P. 1
Text Integral

Text Integral

|Views: 5|Likes:
Published by Happy612

More info:

Published by: Happy612 on Jun 29, 2013
Copyright:Attribution Non-commercial

Availability:

Read on Scribd mobile: iPhone, iPad and Android.
download as PDF, TXT or read online from Scribd
See more
See less

04/29/2014

pdf

text

original

Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR. Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani. prin efectul demonstrat profibrogen. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos. carcinomului hepatocelular. Majoritatea acestora. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15]. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. laminină. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. Alteori. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului.13. Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. incluzând leptina. elastină. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. III. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1]. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. vârstă înaintată. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20. Ca şi în MEC normală. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30]. Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6].14] şi modulează răspunsul imun [15.23]. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33]. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. În ceea ce priveşte VHC. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. Leptina. Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen. Procesul este parţial elucidat. sedentarism. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv.16]. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20. Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. respectiv. Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). implicând consecinţe clinice. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. rezistina. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. Încă de la descoperire. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. IV [32]. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH.8. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C. cirozei şi. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2]. colagen I. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16]. proteoglicani.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39]. inducând secreţie de matrice extracelulară. Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29].21]. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces.21]. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială. . terapeutice şi socio-economice.

celulele Kupffer. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH. endotelina I [51]. O serie de molecule. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49]. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro.4% din volumul hepatic. le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41]. Nr 1. Ca rezultat al injuriei. IL-12.46].Faza de iniţiere. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. plachetele şi CSH activate. adeziunii.Craiova Medicală Vol 10. În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53]. celulele epiteliale. creşterea capacităţii fibrogenetice [32. angiotensina II şi unele adipokine [38]. într-o proporţie de 3. creşterii proliferării. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50]. proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. În 1980 Fridman et all. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine.40]. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52]. în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. Originea şi natura CSH rămâne încă incerta. rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32. plachetele. prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42]. sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33. Odată activate. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR. celulele endoteliale sinusoidale. au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. 7 . CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza. TGF-β. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice. 2008 matricei.45].47-49]. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58]. Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). IL-6. Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite.33. fibrogeneza. cel mai important.55]. celulele Kupffer. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I .33. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α).6 – 6 celule la 100 hepatocite. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate.43-45]. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59]. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite. cum ar fi promovarea migrării celulare. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic. Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică. Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii. Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele.

efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59]. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. În ciuda a numeroase studii. Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68]. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67]. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. În adiţie cu interferarea semnalului insulinic.31. administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. se previne fosforilarea Erk şi Akt.62. inflamaţie şi necroza.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform. Fig. De asemenea. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului . TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64]. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66].71]. Aşadar. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. Totuşi. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38].63]. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Adiponectina. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70. Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69]. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH. 1.65]. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB. Astfel. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. În consecinţă. Modularea farmacologică cu calciu. inozitol trifosfatul. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. CSH inactive sintetizează adiponectină. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70].

and treatment of hepatitis C. 169. Day CP: From fat to inflammation. Hadziyannis S et al. 17. World J Gastroenterol. Circulation 2002. Giugliano G. steatohepatita. Berenguer J. 22: 281288 22. 2004. 13. Charlton M et al. 10. 2006. Yan FM. 116:1793-801. and inflammation.39:333342. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. 3. Tataranni PA. Nappo F. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. Haag M. 2008 5. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Svegliati-Baroni et al. Dietary fats. management. Hepatology. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C. The American Journ of Pathol. 2004. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76]. Marfella R. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate. Ziccardi P. Dippenaar NG. 14. Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. Caron M. 6. Vidal-Puig AJ. 17(1):4-12. 43:1177-1186. and insulin resistance. Zhao XP. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43. George J. Adipose tissue. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. World Health Organization [2000]. Camma`c Di Bona D et al. Chen AS. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach.140:346-56. Vidal H. Tomlinson G. 3 18. Esposito K. 8. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. Hepatology 26. Guerre-Millo M. Am J Gastroenterol. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005. Farrell GC. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73]. Eur Cytokine Netw. Epidemiology of hepatitis C. Clin Dermatol 2004.47-49. Ortega E. 105: 804-809. J Clin Invest. Krieketos A. 62S-65S 3. Alter MJ [1997]. expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. 20.4 [12]. Fantuyyi G: Adipose tissue. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. Maachi M. Fantuzzi G. 2002 Oct. adipokines. 21. Impact of Obesity on Treatment of CHC . Dr. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data. valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. 2006. Hepatology. Hepatitis C fact. Vol 10.-Thematic review series. Nr 1. Kim WR. Cioffi M. and inflammation.Craiova Medicală metabolic. Adipose tissue and adipokines for better or woese. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. 9 . 2000 Dec. Berenguer M.6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. Zhao LB. La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia. Hui JM. Bibliografie 1. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. Carrasco D. 30: 13-19. 19. 115: 911-919. 54: 917-927 12. J Lipid Res. No. Shoelson S et al. Lagathu C. Bastard J. Sethi J. 7.75]. Global epidemiology and burden of hepatitis C. Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică. J Allergy Clin Immunol 2005. Hepatology. 4. Hepatology. Yang DL. 2006. Kim M. grant finanţat de CNCSIS. Ann Intern Med. 11: RA359-RA367. Bray GA. 15. 115: 911-919. 40: 46-54. 2006. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC. Întelegând fiziopatologia CSH. Gu CH. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Rayon J.:121925 2. Feve B. director de proiect Prof. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. Ortiz V. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. G. AASLD practice guideline: diagnosis. Sheet. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. Kench JG. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. inflammation. Vol. Guindi M. 130: 207-210 9. Hao F. 2003. 2002. adipokines. et al. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. 2. Recent advances in the relationship between obesity. Inflammation and insulin resistance. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Gastroenterology 2006. Microbes Infect. Hao LJ. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. Hodge A. 39:1147-1171. Med Sci Monit 2005. Bressler B.38:639-644. Maria Mota. 11. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. Heathcote J.77]. 2004. 79:2408-2414. 2007 16. J Allergy Clin Immunol 2005. Strader D et al. Diabetes Metab 2004.

38. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. Fujie H. Minola E. Schattner A. Larrea E. et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. Gastroenterology. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets. 31: 1544-1549. 52. Hocher B. insulin resistance. Wakil AE. Brengman ML. Hillon P.134(2):619-22 24.Gastroenterology. Shorthouse C. 39. Kimura S. 2005 Nov. Tsutsumi T. Proinflammatory cytokines. 155: 1841-1848 47. Prieto J. Proc Natl Acad Sci USA 1997. 1999 Apr. Bissell M.52(2):125-34 30. Yoshiji H. Kotelianscky VE. Milani S. 48. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. 2004. 18: 1612-1614. Martinot-Peignoux M. Rumi M. 2004.43(1):6471. Corradini SG. 1993. 26: 477-485 53. Diabetes Care. Steatosis. et al. Knittel T. Wanles IR. Liver fibrosis. et al. Gastroenterology 2004. Weiskirchen R. 2004. Cammà C. Tsukamoto K. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. Hepatology. Wheeler MD. 84: 153-159. 1990. Proc Natl Acad Sci USA. 2005. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. 2004. Cividini A. 37.98(1):1-6 26. 2006 May. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. Guimaraes EL. FASEB J 1998. Kobold D. Lindquist JN. 109: 225-238 43. Saile B. Stoll D. Asselah T. QJM. Free Radic Biol Med. and Atk phosphorylation. Bisslell DM. Di Bona D. Paradis V. 2006. Nicolas-Chanoine MH. et al. Clouston A. Bedossa P. Civeira MP. 2004. 82: 8681-8685 42. Bataller R. Roulot D. Purdie D. Lin HZ. Haynes WG. Lab Invest. Friedman SL. Shi Z. Liver Int 2006. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. 46. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. J Cell Biol Med 2006. 17: 899-904. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Durante-Mangoni E. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Adinolfi LE. Texier V. Bataller R. Roll FJ. Rockey DC. Rey V. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. Lab Invest. Herbst H. Forber SJ. Bridle KR. 126: 955-963 41. Boyer N. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Treptau J. 281: 24863-24872 44. Zampino R. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. Minello A. et al. et al. 115: 209-218 33. Franchitto A. Ramadori G. 45. Valla D. Shiota K. Gaudio E. Colombo M. Merli M. Noguchi R. Garcia N. Moucari R. Gressner AM. 1985. 118: 1169-1178. Petit JM. It J Anal Embryol. FASEB J. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. 98:175-184. TNF-{alpha}. 2006 Jan. 84: 766-777. Karp CL. 23: 210-217 32. 36. et al. Carpino G. et al. Sobesky R. Ramadori G. Boyles J. Leptin regulates proinflammatory immune responses. 2006 Jun.29(4):1215-9 29. Ding X. 162: 16611667. Russo FP. 126: 840-848 31. Marcellin P. Loffrenda S. 12: 57-65. Vidaud M. Borcham-Kamphorst E. Saile B. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study. Ramm GA. Hepatology. Friedman SL. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. Ruggiero G. Rebucci C. Powell EE. 2005 Jan. 126: 529-540. Weiskirchen R. 24: 99-106. Gastroenterology 2000. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture. Rockey DC. Am J Pathol 2003. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Gastroenterology 2004. Di Marco V. 94: 10663-10668 51. 34. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. Bruno S. Paik YH. Leptin. Vinci M. Yiintani Y.29(5):1096-101 25. Pinzello G.22 Suppl 2:52-5 28. et al. Mondelli MU. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies.. 49. Qian C. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Dudas J. Cazals-Hatem D. 10 . Am J Pathol 1999. Herrmann J.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. Shafiei M. Gressner AM. Brenner D. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. serum HCV RNA level. George J. Whitehall VH. 35. Yin M. Lemasters JJ. 96: 12719-12724 50. Yang SQ. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C. Cho JJ. 40. N Engl J Med. Brenner DA. Int J Mol Med. Maylin S. 10: 76-99. Knobler H. Franceschi MF. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. Gricicich I. 2001. Crawford DHG. 54. Wang DJ. 328: 1828-1835. Craxì A. Miyochi H. Castera L. Minerva Gastroenterol Dietol. Schuppan D. Pizzolanti G. Correia ML. Hourigan LF. Hepatology 1996. 1999. Aliment Pharmacol Ther. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. 2008 Feb. and liver fibrosis. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells. Voitot H. Kuriyama S. 2004. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study. 27. obesity and cardiovascular disease. 13: 215-223. 2006. J Boil Chem. Gastroenterology. Morini S. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. Proc Natl Acad USA. Saxena NK. Ripault MP. Titus MA. Herbst H. J Clin Invest. Macdonald GA. Kono H. Portal tract fibrogenesis in the liver.

Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. 23: 85-89 70. 11: 12071213. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. Bakenhielm E. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. 2005. Gawrich S. Nature 2001. Ba N. stress. J Hepatol. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. Ohmoto Y. Shrestha R. Ahima RS. 69. Otte J M. 34:738-744 72. Circulation 2001. Phipps RP. Huet S. Zhivotovsky B. Wang AYH. Hiraoka H. Philippe D. Kihara S. Cheng Y. 71. Kaser S. Tripodi MF. Aleffi S. Proc Natl Acad Sci USA 2001. Kloehn S. 166: 1655-1669. Xiong S. She H. Xu A. Craiova. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. Facultatea de Medicină. Colombatto S. Monia BP. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C. et al. Schoonhoven R. Lin S. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. Kihara S. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. Gores G. et al. 43: 929-936. Muse ED. and the immune response of friend or foe. 42: 13391248 60. Bertolani C. Conlon P. Hickman IJ. Funahashi T. Calmus Y. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. Kawamoto T. 2001. Pol S. Dai CY. Harrison SA. Buffet C. Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. Auwerx J. Pockros PJ. 103: 10571063. Wen X. Gambardella M. Hotta K. Shimomura I. Obici S. E-mail: mmota53@yahoo. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. 114: 232-239 66. Clouston AD. Liver Transpl. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. Hickman IJ. et al. J Clin Invest 2004. Utili R. Mathurin P. Arita Y.com. The intricate interplay among body weight. 11:1235-1241 76. 2005. Podevin P. Paris JC. Jonsson JR. 43:1177-1186. Str Petru Rareş. Fried MW. Sung CK. Maki R. Patel HR. 112: 10-17 57. Schoonhoven R. Otte C. Parfait B. 128: 334-342 65. Wricht CM. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Nr 1. Veitonmaki N.Craiova Medicală 55. Kishida K. but not genotype 1 infection. Nishizawa H. Ding X. Silberg DG. Roskams T. Proc Natl Acad Sci USA 2004. Arita Y. Bhat S. Cytokine 2006. McKay RA. Scherer PE. Thatcher HT. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. Moschen AR. Ray DM. Kumada M. Poniachik J. Richardson MM. Ishigami M. Am J Gastroenterol 2005. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Lakatos HF. Tsukamoto H. Prins JB. Clin Gastroentherol Hepatol. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. 58. Burugess HA. Rockey DC. Diaz JC. Wu GD. 33: 252257 64. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis. Matsuzawa Y. Bhat S. MacDonald GA. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. Parola M. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. Okamoto Y. Paradis V. 33 [1]. Maluenda F. Foster A. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Andreana A. Perlemuter G. Am J Pathol 2005. Dargere D. Petrai I. Charlton MR. Redonnet M. 33: 13581364 73. Enders GH. 2006. C Liver Transpl. Conti M. Nakamura T. Bornstein SR. Gambiez L. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. Strodthoff D. 286: G722G729 59. Ouchi N. Casendes A. Burdiles P. 288: L1146-L1153 74. Yamashita S. Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. Whitehead JP. Vidaud M. Ruggiero G. Ouchi N. Folch UR. 75. Sumitsuji S. Steppan CM. Saxena NK. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Lang A. Dubuquoy L. Okamoto Y. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Wright CM. Schoonjans K. Matsumoto S. 98: 502-506. 111: 183-185 56. Matsuyama A. Papouchado BG. Kobayashi S. Srinivasan S. Richards AA. Daugherty LE. Brown EJ. 100: 2717-2723 68. Burgart L. Bonvoust F. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Conti F. Dharancy S. Kihara S. Funahashi T. Steinman L. Hepatology. Banerjee RR. 409: 307-312 63. activation. Steppan CM. 2008 67. Hepatology. Nr 4. fax: 0251 502 246 11 . Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2005. Hepatology 2001. Hepatology 2005. adiponectin. Kuriyama H. UMF Craiova. Perlemuter G. Vol 10. Bhanot S. Nelson DR. Muraguchi M. Bedossa P. Charlton MR. Cao R. 62. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages.: 49-58 77. Firpi RJ. Clin Invest 2003. Novo E. Rajala MW. Desreumaux P. Anania FA. Matsuzawa Y. C J Hepatol 2005. Funahashi T. Nishida M. Brown EJ. Malapel M. 2005. Banerjee RR. Sime PJ. 101: 2476-2481 61. Moning H. Adinolfi LE. Canva V. Bailey ST. 2000. Roias J. Russo MW.

You're Reading a Free Preview

Download
scribd
/*********** DO NOT ALTER ANYTHING BELOW THIS LINE ! ************/ var s_code=s.t();if(s_code)document.write(s_code)//-->