Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

13. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2]. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului. laminină. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC. terapeutice şi socio-economice. Leptina.21]. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială. Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. implicând consecinţe clinice. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv. Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29]. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). inducând secreţie de matrice extracelulară. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16]. carcinomului hepatocelular.14] şi modulează răspunsul imun [15. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH.21]. În ceea ce priveşte VHC. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30]. Alteori. prin efectul demonstrat profibrogen. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39]. Procesul este parţial elucidat. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15]. IV [32]. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. incluzând leptina. III. sedentarism. Ca şi în MEC normală. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. . Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6]. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani. Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. Majoritatea acestora. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. colagen I. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial. La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR.16]. elastină. proteoglicani. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7. respectiv. Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1]. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. rezistina. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33]. vârstă înaintată. cirozei şi. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20. Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos.8. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20.23]. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. Încă de la descoperire.

adeziunii. enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza. CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate. O serie de molecule. Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii.6 – 6 celule la 100 hepatocite. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I . le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41]. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine. rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32. într-o proporţie de 3.33. celulele epiteliale.47-49]. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi. cel mai important.33. celulele Kupffer. Odată activate. Nr 1. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α).Faza de iniţiere. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite. IL-6. Originea şi natura CSH rămâne încă incerta. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele.46]. celulele endoteliale sinusoidale. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59]. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro. angiotensina II şi unele adipokine [38]. au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH. În 1980 Fridman et all.Craiova Medicală Vol 10. Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele.45]. creşterii proliferării. 7 . cum ar fi promovarea migrării celulare. TGF-β. Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). 2008 matricei. endotelina I [51]. în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR. iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32. celulele Kupffer.43-45]. IL-12. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49].40].4% din volumul hepatic. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52]. Ca rezultat al injuriei. prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50]. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53]. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. plachetele. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. fibrogeneza. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină. proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42]. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58]. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH. plachetele şi CSH activate.55]. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite. sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice. Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică. creşterea capacităţii fibrogenetice [32.

În adiţie cu interferarea semnalului insulinic. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. În ciuda a numeroase studii.63]. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. se previne fosforilarea Erk şi Akt. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. CSH inactive sintetizează adiponectină. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38]. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. inflamaţie şi necroza. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică. Aşadar.71].31. Modularea farmacologică cu calciu. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70]. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb. Astfel. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului . Fig. administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. 1. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66]. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69]. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară. De asemenea. inozitol trifosfatul. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt. TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64]. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH. Adiponectina. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67].65]. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform. efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59]. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61. Totuşi. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68].62. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. În consecinţă.

Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică. 43:1177-1186. J Allergy Clin Immunol 2005. Ann Intern Med. 169. Maachi M. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. J Lipid Res. Bastard J. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. 7. Ziccardi P. Day CP: From fat to inflammation. Nappo F. Recent advances in the relationship between obesity. Tomlinson G. 2006. 2004. 30: 13-19. 105: 804-809. Giugliano G. 40: 46-54. Svegliati-Baroni et al. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. Hodge A. Gu CH. and insulin resistance. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Haag M. 2003. Vol. grant finanţat de CNCSIS. Feve B. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. Berenguer J. 115: 911-919. Rayon J. 2006. 79:2408-2414. 19. Dr. 17. 2. Hepatitis C fact.39:333342. Alter MJ [1997]. Lagathu C. 22: 281288 22. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. 6. Hao F.77]. Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. 2000 Dec. 15. 2006. Sheet. 3. Strader D et al. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data. 2002. adipokines. 54: 917-927 12. Camma`c Di Bona D et al. Zhao XP. 9 . valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. 8. Diabetes Metab 2004. Maria Mota. Hepatology. Fantuyyi G: Adipose tissue. 2008 5. Ortega E. 115: 911-919. 10. 130: 207-210 9. Eur Cytokine Netw.6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. Bibliografie 1. 2002 Oct. 17(1):4-12. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C. Hadziyannis S et al. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76]. management. Nr 1. 116:1793-801. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. Kim M. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. Global epidemiology and burden of hepatitis C. Vol 10. and inflammation. Adipose tissue. 14. Circulation 2002. Microbes Infect. et al. World J Gastroenterol. Bressler B. Fantuzzi G. Vidal-Puig AJ. Dietary fats. Hepatology. G. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005. Întelegând fiziopatologia CSH. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. Sethi J. Chen AS. Heathcote J. inflammation. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. 4. Kim WR. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. 39:1147-1171. Zhao LB. Hepatology. and inflammation. and treatment of hepatitis C. George J. Gastroenterology 2006. Farrell GC. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. Med Sci Monit 2005. Carrasco D. 2007 16. adipokines. 2006. Hao LJ. Guindi M. Ortiz V. Charlton M et al.47-49. Marfella R. Epidemiology of hepatitis C. expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. Hepatology. 3 18. steatohepatita. Am J Gastroenterol. Yan FM. Hepatology 26.75]. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate. Berenguer M. Kench JG.:121925 2. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. Dippenaar NG. 62S-65S 3. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia.Craiova Medicală metabolic. Tataranni PA. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC. J Allergy Clin Immunol 2005. Vidal H.38:639-644. Cioffi M. Esposito K.-Thematic review series. 20. Hui JM. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. 2004.140:346-56. 21. AASLD practice guideline: diagnosis. 11. Caron M. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73].4 [12]. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Impact of Obesity on Treatment of CHC . World Health Organization [2000]. J Clin Invest. Yang DL. Bray GA. 11: RA359-RA367. Krieketos A. director de proiect Prof. Guerre-Millo M. 13. Clin Dermatol 2004. 2004. Inflammation and insulin resistance. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. Adipose tissue and adipokines for better or woese. Shoelson S et al. The American Journ of Pathol. No.

Loffrenda S. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. 2004. Wang DJ. Dudas J. Franchitto A. Roulot D. Gaudio E. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. It J Anal Embryol. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. 2006 Jan. 49. 18: 1612-1614. Shorthouse C. et al. Tsukamoto K. Gastroenterology. 2005 Nov. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. Di Bona D. Texier V. 48. 162: 16611667. Yiintani Y. et al. Forber SJ. Fujie H. N Engl J Med. 2006. 52. Saile B. 82: 8681-8685 42. 1993. et al. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. Lemasters JJ. 31: 1544-1549. 2008 Feb. J Boil Chem. Ramadori G. 94: 10663-10668 51. 98:175-184. 2004. 54. 115: 209-218 33. Merli M. serum HCV RNA level. Di Marco V.98(1):1-6 26. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. FASEB J. Valla D. et al. Prieto J. Int J Mol Med. 2005 Jan. Bissell M. 126: 529-540. Bataller R.22 Suppl 2:52-5 28. Cividini A. 37. Gastroenterology 2004.29(4):1215-9 29. Hepatology. 24: 99-106. Mondelli MU. 35. Guimaraes EL. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. 1990. Rey V. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. Hocher B. 118: 1169-1178. Pinzello G. Ripault MP. Steatosis. 2004. Liver Int 2006. Bataller R. Gressner AM. Boyer N. Boyles J. Knobler H. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets. Macdonald GA. Whitehall VH. Yoshiji H.52(2):125-34 30. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. Leptin. 2004. Kuriyama S. Kimura S. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Tsutsumi T. Hepatology. Diabetes Care. Powell EE. Brengman ML. Proc Natl Acad USA. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture. Kotelianscky VE. 2006 May. Friedman SL. Roll FJ. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C. Gressner AM. Rebucci C. 109: 225-238 43. et al. Herbst H. Durante-Mangoni E. 328: 1828-1835. George J. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Lindquist JN. Carpino G. Yang SQ. Herrmann J. Weiskirchen R. Petit JM. Haynes WG. et al. Adinolfi LE. Gricicich I. Franceschi MF. 40. Hourigan LF.43(1):6471. Qian C. Gastroenterology. Sobesky R. 2006 Jun. Ramm GA. Paik YH. 46. Leptin regulates proinflammatory immune responses. Nicolas-Chanoine MH. Bisslell DM. et al. Wheeler MD. Moucari R. Hepatology 1996. 10: 76-99. Free Radic Biol Med. and liver fibrosis. Pizzolanti G. obesity and cardiovascular disease. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. Brenner DA. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. Vinci M. 1999 Apr. Saxena NK. Aliment Pharmacol Ther. Gastroenterology 2000. Lin HZ. Minerva Gastroenterol Dietol. Herbst H.134(2):619-22 24. Gastroenterology 2004. 2004. et al. Cazals-Hatem D. Milani S. 39. 10 . 126: 840-848 31. Schattner A. Knittel T. 13: 215-223. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. Civeira MP. 1985. Saile B. 96: 12719-12724 50. Proinflammatory cytokines. TNF-{alpha}. Ramadori G. 126: 955-963 41. Bedossa P. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. Larrea E. 12: 57-65. Crawford DHG. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. Weiskirchen R. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. Wakil AE. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Voitot H. Purdie D. Shafiei M. Garcia N. Titus MA. 23: 210-217 32. Hillon P. 45. Ding X. Cammà C. Karp CL. FASEB J 1998.. Bridle KR. 2006. Noguchi R. et al. Clouston A. Miyochi H. Paradis V. Corradini SG. Portal tract fibrogenesis in the liver. Shi Z. Friedman SL. Maylin S. 84: 153-159. Vidaud M. Zampino R. Am J Pathol 2003. Stoll D. Am J Pathol 1999. Liver fibrosis. Borcham-Kamphorst E. Marcellin P. J Cell Biol Med 2006. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study. Minola E. Craxì A. 155: 1841-1848 47. Martinot-Peignoux M. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells. Minello A. Ruggiero G. Rockey DC. Morini S. Proc Natl Acad Sci USA. Proc Natl Acad Sci USA 1997. Cho JJ. Rumi M. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies. 17: 899-904. 1999. Kobold D. 26: 477-485 53. Shiota K. 38. J Clin Invest. Bruno S. 34. 2001. 2004. Lab Invest. Correia ML. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study. Rockey DC. and Atk phosphorylation. Kono H.29(5):1096-101 25.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. Asselah T. 281: 24863-24872 44. Wanles IR. 27. Brenner D. 36. Russo FP. insulin resistance. QJM. 84: 766-777. Castera L. Colombo M. Treptau J. Yin M.Gastroenterology. Schuppan D. Lab Invest. 2005.

166: 1655-1669. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. 100: 2717-2723 68. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Am J Gastroenterol 2005. Scherer PE. 128: 334-342 65. Sime PJ. Bhat S. Banerjee RR. Bakenhielm E. Perlemuter G. J Clin Invest 2004. Vidaud M. Redonnet M. Clouston AD. MacDonald GA. Rockey DC. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Casendes A. Roias J. Gambardella M. Nakamura T. Adinolfi LE. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. Thatcher HT. 111: 183-185 56. Tsukamoto H. Rajala MW. Funahashi T. Kaser S. Otte C. Paris JC. Conlon P. Xu A.: 49-58 77. Prins JB. Liver Transpl. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. Matsuyama A. Schoonhoven R. Papouchado BG. Wright CM. Funahashi T. Malapel M. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. Steinman L. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. Funahashi T. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. 43:1177-1186. Pol S. Buffet C. 2005. Matsuzawa Y. 2005. Okamoto Y. The intricate interplay among body weight. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. Nishizawa H. 409: 307-312 63. Muse ED. Burdiles P. 11: 12071213. adiponectin. Roskams T. Richardson MM. Foster A. Kishida K. Nr 1. Circulation 2001. Ba N. Kumada M. 62. C Liver Transpl. Nishida M. 2001. Kawamoto T. Steppan CM. Podevin P. Aleffi S. Strodthoff D. Hotta K. Diaz JC. Wu GD. Dharancy S. E-mail: mmota53@yahoo. Nr 4. but not genotype 1 infection.Craiova Medicală 55. Parfait B. 2005. Shimomura I. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. Folch UR. Bailey ST. Russo MW. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis. Enders GH. Bhat S. Dubuquoy L. Bedossa P. Hiraoka H. 2000. 2008 67. Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. stress. Whitehead JP. Craiova. Shrestha R. Maki R. activation. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. et al. Am J Pathol 2005. She H. J Hepatol. Kihara S. Cytokine 2006. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. Conti M. 11:1235-1241 76. Schoonjans K. Ohmoto Y. C J Hepatol 2005. Saxena NK. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Petrai I. Sung CK. Clin Gastroentherol Hepatol. Ishigami M. Canva V. Ouchi N. Colombatto S. 71. Matsuzawa Y. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Nelson DR. 101: 2476-2481 61. Wen X. 58. Richards AA. Proc Natl Acad Sci USA 2004. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. Tripodi MF. Silberg DG. Huet S. Ahima RS. Philippe D. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. Gambiez L. Gawrich S. Veitonmaki N. Banerjee RR. Hickman IJ. 34:738-744 72. Conti F. Burgart L. Ruggiero G. Novo E. Pockros PJ. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Kuriyama H. Arita Y. Yamashita S. Ouchi N. Anania FA. Obici S. Fried MW. 112: 10-17 57. Moning H. Otte J M. Harrison SA. Steppan CM. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Bertolani C. Gastroenterology 2005. Bornstein SR. Firpi RJ. Hepatology 2005. Lang A. Calmus Y. Xiong S. Matsumoto S. Auwerx J. 103: 10571063. Sumitsuji S. Nature 2001. Lin S. 33: 252257 64. Desreumaux P. Clin Invest 2003. Hepatology. Arita Y. Str Petru Rareş. Burugess HA. Facultatea de Medicină. 288: L1146-L1153 74. Monia BP. Ding X. Kihara S. Phipps RP. and the immune response of friend or foe. Okamoto Y. 75. Lakatos HF.com. Dargere D. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. 42: 13391248 60. Ray DM. Kihara S. 23: 85-89 70. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. Wang AYH. Mathurin P. fax: 0251 502 246 11 . et al. Paradis V. Patel HR. 69. Poniachik J. Cao R. Parola M. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. et al. Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. Hickman IJ. Proc Natl Acad Sci USA 2001. Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. UMF Craiova. Perlemuter G. Brown EJ. McKay RA. Hepatology. Bonvoust F. Charlton MR. Maluenda F. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. Dai CY. Srinivasan S. Wricht CM. 98: 502-506. Utili R. Daugherty LE. 33 [1]. 286: G722G729 59. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. Muraguchi M. 33: 13581364 73. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. Andreana A. Bhanot S. Vol 10. 114: 232-239 66. Moschen AR. Jonsson JR. Charlton MR. Schoonhoven R. 2006. Brown EJ. 43: 929-936. Hepatology 2001. Gores G. Zhivotovsky B. Cheng Y. Kobayashi S. Kloehn S.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful