Craiova Medicală

Vol 10, Nr 1, 2008

Studiu clinic
Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia fibrozei în hepatita cronică C

MARIA MOŢA(1), MIHAELA VLADU(1), SIMONA G. POPA(1), I.R. DINU(1), VIOLETA COMĂNESCU(2), I. DIACONESCU(3), MIHAELA BÎCU(1), CAMELIA PĂNUŞ(1), E. MOŢA(4)

Departamentul de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova; (2) Departamentul de Anatomie Patologică, Spitalul Clinic Judeţean de Urgenţă Craiova; (3) Departamentul de Boli Infecţioase, UMF Craiova; (4) Departamentul de Nefrologie, UMF Craiova.

(1)

Evaluation of the role of hiperinsulinemia and adipokines in the hepatic stellate cells proliferation and fibrosis progression in chronic hepatitis C
REZUMAT Hepatita cronică C este o afecţiune ce se
extinde exponenţial, implicând consecinţe clinice, terapeutice şi socio-economice. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar (leptina, rezistina, adiponectina, TNFα) constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos şi progresia şi extensia fibrozei hepatice în hepatita cronică C şi are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR). Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele stelate hepatice (CSH) ca principalele celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR indusă de obezitate şi are rol în promovarea progresiei fibrozei. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de fosfoinozitol 3-kinază. Rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH şi detemină activarea NF-kB, demonstrând o legatură directă între aceasta şi fibrogeneza hepatică. O serie de molecule, incluzând TNF-α, TGF-β, au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH, contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice. Adiponectina are rol în menţinerea CSH în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită şi nivelelor crescute ale insulinemiei. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH. Întelegând fiziopatologia CSH, tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice, CSH, pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice.

ABSTRACT Chronic hepatitis C is a disease that
expands exponentially and implies clinical, therapeutical and socio-economic consequences. Some cytokines and hormones secreted by the adipocyte (leptin, resistin, adiponectin, TNFα) represent the link between the growth of the adipose tissue and the progression and the extension of the liver fibrosis in chronic hepatitis C and they lead to the increase of insulin resistance (IR). Some evidence suggests that hepatic stellate cells (HSC) are the main matrix producers in liver fibrosis. Hiperleptinemia was frequently detected in patients with obesity induced IR and it promotes the fibrosis progression. Leptin promotes both the HSC proliferation but also the inhibition of apoptosis and this appears to be mediated by phosphoinositol-3-kinase. Resistin stimulates the secretion of the proinflammatory cytokines by the HSC and it leads to the activation of NF-kB, showing a direct link to liver fibrosis. Some molecules, including TNF-α and TGF-β, have a fibrogenetic role through the inhibition of HSC apoptosis, contributing to the multiplication of these cells when a liver injury occurs. Adiponectin has a part in keeping HSC in their inactive form and in the regression of liver fibrosis by inducing apoptosis in activated HSC. The association between fibrosis in CHC and obesity induced IR may be due to the increased levels of insulin. Hiperinsulinemia may develop fibrosis through stimulation of conjunctive tissue growth factor in HSC. The treatment of liver fibrosis may become true by understanding the physiopathology of the HSC. Significant evidence, nowadays, indicates that liver fibrosis may be a reversible condition. HSC, prognosis indicators of the liver fibrosis, may become possible therapeutic targets in preventing the development of the liver fibrosis.

CUVINTE CHEIE celule stelate hepatice, fibroză
hepatică, adipokine, obezitate, hiperinsulinism, hepatită cronică C

KEY WORDS hepatic stellate cells, liver fibrosis,
adipokines, obesity, hiperinsulinemia, chronic hepatitis C

Introducere

Prof. Univ. Dr. Maria Moţa , Disciplina de Diabet Nutriţie, Boli Metabolice, UMF Craiova

5

Fibroza hepatică definită în 1978 de Organizaţia Mondială a Sănătăţii ca exces de colagen. TNFα şi rezistina sunt secretate în exces la persoanele cu obezitate. dar glicoproteinele sunt de asemenea prezente. O serie de citokine şi hormoni secretaţi la nivel adipocitar constituie conexiunea între acumularea de ţesut adipos. III. Ca şi în MEC normală.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia Hepatita cronică C (HCC) este o afecţiune ce se extinde exponenţial.14] şi modulează răspunsul imun [15. colagenul (în special tip I şi III) şi elastina sunt proteinele cele mai abundente. În dezvoltarea IR la pacienţii cu HCC 6 este implicată atât gazda cât şi virusul prin diferite mecanisme [20. TNF∝ poate media acest proces şi s-a arătat că stimulează IR la pacienţii cu VHC prezent [31]. S-a observat că ţinta comună tuturor adipokinelor este reprezentată de celulele stelate hepatice (CSH). terapeutice şi socio-economice. anomaliile receptorului PPAR gamma şi disfuncţia mitocondrială. şi prin aceasta cresc riscul de dezvoltare hepatocarcinomului. În ceea ce priveşte VHC. respectiv. cirozei şi. Leptina poate modula producţia adipocitară de TNFα iar adiponectina contracarează efectele proinflamatorii ale TNFα. Studii recente au arătat că aproximativ 20% din persoanele cu HCC prezintă obezitate şi că obezitatea la aceşti pacienţi este asociată cu progresia fibrozei hepatice [3-6]. colagen I. Aproximativ 1020% din persoanele cu HCC dezvoltă ciroză în 1020 ani. Obezitatea şi în special obezitatea viscerală este asociată cu un dezechilibru în producţia de adipokine ce are drept consecinţă creşterea insulinorezistenţei (IR) [16].23]. Impactul adipocitului asupra extensie fibrozei în HCC Ţesutul adipos. dietă bogată în lipide saturate şi acizi graşi trans [20. Alteori. se impune identificarea mecanismelor care stau la baza acestor corelaţii cât şi a potenţialelor strategii terapeutice de ameliorare a histologiei hepatice la pacienţii cu obezitate şi HCC. considerat în trecut doar un depozit pasiv pentru energia în exces. La apariţia inflamaţiei şi fibrozei ar putea contribui şi hiperinsulinemia secundară IR. Constituenţii majori ai matricei extracelulare sunt reprezentaţi în mare măsură în noua matrice formată în timpul procesului de fibroza. sedentarism. Adipokinele au multiple roluri în patogeneza fibrozei hepatice. virusul hepatitic C (VHC) a fost recunoscut ca fiind o cauză majoră a HCC. fiind corelată cu progresia şi extensia fibrozei hepatice [17-19]. iar anual apar 3-4 milioane de cazuri noi [1].13. inducând secreţie de matrice extracelulară. Având în vedere prevalenţa crescută a obezităţii la pacienţii cu HCC şi extensia fibrozei la aceşti pacienţi. iar la aceşti pacienţi cancerul hepatic este întâlnit anual în procent de peste 5% [2]. Majoritatea acestora. în special proteina core şi HS5A poate induce IR direct şi asta se întâmplă târziu în cursul infecţiei [30]. IV [32]. Leptina. vârstă înaintată. laminină. Există studii care încearcă să explice mecanismul prin care IR produce fibroză hepatică. Fibroza este consecinţa esenţială a injuriei hepatice cronice şi reprezintă mecanismul comun pentru insuficienţa hepatica şi pentru cea mai mare parte a complicaţiilor clinice ale stadiilor finale ale bolii hepatice. în prezent se ştie că este parte a unui proces dinamic continuu de remodelare a matricei extracelulare cu acumulare excesivă de proteine extracelulare. Se estimează actual un număr de 170 milioane persoane în lume infectate cu VHC. prin efectul demonstrat profibrogen. este astăzi recunoscut ca un sistem activ hormonal producând numeroase molecule cunoscute sub numele de adipocitokine care exercită efecte centrale şi periferice. Numeroase studii clinice au indicat faptul că IR este prezentă în infecţia VHC şi se asociază cu leziuni moderate şi severe de fibroză [22. Fibroza se caracterizează histologic şi biochimic prin creşterea conţinutului matricei extracelulare (MEC) [32]. pacienţii cu HCC fără fibroză au un grad de IR crescut faţă de subiecţii sănătoşi [12]. implicând consecinţe clinice. proteoglicani. TNFα şi adiponectina au fost propuse ca factori determinaţi ai progresiei şi extensiei fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. în fibrogeneza hepatică atribuindu-se un rol important celulelor hepatice stelate [34-39].21]. Procentul tipului I de colagen este semnificativ crescut in noua matrice din fibroza hepatica [33].21]. progresia şi extensia fibrozei hepatice în HCC.8. în timp ce expresia şi nivelele plasmatice ale adiponectinei sunt scăzute în obezitate [13-15]. carcinomului hepatocelular. Se consideră că IR determină direct stimularea CSH. Încă de la descoperire. Procesul este parţial elucidat. . Mai multe studii au arătat că IR şi diabetul zaharat în HCC conduc la steatoză şi fibroză [24-29]. IR este un factor important al gazdei la pacienţii cu HCC. rezistina. Factorii gazdei sunt reprezentaţi de suprapondere sau obezitate. reglează metabolismul glucozei şi al lipidelor [7.16]. IR pare să determine exacerbarea expresiei factorului de creştere şi a altor citokine implicate în fibroză atât la nivel hepatic cât şi la nivelul ţesutului conjunctiv. elastină. incluzând leptina. date experimentale sugerează că anumite componente proteice ale virusului C.

proliferarea celulară şi alte mecanisme ale fenotipului activat al CSH. iar CSH prezintă receptori specifici pentru leptină.Faza de iniţiere. Un număr crescut de studii identifică PDGF ca mediatorul principal pentru proliferare. creşterii proliferării. adeziunii.6 – 6 celule la 100 hepatocite. într-o proporţie de 3. CSH după „activare” sau transdiferenţiere din celule de depozit pentru vitamina A în celule miofibroblastlike au caracteristici fenotipice diferite. Nr 1. CSH au fost descrise pentru prima dată de von Kupffer în 1876. 2008 matricei. TNF∝) şi prin scăderea producţiei citokinelor antiinflamatorii (IL-10) [54. Leptina posedă proprietăţi proinflamatorii in vitro.45].33. enzimelor litice ale Rolul adipokinelor şi hiperinsulinemiei în fibrogeneza hepatică Numeroase studii au indicat o serie de mediatori ce promovează proliferarea CSH şi fibrogeneza.55].47-49]. Odată ce CSH au indus expresia exagerată a receptorilor pentru citokine. plachetele şi CSH activate. fibrogeneza. va fi perpetuat printr-o continuă eliberare a mediatorilor de către ţesutul lezat cronic. În starea neactivată CSH servesc drept depozit pentru vitamina A şi sunt esenţiale în reglarea homeostaziei acidului retinoic [42]. Odată activate. Cum CSH secretă citokine inflamatorii se formeză astfel un cerc vicios [52]. 7 . celulele Kupffer. Specii reactive de oxigen produse de celulele Kupffer şi hepatocite afectate au de asemenea rol în activarea CSH ca şi în recrutarea de celule inflamatorii. Analize cantitative ale CSH prin imunohistochimie s-au arătat a fi utile în aprecierea ratei progresiei fibrozei hepatice în anumite situaţii clinice.33.43-45].4% din volumul hepatic. plachetele.Craiova Medicală Vol 10. Hiperleptinemia a fost frecvent observată la pacienţii cu IR. iar TGF-β ca cea mai importantă citokină care stimulează fibrogeneza în celulele stelate [32. În 1980 Fridman et all. cel mai important. Actual autorii sugerează o posibilă origine epitelială a celulelor stelate şi o transformare în ţesut mezenchimal după activare. Factorul de creştere derivat din plachete (PDGF) şi factorul de creştere şi transformare β (TGF-β) sunt două din cele mai bine caracterizate citokine în celulele stelate activate. Celula stelată hepatică – factorul cheie în patogenia fibrozei hepatice Există evidenţe substanţiale care recunosc celulele hepatice stelate (CSH) ca principalale celule producătoare ale matricei în procesul de fibroză hepatică [32. celulele epiteliale. Fiecare dintre aceste celule vor elibera un subset de mediatori care vor avea diferite efecte asupra CSH. TGF-β. Celulele stelate sunt principalele celule implicate în producerea excesivă a MEC observate în fibroza hepatică. Evidenţe recente sugerează că leptina promovează activarea factorului nuclear kB şi expresia factorului chemotactic pentru monocite 1 (MCP1 – Monocite Chemo Attractant 1) şi VEGF (Vascular Endotelial Growth Factor). Celule cunoscute a interacţiona cu celulele stelate sunt hepatocitele.46]. astfel leptina poate juca un rol în activarea CSH şi în promovarea progresiei fibrozei [56-58]. IL-6. CSH vor modifica expresia genelor componentelor MEC. In vitro expunerea celulelor stelate la leptină determină creşterea expresiei MCP1 şi VEGF [59]. IL-12. celulele endoteliale sinusoidale şi neutrofilele. Leptina pare să joace un rol în activarea multiplelor semnale în CSH contribuind la inflamaţia intrahepatică şi fibrogeneză. Creşterea nivelului leptinei se asociază cu obezitatea şi fibroza hepatică [53]. le-au identificat ca principala sursă de colagen în ficat [41].40]. Sunt tipic localizate în spaţiul presinusoidal Disse între celulele endoteliale ale sinusoidelor şi hepatocite. incluzând proteina tip 1 chemotactică pentru monocite [50]. cum ar fi promovarea migrării celulare. incluzând factorul de necroză tumorală α (TNF-α). În ficatul normal CSH reprezintă aproximativ 1. Leptina este una din adipokinele secretate de celulele adipoase. angiotensina II şi unele adipokine [38]. creşterea capacităţii fibrogenetice [32. rezultând remodelarea matricei şi acumularea de CSH active [32. Procesul de activare a fost clasic divizat în două faze distincte: I . Originea şi natura CSH rămâne încă incerta. contribuind la creşterea numărului acestor celule în situaţia unei injurii hepatice [49]. producerii de substanţe chemotactice capabile să recruteze celulele inflamatorii şi. endotelina I [51]. Ca rezultat al injuriei. celulele Kupffer. au rol fibrogenetic prin inhibarea apoptozei CSH. prin stimularea producţiei de citokine proinflamatorii de către Th1 (IL-1β. II – Faza de perpetuare în care numeroase tipuri de celule prezente în ficatul normal cum ar fi hepatocitele. O serie de molecule. în care CSH suferă modificările iniţiale în celule miofibroblastice-like şi devin responsive pentru citokine proliferative şi fibrogenice prin stimularea receptorilor membranari. sunt implicate în producerea de citokine şi alţi mediatori care joacă un rol important în această parte a procesului de fibrogeneză [33. celulele endoteliale sinusoidale.

65]. În ciuda a numeroase studii. se previne fosforilarea Erk şi Akt. leptina se identifică într-o importantă citokină profibrogenică. Fig.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia În condiţiile unei injurii acute hepatice induse de cloroform.63]. Adiponectina se preconizează un potenţial tratament antifibrotic în boala cronică hepatică. indică activarea de către rezistină a unui mecanism care implică fosfolipaza C. demonstrează o legatură directă între aceasta şi procesele inflamatorii de la nivelul ficatului [61.71]. La pacienţii infectaţi cu genotip viral 3 fibroza este mai mult rezultatul efectului citopatic al virusului. secretată excesiv de adipocite are rol în menţinerea celulelor stelate în forma inactivă şi în regresia fibrozei hepatice prin inducerea apoptozei CSH activate. O altă citokină proinflamatorie este TNF∝ al carei nivel plasmatic este crescut la pacienţii cu obezitate şi HCC [12. Adiponectina posedă efecte fiziologice importante incluzând efect antiaterogen [68]. inozitol trifosfatul. Nivelele crescute ale insulinemiei se corelează şi cu creşterea expresiei CTGF (connective tissue growth factor) în CSH. În ţesuturile periferice leptina exercită control homeostazic al greutăţii corporale prin activitate inhibitorie asupra metabolismului glucozei şi secreţiei de insulină [60]. Asocierea dintre fibroza din HCC şi IR indusă de obezitate poate fi atribuită nivelelor crescute ale insulinemiei. Două studii au sugerat că adiponectina este corelată negativ cu inflamaţia şi necroza la pacienţi cu HCC [67]. Leptina induce fosforilarea formei funcţionale a receptorului leptinei via Jak 2 kinazei (Janus Kinase 2) având ca rezultat fosforilarea ErK şi Akt. având abilitatea de a activa CSH și a promova formarea depozitelor de colagen. în timp ce pentru genotipul 1 fibroza pare a fi expresia sindromului . Productia de TNF∝ este crescuta in HCC si este de asemenea implicată în dezvoltarea IR. În consecinţă. iar hipoadiponectinemia sa arătat a fi asociată cu cardiopatia ischemică cronică [69]. dar şi perpetuă procesul fibrogenic prin inducerea directă a proliferării CSH şi prin inhibarea apoptozei CSH [70]. s-a evidenţiat creşterea concentraţiei intracelulare de calciu după expunerea la CSH recombinate cu rezistină. De asemena poate avea efecte antitumorale acţionând ca un reglator negativ al angiogenezei şi inducând apoptoza mediată celulelor endoteliale [60]. CSH inactive sintetizează adiponectină. inflamaţie şi necroza. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei par a fi genotip dependente. Modularea farmacologică cu calciu. Rezistenţa la apoptoză constituie un important mecanism prin care CSH în ficatul lezat continuă să promoveze modificări fibrotice care evoluează spre ciroză. Totuşi. Observaţiile că rezistina stimulează secreţia de citokine proinflamatorii de către CSH cum ar fi MCP1 şi IL-6 şi detemină activarea NFkB. nu a fost 8 identificat până in prezent un receptor specific pentru aceasta adipokină şi se cunoaşte încă foarte puţin despre mecanismul intracelular implicat. SOCS-3 blochează proliferarea CSH şi fosforilarea receptorului leptinei Ob-Rb. TNF∝ poate inhiba activitatea PPAR gamma [64]. De asemenea. Mecanismul exact prin care leptina promovează fibroza hepatică este necunoscut. Mecanismele implicate în patogenia fibrozei la pacienţii cu HCC şi obezitate. efecte mult mai puţin severe la şoarecii cu deficienţă de leptină [59]. creşterea nivelului TNF∝ este asociată cu scăderea răspunsului la terapia antivirală [31]. 1. Aşadar. Leptina promovează atât proliferarea CSH dar şi înhibarea apoptozei şi aceasta pare a fi mediată de PI3-kinaza (fosfoinozitol 3-kinaza) [38]. Nivelul TNF∝ se corelează cu progresia fibrozei.31. Ob-Rb este forma funcţională a receptorului membranar asociat leptinei. Studii recente caracterizează adiponectina ca fiind protectoare împotriva injuriei hepatice. Adiponectina.62. leptina nu doar promovează fibroza hepatică prin activarea genelor matricei extracelulare. Rezistina este o nouă adipokină modulatoare a inflamaţiei intrahepatice în codiţiile unei injurii cronice. Rolul adiponectinei la pacienţii cu HCC nu este pe deplin definit. Hiperinsulinemia poate creşte fibroza prin stimularea producţiei de factor de creştere al ţesutului conjunctiv de la nivelul CSH [70. administrarea leptinei in vivo la şoareci se asociază cu creşterea expresiei MCP1. prin expresia exagerată a SOCS-3 sau prin înhibarea farmacologică. Astfel. În adiţie cu interferarea semnalului insulinic. Împiedicând fosforilarea indusă de leptină. Numeroase studii au arătat că adiponectina se corelează negativ cu indicele masei corporale şi steatoza [66]. două elemente de transducţie a semnalului asociate cu creşterea celulară.

La pacienţii cu genotip viral 3 gradul fibrozei se corelează cu viremia. fibroză şi răspuns scăzut la tratament antiviral. 2007 16. management. Cioffi M. grant finanţat de CNCSIS. Circulation 2002. Role of PPAR-á and n-3PUF Treatment on Liver Injury. Terapia genică utilizând supresori ai factorului nuclear kB care protejează CSH activate împotriva apoptozei. 2002 Oct. Zhao XP. Carrasco D. Hui JM. Strader D et al.47-49. Vol. Datele prliminarii obţinute indică existenţa unei corelaţii semnificative statistic între parametrii antropometrici. Bressler B. adipokines. 43:1177-1186. Contribution of obesity to hepatitis Crelated fibrosis progression. Krieketos A. 2000 Dec. and treatment of hepatitis C. Vidal H. 2004. Întelegând fiziopatologia CSH. Hepatology. steatohepatita. Med Sci Monit 2005. Evidenţe semnificative existente la momentul actual susţin ideea că fibroza hepatică poate fi o condiţie reversibilă. World Health Organization [2000]. A Model of Insulin Resistance and Nonalcoholic Steatohepatitis in Rats. 22: 281288 22. Sethi J. Zhao LB. 2006. 116:1793-801. Recent advances in the relationship between obesity. Dr. 54: 917-927 12. The American Journ of Pathol. 130: 207-210 9. 62S-65S 3. 13.75]. Bibliografie 1. George J. Hao F. Nappo F. Inflammation and insulin resistance. Alter MJ [1997]. Maria Mota. How do we get fat? An epidemiologic and metabolic approach. Kim M. 11: RA359-RA367. Inducerea apoptozei celulare se identifică într-o promiţătoare opţiune terapeutică. 169. Vol 10. G. fatty acids and insulin resistance: shot review of multifaced connection. Reduction of inflammatory cytokine concentrations and improvement of endothelial function in obese women after weight loss over one year. Global epidemiology and burden of hepatitis C. Yan FM. 79:2408-2414. Indicatori de prognostic ai fibrozei hepatice [74. Lagathu C. Hepatitis C virus may infect extrahepatic tissues in patients with hepatitis C. Day CP: From fat to inflammation. J Lipid Res. Agoniştii PPAR gamma inhibă inflamaţia şi progresia fibrozei prin blocarea transcripţiei factorului nuclear kB si a TGF β1 [73]. Gu CH. Clin Dermatol 2004. 21. Ziccardi P. Hodge A. No. World J Gastroenterol.140:346-56. 11. 2006. Kench JG. 2. 14. Fantuyyi G: Adipose tissue. AASLD practice guideline: diagnosis. Diabetes Metab 2004. Yang DL. Scăderea ponderală la pacienţii cu HCV se asociază cu diminuarea steatozei şi fibrozei şi scăderea numărului CSH activate. Svegliati-Baroni et al. în timp ce la cei cu genotip viral 1 cu nivelul leptinei şi IR [72]. Pacienţii obezi cu VHC prezent sunt candidaţi preferenţiali pentru steatoză. Hepatology. Hepatology. Heathcote J. 2008 5. Am J Gastroenterol. 19. Hepatology. High body mass index is an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in CHC. 115: 911-919. tratamentul fibrozei hepatice este pe cale de a deveni o realitate.39:333342. poate determina scăderea numarului acestora şi încetinirea progresiei fibrozei [76]. Haag M. 17. J Allergy Clin Immunol 2005.:121925 2. adipokines. Ortiz V. Giugliano G. 40: 46-54. expresia hepatică SOCS3 şi genotipul viral–determinanţi ai extensiei fibrozei si nonresponsivităţii la terapia cu Peginterferon în hepatita cronică virală C”. valorile adipokinelor şi a IR (cuantificată cu HOMA-IR) cu extensia fibrozei şi steatozei hepatice. 2004. Rayon J. 15. 9 . Acknowledgements În prezent se desfăşoară un grant PNII-IDEI Proiecte de cercetare exploratorie: “Insulinorezistenţa asociată obezităţii. Adipose tissue. 8. and inflammation. J Clin Invest. Hepatology 26. CSH pot deveni posibile ţinte terapeutice în prevenirea dezvoltării cirozei hepatice [43. Chen AS. Berenguer J.4 [12]. 2004. 17(1):4-12. Fantuzzi G. Kim WR. and insulin resistance. Hadziyannis S et al. Nr 1. Farrell GC. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-alpha or adiponectin? Hepatology 2004. Shoelson S et al. Dippenaar NG. 6. and inflammation. J Allergy Clin Immunol 2005. Gastroenterology 2006. Berenguer M. Guindi M. Sheet. et al. Feve B. Peginterferon-alpha2a and ribavirin combination therapy in CHC: a randomized study of treatment duration and ribavirin dose. Adipose tissue and adipokines for better or woese. 3 18. Tataranni PA. Bray GA. 2002. Camma`c Di Bona D et al. Ann Intern Med.38:639-644. Maachi M. 4. Impact of Obesity on Treatment of CHC . A burning question: does an adipokine-induced activation of the immune system mediate the effect of overnutrition on type 2 diabetes? Diabetes 2005. Esposito K. Dietary fats. 2006. Bastard J. Hao LJ.Craiova Medicală metabolic.77]. 39:1147-1171. 2003. Eur Cytokine Netw.-Thematic review series. 3. inflammation. 20. Ortega E. Microbes Infect. Effect of peginterferon alfa-2a on liver histology in CHC: a meta-analysis of individual patient data. 7. 2006. Hepatitis C fact. Charlton M et al. 115: 911-919. Guerre-Millo M. 10. Thematic Review Series on Adipocyte Biology: Adipose tissue function and plasticity orchestrate nutritional adaptation. Vidal-Puig AJ. Epidemiology of hepatitis C. demonstrându-se faptul că apoptoza CSH diminuă fibroza hepatică. director de proiect Prof. 30: 13-19.6(6):805-811 Concluzii Obezitatea se constituie ca o condiţie metabolică şi nu ca un simplu surplus ponderal. Tomlinson G. Marfella R. Caron M. 105: 804-809.

Insulin resistance is associated with steatosis in nondiabetic patients with genotype 1 chronic hepatitis C. Macdonald GA. Rebucci C. Forber SJ. 2005 Nov. Titus MA. Rey V. Amelioration of liver fibrogenesis by dual inhibition of PDGF and TGF-β with combination of Imatinib mesylate and ACF inhibitor in rats. Bruno S. Cammà C. Gaudio E. 10: 76-99. 1999. 13: 215-223. Yoshiji H. Leptin.Gastroenterology. Durante-Mangoni E. Bisslell DM. Di Bona D. Herrmann J.52(2):125-34 30. Voitot H. 12: 57-65. Hepatic lipocytes: the principal collagen-producing cells of normal rate liver. Franceschi MF. Colombo M. Saile B. Saxena NK. Hourigan LF. Russo FP. Clouston A. Herbst H. Carpino G. 1985. Brenner D. Hillon P. Am J Pathol 1999. Free Radic Biol Med. J Cell Biol Med 2006. Procollagen expression by nonparenchymal rat liver cells in experimental biliary fibrosis. Ramm GA. Prieto J. 1993. 2004. Shafiei M. Tumor necrosis factor alpha gene expression and the response to interferon in chronic hepatitis C. 2005. 23: 210-217 32. 281: 24863-24872 44. Knittel T. Cazals-Hatem D. et al. Crawford DHG. Lab Invest. Craxì A. 37. 45. Yin M. Schattner A. Leptin as a novel profibrogenic cytokine in hepatic stellate cells: mitogenesis and inhibition of apoptosis mediated by extracellular regulated kinase [Erk]. The role of integrin linked kinase in liver wound healing. Ramadori G. Sobesky R. Review article: hepatitis C virusassociated steatosis--pathogenic mechanisms and clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA. 1990. Gastroenterology 2000. The pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis and other fatty liver diseases: a four-step model including the lipid release and hepatic venular obstruction in the progression of cirrhosis. Di Marco V.43(1):6471. Yiintani Y. 2006 May. 2001. Gricicich I. 96: 12719-12724 50. J Boil Chem. Lab Invest. Ruggiero G. Minello A. 48. George J. 31: 1544-1549. Milani S. Vidaud M..29(4):1215-9 29. It J Anal Embryol. Gastroenterology 2004. Lin HZ. Friedman SL. 126: 840-848 31. Borcham-Kamphorst E. Int J Mol Med.22 Suppl 2:52-5 28. Fibrosis in chronic hepatitis C correlates significantly with body mass index and steatosis. Boyles J. An oral endothelin-A receptorantagonist blocks collagen synthesis and deposition in advanced rat liver fibrosis. The cellular basis of hepatic fibrosismechanisms and treatment strategies. and insulin secretion in chronic hepatitis C patients: a case-control study. Brenner DA. Hepatitis Care and nonstructural proteins indice fibrogenic effects in hepatitic stellate cells. Modern pathogenetic concepts of liver fibrosis stellate cells and TGF-β major players and therapeutic targets. et al. insulin resistance and fibrosis progression in chronic hepatitis C.98(1):1-6 26. 36. Gastroenterology. 2006. Ramadori G. Roulot D. Gressner AM. Cividini A. 94: 10663-10668 51. 2006 Jan. 24: 99-106. 49. Moucari R. Herbst H. Tsutsumi T. 2004. Paradis V. Correia ML. Friedman SL. Larrea E. Hepatology 1996. Relationship between oxidative stress levels and activation state on hepatitic stellate cell line. Pizzolanti G. 10 . Bedossa P. Gressner AM. TNF-{alpha}. Identification and characterization of the hepatic stellate cell transferring receptor. 162: 16611667. Marcellin P. Purdie D. Martinot-Peignoux M. Wakil AE. Cho JJ. Ding X. Proc Natl Acad Sci USA 1997. Brengman ML. Haynes WG. 2005 Jan. Minola E. Qian C. Saile B. Vinci M. serum HCV RNA level. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4. Fujie H. Bataller R. Boyer N. Asselah T. 126: 955-963 41. 98:175-184. et al. 2006. Wang DJ. Steatosis. and liver fibrosis. Proc Natl Acad USA. Civeira MP. et al. FASEB J. 155: 1841-1848 47. Kimura S. FASEB J 1998. Corradini SG. 118: 1169-1178. Bissell M. et al. Rumi M.134(2):619-22 24. Activated hepatic stellate cells in liver cirrhosis a morphologic and morphometrical study. Aliment Pharmacol Ther. obesity and cardiovascular disease. 40. Yang SQ. Dudas J. Shorthouse C. Gastroenterology. J Clin Invest. Kobold D. Pinzello G.29(5):1096-101 25. Shi Z. Shiota K. 115: 209-218 33. Curr Opin Nephrol Hypertens 2004. chronic hepatitis C and diabetes: a novel triad. 2008 Feb. Whitehall VH. Wheeler MD. Weiskirchen R. Minerva Gastroenterol Dietol. Lemasters JJ. Zampino R. Powell EE. 34. 54. Knobler H. et al. et al. 2004. Castera L. Mondelli MU. 2004. QJM. Valla D. Proinflammatory cytokines. 2004. Treptau J. 84: 153-159. Hepatology. Nicolas-Chanoine MH. 109: 225-238 43. Noguchi R. 17: 899-904. 18: 1612-1614. Stoll D. Hepatology. Petit JM. Roll FJ. insulin resistance. Texier V. Bridle KR. 26: 477-485 53. Wanles IR. Loffrenda S. The role of Kupffer cell oxidant production in early ethanolinduced liver disease. Bataller R. Lindquist JN. Liver fibrosis. 38. Karp CL. 126: 529-540. Leptin regulates proinflammatory immune responses. Guimaraes EL. Ripault MP. Hocher B. Am J Pathol 2003. 39. 27. In vivo inhibition of rat stellate cell activation by soluble transforming growth factor β type II receptor: a potential new therapy for hepatic fibrosis. Garcia N. Portal tract fibrogenesis in the liver. Morini S. Maylin S. Role of the Ets-1 transcription factor during activation of rat hepatic stellate cells in culture. Miyochi H. Franchitto A. Liver Int 2006. et al. Rockey DC. 84: 766-777. 2006 Jun. et al. Dominantnegative soluble PDGF-β receptor inhibits hepatic stellate cell activation and attenuates liver fibrosis. Diabetes Care. A significant population of myofibroblasts are of bone marrow origin in liver fibrosis. 82: 8681-8685 42. Tsukamoto K. 35. Rockey DC. and Atk phosphorylation. Gastroenterology 2004. Weiskirchen R. Hepatitis C virus infection and diabetes: direct involvement of the virus in the development of insulin resistance. 52. 328: 1828-1835. Kuriyama S. Strain-specific differences in mouse hepatic wound healing are mediated by divergent T-helper cytotoxic responses. Schuppan D. Adinolfi LE. Kotelianscky VE. 46. N Engl J Med. Kono H. 2004.Maria Moţa şi colab: Evaluarea rolului hiperinsulinemiei şi adipokinelor în proliferarea celulelor stelate hepatice şi în extensia 23. 1999 Apr. Merli M. Paik YH.

Burgart L. 69. Auwerx J.com. Tsukamoto H. Folch UR. Clin Invest 2003. Adiponectin and its receptors in patients with chronic hepatitis C. J Clin Invest 2004. Lang A. Daugherty LE. Steatosis accelerates the progression of liver damage of chronic hepatitis C patients and correlates with specific HCV genotype and visceral obesity. the Osaka CAD Study Group: Association of Hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. She H. Kloehn S. Nishizawa H. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003. 98: 502-506. Conti F. Sime PJ. Nishida M. fax: 0251 502 246 11 . Malapel M. Andreana A. Gambardella M. Schoonhoven R. Sumitsuji S. Lazar MA: A family of tissue-specific resistin-like molecules. 11: 12071213. Yamashita S. Dharancy S. Strodthoff D. Hickman IJ. Matsuzawa Y: Adipocyte-derived plasma protein. Dargere D. et al. Kaser S. Steppan CM. Kishida K. Proc Natl Acad Sci USA 2001. Hickman IJ. Veitonmaki N. activation. Dubuquoy L. Fried MW. Impaired expression of the peroxisome proliferator-activated receptor alpha during hepatitis C virus infection. Whitehead JP. Maluenda F. Str Petru Rareş. Okamoto Y. Cytokine 2006. Kawamoto T. 166: 1655-1669. Rossetti L: Role of resistin in diet-induced hepatic insulin resistance. Foster A. 43: 929-936. Am J Gastroenterol 2005. Moschen AR. Disciplina de Diabet Nutriţie Boli Metabolice. 2005. Casendes A. Ahima RS. Petrai I. Burdiles P. Funahashi T. Kobayashi S. Xiong S. Gores G. Hepatology 2005. 409: 307-312 63. Charlton MR. Sung CK. Lin S. Russo MW. Wen X.Craiova Medicală 55. Huet S. 2006. Monia BP. Perlemuter G. Philippe D. Schoonhoven R. Silberg DG. Brown EJ. Cao R. Moning H. Desreumaux P. 2005. suppresses lipid accumulation and class A scavenger receptor expression in human monocytederived macrophages. 114: 232-239 66. Redonnet M. Charlton MR. Richardson MM. 75. Vol 10. Hepatology 2001. Firpi RJ. Cheng Y. Ohmoto Y. Hepatology. Enders GH. stress. Liver Transpl. Thatcher HT. Obici S. 112: 10-17 57. Proc Natl Acad Sci USA 2004. Wright CM. Antifibrotic therapy in chronic liver disease. Early hepatic stellate cell activation predicts severe hepatitis C recurrence after liver transplant. Ding X. Patel HR. 33: 252257 64. 58. Upregulation of proinflammatory and proangiogenic cytokines by leptin in human hepatic stellate cells. Am J Pathol 2005. Shimomura I. Gambiez L. Matsuzawa Y. Utili R. Kihara S. 42: 13391248 60. 33: 13581364 73. Bertolani C. 2008 67. Harrison SA. 111: 183-185 56. Srinivasan S. High molecular weight adiponectin correlates with insulin sensitivity in patients with hepatitis C genotype 3. Early hepatic stellate cell activation is associated with advanced fibrosis after liver transplantation in recipients with hepatitis. The role of leptin and adiponectin: a novel paradign in adipocytokine regulation of liver fibrosis and stellate cell biology. Rajala MW. MacDonald GA. Brown EJ. Nakamura T. Colombatto S. Funahashi T. Arita Y. Steinman L. Canva V. High glucose and hyperinsulinemia stimulate connective tissue growth factor expression: a potential mechanism involved in progression to fibrosis in nonalcoholic steatohepatitis. J Hepatol. Expression of liver fibrosis and cirrhosis. Wricht CM. Parfait B. 2005. Ouchi N. cao Y: Adiponectin-induced antiangiogenesis and antitumor activity involve caspase-mediated endothelial cell apoptosis. Zhivotovsky B. Matsuzawa Y. Pockros PJ. 101: 2476-2481 61. Richards AA. C J Hepatol 2005. Matsuyama A. Perlemuter G. Funahashi T. Maki R. Calmus Y. Ishigami M. Conti M. Lakatos HF. 23: 85-89 70. Novo E. Lazar MA: The hormone resistin links obesity to diabetes. Rockey DC. 11:1235-1241 76. Banerjee RR. 34:738-744 72. Wu GD. Increased production of IL-1 alpha and TNF-alpha in lipopolysaccharidestimulated blood from obese patients with nonalcoholic fatty liver disease. Kuriyama H. Steppan CM. 62. 288: L1146-L1153 74. McKay RA. Hotta K. Parola M. 71. 128: 334-342 65. Okamoto Y. Poniachik J. adiponectin. Impact of Obesity on Treatment of Chronic Hepatitis C. Bhanot S. Arita Y. Paradis V. 33 [1]. Muraguchi M. Kihara S. Hiraoka H. Craiova. Conlon P. Prins JB. Shrestha R. Jonsson JR. Nr 4. and apoptosis in rat hepatic stellate cells. Otte J M. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004. Hepatology. UMF Craiova. 103: 10571063. Otte C. Dai CY. Kihara S. Gawrich S. Tumor necrosis factor alfa inhibits peroxisome proliferators activated receptor gamma activity at a posttranslational level in hepatic stellate cells. E-mail: mmota53@yahoo. 100: 2717-2723 68. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 2005. Muse ED. C Liver Transpl. Clouston AD. Wang AYH. Bornstein SR. Podevin P. Roias J. Ruggiero G. Bedossa P. Scherer PE. Bonvoust F. PPARgamma agonists inhibit TGF-beta induced pulmonary myofibroblast differentiation and collagen production: implications for therapy of lung fibrosis. Kumada M. 2001. Paris JC. Nr 1. and the immune response of friend or foe. Diaz JC. Mathurin P. Tuvia S et al: Nuclear factor Kappa B in proliferation. Matsumoto S. Facultatea de Medicină. Nature 2001. Xu A. Tripodi MF. Anania FA. Adinolfi LE. Saxena NK. Bakenhielm E. Burugess HA. Vidaud M. The intricate interplay among body weight. 3: 95107 Adresa pentru corespondenţă: Prof dr Maria Moţa. Nelson DR. 286: G722G729 59. et al. 43:1177-1186. Clin Gastroentherol Hepatol. Bailey ST. Ouchi N. Buffet C. et al. Bhat S. Phipps RP. Banerjee RR.: 49-58 77. Pol S. 2000. Roskams T. Circulation 2001. Aleffi S. Gastroenterology 2005. Ray DM. Schoonjans K. Bhat S. Papouchado BG. Ba N. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004. but not genotype 1 infection.

Sign up to vote on this title
UsefulNot useful