FarmacoCinetica I FarmacoGenetica

USMF NicolaeTESTEMITANU Catedra farmacologie & farmacologie clinic Lucia URCAN

Dr. Med., conf. universitar

 Definitii si discutii cu referire la parametrii FC Factorii ce influenteaza : * absorbtia * distributia * metabolismul * excretia Cum acestea influenteaza efectul terapeutic. / Farmacogenetica

Continutul Lectiei

FARMACOCINETICA
(PHARMACON medicament, KINEO a mica) este o ramur a farmacologiei care se ocup cu studiul proceselor ce asigur micarea i transformarea medicamentelor prin mediile biologice ale organismului viu i anume, ea caracterizeaz mecanismele de absorbie, distribuie i depozitare, biotransformare i eliminare a medicametelor din organism, studiind dependena de aceste procese a eficacitii i gradului de tolerare a lor.

Procesele farmacocinetice schematic pot fi exprimate n felul urmtor: Doza medicamentului Calea de administrare Concentraia plasmatic a medicamentului

absorbia distribuia

Concentraia tisular a medicamentului

Concentraia medicamentului la locul de aciune

biotransformarea
metabolizarea hepatic i tisular

eliminarea
cile de eliminare a medicamentului

Farmacocinetica :termeni
Calea de administrare Absorption /Cp Distribution/ Vd Metabolismul/Biotransformarea Legarea de Proteinele plasmatice Excretia/Clearance-ul T1/2 (Half-life) Toxicitatea, etc.....
6

Absorption Distribution Metabolism Excretion

7

Absorbia.
Pentru a influena asupra organismului medicamentele, ca regul, trebuie s treac printr-un ir de membrane biologice: pielea, mucoasele, pereii capilarelor, structurile celulare.

Absorption
Route

Distribution

Enteral
oral sublingual

Parenteral IV

Topical
transdermal inhalation

Absorption Systemic circulation

Absorption
9

Drug at the site of Administration

1 . ABSORPTION drug in tissues (INPUT) Drug in plasma metabolites in tissues 2. DISTRIBUTION 3. METABOLISM 4. ELIMINATION (OUTPUT) Drug & metabolites in urine, feces, or bile

Cile de administrare a medicamentelor Medicamentele pot fi introduse in organism prin diverse ci de administrare, n dependen de proprietile lor i scopul teapiei. Calea de administrare n mare msur determin viteza apariiei efectului, durata i puterea lui, spectrul i gradul de exprimare a efectelor adverse. i n genere de calea de administrare n mare msur depinde va ajunge medicamentul la locul de aciune sau nu.

 Se deosebesc urmatoarele ci de administrare a medicamentelor:

Fr afectarea cutanat: A. prin tubul digestiv (enterale) oral (per os) sublingual rectal intrabucal B. topic cutanat ocular n ductul auditiv extern C. intracavitare inhalatorie intranazal intrauretral intravaginal Cu afectarea cutanat: A.intravasculare intravenos intraarterial intracardiac B.extravasculare intramuscular subcutnat intrasternal C.intracavitare intraperitoneal intrapleural intrapericardiac intraarticular intraventricular subarahnoidian

Routes of Drug Administration

- Determined primarily by the properties of the drug 2 MAJOR ROUTES OF DRUG ADMINISTRATION 1. Enteral 2. Parenteral

ENTERAL ROUTS
A. ORAL B. SUBLINGUAL

C. RECTAL

PARENTERAL routes

IV / intravascular
IM / intramuscular SC / subcutaneous

 Administrarea medicamentelor pe cale oral

Avantajele:

Dezavantaje:

este cea mai comod i fiziologic cale de administrare pentru pacient (din punct de vedere al autoadministrarii). este util pentru asigurarea unui tratament de durat. pot fi administrate cele mai diverse forme medicamentoase (comprimate, pulberi, drajeuri, soluii, emulsii, tincturi etc.). pot fi administrate medicamente cu aciune iritant.

nu este calea cea mai avantajoas in cazul strilor de urgen (efectul apare mai lent comparativ cu administrarea intravenoas). biodisponibilitatea medicamentelor este foarte variabil (fiind influenat de aciditatea gastric, enzimele digestive i hepatice, alimente, starea mucoasei tubului digestiv i activitatea peristaltismului etc). Nu este posibil la paciei aflai n stri comatoase, cu vom, cu crize convulsive i la sugari.

La administrarea sublingual efectul se instaleaz rapid, substanele medicamentoase nimeresc direct n circuitul sistemic evitnd primul pasaj hepatic i influena asupra lor a enzimelor i aciditii gastrice. Un neajuns al acestei ci de administrare este nghiirea unei cantiti mici de substan medicamentoas datprat salivaiei permanente. Pe cale rectal se administreaz substanele n cazurile imposibilitii administrrii lor pe cale peroral (afeciuni grave ale tubului digestiv, stri de vom, convulsii, com) Pe cale rectal, datorit vascularizrii specifice a aceste regiuni,substanele medicamentoase preponderent evit pasajul hepatic nimerind direct n circuitul sistemic.

Routes of Drug Administration

1. ENTERAL A. ORAL most common route of administration - Most variable - most complicated pathway - Cheapest - Non - invasive [NOTE: most drugs are absorbed in the GIT & encounter the liver before they are distributed into the general circulation]

Routes of Drug Administration

1. Enteral B. SUBLINGUAL - Placement under the tongue - Allows the drug to diffuse into the capillaries & therefore to enter the systemic circulation Advantage: the drug bypasses the intestine & liver & thus avoids 1st pass metabolism

Routes of Drug Administration

1. Enteral c. Rectal - Useful if the drug induces vomiting if given orally or if the patient is already vomiting - Drainage of the rectal region bypasses the portal circulation - Similar to the sublingual route, it prevents the destruction of the drug by intestinal enzymes or by the low pH in the stomach [note: commonly used to administer anti emetic agents]

PARENTERAL routes

IV / intravascular
IM / intramuscular SC / subcutaneous

3. Others a. Inhalation - Provides a rapid delivery of a drug across a large surface area of the

Routes of Drug Administration

mucus membranes of the respiratory and the pulmonary epithelium

Effect is as rapid as IV injection For gaseous drugs

Routes of Drug Administration

3. Others b. Intranasal - Through the nose
eg. : desmopressin, salmon calcitonin, cocaine

Routes of Drug Administration

. Others c. Intrathecal, intraventricular - Introducing drugs directly into the cerebrospinal fluid / CSF Eg., amphotericin B

Routes of Drug Administration

3. Others d. Topical - Is used when a local effect of a drug is required

- Eg., clotrimazole, atropine

Routes of Drug Administration

3. Others e. Transdermal - This route of administration achieves systemic effects by application of drugs to the skin, usually by using a transdermal patch. - Rate of absorption varies markedly - Eg., nitroglycerin

 Injectabil sunt administrate substanele medicamentoase care nu se absorb sau se descompun n tubul digestiv. Aceste cai de administrare sunt utile n strile excepionale pentru acordarea unui ajutor de urgen. Toate soluiile preconizate administrrii prin injecie trebuie sa corespund urmtoarelor cerine: s fie sterile; s fie ct mai apropiate de izotonice; s fie apirogene; s posede un grad nal de stabilitate.

La

administrarea intravenoas efectul apare imediat. Este posibil administrarea preparatelor n stri de urgen i incontien. Este posibil administrarea a unor cantiti mari de substan medicamentoas. Nu se administreaz intravenos: soluiile uleioase (embolie grsoas), suspenziile (tromboz), soluiile hipotonice (hemoliz) Mai des apar reaciile adverse.
Intramusular se poate de administrat soluiile uleioase, suspenziile, soluile hipotonice. Nu se adminitreaz soluiile hipertonice (necroza esuturilor) i soluiile iritante.

Mecanismele de transport a medicamentelor prin membranele celulare: Transportul simplu (pasiv) are loc fra utilizarea mecanismelor de transport i fr consum de energie. Transportul specializat (activ) care decurge cu ajutorul mecanismelor de transport i uneori cu consum de energie. La rndul sau transportul simplu este divizat n: filtrare, difuziune simpl iar transportul specializat n: difuziune facilitat, difuziunea de schimb, transportul activ, pinocitoza.

 Filtrarea - trecerea cu apa, a

moleculelor de medicament (hidrosolobile cu mas molecular mic), prin porii membranari, n direcia gardientului de concentraie, fr utilizarea mecanismelor de transport i fr consumul de energie.

 Difuziunea simpl - trecerea

moleculelor de medicament (liposolubile, neionizate) prin stratul bilipidic membranar, n direcia gardientului de concentraie, fr utilizarea mecanismelor de transport i fr consumul de energie.

1. Passage of an uncharged drug through a membrane: A drug passes through membranes more readily if it is uncharged.
A.Diffusion of the nonionized form of a weak acid through a lipid membrane. B.Diffusion of the nonionized form of a weak base through a lipid membrane.

 Difuziunea facilitat - trecerea

moleculelor de medicament prin stratul bilipidic membranar, n direcia gardientului de concentraie, cu utilizarea mecanismelor de transport, dar fr consumul de energie.

 Difuziunea de schimb -

transportul n celul a unei substane, iar din celul a altei, folosind acela sistem transportor.

 Transportul activ - trecerea

moleculelor de medicament (ionizate) prin stratul bilipidic membranar, n sens opus direciei gardientului de concentraie, cu utilizarea mecanismelor de transport, i cu consum de energie.

 Pinocitoza - nglobarea

(endocitoza) de catre vezicolele membranare a (picaturilor mari) de substane medcamenoase cu transportarea lor catre partea opus a membranei i eliminarea (exocitoza) n spaiul citoplasmatic al celulei

Factorii ce influeneaz absorbia medicamentelor:

Dependeni de subsana medicamentoas sructura chimic masa molecular constanta pKa i gradul de ionizare gradul de liposolubilitate doz proprietile fizico-chimice.

Dependeni de pacient
- pH mediului
- timpul utilizrii alementelor, componena i cantitatea i calitatea lor - starea fiziologic a tubului digestiv (starea secretelor i fermenilor digestivi) - starea peristaltismului intestinal - prezena patologiilor tubului digestiv i organismului - starea vascularizrii tubului digestiv - utilizarea asciat a medicamentelor cu influen asupra funciilor tubului digestiv - vrst.

tiind prorietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase i caracteristica ptrunderii xenobioticului prin diferite bariere tisulare, se poate de prevzut, cum unul sau alt preparat se va absorbi n snge, distribui n organe i esuturi i elimina din organism. Prin cercetri speciale a fost determinat ca nivelul disocierii (ionizrii) substanelor se poate determina cu ajutorul formulei lui Henderson-Hasselbah:
pentru acizi slabi: b. pentru baze slabe: lg
forma neionizata pKa pH forma ionizata

lg

forma ionizata pKa pH forma neionizata

Dup cum vedei, tiind pH-ul mediului i pKa substanelor (sunt tabele speciale) putem dup logaritmul calculat s determinm gradul de ionizare a medicamentului, iar aceasta nseamn, gradul lui de absorbie din tubul digestiv i eliminarea lui prin rinichi la diferite nivele a pH-ului urinei.

Distribuia substanelor medicamentose

Dup absorbie substanele medicamentoase nimeresc, de regul, n circuitul sanguin sistemic, iar apoi sunt distribuite n organe i esuturi. Caracterul distribuiei substanelor medicamentase este determinat de o mulime de factori, n dependen de care medicamentele vor fi distribuite uniform sau neuniform.

Absorption

Distribution
Factors affecting

Metabolism

Low albumin

Problems with: Heart Circulation Diabetes

Bound drugs are pharmacologically inactive because the drugprotein complex is unable to cross cell membranes.

41

n sistemul sanguin majoritatea substanelor medicamenoase formeaz complexe medicament+protein de diferit duritate. Mai impportante sunt legturile cu albuminele plasmatice i n msur mai mic cu alfaglicoproteide. n rezultatul acestor legturi substanele medicamentoase vor circula cu sngele sub dou fracii: legate cu proteinele plasmatice i fracia liber. Fracia legat a substanelor medicamentoase formeaz un depou temporar (rezervor) aa numit extracelular. Substanele legate sunt lipsite de capacitatea de a traversa membranele biologice. Numai sub form liber substanele medicamentoase vor ajunge la locul de aciune a lor i vor declana efectele specifice.

 Liposolubilitatea substanelor medicamentoase determin capacitatea lor de a penetra prin barierele biologice. Substanele neionizate liposolubile uor penetreaz prin membranele biologice i sunt distribuite n toate mediile lichide ale organismului. Penetrarea multor substane prin bariera hematoencefalic este destul de dificil, din cauza particularitilor de structur a sistemului de capilare de la acest nivel. Mai nti de toate endoteliul este lipsit de pori iar prezena elementelor gliale de pe suprafaa extern a endoteliului joac rolul unei membrane lipidice suplimentare. Permiabilitatea barierei hematoencefalice crete n uneile stri patologice (creterea presiunii osmotice a plasmei sanguine, procese inflamatorii la acest nivel).

 Deaceea viteza apariiei i amplitud efectului depind de gradul de legare dintre medicamente i proteine i duritatea acestor legturi exemplu este glicozidul cardiotonic (digitoxina), care se leag cu proteinele plasmatice la 97%. Dup utilizarea acestui medicament intern el i manifest aciunea tocmai dup 5-7 ore. i invers, un alt glicozid (strofantina) slab se leag de proteinele plasmatice i efectul se instaleaz peste cteva minute.

Factorii ce influeneaz distribuia medicamentelor

gradul de liposolubilitate a substanelor medicamentoase; prezena barierelor histohematice; gradul de legare cu proteinele plasmatice; intensitatea circuitului sanguin regionar; prezena strilor patologice ale organismului; proprietile fizico-chimice a medicamentelor i afinitatea lor fa de esuturile specifice (depozitarea). utilizarea unor medicamente n asociere

 Dup distribuie medicamentele pot: inretaciona cu locurile de aciune i provoca apariia complexului de efecte farmacologice; pot fi metabolizate sub aciunea fermenilor adecvai; s se modifice spontan, transformndu-se n alte substane active. pot s se elimine din organism n stare neschimbat.

 n organismul uman majoritatea substanelor medicamentoase sunt supuse unor modificri sau biotransformrii. Termenul biotransformare (sau metabolizare, sau transformare) cuprinde un complex de modificri fizico-chimice i biochimice ale substanelor medicamentoase, care asigur transformarea lor n compui mai simpli, ionizai, mai polari i respectiv hidrosolubili, care mai uor sunt eliminai din organism.

 Se deosebesc 2 tipuri de reacii de biotransformare a substanelor medicamentoase n organism: nesintetic (transformarea metabolic) asigurat de reaciile de oxidare, reducere, hidroliz. Sintetic asigurat de reaciile de cohjugare, acetilare i metilare.

Remediu medicamentos

Transformarea metabolic oxidare reducere hidroliz

1.Biotransformarea substanelor medicamentoase

Conjugarea
cu acidul glucuronic cu acidul sulfuric cu aminoacizii cu glutationul metilare acetilare

Metabolii i conjugai
Excreia

 Reaciile transformrii metabolice sunt prezentate ca I faz a biotransformrii a substanele medicamentoase dup care ele -i pierd radicalii activi i devin inactive. n stare inactiv ele trec n a II-a faz a biotransformrii- conjugarea . n procesul de conjugare particip o serie de enzime: glucuroniltransferaze, sulfotransferaze, metiltransferaze, glutationil-S-transferaze care asigur reaciile de metilare, acetilare, sulfatare etc.

n urma transforrii metabolice i conjugrii, substanele medicamentoase, de regul, i pierd activitatea biologic, devin polare i hidrosolubile, deci pierd capacitatea de a penetra prin membranele biologice i ca rezultat sunt eliminate din organism prin diverse ci de eliminare.

 A fost observat c, sub aciunea unor substane medicamentoase se dezvolt o inducie (cretere) sau o depresie (diminuare) a sintezei proteinelor enzimatice a ficatului. n calitate de inductori sunt cunoscute peste 200 de substane medicamentoase: barbituricele (fenobarbital, hexobarbital), cofeina, etanolul, nicotina, neurolepticele, difenhidramina, chinina, niketamid, rifampicina, grizeofulvina, diazepam, fenilbutazona o mulime de compui clorurai pesticide i insecticide.

 Inhibitori sunt: anestezicele locale, remediile antiaritmice beta-blocante (propranololul, pindolol), cimetidina, cloramfenicolul, eritromicina, paracetamol, acid acetilsalicilic, metronidazol, izoniazida, clofibrat, disulfiram, remediile anticolinesterazice, inhibitorii MAO. Aceste medicamene utilizate n asociere vor prelungi efectele medicamentelor.

 Cile de baz a excreiei medicamentelor sunt: rinichii, ficatul, tubul digestiv, plmnii, pielea, glandele salivare, glandele sudoripare, laptele matern. n plan clinic mai important este calea renal de eliminare.

Excreia
Drugs are primarily excreted by the kidneys In order for drugs to be excreted they need to become hydrophilic Excretion of drugs can be affected by the urinary pH How the drug is excreted can influence prescribing decisions
Which BNF appendix relates to patients ability to excrete?
55

Asupra vitezei de eliminare a substanelor medicamentoase pot influena un ir de factori: pH urinei prezena unei patologii renale sau patologiilor asociate cu dereglri hemodinamice sistemice i hidroelectrolitice (insuficiena cardiac, ciroza hepatic), gradul de cuplare cu proteinele plasmatice, proprietile fizico-chimice ale substanelor medicamentoase (liposolubilitatea i gradul de ionizare a lor), vrsta pacienilor, utilizarea asociat a unor substane medicamentoase (diuretice osmotice, furosemid).

Parametrii farmacocinetici
Biodisponibilitatea reflec cantitatea de substan activ nemodificat ajuns n circuitul sanguin din doza iniial de medicament, administrat pe o anumit cale de administrare i viteza acestui proces.

2. Concentraia plasmatic reflect fracia liber de medicament ajuns la locul de aciune capabil s provoace efectele farmacologice.

3. Volumul aparent de disribuie este un volum ipotetic (imaginar) de lichid n care substana medicamentoas este distribuit uniform avnd concentraie egal cu cea plasmatic.

4. Timpul de njumtire este timpul n care concentraia plasmatic a substanei medicamentoase se micoreaz la 50% din cantitatea de medicament introdus.

T1/2 Half Life of Drugs

Drug excretion is commonly expressed in terms of half life (t1/2) This is the time required for the concentration of the drug in the plasma to decrease by one-half of its initial value Drug half life is variable and can be long or short Subsequent doses are given to raise the concentration levels to a peak In theory, the optimal dosage interval between drug administration is equal to the half-life of the drug

61

5. Clearance-ul exprim rata de excreie a substanelor medicamentoase din plasma sanguin pe o anumit cale de eliminare ntru-un anumit interval de timp. Se evideniaz clearance-ul renal, plasmatic, total. Temenul de eliminare a substanelor medicamentoase include ambele procese: biotransformarea i excreie. Pentru o mulime de substane medicamentoase viteza de eliminare depinde de concentraia plasmatic a lor (cu ct concentraia plasmatic este mai mic cu att viteza de eliminare este mai mic). Un aa tip de eliminare a medicamentelor corespunde unei cinetici de ordinul I (ntr-o unitate de timp se elimin o anumit cantitate de medicament). Un numr mai mic de medicamente (etanolul, fenitoina) se elimin dup o cinetic de ordinul 0. Viteza eliminrii dup o aa cinetic nu depinde de concentraia plasmatic a substanelor medicamentose, ntr-o unitate de timp se elimin o cantitate stabil de medicament (de exemplu timp de 1 or se elimin 7-10 g de etanol curat). Acest lucru apare din cauza saturrii organismului cu fermenii ce metabolizeaz aceste substane.

TEST! A patient with renal impairment, taking a renally excreted drug, will require which ONE of the following?

Dose reduction Dose increase Same dose

63

TEST! Care din urmtoarele enunuri descrie biodisponibilitatea ?

C m ajuns n circuitul sanquin sistemic Cm care a trecut primul pasaj hepatic Cm absorbit din TGI

64

 Farmacogenetica

este un compartiment al farmacologiei care studiaz influena factorilor eriditari asupra reactivitii organismului ca rezultat la aciunea substanelor medicamentoase administrate. Cu alte cuvinte este un compartiment al farmacologie care studiaz aciunea medicamentelor asupra organismului n prezena unor dereglri enzimatice congenitale (enzimopatii). Enzimopatie este o dereglare anomalic congenital (lips, diminuare sau accelerare) a activitii unor enzime ale organismului.

Insuficiena congenital a colinesterazei plasmatice. Ca rezultat este diminuat metabolizarea unei substane medicamentoase miorelaxante curarizante (suxametoniu). n condiii obinuite suxametoniul, ca rezultat al relaxrii diafragmei i muchilor intercostali, provoac o apnee timp de 5-7 minute. n rezultatul metablizrii insuficiente a lui durata apneei se prelungete pn la 4-6 ore i mai mult. Dificitul enzimei glucozo-6-fosfat dehidrogenazei, apare o eritroliz intravascular la utilizarea remediilor antimalarice (clorochinei, primachinei), acidului acetilsalicilic, acidului nalidixic, cloramfenicolului, furazolidonei etc. Dificitul enzimei date provoac o scdere a cantitii glutationului redus din structura membranelor eritrocitare, ca rezultat ele devin mult mai fragile la aciunea substanelor sus numite.
.

FG
Insuficiena catalazelor din esuturile organismulului la unele persoane, provoac lipsa efectului specific (de formare a spumei pentru curirea plgilor) la prelucrarea plgilor cu peroxidul de hidrogen. Insuficiena N-acetiltransferazei hepatice ca rezultat este diminuat metabolizarea remediului - antituberculos hidrazidei acidului isonicotinic (isoniazid). Persoanele cu astfel de enzimopatie sunt numii acetilizatori leni. Ca rezultat dup o singur administrare a isoniazidei, cu urina se elimin 6-7% din cantitatea medicamentului administrat. La aceti pacieni apar: ameeli, cefalee, greuri, vom, dureri retrosternale, iritabilitate, insomnie, tahicardie, polineurit

V mulumesc pentru atenie i....... SPOR LA MUNC!!!