Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos. Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. prin efectul demonstrat profibrogen.21]. Leptina. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces. terapeutice şi socio-economice. vârstă înaintată. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33]. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv. carcinomului hepatocelular. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22.23]. Încă de la descoperire. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. elastină. . Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. Procesul este parţial elucidat. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC.14] şi modulează răspunsul imun [15. Alteori.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial. Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen. Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6]. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. III.21]. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. colagen I. Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani. rezistina. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30]. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului.16]. Majoritatea acestora. În ceea ce priveşte VHC. proteoglicani. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1]. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7.8. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20.13. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. inducând secreţie de matrice extracelulară. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C. respectiv. cirozei şi. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15]. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. laminină. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16]. Ca şi în MEC normală. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). implicând consecinţe clinice. Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29]. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39]. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2]. sedentarism. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC. IV [32]. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. incluzând leptina. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială.

celulele epiteliale. cel mai important. IL-12. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic.33. celulele Kupffer. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro. Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare.45]. enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58]. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR. În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1. creşterii proliferării. rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate. Nr 1. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α). Originea şi natura CSH rămâne încă incerta. angiotensina II şi unele adipokine [38]. Odată activate. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42].33. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53]. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. endotelina I [51]. plachetele. într-o proporţie de 3. 2008 matricei. Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41].47-49]. Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele.55]. iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32. Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele.43-45]. IL-6.40]. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite.6 – 6 celule la 100 hepatocite. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. plachetele şi CSH activate. cum ar fi promovarea migrării celulare. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice. proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. celulele Kupffer. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. Ca rezultat al injuriei. 7 . sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33. CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele.46]. În 1980 Fridman et all. celulele endoteliale sinusoidale. adeziunii. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52]. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH.Faza de iniţiere. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59]. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I . în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. TGF-β. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49]. Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50].Craiova Medicală Vol 10. O serie de molecule. fibrogeneza.4% din volumul hepatic. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine. creşterea capacităţii fibrogenetice [32.

Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. În consecinţă. În ciuda a numeroase studii. În adiţie cu interferarea semnalului insulinic. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt.31. Adiponectina. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69]. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38].63].65]. Totuşi. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70]. Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67]. Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66]. CSH inactive sintetizează adiponectină. 1. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C.62. inozitol trifosfatul. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică. Fig. Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. Aşadar. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. inflamaţie şi necroza. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei.71]. De asemenea. Astfel. administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59]. TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64]. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen. Modularea farmacologică cu calciu. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68]. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului . Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70. se previne fosforilarea Erk şi Akt.

Hadziyannis S et al. Diabetes Metab 2004. Nappo F. Dietary fats. Fantuzzi G. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. and insulin resistance. Dr. 2006. Bibliografie 1. Bray GA. Haag M. Alter MJ [1997]. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. Hepatology. 10. Day CP: From fat to inflammation. 2004. Maria Mota. 2002. 13. inflammation. Chen AS. The American Journ of Pathol. Vidal H. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. Circulation 2002. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. 105: 804-809. Rayon J.47-49. AASLD practice guideline: diagnosis. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73]. Microbes Infect. 4. Bastard J. 2006. G. Marfella R. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate. Ann Intern Med. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Tataranni PA. et al. 7. 3. Strader D et al. Svegliati-Baroni et al. 169. Carrasco D. Ortiz V. Nr 1. 14. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C.140:346-56. 8. Zhao LB. Gastroenterology 2006. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Berenguer J. adipokines.38:639-644. and inflammation. adipokines. Epidemiology of hepatitis C. Feve B. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. 17(1):4-12.Craiova Medicală metabolic. Hepatology. Tomlinson G. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76]. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. grant finanţat de CNCSIS. La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005.75]. 54: 917-927 12. Sethi J. Ortega E. 2004. Zhao XP. Maachi M. Am J Gastroenterol. Guindi M. Yan FM. Heathcote J. 115: 911-919.39:333342. Yang DL. 2002 Oct. 62S-65S 3. and inflammation. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. Hao LJ. 22: 281288 22. expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. Esposito K. J Lipid Res. Inflammation and insulin resistance. management. 15. Krieketos A. Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. Întelegând fiziopatologia CSH. No. 130: 207-210 9. Kim M. Lagathu C. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. Med Sci Monit 2005. 17. Hodge A. Adipose tissue and adipokines for better or woese. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43. Fantuyyi G: Adipose tissue. Ziccardi P. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. 2006. Guerre-Millo M.4 [12]. Adipose tissue. Hepatology. Farrell GC. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Berenguer M. World J Gastroenterol. 19. 6. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. Impact of Obesity on Treatment of CHC . Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică. 79:2408-2414. 2000 Dec. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. J Allergy Clin Immunol 2005. Hui JM.77].6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. 3 18. Global epidemiology and burden of hepatitis C. Caron M. 39:1147-1171. 40: 46-54. Camma`c Di Bona D et al. 2006. Clin Dermatol 2004. Hepatitis C fact. 20. 21. Hepatology. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. George J. Gu CH. 11: RA359-RA367. 11. 2007 16. Eur Cytokine Netw. Recent advances in the relationship between obesity. Kim WR. Kench JG. Cioffi M. 116:1793-801. J Allergy Clin Immunol 2005. 115: 911-919. and treatment of hepatitis C.:121925 2. Vidal-Puig AJ. 30: 13-19. Shoelson S et al. Giugliano G. Bressler B. Vol. 2004. Hao F. Sheet. Vol 10. 9 . director de proiect Prof. World Health Organization [2000]. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC.-Thematic review series. 2. Dippenaar NG. 2008 5. J Clin Invest. 2003. 43:1177-1186. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data. Charlton M et al. Hepatology 26. steatohepatita.

Hourigan LF. Ripault MP. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. Di Bona D. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Corradini SG. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. Int J Mol Med. Shorthouse C. Correia ML. 96: 12719-12724 50. Whitehall VH. Prieto J. Kimura S. Rey V. Weiskirchen R. Durante-Mangoni E. 54. Nicolas-Chanoine MH. 38. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. Yoshiji H. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. Tsukamoto K. 115: 209-218 33. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. Ramm GA. TNF-{alpha}. Karp CL. Yang SQ. Shi Z. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. 2006 Jan.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. 2006. Hocher B. Cividini A. 23: 210-217 32. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study. 34. Leptin. Guimaraes EL. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. Gricicich I. Wheeler MD. 26: 477-485 53. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. Bataller R. Roll FJ. 40.Gastroenterology. Friedman SL. Lin HZ. Yiintani Y. Kuriyama S. 49. 35. Adinolfi LE. 1999 Apr. Carpino G. Brenner D. Lab Invest. 84: 153-159. Martinot-Peignoux M. 94: 10663-10668 51. 2004. Gastroenterology 2000. Schattner A. Maylin S. Gastroenterology 2004. 2005 Nov. Liver fibrosis. Qian C. QJM. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies. Lindquist JN. Gressner AM. 1985. Shiota K. Di Marco V. et al. 24: 99-106. Am J Pathol 2003. 84: 766-777. Morini S. Diabetes Care. 118: 1169-1178. Herbst H. 155: 1841-1848 47. Wanles IR. 2005. 10 . Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. Liver Int 2006. Lemasters JJ. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study. Treptau J. 2004. Schuppan D. Yin M. 10: 76-99. Franchitto A. Roulot D. 1999. Ruggiero G. Ramadori G.29(5):1096-101 25. Moucari R. Petit JM. Cho JJ. 46. Saile B. 17: 899-904. Dudas J. Kono H. Shafiei M. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. 36. Vidaud M. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. Hepatology. Wang DJ. Brenner DA. Clouston A. Leptin regulates proinflammatory immune responses. 2004. 48. Vinci M. Hepatology. 27. Paradis V. Am J Pathol 1999..29(4):1215-9 29. 1990. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Voitot H. Noguchi R. Saxena NK. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture. Knobler H. Purdie D. Rockey DC. Bruno S. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. Rebucci C. Bridle KR. 82: 8681-8685 42. Haynes WG. Gastroenterology 2004. 13: 215-223. 2006 Jun. J Cell Biol Med 2006. 126: 955-963 41. 2004. et al. FASEB J. 328: 1828-1835. Friedman SL. Milani S. Proinflammatory cytokines. 109: 225-238 43. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. Minerva Gastroenterol Dietol. Knittel T. Miyochi H. J Clin Invest. 18: 1612-1614. Minola E. Stoll D. Gastroenterology. Portal tract fibrogenesis in the liver. Gaudio E. insulin resistance. 2006. 2005 Jan. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. Forber SJ. Bisslell DM. Herrmann J.43(1):6471. Loffrenda S. Kotelianscky VE. Boyer N. 12: 57-65.22 Suppl 2:52-5 28. and liver fibrosis. Steatosis. Proc Natl Acad USA. Fujie H. Franceschi MF. Gressner AM. Craxì A. Hillon P. obesity and cardiovascular disease. 98:175-184. FASEB J 1998. Castera L. Wakil AE. and Atk phosphorylation. Tsutsumi T. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets. Proc Natl Acad Sci USA. Civeira MP. Pinzello G. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C. et al. Marcellin P. Cazals-Hatem D. Borcham-Kamphorst E. Crawford DHG. George J. J Boil Chem. Sobesky R. Gastroenterology. 126: 840-848 31. Cammà C.134(2):619-22 24. Valla D. Mondelli MU. Ding X. 31: 1544-1549. Pizzolanti G. et al. Titus MA. Asselah T. 162: 16611667. Hepatology 1996. Bataller R. Garcia N.98(1):1-6 26. 2004. Herbst H. Weiskirchen R. It J Anal Embryol. 39. Texier V. N Engl J Med. Brengman ML. Ramadori G. et al. Russo FP. 2004. Rockey DC. serum HCV RNA level. 2008 Feb. Proc Natl Acad Sci USA 1997. et al. et al.52(2):125-34 30. 2006 May. Aliment Pharmacol Ther. Kobold D. Paik YH. Colombo M. Zampino R. Boyles J. Minello A. Larrea E. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. 1993. Rumi M. Merli M. Saile B. Lab Invest. 2001. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. et al. 45. 281: 24863-24872 44. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Bissell M. Bedossa P. et al. Free Radic Biol Med. Powell EE. Macdonald GA. 37. 52. 126: 529-540.

Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. Thatcher HT. but not genotype 1 infection. Matsuyama A. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. stress. Poniachik J. Hepatology 2001. 33 [1]. Funahashi T. Cheng Y. fax: 0251 502 246 11 . Ba N. Malapel M. Nishida M. Parfait B. Maluenda F. Vol 10. Buffet C. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. Hiraoka H. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. Wang AYH. 43:1177-1186. She H. Podevin P. Vidaud M. 166: 1655-1669. C Liver Transpl. Roskams T. Fried MW. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Clin Invest 2003. 23: 85-89 70. Scherer PE. 409: 307-312 63. Schoonhoven R. Craiova. 101: 2476-2481 61. Steinman L. Lakatos HF. C J Hepatol 2005. 2005. Bhat S. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Gores G. The intricate interplay among body weight. Harrison SA. 71. Ishigami M. Dargere D. Bhat S. Richards AA. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. Brown EJ. Dubuquoy L. Desreumaux P. Otte J M. 33: 252257 64. Nakamura T. Clin Gastroentherol Hepatol. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis. 11:1235-1241 76. Banerjee RR. Richardson MM. Muse ED. Am J Pathol 2005. Bonvoust F. Hepatology 2005. 75. Circulation 2001. Petrai I. Clouston AD. Sime PJ. Paris JC. 34:738-744 72. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. Canva V. Hickman IJ. Colombatto S. Strodthoff D. Roias J. 288: L1146-L1153 74. Bhanot S. Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. Casendes A. Liver Transpl. 2001. Wu GD. J Clin Invest 2004. Mathurin P. Pockros PJ. Bakenhielm E. Saxena NK. Dharancy S. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. E-mail: mmota53@yahoo. 42: 13391248 60. Kloehn S. Daugherty LE. Funahashi T. Aleffi S. et al. Adinolfi LE. Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. Gawrich S. Am J Gastroenterol 2005. Ruggiero G. Conti F. adiponectin. 2006. Calmus Y. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. J Hepatol. Xu A. Shrestha R. Rockey DC. Firpi RJ. Yamashita S. 112: 10-17 57. Bornstein SR. Kihara S. UMF Craiova. Prins JB. Patel HR. 100: 2717-2723 68. Lin S. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Philippe D. Arita Y. Phipps RP. Matsumoto S. Charlton MR. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. Pol S. Ohmoto Y. Hickman IJ. Kobayashi S. Diaz JC. Gambiez L. Kuriyama H. Wricht CM. Proc Natl Acad Sci USA 2004. et al. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. 69. Okamoto Y. Bedossa P. activation. Novo E. 33: 13581364 73. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. Facultatea de Medicină. et al. Ouchi N. Redonnet M. Utili R. Dai CY. McKay RA. Charlton MR. 2005. Burgart L. Burdiles P. Gambardella M. Auwerx J. 98: 502-506.com. Muraguchi M. Steppan CM. Ahima RS. Tripodi MF. Conlon P. Arita Y. Nishizawa H. Otte C. Enders GH. Anania FA. Proc Natl Acad Sci USA 2001. Russo MW. and the immune response of friend or foe. Maki R. MacDonald GA. Perlemuter G. Xiong S. Andreana A. Wen X. Lang A. Matsuzawa Y. Paradis V. Foster A. Srinivasan S. Matsuzawa Y. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. Ding X. Moning H. Conti M. Perlemuter G. Okamoto Y. 11: 12071213. Cao R. Nr 4. 114: 232-239 66. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C.: 49-58 77. Bailey ST. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. Sung CK. Funahashi T.Craiova Medicală 55. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. Kumada M. Kaser S. 2008 67. Rajala MW. Steppan CM. Nelson DR. Obici S. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Schoonhoven R. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. 111: 183-185 56. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Hotta K. 43: 929-936. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Shimomura I. Gastroenterology 2005. 128: 334-342 65. Whitehead JP. Banerjee RR. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Kihara S. Hepatology. 103: 10571063. Ray DM. Folch UR. Papouchado BG. Wright CM. Tsukamoto H. Nature 2001. Sumitsuji S. Zhivotovsky B. Kawamoto T. Parola M. Moschen AR. 2000. 58. Kishida K. Kihara S. Bertolani C. Jonsson JR. Silberg DG. 286: G722G729 59. Veitonmaki N. Cytokine 2006. 62. Hepatology. Burugess HA. Nr 1. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. Schoonjans K. Brown EJ. Str Petru Rareş. Monia BP. Ouchi N. 2005. Huet S. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful