Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

incluzând leptina.21]. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. Alteori. Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C. vârstă înaintată. IV [32]. Procesul este parţial elucidat. implicând consecinţe clinice. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial.13. inducând secreţie de matrice extracelulară. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. respectiv. La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. sedentarism. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33]. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39]. laminină. terapeutice şi socio-economice. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC. Încă de la descoperire.8.21]. Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29]. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. elastină. Leptina. . Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC.14] şi modulează răspunsul imun [15. prin efectul demonstrat profibrogen. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16]. rezistina. cirozei şi. carcinomului hepatocelular. În ceea ce priveşte VHC. colagen I. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30]. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1]. Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2]. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces. Majoritatea acestora.23]. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20. Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6].16]. Ca şi în MEC normală. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială. III. proteoglicani. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15].

Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare. Nr 1.40]. le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41]. plachetele. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. celulele Kupffer. plachetele şi CSH activate. au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42]. într-o proporţie de 3. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite.45]. angiotensina II şi unele adipokine [38]. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I . Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii. endotelina I [51].33. prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32. celulele endoteliale sinusoidale. Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32. În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1. 7 . sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52]. în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. Originea şi natura CSH rămâne încă incerta. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58].43-45]. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice. Ca rezultat al injuriei.46]. fibrogeneza.47-49]. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50].6 – 6 celule la 100 hepatocite. Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică.4% din volumul hepatic. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare. celulele Kupffer. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele. O serie de molecule. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49]. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi. enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza. IL-12. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. celulele epiteliale. creşterea capacităţii fibrogenetice [32. proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. cel mai important. IL-6. 2008 matricei. TGF-β. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59].Faza de iniţiere. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH.33.55]. cum ar fi promovarea migrării celulare. În 1980 Fridman et all. Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele. adeziunii. creşterii proliferării. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53].Craiova Medicală Vol 10. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro. Odată activate. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α).

În ciuda a numeroase studii. 1. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. Aşadar. Totuşi. se previne fosforilarea Erk şi Akt.65].31. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69]. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70]. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. inozitol trifosfatul. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică.62. efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59]. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70.71]. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66]. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului . administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform. Adiponectina. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68]. În consecinţă. Astfel. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice. Modularea farmacologică cu calciu. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen. TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64]. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67].63]. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt. CSH inactive sintetizează adiponectină. inflamaţie şi necroza. În adiţie cu interferarea semnalului insulinic. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei. De asemenea. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12. Fig. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38]. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH.

Ann Intern Med. Vol 10. Feve B. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. Berenguer J. 116:1793-801. Gastroenterology 2006. Zhao XP. 115: 911-919. Camma`c Di Bona D et al. 130: 207-210 9. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. Recent advances in the relationship between obesity. 79:2408-2414. Yan FM. Adipose tissue and adipokines for better or woese. Hepatology. Guerre-Millo M. 15. Charlton M et al. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. 105: 804-809. 2004. Shoelson S et al. Heathcote J.38:639-644. Yang DL. grant finanţat de CNCSIS. 17(1):4-12. 169. 43:1177-1186. 2006. 3 18. 8. Giugliano G. 6. management. Dippenaar NG. Svegliati-Baroni et al. Farrell GC. Carrasco D. Guindi M. Strader D et al. Bastard J.Craiova Medicală metabolic. Clin Dermatol 2004. 62S-65S 3. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. 14. 11: RA359-RA367. Cioffi M. World Health Organization [2000]. Hodge A. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73]. Adipose tissue. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. Întelegând fiziopatologia CSH. Ortega E. 21. Gu CH. Nr 1. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. 2004. Alter MJ [1997]. Hui JM. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76].77]. Ortiz V. 13. Haag M. 2003. 54: 917-927 12.6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate.4 [12]. Berenguer M. 2. Dr. Hao LJ. 11.75]. 30: 13-19.-Thematic review series. 2008 5.140:346-56. Bressler B. Kim M. Hepatology. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data. 115: 911-919. 20. Fantuzzi G. Vidal-Puig AJ. 22: 281288 22. G. Hepatitis C fact. 2004. et al. Maachi M. Bibliografie 1. Hepatology. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. World J Gastroenterol. Hadziyannis S et al. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. 3. and inflammation. Lagathu C. adipokines. Maria Mota. Diabetes Metab 2004. inflammation. Day CP: From fat to inflammation. Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. Tomlinson G. 2002. J Allergy Clin Immunol 2005. Vidal H. Am J Gastroenterol. director de proiect Prof. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. Hepatology. steatohepatita. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă.39:333342. Microbes Infect. Hao F. J Allergy Clin Immunol 2005. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. AASLD practice guideline: diagnosis.:121925 2. 2006. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Nappo F. Hepatology 26. 17. 10. Impact of Obesity on Treatment of CHC . Dietary fats. Caron M. 2007 16. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. 7. The American Journ of Pathol. Sethi J. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. Rayon J. 39:1147-1171. 9 . La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia. 2006. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Marfella R. Fantuyyi G: Adipose tissue. and treatment of hepatitis C. Kench JG. Kim WR. Bray GA. Vol. and inflammation. 2006. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC. expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C. Med Sci Monit 2005. Tataranni PA. 4. valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. and insulin resistance.47-49. Inflammation and insulin resistance. George J. Chen AS. No. 40: 46-54. Circulation 2002. Ziccardi P. 2002 Oct. 19. Esposito K. Epidemiology of hepatitis C. adipokines. Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică. Eur Cytokine Netw. Zhao LB. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005. Krieketos A. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. J Lipid Res. Global epidemiology and burden of hepatitis C. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43. J Clin Invest. Sheet. 2000 Dec.

J Cell Biol Med 2006. Hepatology 1996. and Atk phosphorylation. Di Bona D. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. Lindquist JN. 40. Cho JJ. Proc Natl Acad Sci USA 1997. Borcham-Kamphorst E. Lab Invest.29(4):1215-9 29. et al. 10 .134(2):619-22 24. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. 13: 215-223. Russo FP. et al. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Boyles J. Bisslell DM. Powell EE. 1999 Apr. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. 1990. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. Hourigan LF. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C. 23: 210-217 32. Rockey DC. Macdonald GA. serum HCV RNA level. Diabetes Care. Marcellin P. 34. Roulot D. 37. Ramadori G. 54. Bridle KR. Pinzello G. Merli M. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. Rockey DC. Kono H. 24: 99-106. Bataller R.98(1):1-6 26. Larrea E. Bedossa P. Gressner AM. Treptau J. Adinolfi LE. Yiintani Y. 96: 12719-12724 50. Correia ML. et al. 1985. Pizzolanti G. Garcia N. Gastroenterology. Whitehall VH. Gastroenterology. Stoll D. Di Marco V. George J. 84: 766-777.. Yin M. Forber SJ. 38. Brengman ML. Roll FJ. et al. Maylin S. Herrmann J. Shiota K.52(2):125-34 30. Cazals-Hatem D. 2005 Jan. Herbst H. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. Shorthouse C. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. Schattner A. 35. Cammà C. Leptin. Saxena NK. insulin resistance. 10: 76-99. N Engl J Med. 2006 Jan. Friedman SL. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Voitot H. Asselah T. et al. Ding X. Am J Pathol 2003. Karp CL. Minello A. Lin HZ. Guimaraes EL. 126: 955-963 41. Franchitto A. Gricicich I. Ramadori G. Gressner AM. Titus MA. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. Crawford DHG. Gastroenterology 2004. Shafiei M. Civeira MP. 1999. 17: 899-904.Gastroenterology. 98:175-184. 2004. 12: 57-65. Knobler H. 45. Proc Natl Acad Sci USA. Saile B. Proc Natl Acad USA. 2006 Jun. 94: 10663-10668 51. Gastroenterology 2000. 31: 1544-1549. Wheeler MD. Morini S. 2006 May. Haynes WG. Valla D. Mondelli MU. 2004. Nicolas-Chanoine MH. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture. QJM. et al. 2004. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. 2001. Dudas J. Wang DJ. 2004. Kuriyama S. 2008 Feb. Zampino R. Boyer N. Hillon P. 162: 16611667. Sobesky R. 2004. 18: 1612-1614. Liver fibrosis. 39. Ruggiero G. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. Ramm GA. Weiskirchen R. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets. Vidaud M. et al. Int J Mol Med. Liver Int 2006. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study. Kobold D. et al. Moucari R. Corradini SG. TNF-{alpha}. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. Rumi M. Kotelianscky VE. Saile B.22 Suppl 2:52-5 28. Martinot-Peignoux M. Hepatology. Purdie D. Franceschi MF. Friedman SL. FASEB J. 2005. 126: 529-540. Lab Invest. 49. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. 84: 153-159. obesity and cardiovascular disease. 1993. 82: 8681-8685 42. Qian C. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. Clouston A. Carpino G. Leptin regulates proinflammatory immune responses. J Clin Invest. Minerva Gastroenterol Dietol. Brenner D. 126: 840-848 31. Texier V. Noguchi R. Ripault MP. Yoshiji H. Paradis V. Rey V. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Brenner DA. Milani S. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study. Shi Z. 2005 Nov. Kimura S. 115: 209-218 33.43(1):6471. 109: 225-238 43. 46. Knittel T. 155: 1841-1848 47. FASEB J 1998. Minola E. It J Anal Embryol. Petit JM. Durante-Mangoni E. Tsutsumi T. et al. Wakil AE. Portal tract fibrogenesis in the liver.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Tsukamoto K. Yang SQ. Loffrenda S. 26: 477-485 53. 2006. Fujie H. Prieto J. Weiskirchen R. Craxì A. Steatosis. Lemasters JJ. 52. Aliment Pharmacol Ther. Hepatology. Colombo M.29(5):1096-101 25. Gaudio E. Bissell M. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. 328: 1828-1835. 2004. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. Castera L. Miyochi H. Rebucci C. Herbst H. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies. J Boil Chem. Wanles IR. 118: 1169-1178. Paik YH. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. 27. Am J Pathol 1999. Bruno S. Bataller R. Schuppan D. Free Radic Biol Med. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. Vinci M. 281: 24863-24872 44. 2006. Gastroenterology 2004. Hocher B. Proinflammatory cytokines. Cividini A. 36. and liver fibrosis. 48.

Funahashi T. Lakatos HF. Gores G. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. Hiraoka H. 23: 85-89 70. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. Sumitsuji S. Phipps RP. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. 2006. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. 114: 232-239 66. Paris JC. Parfait B. Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. The intricate interplay among body weight. activation. 43:1177-1186. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. Nr 4. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. Kuriyama H. Funahashi T. Burdiles P. Richardson MM. fax: 0251 502 246 11 . Folch UR. McKay RA. 75. Pol S. Muse ED. Schoonhoven R. She H. Malapel M. Liver Transpl. 288: L1146-L1153 74. 286: G722G729 59. 71. Rajala MW. E-mail: mmota53@yahoo. Kihara S. Steppan CM. 100: 2717-2723 68. 69. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis. Poniachik J. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Bertolani C. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Monia BP. Andreana A. Daugherty LE. Xu A. Yamashita S. 111: 183-185 56. Hotta K. et al. Gawrich S. Obici S. 98: 502-506. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. Facultatea de Medicină. 101: 2476-2481 61. Wricht CM. Ahima RS. Nishizawa H. Saxena NK. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Cheng Y. Philippe D. et al. Firpi RJ. Charlton MR. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. Jonsson JR. and the immune response of friend or foe. Strodthoff D. et al. Craiova. Sung CK. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Matsuzawa Y. Ohmoto Y. Banerjee RR. Okamoto Y. Dharancy S. Canva V. Zhivotovsky B. Proc Natl Acad Sci USA 2001. Richards AA. Bhanot S. Ishigami M. Gastroenterology 2005. Moning H. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. 33 [1]. Adinolfi LE. Brown EJ. Papouchado BG. Am J Pathol 2005. Dargere D. Lang A. Ruggiero G. Cao R. Kobayashi S. Matsuzawa Y. Kihara S. Ouchi N. Aleffi S. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C. 11:1235-1241 76. Schoonjans K. Bailey ST. 62. Shimomura I. Paradis V. Otte C. Ouchi N. 103: 10571063. 2008 67. Hepatology 2001. 33: 252257 64. Buffet C. Vol 10. but not genotype 1 infection. Roskams T. Am J Gastroenterol 2005. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Rockey DC. 34:738-744 72. Steppan CM. Tsukamoto H. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. Funahashi T. Wright CM. Kloehn S. Bonvoust F. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. C Liver Transpl. 33: 13581364 73. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. Pockros PJ. Proc Natl Acad Sci USA 2004. C J Hepatol 2005. Charlton MR. Redonnet M. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. Circulation 2001. Hepatology. Moschen AR. Enders GH. 58. UMF Craiova. Str Petru Rareş.Craiova Medicală 55. Patel HR. Wang AYH. 2005. J Clin Invest 2004. Nishida M. 128: 334-342 65. Bornstein SR. Otte J M. stress. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. Fried MW. Huet S. Bakenhielm E. Cytokine 2006. Hickman IJ. Clouston AD. Gambiez L. Roias J. Bedossa P. Hickman IJ. Harrison SA. 2005. Banerjee RR. J Hepatol. Ray DM. Clin Gastroentherol Hepatol. 2000. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. 166: 1655-1669. Nature 2001. Dai CY. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. 43: 929-936. Diaz JC. Conlon P. Maki R. Okamoto Y. Auwerx J. Perlemuter G. Tripodi MF. Thatcher HT. Arita Y. Hepatology. Silberg DG. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Matsuyama A. 409: 307-312 63. 2005. Burugess HA. MacDonald GA. Whitehead JP. Ba N. Srinivasan S. Maluenda F. Prins JB. Conti F. Hepatology 2005. Perlemuter G. Calmus Y.: 49-58 77. Gambardella M. Ding X. Vidaud M. Sime PJ. Petrai I. Nr 1. Steinman L. Kihara S. Brown EJ. Wu GD. Arita Y. 11: 12071213. Matsumoto S. Novo E. Kumada M. Bhat S. Dubuquoy L. Xiong S. Kishida K. adiponectin. Desreumaux P. Kawamoto T. Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. Wen X. Utili R. Kaser S. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. Mathurin P. Clin Invest 2003. Veitonmaki N. Casendes A. Foster A. Parola M.com. Muraguchi M. Shrestha R. Nakamura T. Colombatto S. 42: 13391248 60. Anania FA. Podevin P. Burgart L. Nelson DR. Scherer PE. Lin S. Bhat S. Conti M. 2001. Russo MW. 112: 10-17 57. Schoonhoven R.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful