Ateroscleroza I.

FACTORI DE RISC AI ATEROSCLEROZEI -Fumatul - HTA (diastolica si/sau sistolica) - Colesterol total crescut (+ LDL crescut) - Diabetul zaharat - HDL-C scazut - Vrsta - Obezitatea* - Lipoprotein(a) - Homocisteina - Proteina C reactiva (inalt senzitiva) - Fibrinogen

STATINELE - MECANISM DE ACTIUNE, INDICATII, DOZE, EFECTE ADVERSE Inhibitorii de hidroxi-metil-glutaril-coenzim A reductaza (HMG-CoA-R) (statinele) sunt cele mai promitoare medicamente hipocolesterolemiante. Ele sunt captate de ficat i acioneaz asupra unei enzime cheie din biosinteza colesterolului; HMG-CoA reductaza catalizeaza conversia HMG-CoA la mevalonat; aceast conversie reprezint etap precoce din procesul de formare a colesterolului. Astfel se reduce concentraia de colesterol in celula hepatic, ceea ce mrete producia de receptor! LDL hepatici. Efectul hipocolesterolemiant este realizat prin creterea prelurii colesterolului plasmatic de ctre receptorii LDL din ficat (tabelul VI). Statinele reduc, de asemenea, producia de VLDL i LDL, ceea ce poate contribui la micorarea trigliceridelor i colesterolului in alte forme de hiperlipidemie. Dintre cele trei substane avizate pan acum pentru uzul clinic (tabelul V), cel mai puternic ca aciune pare s fie simvastatinul.

II.

Acesta este un derivat sintetic al unui produs de fermentaie din Aspergillus terreus. Dup ingestia oral, medicamentul respectiv - aflat sub form de lacton inactiv - este hidrolizat la /?hidroxiacidul corespunztor i sub aceast nou form acioneaz ca inhibitor al HMG-CoA reductazei. Formula empiric a simvastatinului este C25HM0 5 iar formula structural este redat in figura 1. Preparatul comercial Zocor (Merck) se prezint sub form de tablete, coninand 5 mg, 10 mg, 20 mg sau 40 mg de simvastatin. Statinele par s fie bine tolerate. Se pot totui semnala creteri ale enzimelor hepatocelulare; de accea se rccomand monitorizarea lor la 6 sptmani. La 3 luni i ulterior la fiecare perioad de 6 luni. 1

 cretere a transaminazci (ALT) de peste 3 ori fa de limita supcrioar a normalului impune oprirea medicaiei. Alte efecte secundare sunt moderate: dureri i slbicutne muscular, tulburri gastrointestinale, cefalee.

III.

ROLUL TROMBOCITULUI IN COMPLICAREA PLACII DE ATEROM - IMPLICATII TERAPEUTICE

Plachetele sanguine i aterogeneza. Plachetele sanguine au rol central in iniierea i meninerea hemostazei dar i in aterogenez. Agregate de plachete se gsesc la nivelul peretelui vascular in ateroscleroza experimental, dar i in cazul leziunilor de aterom la om. Trombii murali trombocitari neoclusivi, se pot organiza i conduce la progresiunea leziunii. in condiiile absenei factorului von Willebrand, necesar pentru aderarea i agregarea plachetar, nu se mai dezvolt tromboz i nici leziuni de ateroscleroz. Agregarea plachetar duce la eliberarea de multipli factori, care promoveaz migrarea celular i proliferarea. Factorii derivai din plachete, ca de exemplu PDGF, FGF, EGF (epidermal growth factor) i TNF alfa (tumor necrosis factor alfa) au efecte mitogene pentru celulele musculare netede i fibroblaste.

IV.

CELULARITATEA PLACII DE ATEROM

Tipurile lezionale, descrise generic ca ateroscleroz sau ateromatoz, sunt relativ variate, in raport cu statutul evolutiv. Ciasic se descriu 3 tipuri de leziuni aterosclerotice: striurile lipidice (fatty streack), placa fibroas i leziunea complicat. Clasificarea IMS include in afara celor trei termeni amintii, termenul de aterom, pentru a distinge leziunile avansate - cu componenta lipidic predominant (aterom), de cele in care predomin componenta de collagen (placa fibroas). in prezent termenul de aterom este folosit pentru a defirii intregul proces patologie, fiind analog termenului de ateroscleroz. Din punct de vedere didactic i ciasic, se descriu 3 tipuri de leziuni aterosclerotice: 1. Striurile lipidice (fatty streak) sunt leziuni vizibile macroscopic i reprezint modificrile precoce ale bolii. Macroscopic se prezint ca discrete proeminene, sub form de striaii glbui, ale peretelui vascular. Microscopic, exist acumulare de celule spumoase (foam cells) provenite din macrofage, celule T i un mic numr de celule musculare netede. Macrofagele rezult din transformarea monocitelor sanguine ptrunse subendotelial, care apoi se incarc cu grsimi (colesterol, esteri de colesterol), rezultand aspectul caracteristic de celule spumoase. Celulele musculare netede, prezente in numar din ce in ce mai mare, odat cu progresia leziunilor, conin incluziuni lipidice i contribuie la protruzia luminal a leziunii. Relaia intre striurile lipidice i ateroscleroza constituit nu este prcis definit, dei majoritatea datelor susin ipoteza c acestea sunt precursorul unor leziuni mai complexe. Striurile lipidice apar in copilrie, cresc i descresc la adolescen i in perioada maturitii si sunt ubicuitoare la persoanele care au mare inciden a bolii coronariene. in patologia uman, ca i in modelele experimentale de ateroscleroz, striurile lipidice se intalnesc in aceleai locuri unde mai tarziu se dezvolt leziuni mai complexe. La persoane tinere prevalena striurilor lipidice este direct corelat cu nivelul plasmatic al LDL i invers corelat cu nivelul HDL. 2

2. Placa fibroas sau placa de aterom fibroas (fibroaterom) reprezint leziune avansat aterosclerotic. Plcile fibroase sunt vizibile macroscopic, proeminene in lumenul arterial; majoritatea sunt eccentrice i protruzia lor in lumenul vascular nu compromite fluxul sanguin. Unele plci fibroase realizeaz ins stenoze concentrice. Microscopic placa de aterom fibroas este alctuit dintr-un cap (acoperi) fibros, zon celular i un nucleu necrotic (fig. 1 ): - capul fibros, dispus spre lumen, conine colagen, proteoglicani i fibre musculare netede proliferate intimal; el este acoperit de celule endoteliale; - zona celular in jurnl capului fibros conine celule musculare netede, limfocite i macrofage incrcate cu lipide; - nucleul necrotic conine resturi celulare, lipide, cristale de colesterol i caiciu (lipid core). Placa fibroas se poate insoi sau nu de modificri ale mediei i adventicei. Ea este leziune metabolic activ, monocitele intr i ies de la nivelul plcii, astfel incat micarea LDL colesterolului este bidirecional in relaie cu leziunea. Plcile de aterom difer ins ca structure: unele sunt dens fibroase i conin puine lipide (ca de exemplu in arterele superficiale la fumtori), pe cand altele sunt bogate in grsimi, plci ,,moi (ca de exemplu in arterele coronare la persoanele hipercolesterolemice). 3. Placa de aterom complicat este rezultatul fisurii, rupturii sau ulceraiei unei plci de aterom, de obicei cu coninut bogat in lipide. Fisurile i rupturile superficiale pot produce numai tromboze plachetare in interiorul plcii; dac rupturile sunt mai mari (de ex. expun nucleul de lipide din plac sau ajung in medie), se constituie hematoame sau hemoragii locale sau tromboze. Placa complicat este leziune instabil, de obicei exprimat clinic prin sindroame coronariene acute. Factorii care joac rol in producerea sau facilitarea disfunctiei intimale (i a trombozei) sunt multipli: celulele inflamatorii din leziune, eliberarea de substane toxice i enzime proteolitice de ctre macrofagele din leziune, compoziia lipidic a plcii, spasmul vascular, stresul vascular. Modificarea morfologic cea mai pregnant a leziunii de aterom complicate este tromboz. Trobuii pot fi minimi (microscopici), dar alii sunt mari, partial sau total oclusivi.

V. CARACTERELE PLACII DE ATEROM INSTABILE VI. OBIECTIVELE TRATAMENTULUI IN BOALA ATEROSCLEROTICA Preventia ATS Primara Pacientii asimptomatici la risc inalt Factori de risc multipli Un singur factor de risc cu nivel crescut (Ch > 320, LDL CH > 240, TA > 180/110) DZ tip 2 si tip 1 cu albuminurie Boala renala cronica Secundara Pacientii cu boala coronariana, arteriala periferica, aterosclerotica cerebrovasculara Obiectivele preventiei Renuntarea la fumat Alimentatie sanatoasa, efort fizic Index masa corporeala < 25kg/mp TA < 140/90 (< 130/80) Ch < 190/; LDL-Ch < 115 (< 100) Controlul glicemiei Alte medicamente profilactice Aspirina Bb IECa anticoagulante Obiective: - combaterea hipercolesterolemiei - Combaterea fumatului, - Controlul optim al valorilor tensiunii arteriale (mentinerea tensiunii arteriale sub 135/90 mm Hg) - reducera aportului alimentar de sare si tratamentul specific antihipertensiv. - Depistarea tolerantei alterate la glucoza sau diabetului zaharat care accclereaza aterogeneza, prin controlul periodic al glicemiei si adoptarea dietei corespunzatoare, eventual tratament specific. - Combaterea sedentaritatii si a obezitatii sunt alte obiective importante, date fiind interrelatia lor cu procesul aterosclerotic. Controlul aportului caloric adaptat activitatii curente, evitarea exceselor alimentare, exercitiul fizic regulat sunt masurile necesare pastrarii greutatii corporale optime. - Ceilalti factori de risc nemodificabili (varsta, sexul, predispozitia genetica) sunt importanti de cunoscut si de luat in calcul, cumulul factorilor de risc accelerand procesul aterosclerotic si aparitia complicatiilor. - Exista si mijloace de tratament eficiente in ateroscleroza - statinele - care, pe langa efectul lor hipocolesterolemiant au si efect direct asupra placilor de aterom pe care le stabilizeaza (nu mai cresc, nu se mai rup) si - atiagregantele plachetare - banala aspirina - care luata zilnic in doza mica (75 - 325 mg) scade semnificativ riscul de accidente vasculare majore.