CURS 8 RASPUNSUL IMUN UMORAL Generalitati -la baza raspunsului imun umoral declansat de antigenele timodependente sta o cooperare

e celulara la care participa 3 clase (categorii) de celule: 1.APC (mai ales celule dendritice) 2.limfocite cu rol imunoregulator (T ! amplifica "#$ % Ts ! in iba "#$) 3.limfocitele efectorii (limfocite & care se transforma in plasmocite si produc #g) Principiul RIU -antigenele timodependente pot fi corpusculare sau solubile -patrund intratisular si sunt captate de APC (mai ales celulele dendritice si mai putin macrofage) -sunt prelucrate de APC' care formeaza epitopi (mici fragmente antigenice) pe care ii e(pun la suprafata membranei' legati de )*C -comple(ul epitop-)*C este prezentat limfocitelor cu imunoregulator -la comple(ul APC-+T %s se ataseaza +&' care se acti,eaza' de,enind plasmocite -plasmocitele formeaza #g' care prezinta situsuri combinati,e pentru Ag' complementare conformatiei sau configuratiei spatiale a antigenului inductor -cooperarea celulara este bidirectionala: apar semnale centrifuge (catre APC spre limfocite) si centripete (dinspre limfocite catre APC) Secventa de activare RIU propriu-zis -participa APC' +T si +& -APC realizeaza o selectie clonala a limfocitelor T -in urma selectiei apar acti,area si e(pansiunea clonala a +T -+T determina acti,area +&' care se transforma in plasmocit si sintetizeaza anticorpi Secventa de retrocontrol -determinata de acti,area +Ts (realizata mai tarziu) -+Ts elibereaza o serie de substante in ibitorii' care deprima acti,itatea +&' +T -prin acest proces se pre,in doua reactii nefa,orabile ale "#$: 1. se e,ita e(pansiunea clonala e(agerata 2. se e,ita formarea unei cantitati mari de Ac -intre cele doua sec,ente se stabileste un ec ilibru fin -. omeostazia "#$ Secventa de activare RIU propriu-zis -cooperarea celulara din "#$ nu se desfasoara niciodata intr-o singura etapa -. APC' +T si +& nu coopereaza niciodata spontan' ci doar in etape succesi,e -acest lucru se datoreaza faptului ca cele 3 tipuri de celule nu au aceeasi localizare in organism: APC sunt in tesuturi' +T se afla in ariile timodependente ale organelor limfoide secundare (paracorticala ganglionilor' teaca periarteriolara interna a splinei)' +& se afla in ariile bursodependente ale organelor limfoide secundare (corticala ganglionilor' teaca periarteriolara e(terna a splinei) -APC recunosc antigenul' il capteaza si il proceseaza si apoi migreaza catre ariile timodependente ale /+0' unde prezinta Ag catre +T -+T se acti,eaza' iar dupa un anumit inter,al de timp se desprind de la locul cooperarii si incep sa migreze' trecand din aria timodependenta in aria bursodependenta al aceluiasi organ limfoid si coopereaza cu +& -+& de,ine plasmocit si secreta #g specifice

Antigenul timodependent -este format dintr-o parte carrier (parte suport) la care se asociaza unul sau mai multi determinanti antigenici conformationali ( aptena) -pot fi solubile sau corpusculate -sunt captate de APC non& (dendriticele si' intr-o masura mai mica' macrofagele)' care le transporta spre /+0 Cooperarea celulara -APC prezinta' prin atasarea de )*C' partea carrier a Ag catre +T ' ceea ce determina o cooperare cogniti,a intre cele doua -cooperarea cogniti,a este desa,arsita de o cooperare non-cogniti,a' realizata prin #+1 produs de APC -+T trece apoi in aria bursodependenta' transformandu-se in acest timp in limfoblast T -antigenul nati, a1unge si el in ariile bursodependente ale /+0' ca urmare a drena1ului lic idului interstitial -. este recunoscut de +& antigen specifice' strict dupa partea aptenica -+& se acti,eaza semnificati, (dar nu total)' iar dupa un anumit inter,al de timp incepe sa migreze (ramanand insa in aria bursodependenta)' transformandu-se morfologic in limfoblast & -apare o cooperare cogniti,a si non-cogniti,a intre limfoblastii T si & -cooperarea cogniti,a: limfoblastul & 1oaca rol de APC (a,and molecule )*C)' care prezinta Ag prin partea sa carrier catre limfoblastul T' acesta recunoscandu-l prin TC" -. +T se acti,eaza complet -cooperarea non-cogniti,a: limfoblastul T elibereaza di,erse categorii de #+' care stimuleaza limfoblastul & -limfoblastul & migreaza de la locul cooperarii' ramanand in cadrul aceleiasi arii bursodependente2 in acest timp se transforma din limfoblast in plasmocit Precizari -in cadrul "#$ participa toate categoriile de APC (initial non& si apoi +&) -in cadrul acestui raspuns' +& indeplinesc trei functii ma1ore: recunosc antigenul' prezinta antigenul si produc anticorpi -in cadrul "#$' antigenul este recunoscut in intregime: partile aptenice sunt recunoscute de catre +&' iar parea carrier este recunoscuta de +T Cooperarea dintre LTh si APC -are loc in ariile timodependente ale /+0 -aceasta cooperare trece prin doua subetape: etapa cogniti,a si non-cogniti,a 3tapa cogniti,a -prezinta cooperari antigen-nespecifice si antigen-specifice' primele fiind cele nespecifice a.cooperarile Ag-nespecifice: -. se realizeaza prin cupluri de adeziune celulara de linia # (C42 de pe +T si +5A3 de pe APC) si ## (+5A1 de pe +T* si #CA) de pe APC) -. afinitatea dintre receptorii cuplului de linia # este foarte mare' asa ca se formeaza legaturi numeroase si stabile -. legaturile realizate prin cuplurile de linia a ##-a sunt mai putin puternice -. aceste legaturi se realizaza indiferent de prezenta sau nu a unui Ag

b.cooperarile Ag-specifice -. realizate intre comple(ul )*C-epitop de pe APC si comple(ul TC"-C43 de pe +T -. pentru ca adeziunile Ag-nespecifice sunt foarte stranse' moleculele )*C si TC" au timp sa difuzeze in lateralul membranei' pana cand apar fata in fata in fanta dintre cele doua celule -. cooperarea dintre cele doua comple(e declanseaza semnale acti,atoare ce determina acti,area +T ' caracterizata printr-o intensificare a fosforilarilor -. se fosforileaza lantul beta al +5A1' ceea ce determina modificari ale conformatiei sale2 acest lucru creste intens si brusc afinitatea +5A1 pentru #CA) 3tapa non-cogniti,a -importanta pentru ca simpla recunoastere a epitopului de catre TC" nu este suficienta pentru acti,area +T la un ni,el corespunzator pragului declansarii "#$ -se realizeaza prin #+1 secretata de APC -#+1 e(ista intr-o forma solubila (complet e(ocitata2 fara functii imunologice' fiind doar un mediator proinflamator) si intr-o forma membranara (e(pusa pe membrana APC)' care nu este situata pe orice ,ersant al APC' pentru a se e,ita acti,area intamplatoare a unor +T antigennespecifice prezente local -la contactul dintre #+1 membranar si +T apar semnale acti,atoare care stimuleaza genele pentru factori mitotici si pentru #+ 2 si receptorul #+2 -+T incep sa produca si sa elibereze #+2 si e(pune si receptorul pentru #+2 (C4 26) pe membrana -. celula se autoacti,eaza in sens autocrin' de tip TC"-li7e -principala consecinta a acti,arii +T este transformarea in clase de +T (0ub)clasele de +T -nu sunt celule preformate -fenotipic' sunt identice intre ele -. e(prima C48 si C429 -se diferentiaza prin tipurile de #+ secretate -+T na:,e: +T imature' aflate la primul contact cu antigenul2 contin in genomul lor toate genele necesare sintezei #+' dar toate' inafara de #+2' sunt in ibate -. produc doar #+2' in cantitati foarte mari -. +T -p (producatoare de #+2)2 +T -p raman in contact cu APC si se transforma intr-o forma maturata intermediar -. +T -zero- (produc cantitati reduse din toate #+: #+2' #+3' T;5' #5;-gamma' #+8' #+6' #+<=#+1> etc. -. cantitatile sunt prea mici pentru a putea fi folosite in "#$)2 +T -zero- se matureaza in mai multe forme' in functie de natura antigenului si mai ales dupa prezenta%absenta +& in cadrul cooperarilor celulare -daca +& nu sunt prezente in nicio etapa' +T -> se transforma in +T -1' care amplifica "#C prin cantitati mari de #+2'3 T;5-alfa' #5;-gamma etc. -daca +& sunt prezente in cadrul cooperarii' +T -> se transforma in +T -2' care amplifica "#$' prin cantitati mari de #+8'6'<'1> etc. -transformarea +T -> se realizeaza prin e(cludere reciproca (+T -1 si 2 se in iba reciproc) -+T -1 are efect apoptotic pe +T -2 prin #5;-gamma -+T -2 are efect apoptotic pe +T -1 prin #+ 1> -aceasta in ibitie reciproca este foarte importanta' pentru ca fiziologic' "# este fie umoral' fie celular #nterleu7inele a.#+2: -. pe langa efectele autocrine pe +T -p' are si efecte paracrine pe +&' +Tc' +n7 prin efectele TC"-li7e (pe +T) sau &C"-li7e (prin +&) -. poate determina doua tipuri de raspunsuri' in functie de sursa de #+2 -. daca este produsa de +T -1' atunci acti,eaza doar "#C

-. daca este produsa de +T -p' atunci e posibil sa stimuleze "#$ primare ("#$ ce apar la primul contact cu antigenul) b.#+8 -. stimuleaza "#$ secundare' la contacte ulterioare cu acelasi antigen -. stimuleaza acti,area unui numar mai mare de +& -. stimuleaza cresterea numarului de )*C ## de pe APC -. stimuleaza productia de #g? si in iba productia de #g)' prin mecanismul de s@itc (comutare izotipica) c.#+6 -. stimuleaza "#$ secundar in mucoase -. determina producerea #gA' in iband #g)' prin mecanismul de s@itc Cooperarea dintre limfoblastii T si -are loc in zonele bursodependente ale /+0 -are o etapa cogniti,a si non-cogniti,a 3tapa cogniti,a -contacte Ag-specifice realizate prin prezentarea si recunoasterea antigenica -rol de APC este limfoblastul & care' prin moleculele )*C ##' prezinta Ag' prin partea lui carrier' catre TC" -acest contact determina semnale acti,atoare ce acti,eaza gene pentru interleu7ine -in stadiul de limfoblast' celulele stabilesc contacte si prin receptori caracteristici pentru acest stadiu -. C48> de pe +& si C48>+ de pe +T -semnalele se transmit dinspre +T catre +&' determinand acti,area genelor pentru receptori ai di,erselor #+ -astfel' +& ,a a1unge sa e(prime receptori pentru #+ produsi de +T 3tapa non-cogniti,a -realizata prin atasarea #+ produse de +T pe membrana +& -determina acti,area completa a +& la stadiul de plasmocit' care produce anticorpi -tipul anticorpilor depinde de 3 elemente care se conditioneaza reciproc: 1. numarul de contacte cu Ag 2. tipul de limfoblast T (care conditioneaza tipul de #+ eliberata) -. la primul contact cu antigenul' +T este de tip p -. se produce doar #+2 -. se fac anticorpi #g) % la un contact ulterior' +T este de tip 2 -. se produce #+8 -. se fac anticorpi #g?