creşterii proliferării. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49]. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi.Craiova Medicală Vol 10.Faza de iniţiere. cel mai important. adeziunii. endotelina I [51]. CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58]. le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41].47-49]. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α). Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor).33. În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1. angiotensina II şi unele adipokine [38]. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. Odată activate. O serie de molecule. plachetele. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I . au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH. IL-12.46]. Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii.4% din volumul hepatic. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50]. iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32. Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele. într-o proporţie de 3. creşterea capacităţii fibrogenetice [32. proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice. IL-6. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42]. celulele epiteliale.33. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele. rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32. TGF-β. prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β. fibrogeneza. cum ar fi promovarea migrării celulare. În 1980 Fridman et all. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic. 7 . Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele. sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33.55]. Originea şi natura CSH rămâne încă incerta. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53].

administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. se previne fosforilarea Erk şi Akt. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12.65]. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66]. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului .Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform. 1. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38]. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt. inozitol trifosfatul. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen. CSH inactive sintetizează adiponectină.31. Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. De asemenea. Fig. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70]. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69]. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. inflamaţie şi necroza. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59]. Aşadar. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61.62. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Totuşi. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. În adiţie cu interferarea semnalului insulinic.63]. Modularea farmacologică cu calciu. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68]. În consecinţă. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67]. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice. Adiponectina. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. Astfel. TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64].71]. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. În ciuda a numeroase studii. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB.

Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. et al. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. Vidal H. Gu CH. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. Epidemiology of hepatitis C. World J Gastroenterol. George J. Zhao XP. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005. 105: 804-809. and treatment of hepatitis C. 8. Vol. Ann Intern Med. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data.4 [12]. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. 20. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. Vidal-Puig AJ. 6. Microbes Infect. J Allergy Clin Immunol 2005. and insulin resistance. valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73]. Kim M. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC. Kench JG.6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. 15. Dietary fats. Hepatology.140:346-56. 17. Tomlinson G.75]. Alter MJ [1997]. 2006. The American Journ of Pathol.39:333342. Adipose tissue. Yang DL. 169. Guindi M. Fantuzzi G.38:639-644. No.-Thematic review series. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. 13. Fantuyyi G: Adipose tissue. Hepatology 26. inflammation. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Feve B. Adipose tissue and adipokines for better or woese. Bastard J. Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică. Shoelson S et al. 130: 207-210 9. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Esposito K. G. Eur Cytokine Netw. Rayon J. Maria Mota. adipokines. J Allergy Clin Immunol 2005. 39:1147-1171. Haag M. Circulation 2002. J Lipid Res. Dr. 2007 16. Svegliati-Baroni et al. Hepatology. Kim WR. 30: 13-19.:121925 2. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. 2006. and inflammation. Day CP: From fat to inflammation. Sheet. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate. Marfella R. 7. Global epidemiology and burden of hepatitis C. Zhao LB. and inflammation. Diabetes Metab 2004. Cioffi M. 19. Guerre-Millo M. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43.77]. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. Bibliografie 1. Nr 1. Hepatology. 115: 911-919. 22: 281288 22. World Health Organization [2000]. adipokines. Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. Impact of Obesity on Treatment of CHC . expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. Recent advances in the relationship between obesity. director de proiect Prof. La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia.47-49. Heathcote J. Ziccardi P. 2006. 2004. Hui JM. Camma`c Di Bona D et al. Hodge A. Med Sci Monit 2005. Hao LJ. Strader D et al. 11: RA359-RA367. 9 . 62S-65S 3. Nappo F. Dippenaar NG. Krieketos A. 116:1793-801. Hao F. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. Bray GA. Caron M. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. 10. 2002 Oct. 3 18. Ortega E. Maachi M. Am J Gastroenterol. 54: 917-927 12. Yan FM. 17(1):4-12. Chen AS. 2002. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. Întelegând fiziopatologia CSH. Tataranni PA. Sethi J. Hadziyannis S et al. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C. Lagathu C. Inflammation and insulin resistance. 2004. Hepatology. Gastroenterology 2006. 4. 3. 2004. 43:1177-1186. AASLD practice guideline: diagnosis. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. management. Carrasco D. 40: 46-54. Berenguer M. J Clin Invest. steatohepatita. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. Hepatitis C fact. Ortiz V. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76].Craiova Medicală metabolic. Vol 10. 14. Giugliano G. Clin Dermatol 2004. 79:2408-2414. 2000 Dec. Farrell GC. 2006. 2003. Bressler B. grant finanţat de CNCSIS. 2008 5. Charlton M et al. 2. 115: 911-919. Berenguer J. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. 21. 11.

Guimaraes EL. Paik YH. Durante-Mangoni E. 13: 215-223. It J Anal Embryol. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study. 49. Ding X. Schuppan D. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets. 35. Asselah T. Hourigan LF. 115: 209-218 33. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. 126: 955-963 41. Kotelianscky VE. Gricicich I. Craxì A. Wakil AE. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Vinci M. 2006 Jan. Voitot H.Gastroenterology. et al. George J. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Yin M. Borcham-Kamphorst E. Mondelli MU. Shi Z. Tsukamoto K. Herbst H. 2001. Kimura S. Ruggiero G. et al. 162: 16611667. Lindquist JN. Whitehall VH. Hocher B. Miyochi H. Hepatology. Shorthouse C. Moucari R. et al. Am J Pathol 1999. et al. 94: 10663-10668 51. Lab Invest. Maylin S. Bataller R. 2006. 118: 1169-1178. Vidaud M. 109: 225-238 43. et al. Wanles IR. Hepatology 1996. Hillon P. Yiintani Y. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. Gressner AM. Nicolas-Chanoine MH. Colombo M. insulin resistance. Diabetes Care. Morini S. Sobesky R. 37.29(4):1215-9 29. 84: 153-159. 39. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. Petit JM. Russo FP. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. J Boil Chem. Corradini SG. J Clin Invest. Merli M. Saile B. Ramm GA. et al. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. Civeira MP. 17: 899-904. 2004. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Lab Invest. Prieto J. Correia ML. Haynes WG. 46. 31: 1544-1549.29(5):1096-101 25. 52. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. Herbst H. Di Marco V. serum HCV RNA level. 40. Garcia N. 2006. Powell EE. 1999 Apr. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. Rebucci C. Macdonald GA. Stoll D. Weiskirchen R. 84: 766-777. 48. et al. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study. and Atk phosphorylation. Hepatology. Schattner A. Kono H.134(2):619-22 24. Cammà C. 18: 1612-1614. 45. Wang DJ.43(1):6471.98(1):1-6 26. 1993. 2004. Rey V. 126: 529-540. 2004. 2006 Jun. Dudas J. Proc Natl Acad Sci USA. 1990. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture. FASEB J 1998. Am J Pathol 2003. 155: 1841-1848 47. Bruno S.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. 281: 24863-24872 44. et al. 38. Crawford DHG. Minello A. Loffrenda S. Brenner DA. Roll FJ. Gastroenterology 2004. 2005.. Cazals-Hatem D. QJM. Rumi M. Saxena NK. Gastroenterology 2004. Brengman ML. 12: 57-65. 2006 May. 2004. 10 . Qian C. Knittel T. Ramadori G. Gastroenterology. TNF-{alpha}. 2005 Nov. Proinflammatory cytokines. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. Kuriyama S. Bedossa P. 23: 210-217 32. Lemasters JJ. Tsutsumi T. Saile B. Noguchi R. Pinzello G. 54.52(2):125-34 30. Yoshiji H. Gastroenterology. 27. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells. and liver fibrosis. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. Weiskirchen R. 1999. 2004. Titus MA. Milani S. Free Radic Biol Med. Cividini A. 36. Purdie D. N Engl J Med. Franchitto A. Cho JJ. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Martinot-Peignoux M.22 Suppl 2:52-5 28. 82: 8681-8685 42. Adinolfi LE. 1985. Proc Natl Acad Sci USA 1997. Ripault MP. Texier V. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies. Roulot D. 2004. Aliment Pharmacol Ther. Bisslell DM. obesity and cardiovascular disease. Minerva Gastroenterol Dietol. Yang SQ. Gaudio E. et al. Boyles J. Ramadori G. Karp CL. 34. 98:175-184. 26: 477-485 53. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. Liver fibrosis. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. 328: 1828-1835. Boyer N. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. Knobler H. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Proc Natl Acad USA. Marcellin P. Friedman SL. Lin HZ. Gressner AM. Liver Int 2006. Paradis V. Friedman SL. Wheeler MD. Herrmann J. Carpino G. Shiota K. Fujie H. Di Bona D. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. 2005 Jan. Bataller R. FASEB J. Minola E. Zampino R. Treptau J. Steatosis. 10: 76-99. Rockey DC. 96: 12719-12724 50. Larrea E. Forber SJ. Kobold D. 24: 99-106. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Bridle KR. 2008 Feb. Franceschi MF. Int J Mol Med. Shafiei M. 126: 840-848 31. Leptin. Pizzolanti G. Brenner D. Gastroenterology 2000. J Cell Biol Med 2006. Clouston A. Portal tract fibrogenesis in the liver. Bissell M. Valla D. Rockey DC. Leptin regulates proinflammatory immune responses. Castera L.

stress. Roskams T. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Shimomura I. Hepatology. Steppan CM.com. Sumitsuji S. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. Ray DM. Yamashita S. Xu A. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. 166: 1655-1669. Srinivasan S. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. 2001. Papouchado BG. Matsumoto S. 286: G722G729 59. Bedossa P. Bhanot S. 2005. et al. Kuriyama H. Craiova. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Dargere D. 33 [1]. Lang A. Funahashi T. Kloehn S. Novo E.Craiova Medicală 55. Jonsson JR. Maluenda F. Otte J M. MacDonald GA. Moschen AR. C J Hepatol 2005. Am J Pathol 2005. Wu GD. Adinolfi LE. Veitonmaki N. Kobayashi S. Kawamoto T. Aleffi S.: 49-58 77. Paradis V. Philippe D. Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. 2005. Muse ED. 114: 232-239 66. Obici S. Sime PJ. 71. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis. Prins JB. Kishida K. Scherer PE. Matsuzawa Y. Okamoto Y. Auwerx J. Perlemuter G. Calmus Y. Ishigami M. Diaz JC. Wen X. Ding X. et al. Ba N. Ouchi N. Arita Y. Xiong S. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. 43:1177-1186. Proc Natl Acad Sci USA 2004. Gores G. Brown EJ. Bornstein SR. Poniachik J. 101: 2476-2481 61. Saxena NK. Conti F. and the immune response of friend or foe. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Cheng Y. Dubuquoy L. Matsuyama A. McKay RA. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Otte C. 11:1235-1241 76. Vol 10. Richards AA. 111: 183-185 56. Charlton MR. 42: 13391248 60. 2006. Schoonjans K. Pockros PJ. Banerjee RR. Hepatology 2005. 2008 67. J Clin Invest 2004. Zhivotovsky B. Nakamura T. Wang AYH. Cao R. Colombatto S. Ahima RS. Bailey ST. Bhat S. 112: 10-17 57. Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. Redonnet M. J Hepatol. Moning H. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. Lakatos HF. Strodthoff D. Folch UR. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. 34:738-744 72. Shrestha R. Whitehead JP. Parfait B. Bhat S. E-mail: mmota53@yahoo. 23: 85-89 70. Charlton MR. Conti M. 100: 2717-2723 68. Nr 4. Burugess HA. Hepatology. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. Buffet C. Paris JC. Nishida M. 11: 12071213. Dai CY. Hiraoka H. Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. Hepatology 2001. She H. Funahashi T. Gambardella M. Patel HR. Lin S. 128: 334-342 65. Roias J. UMF Craiova. Ruggiero G. 33: 13581364 73. C Liver Transpl. Conlon P. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. 58. Parola M. Nishizawa H. 288: L1146-L1153 74. Steppan CM. Gastroenterology 2005. Hotta K. Dharancy S. et al. Schoonhoven R. Rockey DC. Phipps RP. Cytokine 2006. Russo MW. 103: 10571063. Canva V. Enders GH. Richardson MM. Malapel M. Burdiles P. Ohmoto Y. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. Casendes A. Am J Gastroenterol 2005. Silberg DG. Tsukamoto H. adiponectin. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Podevin P. Kihara S. Bertolani C. Funahashi T. Utili R. Steinman L. Circulation 2001. Rajala MW. Daugherty LE. Proc Natl Acad Sci USA 2001. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. 33: 252257 64. Huet S. Arita Y. Kaser S. Ouchi N. Harrison SA. 62. Schoonhoven R. Facultatea de Medicină. Clouston AD. 75. Pol S. Wright CM. Str Petru Rareş. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. Firpi RJ. Kihara S. Nelson DR. Nature 2001. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. Vidaud M. Bakenhielm E. 98: 502-506. Wricht CM. fax: 0251 502 246 11 . Fried MW. Burgart L. 2005. 43: 929-936. Thatcher HT. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Matsuzawa Y. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Clin Gastroentherol Hepatol. Clin Invest 2003. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. Sung CK. Bonvoust F. Tripodi MF. Muraguchi M. Desreumaux P. Monia BP. Brown EJ. Foster A. Liver Transpl. Kihara S. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C. Gambiez L. Gawrich S. Kumada M. Perlemuter G. Maki R. Banerjee RR. but not genotype 1 infection. Petrai I. activation. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Hickman IJ. Anania FA. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Okamoto Y. 2000. 69. Andreana A. Mathurin P. Nr 1. Hickman IJ. The intricate interplay among body weight. 409: 307-312 63.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful