Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

13. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20. Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen. prin efectul demonstrat profibrogen. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15]. Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33].16]. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2]. implicând consecinţe clinice. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. incluzând leptina. cirozei şi. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului. Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6]. IV [32]. . laminină. carcinomului hepatocelular. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22. În ceea ce priveşte VHC.14] şi modulează răspunsul imun [15. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16]. Leptina. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH. proteoglicani. elastină. rezistina. respectiv. terapeutice şi socio-economice.8. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29]. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). Alteori. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39]. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv. La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR. Ca şi în MEC normală.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces. sedentarism. Încă de la descoperire. Majoritatea acestora.21]. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos. Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1]. vârstă înaintată. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. colagen I. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20. inducând secreţie de matrice extracelulară. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. Procesul este parţial elucidat. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30].23]. III. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos.21].

celulele endoteliale sinusoidale. într-o proporţie de 3. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53]. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite.6 – 6 celule la 100 hepatocite. Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β.46].33. În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1. Odată activate. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR.4% din volumul hepatic. fibrogeneza. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52]. celulele Kupffer. Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare. Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59]. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele. Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii.Faza de iniţiere. sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33.43-45]. enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza. cel mai important.Craiova Medicală Vol 10.45]. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice.40]. TGF-β.47-49]. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58]. Nr 1. 7 .33. Originea şi natura CSH rămâne încă incerta. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. În 1980 Fridman et all. Ca rezultat al injuriei. creşterea capacităţii fibrogenetice [32. au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH.55]. proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. IL-6. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic. angiotensina II şi unele adipokine [38]. celulele Kupffer. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro. adeziunii. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate. plachetele. în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele. O serie de molecule. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi. le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41]. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49]. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42]. iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite. celulele epiteliale. endotelina I [51]. cum ar fi promovarea migrării celulare. IL-12. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine. rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32. plachetele şi CSH activate. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. 2008 matricei. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I . Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50]. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. creşterii proliferării. CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α).

Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. În ciuda a numeroase studii. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. În consecinţă.65]. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64]. efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59].71]. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70]. În adiţie cu interferarea semnalului insulinic. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69]. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen. Adiponectina. Astfel. CSH inactive sintetizează adiponectină. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68]. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform. Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38]. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH. Fig. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb.31. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei. De asemenea.62. Totuşi. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului . Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66]. se previne fosforilarea Erk şi Akt. Modularea farmacologică cu calciu.63]. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12. inflamaţie şi necroza. inozitol trifosfatul. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67]. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. 1. Aşadar.

Ziccardi P. Gu CH. Hodge A. Dippenaar NG. Farrell GC. 19. 21. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. Ortiz V. Am J Gastroenterol. 11. Nappo F. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data. Hao F. 105: 804-809. Vidal H. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73]. and insulin resistance. Charlton M et al. 2002. Guindi M. Sheet. Recent advances in the relationship between obesity. 20. J Lipid Res. Adipose tissue and adipokines for better or woese.77]. Hao LJ. 2004. Feve B. 9 . 2006. Tataranni PA. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia. Zhao XP. Ann Intern Med. Hepatology. 2006. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. Dr. Lagathu C.Craiova Medicală metabolic. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. 2008 5. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. 7. 8. Circulation 2002. Dietary fats. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. 3. adipokines. 14.39:333342.4 [12]. J Clin Invest. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76]. 54: 917-927 12. expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. World J Gastroenterol. Global epidemiology and burden of hepatitis C. 2004. Chen AS. World Health Organization [2000]. and inflammation. Caron M. Gastroenterology 2006. Med Sci Monit 2005. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. Yang DL. AASLD practice guideline: diagnosis. The American Journ of Pathol. 13. steatohepatita. Bray GA. Strader D et al. grant finanţat de CNCSIS. 116:1793-801. Giugliano G. 3 18. 43:1177-1186. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. 2003. J Allergy Clin Immunol 2005. George J. Kim WR. 22: 281288 22. 115: 911-919.75]. 6. Hepatology. Shoelson S et al. Kim M. Cioffi M. 130: 207-210 9. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate. management. 30: 13-19.38:639-644. et al. No. Haag M.:121925 2. 2006. director de proiect Prof. Berenguer M. 115: 911-919. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43. Fantuzzi G. Maria Mota. 39:1147-1171.-Thematic review series. Bastard J. 4. Guerre-Millo M. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. Nr 1. and treatment of hepatitis C. 2007 16. Berenguer J. Vidal-Puig AJ.140:346-56. 79:2408-2414. Adipose tissue. 2004. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC. Hui JM. Eur Cytokine Netw. Hepatitis C fact. Alter MJ [1997]. 2000 Dec. 2. 17. Rayon J. and inflammation. valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. Krieketos A. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005. 40: 46-54. 10. Impact of Obesity on Treatment of CHC . Hepatology 26. Hadziyannis S et al. 15. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. 11: RA359-RA367. Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică.47-49. Epidemiology of hepatitis C. Yan FM. Sethi J. Clin Dermatol 2004. Zhao LB. adipokines.6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. Esposito K. 2006. Hepatology. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. Bressler B. Svegliati-Baroni et al. G. Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. inflammation. Tomlinson G. 2002 Oct. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. Marfella R. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Hepatology. Ortega E. Vol 10. Vol. Kench JG. Bibliografie 1. 17(1):4-12. Diabetes Metab 2004. Inflammation and insulin resistance. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C. Day CP: From fat to inflammation. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Carrasco D. 169. Camma`c Di Bona D et al. Maachi M. Microbes Infect. Fantuyyi G: Adipose tissue. J Allergy Clin Immunol 2005. Heathcote J. Întelegând fiziopatologia CSH. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. 62S-65S 3.

Rockey DC. Ripault MP. et al. 37. Marcellin P. Gastroenterology. Portal tract fibrogenesis in the liver. J Boil Chem. Knittel T. TNF-{alpha}. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. Saile B. Hillon P. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Whitehall VH. Ruggiero G.29(5):1096-101 25. Shi Z. Liver Int 2006. Boyer N. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. Moucari R. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. 281: 24863-24872 44. Am J Pathol 1999. Hepatology. Russo FP. Voitot H. Petit JM. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. 2006 Jun. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells. Knobler H. 2005. 118: 1169-1178. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. Morini S. Miyochi H. Valla D. Friedman SL. Adinolfi LE. N Engl J Med. Correia ML. Clouston A. 126: 955-963 41. Minerva Gastroenterol Dietol. Yin M. Prieto J. Brenner DA. Saxena NK. Loffrenda S. 115: 209-218 33. Proc Natl Acad USA. Leptin regulates proinflammatory immune responses. Tsutsumi T. Weiskirchen R. Free Radic Biol Med. 1990. Brengman ML. Kimura S. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. Boyles J. 2004. Bissell M. Bisslell DM. Brenner D. Bridle KR. Yiintani Y.22 Suppl 2:52-5 28. Lab Invest. Cazals-Hatem D. Hepatology 1996. Rockey DC. Guimaraes EL. Sobesky R. 35.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. Rebucci C. 48. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. FASEB J 1998. and Atk phosphorylation. Gastroenterology 2004. 10 . Lemasters JJ. 2004. Treptau J. 2006 Jan. Vinci M. Liver fibrosis. Fujie H. Macdonald GA. et al. 26: 477-485 53. Bedossa P. It J Anal Embryol. 34. 2006. Wang DJ. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. Powell EE. Noguchi R. 54. Hocher B. Kobold D. et al. 1999 Apr. Lindquist JN. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study.Gastroenterology. 328: 1828-1835. 2006. Int J Mol Med. 1985. Ding X. 27. Leptin. Martinot-Peignoux M. Lab Invest. Bruno S. 52. 13: 215-223. 82: 8681-8685 42. Rey V. Gastroenterology. 39.. et al. 45. 1999. Carpino G. Kono H. Roll FJ. Craxì A. Paik YH. Gricicich I. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies. Durante-Mangoni E. Proc Natl Acad Sci USA. Pizzolanti G. Schattner A. Dudas J. 126: 529-540. Rumi M. et al. et al. Mondelli MU. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. 36. 1993. Gaudio E. 23: 210-217 32. Herbst H. J Cell Biol Med 2006. insulin resistance. Wheeler MD. Yoshiji H. 2004. Garcia N. obesity and cardiovascular disease. 126: 840-848 31. 2005 Jan. 31: 1544-1549. Nicolas-Chanoine MH. Shafiei M. 84: 153-159. Hepatology. Ramm GA. Milani S.43(1):6471. 10: 76-99. Lin HZ. Franceschi MF. Vidaud M. Gastroenterology 2000. Wanles IR. Diabetes Care. Wakil AE. Titus MA. Civeira MP. Haynes WG. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. 24: 99-106. Am J Pathol 2003. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. Forber SJ. Larrea E. Colombo M. 96: 12719-12724 50. 17: 899-904. Bataller R. Texier V. Shiota K. George J. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C. 2001. Paradis V. Gastroenterology 2004. Tsukamoto K. Roulot D. Crawford DHG. Saile B. Qian C. 2008 Feb. 40. Borcham-Kamphorst E. 84: 766-777. Proinflammatory cytokines. Corradini SG. Gressner AM. Merli M. Di Marco V. Karp CL. 94: 10663-10668 51. 2004. 2005 Nov. serum HCV RNA level. Weiskirchen R. Cividini A. Castera L. Proc Natl Acad Sci USA 1997.134(2):619-22 24. 98:175-184. 46. Friedman SL. and liver fibrosis. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. J Clin Invest. Di Bona D. Cammà C. Maylin S. Stoll D. 109: 225-238 43. Franchitto A. Zampino R. Kuriyama S. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Schuppan D. QJM. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture.98(1):1-6 26. Aliment Pharmacol Ther. Herbst H. 162: 16611667.52(2):125-34 30. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Ramadori G. Asselah T. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. Bataller R. 38. FASEB J. et al. Herrmann J. Shorthouse C. 49. 2006 May. et al. 155: 1841-1848 47. Steatosis. 18: 1612-1614. 12: 57-65. Minello A. Cho JJ. Kotelianscky VE. Hourigan LF. 2004.29(4):1215-9 29. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. 2004. Pinzello G. Ramadori G. Minola E. Purdie D. et al. Gressner AM. Yang SQ.

Craiova Medicală 55. 2001. Schoonjans K. 2008 67. 11: 12071213. Funahashi T. Nishida M. Moning H. Otte C. Shimomura I. Xiong S. Nr 1. Bornstein SR. Banerjee RR. C J Hepatol 2005. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. Richards AA. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. Bailey ST. Muse ED. 75. 33: 13581364 73. Bedossa P. Hepatology. Desreumaux P. Firpi RJ. Str Petru Rareş. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. 100: 2717-2723 68. 34:738-744 72. Conti M. Am J Gastroenterol 2005. Perlemuter G. Ba N. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. Cao R. Pol S. Proc Natl Acad Sci USA 2004. Hepatology 2005. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. and the immune response of friend or foe. Prins JB. Sumitsuji S. Adinolfi LE. stress. Zhivotovsky B. et al. Saxena NK. Anania FA. Folch UR. Okamoto Y. 2005. She H. Wang AYH. Craiova. The intricate interplay among body weight. Clin Gastroentherol Hepatol. Colombatto S. Matsumoto S. Obici S. Ishigami M. Parfait B. Burgart L. Okamoto Y. Kumada M. Phipps RP. 62. Matsuyama A. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Dubuquoy L. Paradis V. activation. Novo E. Nr 4. Sime PJ. Burdiles P. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Vol 10. Clouston AD. Malapel M. Dargere D. Casendes A. Cytokine 2006. Yamashita S. Kawamoto T. 111: 183-185 56. Banerjee RR. Papouchado BG. 33: 252257 64. Canva V. Huet S. 43: 929-936. Philippe D. Cheng Y. Circulation 2001. Srinivasan S. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. but not genotype 1 infection. Pockros PJ. et al. J Clin Invest 2004. Daugherty LE. Kihara S. Ding X. Thatcher HT. Kishida K. Lakatos HF. Hiraoka H. Arita Y. Jonsson JR. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. Brown EJ. Hickman IJ. Perlemuter G. Ohmoto Y. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. Kobayashi S. Wright CM. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C. Tsukamoto H. Bhat S. Liver Transpl. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. Steppan CM. Sung CK. Ahima RS. Hepatology 2001. C Liver Transpl. Rajala MW. Bonvoust F. Funahashi T. Dai CY. Brown EJ. Gores G. Mathurin P. Richardson MM. 103: 10571063. Bhat S. 43:1177-1186. 2005. Schoonhoven R. Wricht CM. Clin Invest 2003. 114: 232-239 66. Roias J. 71. Veitonmaki N. Rockey DC. Maluenda F. Nature 2001. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. 33 [1]. Whitehead JP. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. 2006. Enders GH. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. E-mail: mmota53@yahoo. Steppan CM. Conti F. Harrison SA. 11:1235-1241 76. Poniachik J. adiponectin. Utili R. Foster A. Strodthoff D. 58. Russo MW. Lang A. 98: 502-506. Bertolani C. Kaser S. Gambardella M. Moschen AR. Charlton MR. Buffet C. Wu GD. Matsuzawa Y. Burugess HA. Scherer PE. Redonnet M. 42: 13391248 60. Charlton MR. Kihara S. Proc Natl Acad Sci USA 2001. Nishizawa H. Gastroenterology 2005. Maki R. Roskams T. Otte J M. Conlon P. Parola M. 112: 10-17 57. Paris JC. Fried MW. Kihara S. Andreana A. Nakamura T. Vidaud M. Dharancy S. Kuriyama H. MacDonald GA. Ray DM. Hepatology. Ruggiero G. Kloehn S. Ouchi N. fax: 0251 502 246 11 . Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. Gawrich S. J Hepatol. Hickman IJ. 286: G722G729 59. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Diaz JC. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. 23: 85-89 70. Nelson DR. 69. Gambiez L. Matsuzawa Y. Tripodi MF. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. Aleffi S. Arita Y. Funahashi T. McKay RA. 2000. Monia BP. Steinman L. 128: 334-342 65. Ouchi N. Am J Pathol 2005. Muraguchi M. 166: 1655-1669. Bhanot S. Podevin P. 288: L1146-L1153 74.com. 101: 2476-2481 61. Calmus Y. Xu A. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. Auwerx J. Wen X. Petrai I. Lin S. Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. UMF Craiova. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. Hotta K. Silberg DG.: 49-58 77. Bakenhielm E. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Facultatea de Medicină. 409: 307-312 63. Schoonhoven R. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Patel HR. Shrestha R. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. et al. 2005. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis.