Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

rezistina.23]. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33]. Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16]. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22.16]. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30]. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH.21]. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială. implicând consecinţe clinice. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv.14] şi modulează răspunsul imun [15. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1]. inducând secreţie de matrice extracelulară. Ca şi în MEC normală.13. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. laminină. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC.21]. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). elastină. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. Procesul este parţial elucidat. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15]. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20.8. Leptina. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului. proteoglicani.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29]. Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6]. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. IV [32]. III. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. Majoritatea acestora. incluzând leptina. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. sedentarism. Alteori. La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR. vârstă înaintată. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. colagen I. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39]. În ceea ce priveşte VHC. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2]. terapeutice şi socio-economice. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC. Încă de la descoperire. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos. carcinomului hepatocelular. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. prin efectul demonstrat profibrogen. respectiv. Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20. cirozei şi. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C. . Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen.

Odată activate. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. Originea şi natura CSH rămâne încă incerta.6 – 6 celule la 100 hepatocite. în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. cel mai important. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50]. au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine. celulele Kupffer.45]. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53]. rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32.33. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I . iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32.40]. celulele epiteliale. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. 7 . Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58]. endotelina I [51]. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α). O serie de molecule. celulele endoteliale sinusoidale. angiotensina II şi unele adipokine [38]. celulele Kupffer. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele. plachetele şi CSH activate. CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele.4% din volumul hepatic. Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică. proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. într-o proporţie de 3. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59]. Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele. IL-12. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare.Craiova Medicală Vol 10. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate. Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β. În 1980 Fridman et all.47-49]. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42].33. creşterii proliferării. fibrogeneza. Ca rezultat al injuriei. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49]. adeziunii. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH. sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii.55]. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite. cum ar fi promovarea migrării celulare. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro. TGF-β. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52]. 2008 matricei. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină.Faza de iniţiere. plachetele. creşterea capacităţii fibrogenetice [32.46]. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi.43-45]. le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41]. Nr 1. IL-6. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare. enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza. În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1.

TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64]. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. Astfel. În ciuda a numeroase studii. inflamaţie şi necroza. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70. De asemenea. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. 1.63]. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38]. Adiponectina. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. CSH inactive sintetizează adiponectină. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. Totuşi. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH. Modularea farmacologică cu calciu. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice.65]. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. În consecinţă. Fig. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform. se previne fosforilarea Erk şi Akt. Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66]. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică.71]. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. inozitol trifosfatul. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului . Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69].62. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70]. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67].31. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. În adiţie cu interferarea semnalului insulinic. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68]. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. Aşadar. efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59]. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen.

2000 Dec. 115: 911-919. and inflammation.38:639-644. Diabetes Metab 2004. Vol 10. steatohepatita. Alter MJ [1997]. Marfella R. Impact of Obesity on Treatment of CHC . Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. J Allergy Clin Immunol 2005. Shoelson S et al.75]. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. Dr. Hui JM. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. Hepatology. Vidal-Puig AJ. 115: 911-919. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. director de proiect Prof. 11. Ortega E. Clin Dermatol 2004. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate. Zhao XP. Cioffi M. J Clin Invest. 40: 46-54. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Bray GA. 19. Bibliografie 1. Day CP: From fat to inflammation. 39:1147-1171. Gastroenterology 2006.Craiova Medicală metabolic. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. World Health Organization [2000]. et al. The American Journ of Pathol. management. Heathcote J. 4. 8. 7. Sheet. Chen AS. 3. Charlton M et al. Global epidemiology and burden of hepatitis C. Haag M. Microbes Infect. 130: 207-210 9. Berenguer J.140:346-56. Berenguer M. Sethi J. Zhao LB. 2004. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73]. Hepatology 26. 2. Recent advances in the relationship between obesity. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. grant finanţat de CNCSIS. 15. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C. 105: 804-809. 2004. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. Vidal H. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. 2006. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. adipokines. 20. 43:1177-1186. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Maria Mota. Dippenaar NG. Fantuyyi G: Adipose tissue. Fantuzzi G. Guerre-Millo M. Kim M. Am J Gastroenterol. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data. Giugliano G. and inflammation. 116:1793-801. 2006. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43. Epidemiology of hepatitis C. 2002. Gu CH. World J Gastroenterol. La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia. Ziccardi P. 2003. Nappo F. 21.47-49. Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. AASLD practice guideline: diagnosis. and insulin resistance. 3 18. 11: RA359-RA367. 2007 16. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76]. 2006. Hepatology. Hodge A. Nr 1. Esposito K. George J. adipokines. 22: 281288 22.77]. 2002 Oct. Kench JG. Hadziyannis S et al.:121925 2. Hepatology. Întelegând fiziopatologia CSH.-Thematic review series. Carrasco D. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC. 17. Camma`c Di Bona D et al. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. 14. Farrell GC. Adipose tissue and adipokines for better or woese. 10. 79:2408-2414. Bastard J. Tomlinson G. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. G. 2008 5. Kim WR. Yan FM. Yang DL. 9 . Lagathu C. and treatment of hepatitis C. Guindi M. 13.6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. Hao F. Med Sci Monit 2005. Hepatology. Ortiz V. Bressler B. Svegliati-Baroni et al. Feve B. 17(1):4-12. 62S-65S 3. Hao LJ. Strader D et al. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. Adipose tissue. Hepatitis C fact. Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică. 30: 13-19. 54: 917-927 12. Circulation 2002. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. Inflammation and insulin resistance. J Lipid Res. Maachi M. 6. Ann Intern Med. Vol. 169. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. Dietary fats. A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005. 2004.39:333342. Tataranni PA. No. Rayon J. Eur Cytokine Netw. Caron M. 2006.4 [12]. inflammation. Krieketos A. J Allergy Clin Immunol 2005.

31: 1544-1549. Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. 2001. Martinot-Peignoux M. Hepatology. Wakil AE. Schuppan D. Gaudio E. Gastroenterology 2000. Morini S. Free Radic Biol Med. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Maylin S. Ramm GA. Kotelianscky VE. Texier V.Gastroenterology. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets.. et al. Fujie H. et al. Herbst H. Minerva Gastroenterol Dietol. Carpino G. Zampino R. Wheeler MD.134(2):619-22 24. Yiintani Y. Yang SQ. and Atk phosphorylation. 46. Paradis V. 40. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. Powell EE. 2005. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. Pizzolanti G.43(1):6471. Garcia N. Boyer N. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. Treptau J. obesity and cardiovascular disease. Schattner A. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. Gastroenterology. Nicolas-Chanoine MH. Loffrenda S. Minola E. Gressner AM. Kono H. Friedman SL. 84: 766-777. 12: 57-65. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. Minello A. 1999. Lin HZ. insulin resistance. 17: 899-904. Milani S. Gressner AM. Liver fibrosis. Gastroenterology. Vinci M. Franchitto A. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. Ramadori G. Hourigan LF. Leptin. Colombo M. Bridle KR. Durante-Mangoni E. Purdie D. Bataller R. 18: 1612-1614. J Clin Invest. J Boil Chem. Rockey DC. Lab Invest. Proinflammatory cytokines. TNF-{alpha}. Rebucci C. Whitehall VH. 82: 8681-8685 42. 2004. 1990. 118: 1169-1178. 126: 529-540. Franceschi MF. Hocher B. Bruno S. Petit JM. Macdonald GA. Hepatology. 2004. Kuriyama S. FASEB J 1998. Mondelli MU. Paik YH. Herrmann J. Di Marco V. Karp CL. 49. 155: 1841-1848 47. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. 10: 76-99. et al. Hepatology 1996. Borcham-Kamphorst E. Cammà C. Haynes WG. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. Tsutsumi T. 2004. Am J Pathol 2003. Shorthouse C. Pinzello G. Tsukamoto K. QJM. 84: 153-159. et al. Ramadori G. Kimura S. Knobler H. 38. Herbst H. 2006 Jun. 2004. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. 27. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. Knittel T. Russo FP. Aliment Pharmacol Ther. Asselah T. 115: 209-218 33. 162: 16611667. 48. Liver Int 2006. Diabetes Care. 1999 Apr. 34. Wanles IR. 2006 May. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Lemasters JJ. Brenner DA. Merli M. Vidaud M. 35. 23: 210-217 32. Shi Z. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Forber SJ. Bedossa P. Correia ML. Gricicich I. Lindquist JN. 13: 215-223. 98:175-184. J Cell Biol Med 2006. 1993. Noguchi R. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. 52.98(1):1-6 26. Ripault MP. Castera L. Stoll D. et al. Portal tract fibrogenesis in the liver. Clouston A. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. 126: 840-848 31. 94: 10663-10668 51. Weiskirchen R. Di Bona D. Dudas J. George J. 2004. Adinolfi LE. 2006. Civeira MP. Proc Natl Acad Sci USA. Friedman SL. Bataller R. Corradini SG. Leptin regulates proinflammatory immune responses. 2004. Bissell M. 2008 Feb. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture. Shiota K. Int J Mol Med. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. 45. Saxena NK. serum HCV RNA level. et al. Saile B. 10 . Gastroenterology 2004. Cho JJ. Marcellin P. et al. 37. Craxì A. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA 1997. 2006 Jan. FASEB J. Sobesky R. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. Titus MA. Proc Natl Acad USA.52(2):125-34 30. Bisslell DM. Roulot D. Guimaraes EL. Voitot H. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study.29(5):1096-101 25. 2005 Nov. Moucari R. 328: 1828-1835. Roll FJ. 24: 99-106. Rey V. et al. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study. Cazals-Hatem D. 126: 955-963 41. 54. Rockey DC. Saile B. Am J Pathol 1999. Larrea E. Valla D. 1985. 281: 24863-24872 44. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies. Cividini A. Yin M.22 Suppl 2:52-5 28. Prieto J. Steatosis.29(4):1215-9 29. Brenner D. 96: 12719-12724 50. Ding X. Wang DJ. 26: 477-485 53. Hillon P. 39. Ruggiero G. Shafiei M. Lab Invest. Brengman ML. 109: 225-238 43. Kobold D. Rumi M. N Engl J Med. Gastroenterology 2004. Weiskirchen R. Qian C. Miyochi H. 2005 Jan. and liver fibrosis. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. Boyles J. 36. Yoshiji H. It J Anal Embryol. et al. Crawford DHG. 2006. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells.

Kuriyama H. Jonsson JR. 2005. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Schoonhoven R.Craiova Medicală 55. Ouchi N. et al. Steinman L. Harrison SA. Sung CK. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. The intricate interplay among body weight. Ba N. Monia BP. and the immune response of friend or foe. Bhanot S. UMF Craiova. Colombatto S. stress. Kihara S. Bornstein SR. Calmus Y. Tripodi MF. Bertolani C. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. Poniachik J. C Liver Transpl. 409: 307-312 63. Lang A. Strodthoff D. 128: 334-342 65. Wu GD. Ouchi N. Xu A. Parfait B. et al. Matsuyama A. Roskams T. 43:1177-1186. Schoonhoven R. Matsuzawa Y. Ishigami M. Funahashi T. Am J Pathol 2005. Cheng Y. Brown EJ. Nishizawa H. Bedossa P. Ohmoto Y. Gores G. 33: 252257 64. She H. Fried MW. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. Otte C. Canva V. Parola M. Craiova. Diaz JC. Ruggiero G. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. Auwerx J. C J Hepatol 2005. Burgart L. Hepatology 2001. Desreumaux P. Scherer PE. Wang AYH. Podevin P. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. 62. 42: 13391248 60. 100: 2717-2723 68. 71. Paradis V. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. Philippe D. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. 43: 929-936. Enders GH. Xiong S. Hotta K. 11: 12071213. Hickman IJ. Dai CY. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Okamoto Y. Bhat S. Thatcher HT. 166: 1655-1669. Casendes A. Kihara S. Shrestha R. Lin S. Gastroenterology 2005. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. Conti F. Conlon P. Schoonjans K. Cao R. Saxena NK. Buffet C. Novo E. MacDonald GA. Arita Y. Dharancy S. Cytokine 2006. Rajala MW. Hiraoka H. 75. Nature 2001. McKay RA. 23: 85-89 70. Vol 10. 103: 10571063. 2001. Circulation 2001. Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. Kawamoto T. Banerjee RR. Nishida M. Hickman IJ. Brown EJ. J Clin Invest 2004. 58. Gambardella M. Firpi RJ. Bailey ST. 34:738-744 72. Kihara S. Whitehead JP. Veitonmaki N. Nakamura T. Ding X. Moschen AR. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Papouchado BG. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells.com. Okamoto Y. Pol S. Muse ED. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. 111: 183-185 56. Gambiez L. Pockros PJ. Liver Transpl. Wricht CM. Hepatology 2005. Banerjee RR. Conti M. Moning H. Maki R. Richards AA. Perlemuter G. Sime PJ. Silberg DG. Redonnet M. J Hepatol. Proc Natl Acad Sci USA 2001. Clin Gastroentherol Hepatol. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. Foster A. Andreana A. Charlton MR. Otte J M. 2005. Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. Aleffi S. Hepatology. Malapel M. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. Kloehn S. E-mail: mmota53@yahoo. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. Huet S. adiponectin. Roias J. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. 2000. Ahima RS. but not genotype 1 infection.: 49-58 77. Tsukamoto H. Maluenda F. Burdiles P. Folch UR. 101: 2476-2481 61. Dubuquoy L. Wright CM. Arita Y. Hepatology. Nr 4. Patel HR. 33: 13581364 73. Kaser S. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. Bonvoust F. Utili R. Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. 33 [1]. Shimomura I. 112: 10-17 57. Kumada M. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. Daugherty LE. Proc Natl Acad Sci USA 2004. Burugess HA. Facultatea de Medicină. 114: 232-239 66. 2005. Lakatos HF. Bhat S. Matsuzawa Y. fax: 0251 502 246 11 . Phipps RP. et al. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C. 11:1235-1241 76. Anania FA. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Muraguchi M. Gawrich S. Nr 1. Paris JC. Wen X. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. 288: L1146-L1153 74. Ray DM. activation. Srinivasan S. Sumitsuji S. Nelson DR. Vidaud M. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. 2006. Str Petru Rareş. Russo MW. Kishida K. Adinolfi LE. 2008 67. Perlemuter G. Steppan CM. Rockey DC. Petrai I. Charlton MR. 69. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. Zhivotovsky B. Prins JB. Richardson MM. Dargere D. Steppan CM. Clouston AD. Funahashi T. Am J Gastroenterol 2005. Funahashi T. Mathurin P. Bakenhielm E. 286: G722G729 59. Kobayashi S. Matsumoto S. 98: 502-506. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. Obici S. Clin Invest 2003. Yamashita S.