-

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Definiie Chimioterapia antiinfecioas = o modalitate de a combate infeciile provocate de ageni patogeni cu ajutorul substanelor chimice. Chimioterapicele = M cu aciune toxic specific asupra microorganismelor patogene: bacterii,virusuri,ricketsii,fungi,protozoare i helmini. Chimioterapicele,n sens mai larg,includ i citotoxicele anticanceroase. Ideal ar fi ca aceste chimioterapice s acioneze toxic selectiv asupra germenilor patogeni i s nu afecteze macroorganismul. Exist 3 clase principale de chimioterapice: 1.Antibioticele Sunt substane naturale produse de unele microorganisme sau obinute prin procese de semisintez,plecnd de la compuii naturali;exist i antibiotice de sintez;cele mai multe se extrag din diverse specii de mucegaiuri Penicillium,Streptomyces; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Structura chimic este variabil: aminoacizi condensai,polipeptide,sisteme inelare,aminoglicozide; Principalele clase de antibiotice (dup structura chimic): 1.Antibiotice beta-lactamice: penicilinele,cefalosporinele,monobactamii i carbapenemele; 2.Aminoglicozide: gentamicina,streptomicina,neomicina,kanamicina etc; 3.Macrolide antibacteriene (eritromicina) i antifungice (amfotericina B i nistatina); 4.Lincosamide: clindamicina,lincomicina; 5.Glicopeptide: vancomicina,teicoplanina; 6.Polipeptide: polimixinele,bacitracina; Unele antibiotice precum cloramfenicolul i griseofulvina nu pot fi incluse n clasele amintite; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.Chimioterapicele de sintez Sunt substane folosite n tratamentul infeciilor provocate de microbi,virusuri i alte microorganisme;sunt obinute prin chimia de sintez; 1.Sulfamidele i sulfonele;

2.Trimetoprimul; 3.Etambutolul,izoniazida ; 4.Chinolonele,nitrofurantoina; Toate grupele de mai sus sunt antibacteriene; 5.Altele sunt antifungice: ketoconazolalol,clotrimazolul i miconazolul; 6.Altele sunt antiprotozoare: metronidazolul;

3.Antisepticele i dezinfectantele - Sunt substane potenial toxice care se pot folosi numai pe suprafaa organismului,pe piele i mucoase.Au un efect relativ nespecific i distrug toate sursele de ageni patogeni; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Antisepticele se utilizeaz numai pe suprafaa organismului uman sau animal; Dezinfectantele sunt mai toxice i se utilizeaz numai pe suprafaa obiectelor (instrumentarul chirurgical); Practic,primele dou clase , antibioticele i chimioterapicele de sintez sunt folosite n tratamentul bolilor infecioase (chimioterapia antiinfecioas);

Generaliti 1.Spectrul de aciune = totalitatea germenilor pe care acioneaz antibioticele i chimioterapicele de sintez.Spectrul de aciune este ngust sau larg. 2.Efectul asupra germenilor poate fi de dou feluri: bactericid sau bacteriostatic. Efectul bactericid const n intoxicarea letal ireversibil a germenilor microbieni.Exist un efect bactericid absolut aciunea are loc chiar i pe germenii aflai n repaus (polimixine) i unul degenerativ-bactericid,care intereseaz populaiile microbiene n faza de multiplicare,cu metabolismul foarte activ (peniciline,cefalosporine). CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Principalele chimioterapice bactericide sunt penicilinele i cefalosporinele,polimixinele,streptomicina,gentamicina,rifampicina i bacitracina. Efectul bacteriostatic const n mpiedicarea multiplicrii germenilor.Principalele bacteriostatice sunt tetraciclinele,sulfamidele,cloramfenicolul,eritromicina i clindamicina. Nu exist o delimitare foarte strict ntre aceste dou aciuni.Unele bacteriostatice devin bactericide la concentraii de cteva ori mai mari dect cele minime inhibitorii.Cloramfenicolul poate aciona bactericid asupra meningococilor iar penicilina G (benzilpenicilina) poate aciona bacteriostatic asupra enterococilor. 3.Mecanismele generale de aciune

Unele inhib sinteza peretelui microbian penicilinele i cefalosporinele,vancomicina,bacitracina i cicloserina; Altele acioneaz asupra membranei celulei bacteriene polimixina,colistina CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

nistatina i amfotericina B,imidazolii; Altele inhib sinteza proteinelor bacteriene aminoglicozidele,tetraciclinele i cloramfenicolul,clindamicina,eritromicina i spectinomicina toate acestea inhib unele subuniti ribozomale,consecutiv,este blocat sinteza lanurilor polipeptidice; Altele inhib sinteza acizilor nucleici trimetorpimul,sulfamidele,rifampicina,chinolonele i izoniazida ;

4.Rezistena microbian ,capacitatea unui microb de a rezista la aciunea unui chimioterapic. a).Rezistena natural este un fenomen genetic,caracterizeaz anumite tulpini sau specii bacteriene;de exemplu,bacilii G-negativi sunt rezinteni la benzilpenicilin;aceti germeni posed o membran extern puin permeabil pentru antibiotic;de asemenea,microbii sunt rezisteni la aciunea toxic a unor antibiotice polienice (antifungice),din cauz c nu conin ergosterol component prezent n membrana fungilor; b).Rezistena dobndit este un fenomen care se produce datorit unor CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

mutaii cromozomiale sau prin transferul de plasmide; Modificrile sau mutaiile cromozomiale pot conduce la instalarea brusc (dintr-o dat) sau lent a rezinstenei; Din prima categorie fac parte streptomicina,rifampicina,eritromicina, izoniazida i acidul nalidixic;n aceste cazuri rezistana este foarte mare i independent de concentraia de chimioterapic; Din a doua categorie fac parte penicilinele (excepie carbenicilina),cefalosporinele (pentru germenii G-pozitivi),cloramfenicolul ,polimixinele i sulfamidele; Exist i un grup intermediar de chimioterapice,la care rezistena se instaleaz printr-un numr mic de mutaii cefalosporinele (G-negativi), tetraciclinele, aminoglicozidele; Rezistena cromozomial este important n cazul gonococilor,enterococilor, Pseudomonas i Enterobacteriaceae; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Plasmidele = fragmente de material genetic extracromozomial,molecule circulare de ADN din citoplasma bacterian;

Ele conin secvene ADN care codeaz rezistena factor R sau secvene care asigur transferul rezistenei,de la o bacterie la alta; Rezistena plasmidic se transmite la germenii aceleiai tulpini i mai puin n cazul germenilor din specii / genuri diferite; Rezistena plasmidic se noteaz n cazul penicilinelor i cefalosporinelor,a meticilinei, la eritromicin,aminoglicozide,sulfamide i trimetorpim,tetracicline i cloramfenicol; Uneori are caracter de multirezisten unele Enterobacteriaceae sunt rezistente la chimioterapice cu structur chimic foarte diferit; Mecanismele responsabile pentru ineficacitatea chimioterapicelor asupra germenilor microbieni sunt: inactivarea de ctre enzimele bacteriene ( peniclinele i cefalosporinele sunt inactivate de beta-lactamaz,cloramfenicolul de ctre acetiltransferaz etc.); modificri ale CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

permeabilitii i transportului prin membrane (unele tulpini de gonococ rezistente la penicilin,cloramfenicol,tetraciclin i streptomicin); modificri ale receptorului pentru antibiotic (streptomicina i receptorul de pe subunitatea ribozomal 30 S); 5.Efectele adverse Sunt relativ frecvente,chimioterapicele fiind deseori cauze de patologie iatrogen; Efectele toxice constau n ototoxicitate (aminoglicozide i vancomicin),nefrotoxicitate (aminoglicozide,vancomicin,polimixine i cefaloridin),neurotoxicitate (doze mari de benzilpenicilin convulsii),icterul (sulfamide,rifampicin,nitrofurnatoin,eritromicin estolat),afectarea toxic a ficatului (tetracicline),afectarea toxic a sngelui (cloramfenicol,sulfamide);multe produc reacii locale iritative,induraii,noduli,tromboflebite (iv); Efectele alergice sunt frecvente n cazul penicilinelor i a clindamicinei; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Relativ frecvente n cazul streptomicinei,la cefalosporine,sulfamide,acid nalidixic i unele antituberculoase;manifestrile alegice constau n erupii cutanate,sensibilizare,febr,eozinofilie i mai rar oc anafilactic i boli imuno-alergice; Administrarea excesiv a antibioticelor cu spectru larg pe cale oral tetracicline,cloramfenicol i aminoglicozide poate conduce la distrugerea florei saprofite i apariia de infecii grave: enterit stafilococic,candidoze ; Colita pseudomembranoas ,produs de Clostridium difficile,este o consecin a tratamentului cu clindamicin,lincomicin,cefalosporine etc.;

n cazul infeciilor polimicrobiene ,prin distrugerea speciilor sensibile este favorizat dezvoltarea de tulpini multirezistente; Hipovitaminoza K i a complexului B; Reacia Jarisch-Herxheimer = agravarea tabloului clinic i chiar apariia strii de oc endotoxinic;se datoreaz eliberrii masive de endotoxine ,prin bacterioliza intens,n cazul folosirii unor doze mari de antibiotice; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Apare mai ales la nceputul tratamentului unor boli precum sifilis,bruceloz,septicemii,leptospiroz,febr tifoid;

6.Administrarea local a chimioterapicelor Poate conduce la instalarea rezistenei i la hipersensibilizare,cu apariia de reacii alergice; Nu este recomandabil de rutin; Exemple: bacitracina + neomicina,teraciclina,eritromicina se pot aplica local la nivel cutanat; Un efect local este i n cazul neomicinei pe cale oral nu se absoarbe din tubul digestiv i de aceea este indicat pentru sterilizarea tubului digestiv naintea intervenii lor pe colon;

7.Administrarea profilactic a chimioterapicelor Este indicat n cteva situaii particulare precum: 1.Profilaxia reumatismului articular acut; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS 2.Profilaxia malariei,tuberculozei,sifilisului,scarlatinei i tusei convulsive; 3.Profilaxia infeciilor postoperatorii,n cazul interveniilor pe colon i a celor ginecologice; 4.Profilaxia endocarditei la pacienii cu valvulopatii i care sunt supui unor manopere stomatologice (extracii dentare);

8.Asocierea chimioterapicelor n general se prefer tratamentul unei infecii cu un singur antibiotic sau chimioterapic;n practica ambulatorie rareori este nevoie de asocieri; n cazul asocierilor (2 sau 3 chimioterapice) exist cteva regului generale,clasice,astfel:

1. Chimioterapicele degenerativ-bactericide ,de tipul penicilinelor i cefalosporinelor,streptomicinei,gentamicinei i a altor aminoglicozide se pot asocia ntre ele;devin sinergice (de adiie sau de potenare); 2. Cele bactericide absolute (polimixinele) se pot asocia ntre ele ns au un CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Risc foarte mare de efecte adverse grave; 3. Cele bacteriostatice tetraciclinele,cloramfenicolul,eritromicina i alte macrolide,lincomicina,clindamicina,sulfamidele i trimetoprimul se pot asocia ntre ele;dau un sinergism aditiv;uneori pot fi antagoniste; 4. Nu se asociaz bacteriostatice cu cu cele degenerativ-bactericide; 5. Asocierea bactericidelor absolute cu cele bacteriostatice este imprevizibil; 6. Nu se asociaz chimioterapicele cu acelai profil toxic pentru organismul gazd (nefrotoxicitate,ototoxicitate,toxicitate hematologic);

Exemple de asocieri n infecii grave trebuie s acoperim un spectru antimicrobian ct mai larg,pn la stabilirea agentului patogen cauzal; Oxacilin + Gentamicin; n infeciile polimicrobiene din peritonite ( prin perforaia intestinal),endometrite,infeciile ginecologice ,se recomand asocieri de tipul: Clindamicin/Metronidazol/Cloramfenicol/Ticarcilin (active pe CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

anaerobi de tipul Bacteroides fragillis) + Gentamicin (sau alt aminoglicozid),activ pe Enterobacteriaceae; n infeciile la neutropenici (cauzate de E.coli,Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa) se prefer o asociere de tipul: 1.Penicilin antipseudomonas + Aminoglicozid/Cefalosporin i 2.Cefalosporin + Aminoglicozid; n endocardita cu Streptococcus viridans: Penicilin + Streptomicin im;n endocardita cu enterococ: Penicilin + Gentamicin;

Completare la spectrul antimicrobian Totalitatea germenilor sensibili la un chimioterapic reprezint spectrul antimicrobian al acestuia. Sensibilitatea agentului cauzal metode difuzimetrice,metoda rondelelor; Este important stabilirea prin tehnicile de diluie n medii lichide a chimioterapicelor,a CMI concentraia cea mai mic care mpiedic dezvoltarea vizibil a culturii microbiene dup 18 -24 de ore de incubaie i a

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

CMB concentraia cea mai mic necesar sterilizrii mediului (sau care scade cu 99,9 % numrul bacteriilor); ANTIBIOTICE BETA-LACTAMICE Principalul reprezentant al acestei clase mari de antibiotice este peniclina G sau benzilpenicilina; Benzilpenicilina este un antibiotic natural,obinut din speciile de mucegai Penicillium notatum i P.chrysogenum; Nucleul de baz este acidul 6-aminopenicilanic;structura de baz a peniclinelor conine un nucleu tiazolidinic i unul beta-lactamic;

Clasificarea antibioticelor beta-lactamice I.Dibactami 1.1.Penicline (penami) 1.1.1.Benzilpenicilina i alte peniciline asemntoare CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

1.1.2.Peniciline antistafilococice (izoxazolilpeniciline) 1.1.3.Peniciline cu spectru lrgit (aminopeniciline) 1.1.4.Peniciline antipseudomonas (carboxipeniciline,ureidopeniciline) 1.1.5.Peniciline active fa de Enterobacteriaceae (amidinopeniciline) 1.2.Cefalosporine (cefeme),inclusiv compuii nrudii cefamicine,oxacefalosporine i carbacefeme 1.2.1.Cefalosporine de generaia I 1.2.2.Cefalosporine de generaia a-II-a 1.2.3.Cefalosporine de generaia a-III-a 1.2.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a 1.3.Carbapenemi (imipenem i alii) II.Monobactami (aztreonam i alii) Clasificarea penicilinelor dup spectrul antibacterian CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

1.Benzilpenicilina (penicilina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V) sunt antibiotice cu spectru raltiv ngust: coci gram-pozitiv,coci gram-negativ,bacili grampozitiv,actinomicete,treponeme i leptospire; 2.Peniciline antistafilococice (meticilina,oxacilina,cloxacilina,dicloxacilina i flucloxacilina) au un spectru similar cu al benzilpenicilinei,n plus fiind active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ (de regul rezistente la benzilpenicilin); 3.Peniciline cu spectru lrgit (ampicilina i amoxicilina) sunt active pe germenii gram-pozitiv i cei gram-negativ (inclusiv bacili gram-negativ); 4.Peniciline cu spectru lrgit active fa de Ps.aeruginosa (carbenicilina,ticarcilina i piperacilina) sunt active pe muli germeni microbieni,ndeosebi pe unele tulpini de Pseudomonas; 5.Peniciline cu spectru ngust (mecilinamul) active mai ales pe bacteriile din familia Enterobacteriaceae; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

PENICLINELE NATURALE Sunt antibiotice care se extrag din culturi de mucegaiuri,P.notatum i P.chrysogenum; Cele mai importante sunt benzilpenicilina (peniclina G) i fenoximetilpenicilina (penicilina V); Penicilina G se administreaz pe cale parenteral (im,iv) iar peniclina V pe cale oral; Benzilpenicilina se absoarbe bine dup injecia im,se leag n proporie variabil de proteinele plasmatice (30-60 %),ptrunde i n LCR dac meningele este inflamat,realizeaz concentraii ridicate n bil,urin; Se metabolizeaz redus,se excret n mare parte nemodificat pe cale renal prin secreie tubular (80 %) i prin filtrare glomerular restul; Din cauza vitezei mari de eliminare,benzilpenicilina trebuie administrat la intervale de 4-6 ore; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Benzilpenicilina se dozeaz n UI; 1UI = cantitatea minim de penicilin care inhib dezvoltarea unei tulpini standard de stafilococ aureu suspendat n 50 ml de bulion; 1UI = 0,6 g penicilin G; Spectrul antibacterian cuprinde coci gram-pozitivi (streptococ,pneumococ i unele tulpini de stafilococ),coci gram-negativ (meningococ,gonococ) i bacili gram-pozitivi (bacilul

difteric,bacilul tetanic,antraxul,bacilul gangrenei gazoase,listeria );este activ fa de leptospire,treponeme i actinomicete; Nu este activ (n general,penicilinele naturale) pe bacilii gram-negativi,bacilul Koch,ricketsii,virusuri,fungi i protozoare;nu este activ pe stafilococii secretori de betalactamaz (penicilinaz); Mecanismul de aciune nu este pe deplin elucidat; se consider c benzilpenicilina (i penicilinele n general) acioneaz toxic degenerativ asupra germenilor microbieni au efect bactericid,n faza de multiplicare logaritmic (maximum de sintez a peretelui microbian); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Penicilinele acioneaz prin legarea de unele proteine membranare specifice,inhibarea unei enzime transpeptidaza i activarea unor autolizine (mureinhidrolaze); Penicilinele prezint o analogie (asemnare) structural cu poriunea D-alanil-D-alanin a transpeptidazei,de care se leag covalent;aceasta conduce la inhibiia transpeptidazei i blocarea formrii unror legturi transversale care asigur soliditatea peretelui;n continuare sunt activate unele enzime autolitice,care favorizeaz liza bacterian i,deci,efectul bactericid; Bacilii gram-negativi posed o membran fosfolipidic suplimentar,situat la exteriorul peretelui celular;aceasta acioneaz cao barier care mpiedic ptrunderea penicilinei pn la receptorii de pe membrana citoplasmatic; Indicaii terapeutice: pneumonii,meningit,angine,erizipel,scarlatin,endocardit,peritonite,septicemii,sifilis,an trax,gangrena gazoas,tetatos,difterie;este eficace n unele abcese,flegmoane,otite i sinuzite cu germeni sensibili,este eficace pe CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Pe unele tulpini de stafilococ;este eficace n asociere cu streptomicina n endocardita enterococic; Efectele adverse sunt frecvente,n special cele de natur alergic; Terenul alergic i astmul bronic sunt factori favorizani; Pot s apar la persoane cu antecedente alergice (mai frecvent) sau fr antecedente; Antigenitatea penicilinelor este cauzat fie de molecula de antibiotic nemodificat dar,mai ales,de unii metabolii,care funcioneaz ca haptene ce se leag covalent de proteinele organismului;

Determinantul antigenic major = peniciloilamida,care rezult prin desfacerea inelului beta-lactamic;peniciloilamida se leag de proteinele din organism i determin cele mai frecvent sensibilizarea pacienilor; Determinanii antigenici minori sunt: benzilpenicilina,acidul penicilanic i acidul peniciloic (plus ali produi de metabolism); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Hipersensibilitatea la penicilin este dificil de diagnosticat; Testarea cutanat este recomandabil n toate cazurile de antecedente alergice; Se administreaz intradermic 0,02 ml din soluia ce conine 100 UI/ml; Dac rezultatul este negativ penicilina se poate administra,cu pruden; Reaciile alergice constau mai frecvent n eritem cutanat,urticarie i alte erupii cutanate,bronhospasm; ocul anafilactic este o manifestare alergic extrem de grav,cu potenial letal; Tratamentul alergiei la penicilin: 1.sistarea antibioticului; 2.antihistaminice,loratadin,desloratadin 10 mg po; 3.glucocorticoizi,n doze de 100-200 -500 mg iv (perfuzie iv); 4.adrenalin,0,3-0,5 ml iv (din soluia 1/10000) sau 0,1-0,3 mg sc (1/1000); Efectele adverse toxice sunt mai puin prezente; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Benzilpenicilina n doze foarte mari,de 20-40-80 mil UI pe cale iv/zi poate produce convulsii; Dozele foarte mari pot fi periculoase,fie prin coninutul mare n Na+ (n cazul penicilinei G sodice),fie prin K+ n cantiti mari (n cazul penicilinei G potasice); Reacia Jarisch-Herxheimer,la nceputul tratamentului sifilisului,care constau n febr,frison,mialgii,cefalee,artralgii;uneori colaps i evoluie fatal; Benzilpenicilina se prezint sub form de penicilina G sodic i potasic,flacoane de 400 000 UI,1 000 000 UI i 5 000 000 UI; Dozele sunt de 400 000-800 000 UI pe cale im la fiecare 4-6 ore,n infeciile obinuite (infecii streptococice); n infeciile grave,meningita cu pneumococ,dozele sunt de 20-40 mil UI/zi n perfuzie iv,fracionate la 2-3 ore interval;n meningita cu meningococ 10-24 mil UI/zi,n perfuzie

iv,timp de 2 sptmni;n endocardita cu Streptococcus viridans 6-10 mil UI + 1 g Streptomicin/zi,timp de 2 sptmni; CHIMIOTERAPIA ANTICANCEROAS Fenoximetilpeniclina (penicilinaV) este o penicilin natural care se absoarbe bine din intestin (nu este distrus se acidul clorhidric din stomac); Se administreaz pe cale oral sub form de sare potasic,comprimate de 400 000 UI; Este indicat n infecii mai uoare,faringite,otite,sinuzite,la copii; n faringita streptococic i n scarlatin dozele sunt de 800 000 UI la fiecare 6 ore timp de 10 zile; Este util i profilactic la valvulari ,care sufer intervenii stomatologice; Feneticilina este tot tot o penicilin activ pe cale oral.

PENICILINE DE DEPOZIT (RETARD) Sunt dou medicamente, procainpenicilina (Efitard) i benzatinpenicilina (Moldamin); Procainpeniclina este indicat ,fie n infecii uoare,fie profilactic; Este eficace n uretrita gonococic necomplicat,pe cale im; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Este potenial alergen,att prin penicilina G ct i prin procain,240 mg la fiecare 600 000UI; Benzatinpenicilina este indicat profilactic la cei cu angine streptococice,pentru profilaxia reumatsimului poliarticular acut,1,2 mil UI /sptmn,timp ndelungat,chiar i un an; Este indicat i pentru tratamentului sifilisului,2,4 mil UI im la fiecare 4-5 zile; Poate produce boala serului ca efect advers; Ambele peniciline retard sunt contraindicate la cei cu alergie la penicilin,la copii sub 3 ani (Moldamin);

PENICILINE ANTISTAFILOCOCICE Sunt peniciline derivate ale acidului 6-aminopenicilanic,active pe majoritatea tulpinilor de stafilococ; Se mai numesc peniciline de tip M pentru c primul reprezentant a fost meticilina; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Meticilina nu se mai folosete,produce nefrit interstiial; 1.Oxacilina

Prezint dou avantaje fa de benzilpenicilin: se poate administra i pe cale oral i rezist la aciunea penicilinazelor secretate de germenii microbieni; Spectrul de aciune este asemntor cu al penicilinelor naturale;este activ i pe germeni care secret beta-lactamaz; Indicaii terapeutice: Pneumonii,bronhopneumonii,abcese pulmonare; Osteomielit; Endocardite; Furunculoz,plgi infectate,infecii mixte; Efecte adverse: tuburri digestive,cu grea,vrsturi i diaree;uneori rezisten ncruciat cu alte peniciline antistafilococice;se impune pruden la nou-nscui,sugari i copii i n caz de afectare hepatic; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Este contraindicat la gravide n primele 4 luni de sarcin; Oxacilina se poate administra pe cale oral sau pe cale parenteral (im sau iv); Dozele sunt de 250-500 mg pe cale oral la fiecare 6 ore,la adult i 100-300 mg/kg/zi la copii; 2.Cloxacilina Are o absorbie digestiv mai bun i are un efect mai puternic asupra germenilor penicilinazo-secretori; Este indicat n infecii stafilococice pulmonare,stafilococii cutanate,arsuri suprainfectae; Efectele adverse constau n tulburri digestive,reacii alergice,suprainfecii cu ciuperci; Este contraindicat n caz de hipersensibilitate sau alergii la peniciline i cefalosporine,n caz de nefropatii,hepatopatii i la nou-nscui; Se poate administra pe cale oral i pe cale parenteral (injecii im); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Dozele la adult sunt similare cu cele ale oxacilinei,la copii doza este de 50 mg/kg/zi; 3.Dicloxacilina Are proprieti similare oxacilinei i cloxacilinei; Se poate administra pe cale oral sau parenteral; 4.Flucloxacilina

Are proprieti similare cu oxacilina; 5.Nafcilina Absorbia pe cale digestiv este incomplet i de aceea se prefer administrarea parenteral,pe cale im sau n perfuzie iv; Este foarte activ pe Stafilococul aureu penicilinazo-secretor;

PENICLINE CU SPECTRU LRGIT Sunt tot peniciline de semisintez,active ,n mod deosebit ,pe bacilii gram-negativi; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Se mai numesc aminopeniciline ; Cele mai importante sunt ampicilina i amoxicilina 1.Ampicilina Se absoarbe foarte bine pe cale oral,ns absorbia este relativ lent; Are o bun distribuie tisular;se elimin pe cale renal i pe cale biliar; Spectrul de aciune este unul lrgit,ceea ce nseamn c este activ pe cocii gram-pozitiv i gram-negativ i pe bacilii gram-pozitiv i gram-negativ; Sunt sensibili streptococii beta-hemolitici de grup A,streptococul viridans,enterococul,pneumococcul,gonococcul i meningococul;este activ pe bacilul crbunos,clostridii,Bordetella,Salmonella,Shigella,Brucellea i Hemophillus influenzae;totui,germenii gram-pozitivi sunt mai puin sensibili n comparaie cu benzilpenicilina;ampicilina este activ i pe unele tulpini de Escherichia coli; Indicaii terapeutice: CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Infecii urinare acute cu colibacili,enterococi ,proteus; Cistite,pielonefrite; Infecii intestinale,colecistite,angiocolite; Bronite cronice,broniectazii; Abcese,flegmoane,furunculi,infecii chirurgicale,piodermii; Sterilizarea purttorilor de bacili tifici,75-100 mg/kg/zi,timp de cteva sptmni; Este relativ bine tolerat pe cale oral; Efectele adverse constau ndeosebi n manifestri alergice,comune penicilinelor ,n general;poate s produc suprainfecii cu candida;

Este contraindicat n infeciile cu germeni rezisteni ,la persoanele cu alergie la peniciline i la gravide n primele 4 luni de sarcin; Ampicilina se poate administra pe cale oral sau parenteral; Dozele la adult sunt de 2-6 g/zi pe cale oral,fracionate la 6 ore; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS La copii doza este de 100 mg/kg/zi; Ampicilina se poate asocia cu un inhibitor de beta-lactamaz denumit sulbactam; Ampicilin + Sulbactam = Sultamicilina,pentru administre injectabil (im/iv); Proporiile sunt : 250/500 mg,500/1000 mg i 1000/2000 mg, sulbactam/ampicilin; Bacampicilina este o proampicilin,inactiv pn dup absorbie i metabolizare;prin hidroliz elibereaz ampicilin; 2.Amoxicilina Are structura asemntoare cu a ampicilinei; Se absoarbe foarte bine din tubul digestiv i realizeaz concentraii crescute n urin,fiind foarte eficace n infeciile urinare; Are spectrul de aciune i indicaiile ampicilinei; Asocierea cu un inhibitor de beta-lactamaz d natere la un compus CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Cu proprieti antibacteriene marcate; Amoxicilina + Clavulanat de potasiu = Augmentin, Amoksiklav; Amoxicilin 300 mg,500 mg i 875 mg + Calvulanat de potasiu 75 mg,125 mg i 125 mg,comprimate; sirop 312 mg/5 ml; flacoane injectabile de 600 mg (500 mg+100 mg) i de 1200 mg (1000 mg +200 mg); Dozele se stabilesc n funcie de severitatea infeciei,de obicei ,un comprimat de 375 mg (250 mg/125 mg) la fiecare 8 ore;

PENICILINE ACTIVE FA DE PSEUDOMONAS Sunt antibiotice active pe multe bacterii gram-pozitive,pe foarte muli germeni gramnegativi i ,ndeosebi sunt active fa de bacilul piocianic sau Pseudomonas aeruginosa; Bacilul piocianic este cauza unor infecii intraspitaliceti foarte grave,infecii la pacienii cu arsuri pe mari suprafee,infecii la pacienii cu imunitatea compromis (cei care urmeaz chimioterapie anticanceroas); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Sunt dou clase de antibiotice: carboxipenicline (carbenicilina i ticarcilina) i ureidopeniciline (azlocilina,mezlocilina i piperacilina); 1.Carbenicilina Este foarte activ pe germenii gram-negativi,nu se absoarbe pe cale oral; Sunt sensibile majoritatea tulpinilor de Klebsiella,Pseudomonas aeruginosa,Proteus,Escherichia coli; Indicaii terapeutice: infecii n sfera genital i urinar,artrite piogene,arsuri infectate,septicemii,meningite i infecii cu etiologie multipl,inclusiv cu anerobi,ntraabdominale sau ginecologice; Indicaia principal este tratamentul infeciilor cu Pseudomonas ; Dozele sunt de 100-600mg/kg/zi,n administrare injectabil, im sau n perfuzie iv; n infeciile sistemice grave sau n cele cu anaerobi dozele sunt de 20-40 g/zi,fracionate la 4-8 ore; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS n infeciile grave cu Pseudomonas se asociaz cu gentamicina 5-7 mg/kg/zi im; Efecte adverse: manifestri alergice cutanate;n doze mari are aciune antiagregant plachetar i prelungesc timpul de sngerare;afectarea ficatului i a rinichiului (nefrit interstiial) i convulsii tot la doze mari; 2.Ticarcilina Este mai potent dect carbenicilina; Indicaii terapeutice: septicemii,infecii ale pielii i esuturilor moi,infecii urinare cu germeni sensibili,infecii cu Pseudomonas,enterococ i germeni anaerobi,infecii respiratorii; Se administreaz n perfuzie iv 3 g la fiecare 4 ore sau 4 g la fiecare 6 ore; Efectele adverse sunt cele comune penicilinelor,n doze mari,poate produce convulsii; n asociere cu clavulanatul de potasiu este activ pe germenii penicilinazoCHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Secretori;astfel,asocierea este util n infecii nozocomiale,infecii ale oaselor i articulaiilor,infecii severe ale pielii i esuturilor moi,infecii urinare,intraabdominale i ginecologice; n infeciile la cei cu imunitatea deprimat ca i n infecii cu Pseudomonas este eficace n asociere cu un aminoglicozid (gentamicina); 3.Piperacilina

Derivat piperazinic al ampicilinei; Are proprieti similare carbenicilinei i ticarcilinei; Are un spectru sililar carbenicilinei,potena este superioar; Este mai activ fa de Pseudomonas,enterococi i Klebsiella; Indicaii terapeutice: infecii ale pielii i esuturilor moi,infecii intraabdominale i ginecologice,infecii ale oaselor i articulaiilor,infecii gonococice; Dozele sunt de 125-300 mg/kg/zi,pe cale im,fracionat la 4-6 ore; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Asocierea cu tazobactam o face mai activ asupra germenilor secretori de betalactamaz;piperacilina/tazobactam n proporiile: 2 g/250 mg,3 g/375 mg sau 4 g/500 mg; Este foarte eficace n infeciile cu Pseudomonas i la cei cu imunitatea deprimat,n asociere cu un aminoglicozid; 5.Azlocilina Este similar piperacilinei; Este indicat n infecii grave cu Pseudomonas,septicemii cu germeni gramnegativi,infecii urinare,infecii pulmonare i la cei cu neutropenie i imunitate compromis; Este foarte eficace n asociere cu un aminoglicozid;

PENICILINE ACTIVE FA DE ENTEROBACTERIACEAE 1.Mecilinamul Are un spectru relativ ngust,fiind active pe bacterii gram-negative,mai ales CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Escherichia coli,Enterobacter,Salmonella,Shigella,Klebsiella etc; Este util asocierea cu alte antibiotice beta-lactamice,aciune sinergic; Este indicat n infeciile urinare cu germeni sensibili; Se administreaz n doze de 5-10 mg/kg la fiecare 6-8 ore,pe cale im sau n perfuzie iv; 2.Pivmecilinamul Este un ester al mecilinamului; Prin hidroliz elibereaz mecilinam n organism; Este indicat n infecii urinare i n salmoneloze.

CEFALOSPORINELE Sunt antibiotice din familia beta-lactaminelor; Structura chimic este asemntoare cu a peniclinelor; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Nucleul de baz este acidul 7-aminocefalosporanic; Cefamicinele sunt compui naturali sau de semisintez,care au n plus o grupare metoxin poziia 7; Oxacefalosporinele sunt compui de semisintez,care au un atom de oxigen n locul S din poziia 1; Carbacefemele au o grupare metilen n poziia 7; Toi aceti compui sunt reunii sub denumirea de cefalosporine sau cefeme; Cefalosporinele naturale au efect antimicrobian redus; Prin diverse substituii la nivelul celor doi radicali R1 i R2 rezult compui cu aciune antibacterian mai mare ,de cteva sute de ori i cu toxicitate sczut; Cefalosporinele se clasific n dou moduri: I.Dup calea de administrare I.1.Cefalosporine active pe cale oral: cefalexin,cefaclor,cefuroxim axetil; I.2.Cefalosporine active pe cale parenteral (injectabile): cefalotina, CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

cefamandol,ceftazidim,cefoperazon,ceftriaxon etc.; II.Dup criteriul clinico-biologic II.1.Cefalosporine de generaia I-a II.2.Cefalosporine de generaia a-II-a II.3.Cefalosporine de generaia a-III-a II.4.Cefalosporine de generaia a-IV-a

Cefalosporinele acioneaz bactericid printr-un mecanism similar penicilinelor; Cefalosporine de generaia I-a Cefadroxil,cefazolina,cefalexina,cefalotina,cefapirina i cefradina; Sunt foarte active asupra cocilor gram-pozitiv precum pneumococi,streptococi,stafilococi; Nu sunt eficace pe tulpinile de stafilococ meticilino-rezistent;

E.coli,K.pneumoniae i Proteus mirabilis sunt deseori sensibile; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Sunt puin active asupra tulpinilor de Ps.aeruginosa,proteus indolpozitiv,enterobacter,Serratia marcescens,citrobacter i acinetobacter; Cocii gram-pozitiv anaerobi ,peptococcus i peptostreptococcus ,sunt sensibili; nu sunt active asupra Bacteroides fragilis; Cefalexina,cefradina i cefadroxilul se absorb variabil din tubul digestiv; Realizeaz concentraii foarte ridicate n urin; n majoritatea esuturilor , concentraiile sunt mai sczute dect cele plasmatice; Cefalexina i cefradina se dau pe cale oral n doze de 0,25-0,5 g de patru ori pe zi (15-30 mg/kg/zi);cefadroxilul 0,5-1 g de dou ori pe zi; Se excret mai ales prin filtrare glomerular i secreie tubular; Probenecidul inhib secreia tubular i poate astfel asigura concentraii plasmatice crescute; n caz de insuficien renal dozele trebuiesc reduse; Cefazolina este singura cefalosporin parenteral n uz (din aceast generaie); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Dozele sunt 0,5-2 g iv,la fiecare 8 ore;se poate administra i im; n caz de alterare a funciei renale se vor reduce dozele; Indicaii terapeutice Dei au un spectru antibacterian larg i o toxicitate redus se folosesc rareori ca medicaie de prim alegere ,pentru diverse infecii; Cele orale sunt indicate n infecii de tract urinar,celulite i abcese ale esuturilor moi de etiologie stafilococic sau streptococic; Cefazolina este un antibiotic de ales pentru profilaxia infeciilor chirurgicale; Cefazolina este de ales in infecii cu K.pneumoniae,infecii streptococice sau stafilococice la persoane cu istoric de alergie la penicilin; Nu ptrunde n LCR i nu este indicat n meningit; Poate fi alternativ la penicilinele antistafilococice ,la pacienii alergici la penicilin; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Cefalosporine de generaia a-II-a Cefaclorul,cefamandolul,cefonicidul,cefuroxima,cefprozilul,loracarbeful i ceforanidul;

De asemenea fac parte civa compui cu asemnri structurale cefamicinelor: cefoxitina,cefotetanul i cefmetazolul active pe anaerobi; Reprezint un grup eterogen,care prezint deosebiri foarte mari cu privire la: activitate,farmacocinetic i toxicitate; Sunt active pe germenii sensibili la cele de generaia I-a; n plus asigur i o acoperire larg pe germenii gram-negativi; Sunt active pe tulpinile de Klebsiella rezistente la cefalotin; Cefamandolul,cefaclorul,cefuroxima,cefonicidul i ceforanidul sunt eficace pe H.influenzae dar nu pe Serratia sau B.fragilis; n schimb,cefotetanul,cefoxitina i cefmetazolul sunt active pe B.fragilis i unele tulpini de Serratia i mai puin pe H.influenzae; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Nu sunt active pe enterococi i pe Ps.aeruginosa; Nu sunt indicate n infeciile cu enterobacter,chiar dac in vitro unele specii de enterobacter sunt active (se selecteaz repede rezisten,prin secreia de betalactamaz,mediat cromozomal; Farmacocinetic.Doze. Cefaclorul,cefuroxima axetil i loracarbeful sunt eficace pe cale oral; Dozele sunt de 10-15 mg/kg/zi,fracionate n 2-4 doze,la adult;la copii dozele sunt 20-40 mg/kg/zi,maximum 1 g/zi; Majoritatea nu sunt eficace asupra pneumococilor rezisteni la penicilin (cu excepia cefuroximei axetil); Cefaclorul este extrem de sensibil la beta-lactamaz,consecutiv i eficacitatea este foarte slab; Pentru cele injectabile se prefer calea iv;injecia im este dureroas; Dozele i intervalul dintre acestea variaz cu fiecare compus; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Toate se elimin renal iar dozele vor fi reduse n caz de afectare renal; Indicaii terapeutice Infecii respiratorii (bronite,pneumonii),sinuzite,otite provocate de germeni care secret penicilinaz,cum ar fi H.influenzae,Moraxella catarrhalis; Peritonite cu etiologie multipl,inclusiv anaerobi (B.fragilis) cefoxitin,cefotetan i cefmetazol;

Cefuroxima pneumonii cu H.influenzae i K.pneumoniae (germeni secretori de penicilinaz) i pneumococi penicilino-rezisteni; Cefuroxima este puin eficace n meningite,dei traverseaz bariera HE;

Cefalosporine de generaia a-III-a Cefoperazona,cefotaxima,ceftazidima,ceftizoxima,ceftriaxona,cefixima,cefpodo-xima proxetil,cefdinir,cefditoren pivoxil,ceftibuten i moxalactam; Acoper un spectru mare de germeni gram-negativ i ptrund n LCR; Sunt active pe Citrobacter,S.marcescens i Providencia dei se pot selecta CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

tulpini care secret cefalosporinaz; Sunt eficace pe tulpini de Hemophillus i Neisseria care secret beta-lactamaz; Singurele eficace asupra Ps.aeruginosa sunt cefoperazona i ceftazidima; Unele tulpini de Serratia,providencia i citrobacter secret cefalosporinaz i astfel devin rezistente; Ceftizoxima i moxalactamul sunt eficace pe B.fragilis; Cteva sunt active pe cale oral cefixima,cefdinir,ceftibutenul; Farmacocinetic.Doze. Ptrund foarte bine n lichidele i esuturile organismului; Realizeaz concentraii ridicate n LCR (cu excepia cefoperazonei),sunt eficace pe foarte muli germeni microbieni,inclusiv gram-negativi ,cu excepia Ps.aeruginosa (n caz de meningit); Au un T1/2 variabil,consecutiv ,intervalul dintre doze difer; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Ceftriaxona (Rocephin) are un T1/2 de 7-8 ore;se poate injecta o singur dat n 24 de ore n doze de 15-50 mg/kg/zi;o doz de 1 g/zi este suficient pentru multe infecii grave;n caz de meningit doza este de 4 g/zi; Cefoperazona (Cefobid) are T1/2 de 2 ore;se administreaz n doze de 25-100 mg/kg/zi,fracionate la 8-12 ore interval; Celelalte cefalosporine din generaia a-III-a au un T1/2 de cca 1 or iar dozele sunt cuprinse ntre 2-12 g/zi,fracionate la 6-8 ore,n funcie de severitatea infeciei; Cefoperazona i ceftriaxona se excret mai ales pe cale biliar (nu este nevoie s reducem dozele n caz de suferin renal);

Indicaii terapeutice Sunt indicate n foarte multe infecii grave; Totui,tulpinile care secret diverse beta-lactamaze pot fi insensibile; Vor fi evitate n infeciile cu enterobacter,rezistena se instaleaz CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Repede (chiar dac in vitro aceste tulpini sunt sensibile); Ceftriaxona i cefotaxima meningite cu pneumococi i meningococi,H.influenzae,bacili gram-negativi;nu sunt indicate n meningita cu L.monocytogenes; De asemenea, ceftriaxona i cefotaxima sunt cele mai eficace cefalosporine asupra tulpinilor de pneumococi-penicilino rezistente (sunt indicate ca terapie empiric n cazul infeciilor pneumococice); Meningitele cu tulpini de pneumococ puternic rezistente la penicilin necesit asocierea vancomicinei; Sunt indicate n infecii severe,sepsis de etiologie neprecizat ca terapie empiric; La pacieni cu imunitatea deprimat sunt recomandate asocieri cu aminoglicozide; Septicemii,meningite,infecii osteo-articulare,penumonii,infecii urinare CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

i ginecologice mai ales cele cu germeni G-negativi; Profilaxia infeciilor n chirurgia cardiac i osteoarticular;

Cefalosporine de generaia a-IV-a Cefepima este principalul reprezentant al acestei clase; Este mult mai rezistent la beta-lactamaze; Este foarte activ pe Enterobacteriaceae,Ps.aeruginosa,Stafilococcus aureus,Streptococcus pneumoniae; Sunt foarte sensibile Hemophillus i Neisseria; Ptrunde foarte bine n LCR; Are un profil farmacocinetic similar cu al ceftazidimei,se elimin pe cale renal,T1/2 = 2 ore; Este eficace,spre deosebire de ceftazidim,pe streptococi-penicilino-rezisteni i n infeciile cu enterobacter; Pentru alte indicaii este similar cefalosporinelor de generaia a-III-a;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS infecii intraspitaliceti,infecii cu bacili gram-negativi,bacterii gram-pozitive i cu Ps.aeruginosa (n acest caz se asociaz cu aminoglicozide);

Efectele adverse ale cefalosporinelor Majoritatea constau n reacii alergice = reacii de hipersensibilitate,similare penicilinelor: anafilaxia,febr,erupii cutanate,nefrita,granulocitopenie i anemie hemolitic; Alergia ncruciat ntre peniciline i cefalosporine este posibil (5-10 %); Pacienii cu antecedente de oc anafilactic la penicilin nu vor primi cefalosporine; Toxicitatea se manifest prin nefrit interstiial i chiar necroz tubular pentru aceste motive cefaloridina a fost retras de pe pia; Fenomene de dismicrobism,suprainfecii cu enterococi,candida i colit pseudomembranoas,hipovitaminoz K (cele de generaia a III-a); Hipoprtrombinemie i sngerri (cefamandol,cefotetan,cefoperazona); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS reacii de tip disulfiram (alcoolul va fi evitat pe durata tratamentului) mai ales n cazul celor care conin un nucleu metiltiotetrazolic tot acestea produc i hipoprotrombinemie; Iritaie i durere local n cazul injeciilor im,tromboflebit n cazul injeciilor iv;

MONOBACTAMII Au o structur monociclic,un inel monociclic beta-lactamic; Au o anumit rezisten fa de beta-lactamaze induse de germenii G-negativi; Sunt activi pe germenii gram-negativi,inclusiv pe tulpini de Serratia i Pseudomonas; Nu sunt activi pe bacteriile gram-pozitive sau pe anaerobi; Aztreonamul este singurul antibiotic din aceast grup;se extrage din Chromobacterium violaceum; Are un spectru antimicrobian asemntor cu aminoglicozidele; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Este indicat n meningite,septicemii,peritonite,pielonefrite cu bacili gram-negativi; Se administreaz pe cale iv 1-2 g la fiecare 8-12 ore; Este bine tolerat i de pacienii alergici la penicilin;

CARBAPENEMII

Sunt antibiotice asemntoare celor beta-lactamice;imipenemul este un derivat de tienamicin se obine din Streptomyces cattleya; Cele mai importante sunt imipenemul,ertapenemul i meropenemul; 1.Imipenemul este activ pe germenii G-pozitivi (pneumococ,streptococ i stafilococ),Gnegativi (inclusiv Ps.aeruginosa) i anaerobi; Imipenemul este inactivat de dehidropeptidaz, o enzim din tubii renali; Din acest motiv ,n clinic se folosete mpreun cu un inhibitor al acestei enzime cilastatinul - n cantiti egale (250/250 mg sau 500/500 mg); Preparatele comerciale se numesc Tienam ,Primaxin ; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Combinaia imipenem + cilastatin este foarte eficace n: infecii respiratorii (pneumonii,bronhopneumonii),infecii ale tractului urinar,intraabdominale,ginecologice,ale pielii i esuturilor moi,infecii ale oaselor i articulaiilor,septicemii; Se impune pruden n folosirea combinaiei n terapia empiric a infeciilor grave,la pacieni care au primit recent antibiotice beta-lactamice exist riscul unor infecii grave cu germeni rezisteni la cefalosporine i/sau penicline; 2.Meropenemul este similar imipenemului; Este mult mai activ asupra germenilor G-negativi aerobi i mai puin pe germenii Gpozitivi;nu necesit asocierea cu inhibitorul dehidropeptidazei (nu este metabolizat de aceasta); 3.Ertapenemul (Invanz) difer fa de imipenem i meropenem prin T1/2 plasmatic foarte mare;este suficient o singur doz pe 24 de ore; Este mai puin eficace fa de Ps.aeruginosa i Acinetobacter; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Este foarte eficace pe germeni G-pozitivi,Enterobacteriaceae i anaerobi fapt ce-l face foarte util n infecii intraabdominale i pelviene (peritonite,infecii ginecologice); Carbapenemele ptrund bine n esuturile i lichidele organismului,inclusiv n LCR; Imipenemul i meropenemul sunt indicate n infecii cu tulpini de Ps.aeruginosa rezistente la alte antibiotice,n infeciile cu etiologie mixt (anaerobi + aerobi); ertapenemul nu este suficient de activ pe Ps.aeruginosa; Efectele adverse cele mai frecvente (mai ales pentru imipenem) sunt: grea,vom,diaree,erupii cutanate i reacii la locul injeciei;

La cei cu insuficien renal imipenemul poate cauza convulsii;ertapenemul i meropenemul mai puin; Pacienii alergici la penicilin pot s fie alergici i la carbapenemi; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

INHIBITORII DE BETA-LACTAMAZ Sunt 3 substane (acidul calvulanic,sulbactamul i tazobactamul) cu structur asemntoare nucleului beta-lactamic; Au slab aciune antibacterian; n schimb posed aciune intens asupra unor beta-lactamaze; Sunt foarte active pe beta-lactamazele mediate plasmidic care hidrolizeaz ceftazidima i cefotaxima;sunt eficace pe enzimele secretate de stafilococi,H.influenza,N.gonorrhoeae,salmonella,shigella,E.coli i K.pneumoniae; Sunt inactivi asupra beta-lactamazelor mediate cromozomial-induse de bacilii Gnegativi (Enetrobacter,Acinetobacter i Citrobacter) sub tratament cu cefalosporine de generaia a-II-a i a-III-a; ntre cei 3 inhibitori exist diferene minime n ce privete farmacologia,potena,stabilitatea i activitatea semnificaia clinic minor; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Sunt disponibile n diverse combinaii ,cu penicilinele specifice; Amoxicilin + Clavulanat de potasiu; Ampicilin + Sulbactam; Piperacilin + Tazobactam; Ticarcilin + Clavulanat de potasiu; Combinaiile de peniciline i inhibitori de beta-lactamaz sunt indicate n terapia empiric a multor infecii; Infecii cu etiologie mixt (aerob i anaerob) precum cele intraabdominale (peritonite),infecii la pacieni cu imunitatea compromis;

ALTE ANTIBIOTICE CARE ACIONEAZ PE PERETELE MICROBIAN - Sunt : vancomicina,teicoplannina,daptomicina,fosfomicina,bacitracina i cicloserina; 1.Vancomicina - Se extrage din Streptomyces orientalis; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Este activ aproape exclusiv asupra bacteriilor G-pozitive,ndeosebi pe stafilococi; Este o glicopeptid triciclic,hidrosolubil,GM =1500; Vancomicina inhib sinteza peretelui microbian; se leag de poriunea terminal D-AlaD-Ala din structura peptidoglicanului;mai departe este inhibat transglicozilaza,alungirea peptidoglicanului i formarea de legturi transversale;peptidoglicanul devine mai slab iar celula bacterian mai sensibil;lezarea membranei celulare contribuie i ea la efectul antibacterian; Vancomicina este bactericid pentru bacteriile G-pozitive ,n concentraii de 0.5-10 mcg/ml; Majoritatea stafilococilor patogeni,inclusiv cei penicilinazo-secretori i cei meticilino- i nafcilino-rezisteni sunt omori la concentraii de 2 mcg/ml sau mai puin; Este activ mai ales asupra celulelor care se multiplic intens; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Se absoarbe slab din tubul digestiv pe cale oral se folosete doar n caz de enterocolit cu Cl.difficile (legat de terapia antibiotic excesiv); De regul se administreaz pe cale iv; Se distribuie pe larg n organism,realizeaz concentraii ridicate n LCR; Se elimin 90 % prin filtrare glomerular iar n cazul insuficienei reanale concentraiile plasmatice cresc foarte mult; Indicaii terapeutice Sepsisul (septicemiile) i endocardita,produse de stafilococi meticilino-rezisteni; Endocardita cu enterococ Vancomicin + Gentamicin,la cei cu alegie la penicilin; Vancomicina + Cefotaxima/Ceftriaxona/Rifampicina,n meningita produs de pneumococi (cu tulpini extrem de rezistente la penicilin); Doza obinuit este 1 g iv la fiecare 12 ore;la copii 40 mg/kg/zi,fracionat n CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

3-4 doze; Pe cale oral (colita cu Cl.difficile) 0,125 0,250 g la fiecare 6 ore;deoarece apar foarte repede tulpini de enterococi rezistente la vancomicin se prefer iniierea terapiei cu Metronidazol; vancomicina rmne pentru cazurile refractare; Efectele adverse sunt minore i apar n 10 % din cazuri;ele constau n flebit la locul injeciei,febr,frison; Crete riscul de ototoxicitate i nefrotoxicitate n caz de asociere cu aminoglicozide;

Sindromul omului rou (red man syndrome) sau al gtului rou (red neck syndrome) nroirea toracelui,gtului i capului ,datorate eliberrii de histamin; se previne prin prelungirea perioadei de perfuzie iv;

2.Teicoplanina - Este un antibiotic glicopeptidic cu mecanism de aciune i spectru antibacterian CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

foarte asemntoare vancomicinei; Are un T1/2 lung (45-70 ore),fiind suficient o singur doz/24 de ore;poate fi injectat im sau iv; Este folosit doar n Europa,n SUA nu este aprobat;

3.Daptomicina Este obinut din Streptomyces roseosporus; Mecanismul de aciune nu se cunoate precis posibil c favorizeaz efluxul de K+ din celula bacterian,urmat de moartea acestora; Spectrul de aciune este similar vancomicinei;are i cteva aspecte particulare: efectul bactericid este mult mai intens in vitro,este activ i pe tulpinile rezistente de enterococi i moderat rezistente de S.aureu; Dozele sunt de 4 mg/kg/zi n infeciile pielii i a esuturilor moi,6 mg/kg/zi n endocardite i bacteriemii n doz unic/zi; Eficacitatea clinic este similar vancomicinei; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Poate produce o miopatie iar surfactantul pulmonar exercit un efect antagonist (nu va fi folosit n pneumonie);

4.Fosfomicina Sub form de fosfomicin trometamol inhib sinteza peretelui micobian,n etapele iniiale ale acestei sinteze; Inhib enolpiruvat transferaza,care asigur sinteza acidului UDP-N-acetil muramic,precursor al acidului N-acetilmuramic; Este activ pe germenii G-pozitivi i G-negativi; Se poate folosi pe cale oral sau parenteral; Dup o doz de 2 g pe cale oral,concentraiile plasmatice maxime sunt de 10 mcg/ml; Se excret major, pe cale renal; realizeaz concentraii crescute la acest nivel;

Este indicat n doz unic,de 3 g pe cale oral, n infeciile urinare joase necomplicate,la femei; se poate folosi n sarcin (pare a fi sigur); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

5.Bacitracina Este un amestec de polipeptide ciclice obinute din Bacillus subtilis; mpiedic sinteza peretelui microbian prin inhibiia unui transportor lipidic; Este foarte activ pe germenii G-pozitivi;nu prezint rezisten ncruciat cu alte antimicrobiene; Este extrem de nefrotoxic pe cale sistemic;de aceea se folosete numai topic;aplicarea topic exercit o aciune antibacterian local; Sub form de unguent 500 U/g (deseori n asociere cu polimixine sau neomicin) este indicat n infecii cutanate,infecii oculare,plgi infectate; Se poate folosi i sub form de soluie 100-200 U/ml pentru irigarea plgilor,articulaiilor sau a cavitii pleurale;

6.Cicloserina Este produs de Streptomyces orchidaceus; Este foarte hidro-solubil i instabil la pH acid; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Inhib multe bacterii G-pozitive i G-negative; Este indicat aproape exclusiv n cazurile de tuberculoz produs de tulpini de Mycobacterium tuberculosis rezistente la medicamentele de prim linie; Inhib o enzim alanin-racemaza care transform L-alanina n D-alanina; n continuare, este inhibat ncorporarea D-alaninei n polimerul peptidoglicanic; Inhib i D-alanil-D-alanin-ligaza; Se distribuie pe larg n esuturi,se elimin n mare parte sub form activ pe cale renal; Dozele sunt de 0,5-1 g/zi,fracionat n 2-3 doze; Toxicitatea nervos-central a cicloserinei se manifest prin dureri de cap,tremor,psihoze acute i convulsii;aceste efect pot fi evitate dac dozele zilnice se menin sub 0,75 g; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

MACROLIDE I LINCOSAMIDE I.MACROLIDE

Sunt un grup de compui cu structur foarte asemntoare,caracterizai prin prezena n structur a unui inel lactonic de dimensiuni mari; De obicei conin 14-16 atomi de C la care sunt ataate molecule de zaharuri; 1.Eritromicina Este reprezentantul principal al acestei clase de antibiotice; Conine 2 molecule glucidice (dezosamina i cladinoza) ataate la atomul 14 al inelului lactonic (eritronalida); A fost obinut prima oar n 1952 din culturi de Streptomyces erythreus; Este slab hidro-solubil dar se dizolv repede n solveni organici; Este disponibil sub diverse sruri i esteri de eritromicin; Spectrul antibacterian: CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Este activ pe germeni G-pozitivi : pneumococi,streptococi,stafilococi i Corynebacterium; Mycoplasma,Legionella,Chlamydia trachomatis, C.psittaci, C.pneumoniae,Helicobacter,Listeria i anumite micobacterii (M.kansasii, M.scrofulaceum) sunt sensibile; Sunt sensibile i Neisseria,Bordetella pertussis,unele richetsii,Treponema pallidum i campylobacter; Acioneaz bacteriostatic (bactericid ,la concentraii foarte ridicate) prin legarea de subunitatea 30 S a ARN inhib sinteza proteic bacterian; Rezistena la eritromicin este transmis prin plasmide (scderea permeabilitii membranei,producerea de esteraze,modificri ale site-ului ribozomal) i este ncruciat cu alte macrolide; Farmacocinetic; Eritromicina este distrus de aciditatea sucului gastric - trebuie administrat CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Sub form de capsule sau comprimate entero-solubile; Esterii sunt mai rezisteni i se absorb mai bine; Eritromicina estolat se absoarbe cel mai bine pe cale oral; Dup 2 g pe cale oral nivelul plasmatic este de 2 mcg/ml;

Dup 500 mg iv (lactobionat de eritromicin) nivelul plasmatic este de 10 mcg/ml ,dup 1 or de la injecie; T plasmaticeste de 1,5 ore,se elimin n cantiti mari prin bil i scaun i numai 5 % prin urin (pentru cea oral) i 15 % (pentru cea parenteral); Eritromicina nu poate fi dializabil; Se distribuie larg n organism cu excepia creierului i a LCR; Traverseaz placenta i ajunge la ft,se elimin i prin laptele matern; Indicaii terapeutice Eritromicina este antibioticul de elecie n infeciile cu Corynebacterium: CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

(difteria,sepsisul,eritrasma); Infecii respiratorii,neonatale,oculare sau genitale cu chlamidii; Pneumonia comunitar cauzat de pneumococ,mycoplasma i legionella; Tratamentul unor infecii cu stafilococi,pneumococi,streptococi la pacieni alergici la penicilin; Selectarea unor tulpini de streptococi de grup A i pneumococi rezistente la eritromicin a fcut ca macrolidele s nu mai fie medicamente de prim alegere n faringite,infecii ale pielii i esuturilor moi,pneumonii; Profilaxia endocarditei la valvulari care sufer intervenii stomatologice (clindamicina este mai bine tolerat,de preferat); Pe cale oral,dozele sunt de 0,250-500 mg la fiecare 6 ore sub form de estolat sau stearat de eritromicin;eritromicina etilsuccinat 0,4-0,6 g la fiecare 6 ore;la copii 40 mg/kg/zi; n pregtirea preoperatorie a colonului, eritromicin (1 g) + neomicin; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Pe cale iv se folosete eritromicina lactobionat,n doze de 0,5-1 g la fiecare 6 ore;la copii 20-40 mg/kg/zi; Doze mai mari sunt recomandate n pneumonia cu Legionella; Efecte adverse Tulburri gastrointestinale: gra,vom i diaree,intolerana GI se datoreaz stimulrii directe a motilitii intestinale;din acest motiv,deseori eritromicina trebuie nlocuit cu alt antibiotic;

Toxicitatea hepatic (estolatul) hepatit acut colestatic: icter,febr i alterarea funcional a ficatului,probabil prin reacii de hipersensibilizare; Uneori reacii alergice ca febra,eozinofilie,erupii cutanate; Metaboliii eritromicnei inhib citocromul P 450 i cresc concentraiile serice ale multor medicamente:teofilina,anticoagulantele orale,ciclosporina,metiprednisolon;crete biodisponibilitatea digoxinei pe cale oral; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

2.Claritromicina Este un derivat semisintetic al eritromicinei;conine o gupare metil n plus; Are spectru de aciune similar eritromicinei; Este mult mai activ n afeciunea Mycobacterium avium complex (MAC); Este eficace i pe M.leprae i Toxoplasma gondii; Stafilococii i streptococii rezisteni la eritromicin sunt rezisteni i la claritromicin; Are un T de cca 6 ore,fiind suficiente dou doze pe 24 de ore; Dozele sunt de 250-500 mg de dou ori pe zi sau 1000 mg o singur dat pe zi n preparate cu eliberare prelungit; la copii 7,5 mg/kg de 2 ori pe zi; Se metabolizeaz n ficat,se elimin pe cale renal i prezint interaciuni similare cu ale eritromicinei; Avantaje: este tolerat mai bine digestiv i se administreaz de mai puine ori; Claritromicina (500 mg) + lansoprazol (30 mg) + amoxicilina (1000 mg) CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Administrat de dou ori pe zi,este indicat n eradicarea infeciei cu H.pylori; 3.Azitromicina Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei; Spectrul de aciune este asemntor eritromicinei;este mai puin activ pe stafilococi i streptococi dect eritromicina i calritromicina;este ns mai activ pe H.influenzae i foarte activ pe chlamidii; Este indicat n pneumonia comunitar,faringite,infecii ale pielii: 500 mg n prima zi apoi 250 mg /zi,timp de 5 zile; Boli cu transmitere sexual n caz de graviditate (tetraciclina este contraindicat); Uretrita non-gonococic necomplicat,cauzat de C.trachomatis 1 g de azitromicin n doz unic;

Este indicat i n limfogranulomatoza venerian; La copii n caz de otit medie,pneumonie, 10 mg/kg/zi (n prima zi), apoi CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

5 mg/kg/zi,urmtoarele zile (5 zile n total); se prezint sub form de tablete,suspensie oral,pulbere pentru injecii iv; KETOLIDE 1.Telitromicina Este tot un derivat de semisintez al eritromicinei; Are proprieti antibacterine similare macrolidelor; Este activ pe stafilococi,streptococi,pneumococ,Hemophilus,Mycoplasma, Moraxella catarrhalis,Chlamydia i Legionella; Acioneaz la acelai nivel ribozomal; Se prezint sub form de tablete de 400 mg;nu exist preparate injectabile; Este indicat n sinuzite acute (5 zile),pneumonia comunitar (7-10 zile) i exacerbrile acute ale bronitei cronice (5 zile); Efectele adverse:tulburri GI,tulburri de vedere;nu se recomand la cei cu myasthenia gravis; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

II.LINCOSAMIDE Sunt antibiotice asemntoare macrolidelor ,prin spectrul de aciune; Structura chimic este ns diferit; 1.Lincomicina Se extrage din culturi de Streptomyces lincolnensis; Este activ pe streptococul hemolitic i viridans,pneumococ,clostridii i pe bacilul difteric; Nu este eficace n infecii cu bacili G-negativi,pe gonococ i H.influenzae; Se poate administra pe cale oral i parenteral (im i iv); Inhib sinteza proteic prin legarea de subunitatea ribozomal 50S,inhib peptidiltransferaza i nu se mai formeaz complexul ARNt-aminoacizi; 2.Clindamicina Este un derivat de semisintez al lincomicinei;

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Inhib sinteza microbian prin legarea de subunitatea 50S,printr-un mecanism asemntor cu al eritromicinei; Este activ pe streptococ,stafilococ i pneumococ; Sunt sensibili Bacteroides i ali anaerobi (G-pozitivi i G-negativi); Rezistena la clindamicin este ncruciat cu macrolidele (prin modificri ale site-ului ribozomal,inactivarea enzimatic a clindamicinei etc.); Se absoarbe bine din tubul digestiv,absorbia nu este influenat semnificativ de prezena alimentelor; Sub form de palmitat de clindamicin este indicat n pediatrie; Se poate administra i parenteral (im sau iv); Se distribuie pe larg n lichidele i esuturile organismului,inclusiv n oase; La nivelul creierului i n LCR ptrunde slab (chiar dac emningele este inflamat); Se leag 90 % de proteienle plasmatice traverseaz placenta; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Se metabolizeaz n ficat,se elimin pe cale renal i biliar; Indicaii terapeutice Infecii cu Bacteroides i ali germeni anerobi; n asociere cu aminoglicozide sau cu cefalosporine este indicat n plgile penetrante ale abdomenului i intestinului; Infecii ginecologiece,avortul septic,abcesele pelviene; Penumonia de aspiraie; Profilaxia endocarditei la cei care urmeaz proceduri stomatologice; Unele infecii cu Pneumocystis,la pacienii cu SIDA,n asociere cu primachina (un antimalaric); Pe cale oral dozele sunt de 150-300 mg la fiecare 6 ore (adult);la copii 8-12 mg/kg/zi,fracionat n 3-4 doze;n infecii garve,pe cale iv,600-1200 mg/zi; Efecte adverse Diaree (2-20 %),colit pseudomembranoas cu Cl.difficile se manifest CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Prin dureri abdominale,diaree,febr,prezena de mucus i snge n scaun;poate fi letal;

Erupii cutanate,tulburri hematologice,ocul anafilactic (mai rar); Poteneaz efectul curarizantelor (blocantele neuro-musculare);

AMINOGLICOZIDE Sunt : gentamicina,tobramicina,amikacina,netilmicina,kanamicina, streptomicina i neomicina; Sunt antibiotice naturale sau de semisintez care se extrag din diverse specii de actinomicete; Netilmicina i gentamicina se extrag din specii de Micromonospora; Streptomicina din Streptomyces griseus; Structural sunt alctuite dintr-un aminociclitol (hexoz ,cu 6 atomi) de obicei ,n poziie central legat glicozidic de dou sau mai multe oze (zaharuri) aminate; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Spectinomicina este un aminociclitol nu conine i oza (zaharul) aminat; n cazul streptomicinei aminociclitolul = streptidina; Aminoglicozidele sunt antibiotice bactericide,inhib sinteza proteic bacterian,dar mecanismul nu este pe deplin elucidat; Iniial,prin difuzie simpl traverseaz membrana extern (prin canale = porine);mai departe aminoglicozidele traverseaz membrana celular i ajung n citoplasm (proces care se realizeaz n prezena O2); Acioneaz la nivelul subunitii ribozomale 30 S i ntrerup ciclul normal al activitii ribozomale; Transportul este favorizat de penicilin sau vancomicin (antibiotice care acioneaz asupra peretelui microbian) aa s-ar putea explica sinergismul combinaiei penicilin + aminoglicozide; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Mecanismele prin care este inhibat sinteza bacterian sunt: 1.mpiedic iniierea sintezei; 2.citirea greit a ARNm i incorporarea greit a aminoacizilor ,rezult proteine nefuncionale,toxice; Rezistena se poate instala prin: inactivare enzimatic (fosforilare,acetilare),alterarea ptrunderii aminoglicozidelor n celula bacterian,mutaii ale receptorului ribozomal 30 S (deleie/alterare);

Aminoglicozidele nu se absorb din tubul digestiv,majoritatea se administreaz pe cale parenteral;

1.Streptomicina Se extrage din tulpini de Streptomyces griseus; Se absoarbe redus din tubul digestiv; Este indicat mai ales ca tuberculostatic ,n doze de 0,5-1 g/zi la adult i CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

7,5-15 mg/kg/zi la copii,pe cale im sau iv; Se folosete numai n asocieri cu alte antituberculoase,pentru a preveni instalarea rezistenei; Alte indicaii: cium (pesta),tularemie,bruceloz ( 1 g/zi,im) n asociere cu tetraciclin pe cale oral; Endocardita cu enterococ streptomicin + penicilin = o combinaie foarte eficace; de asemenea,endocardita cu streptococ viridans; gentamicina a nlocuit n bun msur streptomicina; Streptomicina rmne totui foarte util n infeciile cu enterococ multe tulpini sunt rezistente la gentamicin (implicit la netilmicin,amikacin i tobramicin); Efectele adverse constau n febr,erupii cutanate sau alte manifestri alergice; Aceste manifestri survin n cazul tratamentelor prelungite sau la cei care manipuleaz medicamentul sunt expresia unei sensibilizri; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Durere la locul injeciei nu este foarte sever; Afectarea perechii a VIII-a anervilor cranieni cu vertij i tulburri de echilibru reprezint un efect advers grav,ototoxicitatea; Manifestrile vestibulare pot fi ireversibile; Este contraindicat n sarcin nou-nscuii prezint surditate;

2.Gentamicina Se extrage din Micromonospora purpurea; Este eficace pe germeni G-pozitivi i G-negativi; Este unul din cele mai eficace antibiotice asupra bacililor G-negativi; Are proprietile generale ale celorlalte aminoglicozide;

Este un antibiotic ieftin,disponibil sub form injectabil,n soluii oftalmice sau pentru administrare topic; Pe cale injectabil este foarte activ pe stafilococi,bacilul coli i ali G-negativi; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS n combinaie cu beta-lactamicele acioneaz sinergic asupra Ps.aeruginosa,Proteus,Enterobacter,Klebsiella,Serratia i ali G-negativi care prezint rezisten la numeroase antibiotice; La fel ca i alte aminoglicozide,nu este eficace pe anaerobi; Rezistena se manifest pentru unii streptococi i enterococi; Indicaii terapeutice: Septicemii i pneumonii grave cu germeni G-negativi menionai mai sus; De regul se asociaz cu alte antibiotice ,din mai multe motive: ptrunde greu n esuturile pulmonare infectate,rezistena apare rapid n cazul unor infecii stafilococice; Dozele sunt de 3-5 (5-6) mg/kg/zi iv/im ,fracionat n 3 prize; Este foarte important s monitorizm funcia renal de exemplu n sepsis insuficiena renal apare foarte repede; Gentamicina se poate folosi i topic n sol.0,1-0,3 % - arsuri infecate,plgi, CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Prevenirea infeciei prin cateter iv; Efectele adverse: nefrotoxicitate (reversibil); reaciile alergice sunt neobinuite,rare; Msurarea nivelelor serice de gentamicin este foarte important; Ototoxicitate tulburri vestibulare i pierderea auzului;

3.Tobramicina Are spectrul de aciune i proprieti farmacocinetice similare gentamicinei; Dozele sunt 5-6 mg/kg/zi im/iv fracionate n 3 prize; Prezint cteva deosebiri fa de gentamicin ,astfel: tobramicina este ceva mai activ pe Pseudomonas; gentamicina este mai activ pe Serratia; n clinic pot fi folosite n mod egal (una n locul celeilalte) totui,gentamicina este mai ieftin; Este nefrotoxic i ototoxic; Se prezint i sub form de aerosoli (300 mg/5 ml) pentru infecii

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Pulmonare cu Pseudomonas; Se impun precauii la cei afeciuni renale,vestibulare sau tulburri de auz;

4.Amikacina Este un derivat de semisintez al kanamicinei,mai puin toxic dect aceasta; Este indicat n infecii cu tulpini rezistente la gentamicin i tobramicin; Dup injecia im a 500 mg (15 mg/kg/zi) la fiecare 12 ore concentraiile plasmatice maxime sunt de 10-30 mcg/ml; Unele tulpini de Mycobacterium tuberculosis multidrug-resistant (inclusiv la streptomicin) sunt sensibile la amikacin; Dozele n tuberculoz sunt de 7,5-15 mg/kg/zi de 2-3 ori pe sptmn,n combinaie cu alte antituberculoase; Este nefrotoxic i ototoxic ramura auditiv este mai afectat;

5.Netilmicina - Are propriet similare gentamicinei i tobramicinei; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Poate fi eficace pe unele tulpini rezistente la cele dou de mai sus; Este indicat n aceleai infecii ca i gentamicina i tobramicina; Efectele adverse sunt similare aminoglicozidelor;

6.Neomicina i Kanamicina n prezent sunt folosite mai ales pe cale oral i topic; Kanamicina nu se mai folosete pe cale parenteral din cauz c au aprut alte aminoglicozide mai eficace i mai puin toxice; Neomicina nu se folosete pe cale parenteral este extrem de toxic; Se pot folosi n soluii care conin 1-5 mg/ml pentru tratamentul infeciilor cutanate,pentru injectarea n articulaii,cavitatea pleural pentru un efect local; Neomicina + Polimixina + Bacitracina unguente pentru infecii cutanat; Neomicina 1 g pe cale oral la fiecare 6-8 ore (1-2 zile) n combinaie cu eritromicina 1 g este indicat pentru pregtirea preoperatorie CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

A intestinului (reduce flora aerob intestinal);

n coma hepatic ,1 g pe cale oral,la 6-8 ore,scade flora coliform intestinal; n asociere cu scderea ingestiei proteice, diminu intoxicaia cu amoniac,la aceti pacieni;neomicina a fost nlocuit de lactuloz n mare msur,este mai puin toxic; Sunt puternic nefrotoxice i ototoxice mai ales tulburri de auz; Surditatea poate apare mai ales n caz de funcie renal alterat i niveluri de antibiotic mult timp cerscute; Injectarea intraperitoneal de kanamicin (3-5 g) poate fi cauz de bloc neuro-muscular i oprirea respiraiei; calciul gluconolactat i neostigmina pot fi folosite ca antidot (antagonist); Aplicarea cutanat prelungit poate conduce la reacii alergice grave;

7.Spectinomicina - Este un aminociclitol - lipsit de oza aminat i legturile glicozidice; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Utilizare aproape exclusiv n gonoreea rezistent la alte medicamente i la cei cu alergie la penicilin (dei este activ pe muli germeni G-pozitivi i G-negativi); Se absoarbe foarte rapid sup injecia im; Dozele sunt de 40 mg/kg,maximum 2 g ,n doz unic;

ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE (POLIMIXINELE) Sunt o clas de antibiotice cu structur peptidic (peptide bazice) foarte active asupra bacteriilor G-negative; Cele mai importante sunt polimixina B i polimixina E (colistina); Acioneaz ca detergeni cationici i denatureaz fosfolipidele mebranare; Acioneaz i prin inhibiia endotoxinelor bacteriene; Nu sunt active pe germeni G-pozitivi,proteus i Neisseria; Datorit toxicitii ridicate ,n prezent,se folosesc aproape exclusiv topic; Sunt indicate sub form de creme/unguente n tratamentul unor leziuni CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Cutanate infectate (asocieri); Polimixina B + Bacitracina + Neomicina; Apariia unor tulpini rezistente (la toate medicamentele cunoscute) de Ps.aeruginosa i Acinetobacter a condus la reevaluarea Polimixinei E (colistina) ,pe cale injectabil;

ANTIBIOTICE CU SPECTRU LARG DE ACIUNE Spectrul de aciune: germeni G-pozitivi i G-negativi,ricketsii,unele spirochete,chlamidii,actinomicete i unele protozoare;

A).TETRACICLINELE I.Tetraciclinele naturale 1.Tetraciclina se extrage din Streptomyces albo-niger 2.Clortetraciclina se extrage din Streptomyces aureofaciens 3.Oxitetraciclina se extrage din Streptomyces rimosus CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

4.Demeclociclina (Demetilclortetraciclina) din Streptomyces aureofacines,n condiii speciale; II.Tetraciclinele semisintetice 1.Doxiciclina 2.Minociclina 3.Tigeciclina un compus de ultim or B.FENICOLI (CLORAMFENICOLUL) TETRACICLINELE Sunt antibiotice cu spectru larg de aciune; Acioneaz bacteriostatic; Inhib sinteza proteic bacterian; Sunt active pe majoritatea bacteriilor G-pozitive i G-negative,inclusiv anaerobi; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Sunt sensibile ricketsiile,chlamidiile,micoplasme i protozoare (amoebe); Eficacitatea clinic este similar pentru toate tetraciclinele; Tetraciclinele ptrund n interiorul germenilor prin difuzie simpl i prin transport activ (energo-dependent); Se leag reversibil de subunitatea ribozomal 30 S; mpiedic legarea acizilor aminai (aa) pe site-ul acceptor al complexului ARNm ribozomi;aa sunt adui de ARNt; n final este mpiedicat creterea lanului peptidic (proteic);

Rezistena la tetracicline - mecanisme posibile: 1.diminuarea influxului/creterea efluxului;2.sinteza unor proteine ce mpiedic accesul la nivelul ribozomilor;3.inactivarea enzimatic; Farmacocinetic: tetraciclinile naturale se absorb variabil din tubul digestiv,ntre 30 % i 70 %;doxiciclina i minociclina 95-100 %;tigeciclina nu se absoarbe din tubul digestiv de aceea se administreaz parenteral (iv); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Proporia care nu se absoarbe se elimin prin materiile fecale; Absorbia are loc n intestinul subire; Absorbia este influenat (scade) de prezena alimentelor (cu excepia doxiciclinei i a minociclinei),cationii bivaleni (Ca2+,Mg2+,Fe2+) sau Al3+; de produsele din lapte ,antiacide i pH-ul alcalin; Se leag 40-80 % de proteinele plasmatice; Se distribuie pe larg n esuturi; Minociclina realizeaz concentraii mari n lacrimi i saliv; Tetraciclinele trec prin placent i se elimin prin laptele matern; Datorit formrii de chelai cu Ca2+ (leag calciul din intestin) tetraciclinele afecteaz creterea oaselor i a dinilor; Se elimin prin bil i urin; Concentraiile biliare sunt mai mari dect cele plasmatice; Tetraciclinele eliminate biliar sufer circuitul E-H; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS n final tetraciclinele se excret pe cale renal i digestiv (scaun); Doxiciclina i tigeciclina se excret pe cale extrarenal; n funcie de T1/2 tetraciclinele se mpart n: T cu durat scurt de aciune (ClorT,T i OxT) T1/2 = 6-8 ore; T cu durat intermediar (Demelociclina,metaciclina) T1/2 = 12 0re; T cu durat lung (doxiciclina,minociclina) T1/2 = 16-18 ore; Tigeciclina are T1/2 = 36 ore; Indicaii terapeutice Sunt de ales n infecii provocate de Mycoplasma pneumoniae,chlamidii,richetsii i unle spirochete;

Diverse combinaii tratamentul infeciei cu Helicobacter pylori la cei cu ulcer gastric sau duodenal; Infecii cu chlamidii,inclusiv boli cu transmitere sexual; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Holera; n combinaie cu aminoglicozide pesta,tularemia i bruceloza; Uneori,n infecii cu E.histolytica sau cu Pl.falciparum; Exacerbri ale bronitelor cronice,pneumonia comunitar,acnee,febra recurent,leptospiroza,infecii non-TBC cu Mycobacterium; Minociclina 200 mg/zi,timp de 5 zile sterilizarea purttorilor de meningococ;efectele adverse i selectarea tulpinilor rezistente a condus la nlocuirea acesteia cu Rifampicina;

Tigeciclina Sunt cteva aspecte care o fac deosebit de tetracicline,n general; Spectrul de aciune este unul foarte larg: stafilococi (meticlino- i vancomicinorezisteni),streptococi,enterococi (vancomicinorezisteni);enterobacteriaceae,acinetobacter-multidrug-resistant;anaerobi G-pozitivi i Gnegativi;richetsii,chlamidii,germeni atipici,micobacterii cu CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

cu multiplicare rapid; Proteus i Pseudomonas sunt rezistente; Se administreaz iv,iniial 100 mg,apoi 50 mg ,la fiecare 12 ore; Este aprobat pentru infecii ale pielii,infecii intraabdominale,infecii nosocomiale cu germeni multi-drug-resistant(MDR);

Continuare tetracicline Dozele sunt 0,25-0,5 g de 4 ori pe zi la adult; La copii (numai peste 8 ani) 20-40 mg/kg/zi; Doxiciclina (100 mg de 1-2 0ri/zi) i minociclina 100 mg de 2 ori/zi; Tetraciclinele nu se vor administra n sarcin i la copii sub 8 ani; Unele tetracicline sunt disponibile sub form injectabil (iv); Efectele adverse: Reaciile alergice sunt rare (erupii cutanate,febr medicamentoas);

CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Majoritatea efectelor adverse sunt de natur toxic;altele,datorit alterrii florei microbiene saprofite; Tulburri gastro-intestinale: grea,vom,anorexie,diareea; Dismicrobism intestial - conduce la dezvoltarea unor tulpini de pseudomonas,proteus,clostridii,candida,stafilococi;pacienii prezint prurit anal,candidoze orale sau vaginale,enterocolite cu stare de oc i deces; Se leag de calciul din oase i dini la copii; Dac se administreaz n timpul sarcinii se depun n mugurele dentar,produce decolorarea dinilor ,alterarea i displazia smalului dentar; Afecteaz ficatul mai ales n doze mari iv; Acidoz tubular renal,retenie azotat n cazul folosirii de preparate expirate; Tromboflebit (iv) ,durere foarte intens (im); Fotosensibilizare (demeclociclina) i tulburri vestibulare (vertij,ameeli,G CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

V mai ales,n cazul dozelor mari (200-400 mg/zi) de minociclin; CLORAMFENICOLUL Este un antibiotic puternic inhibitor al sintezei proteice; Se leag reversibil de subunitatea 50 S ribozomal; Inhib peptidil-transferaza prima etap a sintezei proteice; Acioneaz bacteriostatic; Spectrul este unul larg (bacterii G-pozitive i G-negative,aerobe i anaerobe); Este eficace pe ricketsii i mai puin pe chlamidii; H.influenzae,N.meningitidis i unele tulpini de Bacteroides sunt extrem de sensibile efectul este bactericid; Rezistena se datoreaz producerii de acetiltransferaz enzim care inactiveaz cloramfenicolul; Farmacocinetic CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Dozele sunt 50-100 mg/kg/zi; Se absoarbe rapid i complet dup administrea oral;

Sub form de cloramfenicol palmitat (promedicament) se hidrolizeaz n organism i elibereaz cloramfenicol; Cloramfenicol succinat pentru administre injectabil; Se distribuie larg n toate lichidele i esuturile organismului; Atinge concentraii ridicate n LCR i creier concentraii egale cu cele plasmatice; Traverseaz uor membranele; Se metabolizeaz ndeosebi prin glucurono-conjugare (n ficat); Se elimin sub form de conjugai i n parte nemodificat pe cale renal; Cantiti mici se elimin prin bil i scaun; Dozele vor fi ajustate n caz de insuficien hepatic; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS n prezent cloramfenicolul este utilizat mai rar; Motivele sunt: toxicitatea crescut,rezistena microbian,exist alternative mai favorabile; Infecii grave cu ricketsii (tifos); Meningita cu meningococ n caz de alergie la penicilin; Meningita cu pneumococ rezistent la penicilin; Infecii occulare; Este ineficace n infecii cu chlamidii; Efecte adverse Grea,vom diaree ocazional;la copii mai rar; Candidoz bucal sau vaginal; Anemia aplastic rar,apare ca o reacie de idiosincrazie;apare mai frecvent dup utilizarea prelungit;este ireversibil i fatal;expresia toxicit hematogene suprim sinteza celulelor roii; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS La nou-nscui procesele de glucorono-conjugare sunt insuficiente; Din acest motiv,cloramfenicolul,n doze de 50 mg/kg/zi,determin sindromul cenuiu vrsturi,stare flasc,hipotermie,colaps,oc i coloraia cenuie a tegumentelor nu se va administra la aceti pacieni;eventual, reducerea dozelor; Inhib enzimele microsomale responsabile de metabolizarea unor medicamente: crete conc.plasmatic a fenitoinei,tolbutamidei,clorpropamidei i a warfarinei;

Ca i alte bacteriostatice,cloramfenicolul,antagonizeaz efectul bactericid al penicilinelor,aminoglicozidelor ;

STREPTOGRAMINELE Quinupristina (Streptogramina B) i Dalfopristina (Streptogramina A); Se combin n proporie de 30:70; Combinaiea este eficace pe cocii G-pozitivi tulpini de streptococ MDR, CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Stafilococi,tulpini de S.pneumoniae rezistente la penicilin,E.facium (nu i pe E.fecalis); Dozele sunt de 7,5 mg/kg la fiecare 8-12 ore pe cale iv; Se metabolizeaz rapid,se elimin major pe cale digestiv; Inhib CYP3A4 responsabil de metabolizarea waefarinei,astemizol,terfenadin,diazepamcisaprid,ciclosporin; Este aprobat pentru infecii cu staficlococi,tulpini de E.faecium restente la vancomicin; Efectele adverse durere la locul injeciei,sindrom milagie-artralgie;

OXAZOLIDINDIONE O nou clas de antibacteriene; Linesolida este activ pe stafilococi,streptococi,enetrococi, coci anaerobi Gpozitivi,tulpini de Corinebacterium i Lysteria monocitogenes; Acioneaz bacteriostatic;pe streptococi efectul este bactericid; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS n vitro este eficace pe Mycobacterium tuberculosis; Inhib sinteza proteic bacterian se leag de subunitatea 50 S a ARN (site 23 S); Toxicitate hematologic uoar i reversibil; Are o Bd de 100 % dup administrarea oral; Dozele sunt de 600 mg de 2 ori pe zi,oral sau iv; Este indicat n penumonii nosocomiale,infecii cutanate (E.faecium); Este un chimioterapic de rezerv pentru infecii cu bacterii G-pozitive MDR;

SULFAMIDE (SULFONAMIDE) Structural se aseamn cu acidul para-aminobenzoic (PABA); Se obin prin diverse substituii la nucleul de baz care este sulfanilamida;

Acioneaz prin inhibiia sintezei de acizi nucleici bacterieni; Inhib competitiv ncorporarea PABA n acidul folic bacterian; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Spre deosebire de mamifere ,germenii ,sensibili la sulfamide ,nu pot folosi acidul folic exogen trebuie s-l sintetizeze; Sulfamidele blocheaz sinteza acidului folic ntr-o etap precoce inhib DH-pteroatsintetaza; I. PABA + Pteridina (baz azotat) ACIDUL DIHIDROPTEROIC II. ACIDUL DIHIDROPTEROIC + ACIDUL GLUTAMIC ACIDUL DIHIDROFOLIC III. ACIDUL DIHIDROFOLIC ACID TERAHIDROFOLIC Spectrul antibacterian: bacterii G-pozitive i G-negative,Nocardia,Chlamydia trachomatis i unele protozoare; Sunt active i pe unele tulpini de E.coli,klebsiella,shigella,salmonella i enterobacter; Stimuleaz creterea richetsiilor; au efect slab asupra anaerobilor; n asociere cu inhibitori de DHF reductaz ,acioneaz sinergic; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Celulele mamiferelor (i ale unor bacterii) nu posed enzimele care asigur sinteza folailor plecnd de la PABA; Deci ,aceste celule nu sunt afectate de sulfamide; Rezistena la sulfamide mecansime posibile: supraproducie de PABA; sulfamidele au afinitate sczut pentru enzimele implicate n sintez;alterarea permeabilitii pentru sulfamide; Farmacocinetic Sulfamidele se mpart n 3 clase principale: 1.Sulfamide orale absorbabile (sulfizoxazol,sulfametoxazol,sulfadoxina) 2.Sulfamide orale neabsorbabile (sulfasalazina) 3.Sulfamide topice (sulfacetamida,mafenid,sulfadiazina argentic) Sulfamidele care se absorb se mpart ,n funcie de T1/2 ,n 3 clase: cu durat scurt,intermediar i lung de aciune; Ele se absorb n stomac i intestin; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS

Se distribuie pe larg n organism; Ptrund bine n esuturile i lichidele organismului,inclusiv n creier i LCR; Traverseaz placenta i ajung la ft; Se leag variabil,ntre 20 i 90 % ,de proteinele plasmatice; Concentraia plasmatic eficace este 40-100 mcg/ml; Concentraiile maxime se obin dup 2-6 ore; Se metabolizeaz ,parial,prin acetilare i glucurono-conjugare,n ficat; Se excret pe cale renal,prin filtrare glomerular; Indicaii terapeutice Sulfamidele sunt folosite mai rar,ca medicaie singular; Foarte multe tulpini de coci G-pozitivi (streptococ,pneumococ i stafilococ),G-negativi (meningococ) sunt rezistente n prezent;nainte aceste tulpini erau sensibile; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Combinaia TMP-SMZ este de ales n: pneumonia cu Pneumocystis jiroveci (carinii),toxoplasmoza,nocardioz i,ocazional ,n alte infecii bacteriene; 1.Sulfamide absorbabile Sulfizoxazolul i SMZ infecii urinare; Sulfadiazina + pirimetamina toxoplasmoza acut; este neceesar suplimentarea cu acid folinic 10 mg/zi pentru diminuarea efectelor supresoare asupra mduvei hematogene; Sulfadoxina (durat lung) + pirimetamina = Fansidar malarie; 2.Sulfamide neresorbabile Sulfasalazina (Salazopirina) rectocolita ulcero-hemoragic,enterite i alte afeciuni inflamatorii intestinale,poliartrita reumatoid; 3.Sulfamide topice (locale) Sulfacetamida sub form de colire i unguent conjunctivite bacteriene i trahom (adjuvant); CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Mafenidul (Sulfamylon) n aplicaii locale pe suprafeele arse; este folosit limitat pentru c se poate absorbi;poate produce acidoz metabolic (inhib anhidraza carbonic); Sulfadiazina argentic este mai puin toxic,este indicat n arsuri;

Efectele adverse nafara sulfamidelor antibacteriene exist i alte cteva clase de medicamente cu alte utilizri clinice precum: sulfonilureele antidiabetice,unele diuretice,diazoxidul (anti-HT) pot produce alergii ncruciate; Cele mai frecvente manifestri febr,erupii cutanate,dermatite exfoliative,fotosensibilitate,urticarie,grea,vrsturi,diaree; Stomatite,conjuntivite,hepatita,tulburri ale hematopoezei; Sindrom Stevens-Johnoson afeciune grav,potenial letal;const n leziuni cutaneomucoase grave;poate apare dup folosirea sulfamidelor; Sulfamidele precipit n urin cristalurie,hematurie; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Pentru evitarea cristaluriei hidratare eficient,bicarbonat de sodiu (pentru alcalinizarea urinii); Nefrite alergice,nefroz; Tulburri hematologice anemie aplastic sau hemolitic (la cei cu deficit de G6-PDH),granulocitopenie,trombocitopenie; Icter nuclear la nn (sunt cid n sarcin);

TRIMETOPRIMUL (TMP) Inhib DHF- reductaza i mpiedic sinteza ATHF; Efectul asupra DHF-reductaze la mamifere este de 50 000 ori mai slab; Rezistena se poate instala rapid,pentru foarte multe bacterii; Se absoarbe bine din intestin,se distribuie bine n esuturi,ptrunde i n LCR; Este mai liposolubil dect SMZ (cu care se asociaz n raport de 1:5); Realizeaz concentraii foarte mari n lichidul prostatic i secreiile vaginale; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Are eficacitate antibacterian marcat n infeciile cu aceste localizri; Se poate administra singur,100 mg de 2 ori/zi,n infecii ale tractului urinar; TMP + SMZ (1:5) combinaie extrem de eficace,n foarte multe infecii: 1.Pneumonii cu Pneumocystis carinii 2.Infecii cu Shigella 3.Infecii sistemice cu Salmonella

4.Infecii de tract urinar 6.Prostatite 7.Infecii cu tulpini de Stafilococcus aureus - M-rezistente 8.Infecii respiratorii cu pneumococ,Hemophillus,Moraxella catarrhalis i Klebsiella pneumoniae (nu i Mycoplasma) n prezent ,cca 30 % din tulpinile de E.coli ( ITU) i unele tulpini de pneumococ sunt rezistente la TMP-SMZ; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Dozele pe cale oral sunt 160/800 mg la fiecare 12 ore n ITU,prostatite; Se poate folosi i pentru profilaxia ITU recurente la femei; La copii,pentru ITU, infecii cu shigella i otite,doza este 8 mg/kg/zi TMP i 40 mg/kg/zi SMZ; Se poate administra i n perfuzie iv,n forme severe de pneumonie cu Pneumocystis ; Sepsis bacterian cu tulpini de enterobacter i Serratia MDR (iv); Febr tifoid,ITU (iv); Efecte adverse Tulburri ale mduvei hematogene; Febr,erupii cutanate,leucopenie,diaree,creterea transaminazelor,hiperK i hipo Na la cei cu SIDA i pneumonie cu Pneumocystis;

CHINOLONE I FLUORCHINOLONE CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Sunt analogi fluorurai de sintez ai acidului nalidixic (chinolon); Sunt eficace pe bacterii G-pozitive i G-negative; Mecanism de aciune inhib topoizomeraza II (giraza,ADN-giraza) i IV; ADN-giraza asigur o supraspiralare a ADN bacterian,l menine ntr-o form mai strns rezult un ADN funcional; Inhibiia subtipului IV altereaz procesul de diviziune celular; Acidul nalidixic (gen.I-a) este activ n ITU; Fluorchinolonele mai noi (ciprofloxacina,levofloxacina) au un efect antibacterian mai larg sunt indicate n infecii i cu alte localizri; Au o foarte bun aciune pe germenii G-negativi aerobi;

Unele au aciune i pe cocii G-pozitivi; Fluorchinolonele de generaie mai recent (gen.aII-a) ciprofloxacina,enoxacina,lomefloxacina,levofloxacina,ofloxacina i pefloxacina sunt foarte active pe germenii G-negativi; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Pe bacterii G-pozitive eficacitate este moderat bun; Ciprofloxacina este cea mai activ pe G-negativi,mai ales pe Ps.aeruginosa; Levofloxacin mai ales pe S.pneumoniae; Gen.a-III-a gatifloxacina,gemifloxacina i moxifloxacina sunt active pe coci Gpozitivi (pneumococ); Unele sunt active n pneumonii atipice cu mycoplasme i chlamidii,pe tulpini de legionella i Mycobacterium; Se absorb bine pe cale oral; Se distribuie bine n esuturi i lichide; Absorbia este diminuat de prezena cationilor (antiacide); Se elimin major prin filtrare glomerular i secreie tubular; Indicaii terapeutice Infecii urinare cu germeni -MDR,mai ales Pseudomonas; CHIMIOTERAPIA ANTIINFECIOAS Boli diareice (shigella,salmonella,E.coli); Infecii ale esuturilor moi,infecii osteoarticulare,infecii respiratorii i intraabdominale cu germeni - MDR (mai puin norfloxacina); Infecii gonococice (ciprofloxacina,levofloxacina),cervicite i uretrite; Fluorchinolone respiratorii levo-,gati-,gemi- i moxifloxacina - sunt indicate n pneumonii atipice,infecii ale cilor respiratorii joase; Efecte adverse Sunt foarte bine tolerate; Ocazional tulburri digestive (G,V,D); Cefalee,insomnie,ameeli,erupii cutanate; Prelungirea intervalului QT; Afectarea cartilagiilor artropatii;

Nu se vor folosi de rutin la pacieni sub 18 ani.