Transplantul cu celule steam Transplantul de celule stem este modalitatea de inlocuire a celulelor stem ale primitorului In functie de sursa

celulelor stem avem 2 tipuri de BMT: Autolog Allogeneic Celula stem hematopoietica (HSC) este definita ca o celula cu a ilitatea de a reconstitui am ele linii mieloide si limfoide Caracteristicile necesare: reinnoire si pluripotenta !nitatile formatoare de colonii: !nits Colon"#forming (C$!) nu pot reconstitui hematopoie%a C$! granuloc"te#monoc"te C$! mega&ar"oc"te C$! er"throid' urst#forming unit (B$!) er"throid Antigenul C()* este o proteina transmem ranara de tipul +' inalt ,#glico%ilata -.primata in primul rand de catre celulele hematopoietice progenitoare' si de endoteliul vascular/ -.presia la suprafata a C()* este reglata in cursul de%voltarii' si invers proportionala cu stadiul de diferentiere -.presia C()* este pierduta dupa stadiul de progenitor anga0at Semnificatia functionala a C()* pe celulele progenitoare hematopoietice nu este cunoscuta C()* in endoteliul vascular se leaga de 1#selectin Caracteristicile celulelor stem umane (HSC) -.presia antigenelor de suprafata 2o%itiv C()*#po%itiv C(+))#po%itiv Sla po%itiv Th" + (C(345)' c#&it (C(++6) 7egativ C()8' C())' mar&erii celulelor T si B' C(6+' H1A#(9 9olul H1A in HSCT Compati ilitatea tisulara este determinata genetic prin genele din complexul major de histocompatibilitate (MHC) 1a om se numeste sistemul H1A' fiind codat la nivelul genelor cr :' lantul scurt Antigenele H1A sunt e.primate codominant +/ Clasa I ; #A' #B' #C 2/ Clasa II ; #(9' #(<' #(2

9olul de a pre%enta peptidele antigenelor celulelor T' deci in imunitatea specifica mediata celular

Clasa I 1antul alfa codat de MHC cr : 1antul eta#2#mg codat de cr += Clasa II Sunt heterodimeri din lant alfa si eta Su regiunea (9 pre%inta un nivel aditional prin gena (9B > re%ulta +2 antigene Sistemul H1A este: Cel mai polimorfic locus din genomul uman 9olul de a pastra diversitatea e.trem de mare necesara recunoasterii antigenelor de catre sistemul imun: +/ Clasa I > pre%inta Ag catre limfocitele T supresor citoto.ice C(8? C()? 2/ Clasa II > pre%inta antigenele de catre celulele pre%entatoare de Ag (A2C): celule dendritice' celule B' celule T activate' macrofage limfocitelor T helper C(*? C()? Tipi%area H1A 1. Metoda serologica 9e%olutie sla a Identificarea cu alloser monospecific a antigenelor de tip A si B 7ecesita limfocite via ile 2. Metoda moleculara Identificarea prin 2C9 a secventelor de nucleotide din A(7 Se efectuea%a in doua etape: de re%olutie mica si de re%olutie mare Sursele pentru HSC: Maduva osoasa a fost considerata istoric ca principalul re%ervor de HSC si o sursa accesi ila pentru celule stem neanga0ate Sangele periferic constituie in acest moment principala sursa pentru HSC > o concentratie mare de HSC anga0ate Cordonul om ilical > principala sursa de viitor pentru HSC BMT din M/,/: +5 to += ml@&g sau 2/= (5/) # +2/5) A +58 celule@&g recipient@donator BMT din sange periferic: 2/= A +5: celule@&g recipient@donator BMT din cordon om ilical: +55 ml (*2 # 282 ml) sau =/2 A +56 celule@&g recipient@donator BMT autolog 9epre%inta inlocuirea celulelor stem cu celule stem proprii selectionate dupa tratamentul de conditionare Celulele stem sunt criopre%ervate dupa colectare Aplicatii: leucemii acute' limfoame' mielom multiplu' tumori solide BMT allogeneic:

 9epre%inta inlocuirea celulelor stem cu celule stem non#self' de la donator compati il H1A (onatorii pot fi: Inruditi 7einruditi > incidenta du la a BCH( Surse: Maduva osoasa > in special la oli nonmaligne Sange periferic > revenire mai rapida a numarului de neutrofile' dar se asocia%a cu incidenta crescuta a BCH( cronicaD se prefera la oli maligne Cordon om ilical > incidenta sca%uta a BCH( dar reconstituire tar%ie a hematopoie%eiD se prefera la pacienti cu compati ilitate sca%uta fata de donator neinrudit Conditionarea in BMT: +/ Chimioterapie do%e inalte ( usulfan' ciclofosfamida' melphalan' fludara ina' etc/) ?@# +/ 9adioterapie totala a corpului ; Single dose 6'=#8 B" ; (o%a fractionata ) %ile total +5#+* B" ; (o%a hiperfractionata * %ile total +*#+= B" , iective ma0ore: +/ 9eali%area spatiului li er 2/ Imunosupresia )/ -radicarea olii Tipuri de condtionare: Mieloa lativ 7onmieloa lativ Succesul transplantului depinde de eficienta cu care celule stem circula' cresc si migrea%a catre nisa/ (upa transplantul autolog' este necesar un numar minim de celule C()*? pentru a preveni regenerarea intar%iata a neutrofilelor si plachetelor (upa transplantul allogenic' imunosupresia adecvata este necesara pentru prevenirea re0etului de grefa Imunosupresia se poate reali%a folosind regimuri mieloa lative sau non# mieloa lative/ Administrarea precoce a limfocitelor T de la donator este esentiala pentru prevenirea re0etului de grefa' chiar atunci cand este administrat un numar mare de celule C()*?/ $i.area (EengraftmentF) cu succes a unei grefe este definita prin pre%enta in sangele periferic a unui numar de neutrofile peste 5/= A +54@1/ E9ataF de succes depinde de: 7umarul de celule stem (mai ales continutul in celule C()*?)

 Modalitatea de o tinere a maduvei in ca%ul transplantului autolog $olosirea sau nu a factorilor de crestere $olosirea sau nu a MTG pentru prevenirea olii grefa#contra#ga%da -secul transplantului poate fi datorat urmatorilor factori: Administrarea unui numar insuficient de celule stem To.icitate medicamentoasa Infectii (CMC) 2entru tranplantul allogenic > re0etul de grefa ,prirea medicamentelor si tratarea infectiilor poate uneori restaura functia grefei/ 9e0etul de grefa este rar (su +#2H) dupa transplatul allogen de la donator inrudit H1A#compati il/ 9iscul de re0et depinde de: (epletia de limfocite T in grefa Compati ilitatea H1A incompleta Intensitatea regimului de conditionare si de imunosupresie posttransplant Imuni%area ga%dei pretransplant impotriva alloantigenelor donatorului 7umarul de celule stem pre%ente in grefa Toxicitatea regimurilor medicamentoase de conditionare (epinde de: Intensitatea regimului mieloa lativ folosit Starea medicala a pacientului (pretransplant) $olosirea posttrasnplant a unor imunosupresoare de tip: MTG' CS2' amfotericina B/ (esi in pre%ent se studia%a eneficiile potentiale ale transplantului nonmieloa lativ (cu to.icitate mai redusa)' pentru pacientii cu risc redus' pot fi o tinute re%ultate mai une cu regimuri mieloa lative/ Muco%ita orala apare la peste 45H din ca%uri' si de cele mai mute ori este nevoie de analge%ie cu narcotice iv continuu/ 9emisia survine dupa 2#) saptamani' cand se reface functia medulara/ Severitatea depinde de intensitatea regimului mieloa lativ si de folosirea MTG/ Complicatiile potentiale pot fi o structia cailor aeriene superioare sau penumonie de aspiratie/ Bastroenterita indusa de chimioterapie si iradiere determina greata' varsaturi' diaree' care pot persista 2#) saptamani dupa transplant/ -ste necesara montarea de linii venoase centrale pretransplant pentru administrarea de fluide' droguri' hiperalimentare > in perioada de muco%ita si gastroenterita/

 (isfunctia renala apare frecvent dupa transplantul de celule stem/ !nii factori pot favori%a aparitia insuficientei renale severe care necesita diali%a: Hiper iliru inemia 9etentia hidrica semnificativa dupa transplant' Administrarea de amfotericina B 7ivelul creatininei pretransplant peste 5/6 mg@dl/ Ciclosporina poate contri ui direct la disfunctia renala/ $unctia pulmonara poate limita cresterea do%ei terapiei mieloa lative: 2nemonita interstitiala idiopatica apare in 8 # +8H din ca%uri/ Clinic' apar: dispnee' tuse uscata' hipo.emie' infiltrate pulmonare difu%e/ To.icitatea este cel mai pro a il datorata TBI' dar pot contri ui si do%ele mari de C$S' B!' ischloroeth"l#nitrosourea/ 2acientii cu infiltrate pulmonare difu%e pot pre%enta oala oclu%iva venoasa pulmonara' cu raspuns favora il la corticosteroi%i/ Tratamentul pneumonitei interstitiale consta in suplimentarea aportului de o.igen si suport ventilator Supravietuirea este redusa ()H)' in special in ca%urile care necesita intu atie si ventilatie mecanica peste *8h (isfunctia hepatica prin oala veno#oclu%iva este cea mai frecventa cau%a de hiper iliru inemie' care apare in primele 25 de %ile de la transplant/ Incidenta olii veno#oclu%ive este de circa =5H' iar in +=H din ca%uri' forma este severa/ Histologic' apare distructia endoteliului vascular si a hepatocitelor din %ona a )a a acinului hepatic/ $actorii de risc pentru oala veno#oclu%iva severa sunt: Hepatita pretransplant' cu en%ime hepatice crescute Intensitatea regimului de conditionare: TBI I+) B" $olosirea Busulfanului 1imitarea administrarii C$S si B! scade incidenta olii veno#oclu%ive severe/ In studii necontrolate s#au raportat re%ultate favora ile folosind activatorul tisular al plasminogenului/ Totusi' riscul de sangerare poate uneori depasi eneficiul potential/ S#au o servat raspunsuri favora ile si la pacientii care au defi rotide' un compus polideo.iri onucleotidic cu activitate fi rinolitica si antitrom otica/ Complicatiile tardive ale terapiei mieloa lative pot include si: 7eopla%ii secundare Sterilitate Hipotiroidism Cataracta/

 (upa transplantul autolog de celule stem' se intregistrea%a un risc crescut de sindrom mielodispla%ic/ 1a copii pot apare deficite de crestere si de%voltare/

Boala grefa contra ga%da (BCH() Apare atunci cJnd sunt transferate limfocite diferite genetic intr#o ga%da compromisa imunologic' incapa ila sa respingK transplantul de la donator Stadiile iniLiale implica recunoaMterea antigenelor minore si ma0ore de histocompati ilitate de cKtre limfocitele T in transplantul donatorului Boala grefa contra ga%da acuta afectea%a in principal trei organe: 2ielea Tractul gastrointestinal $icatul Stage Skin Liver Gut 1 2 # + . .. ... .1 Rash <25% od! "iliru in #5$ 5%&mol'L Rash 25$5%% "iliru in 51$ od! 1%%&mol'L Rash )5%% od! "iliru in 1%1$ 25%&mol'L Generalised "iliru in er!throderma )25%&mol'L Stage 1$2 Stage # or $ Stage + or /one Stage 1 or Stage 2$# or Stage + or (iarrhoea )%.5L'd or *ersistent nausea (iarrhoea 1$ 1.5L'd (iarrhoea )1.5L'd Severe a dominal ,ith ullae *ain ileus /one Stage 1 Stage 20+ Stage +

2revenire: Imunosupresie farmacologica: ciclosporina ?@# metotre.at pana in %iua +85 (epletie celule T am ele tratament: corticosteroi%i (meth"lprednisolon sau prednison' 2 mg@&g@%i) este tratamentul standard ATB' dacli%uma ' rapam"cin' m"cophenolate mofetil' ABG#CB1 (C(+*6# specific mA )' si visili%uma psoralen si iradiere ultraviolet A pentru piele

eclomethasone orala nea sor a ila pentru tractul gastrointestinal sau analog de somatostatina # octreotide acetate BCH( cronica =5 # :5 %ile pana *55 %ile dupa transplant Se corelea%a cu: gradul de compati ilitate primitor > donator: ))H frati H1A#identici *4H inruditi H1A#nonidentici :*H compati ili noninruditi Istoric de BCH( acuta 2rofila.ia BCH( cu corticoterapie Su clinical. 2istological evidence on screening io*sies ,ithout clinical signs or s!m*toms Limited 4xtensive lo, risk Localised skin or single organ involvement not re3uiring s!stemic thera*!. 5latelet count )1%% 6 1%7'Land extensive skin disease or other organ involvement re3uiring s!stemic thera*!. 5latelet count <1%% 6 1%7'L and extensive skin disease or other organ involvement re3uiring s!stemic thera*!.

4xtensive high risk

Tratament 2rednisone 4 # +2 luni ciclosporina si prednison Iradiere cu psoralen si ultraviolet A' photophere%a e.tracorporeala acid ursodeo."cholic pentru BCH( la ficat Talidomida > ineficienta Tratamentul complicatiilor infectioase Complicatii infectioase gram#positivi' streptococcus sau enterococcus' cca :5H dintre infectii post BMT Bacili gram#negativi 2acientii cu BCH( intestinal au risc de acteriemii Bermeni rari oportunisti: 1egionella (e/g/' 1/ pneumophila si 1/ micdadei)' 7ocardia' M"co acterium tu erculosis' M"co acteria atipice 2revenire prin administrare %ilnica de peniciline sau trimethoprim# sulfametho.a%ole pana la intreruperea imunosupresorului Infectii micotice Candida al icans 6+H Candida &rusei' Torulopsis gla rata' si Aspergillus Tratament cu:

 $lucona%ole' amfotericina B voricona%ole' posacona%ole' si caspofungin 2neumoc"stis :/8H # TM2#SMG To.oplasmo%a +#2H CNT,M-BA1,CI9!S > apare la 65H dintre recipienti CMC#seropositivi si )2H CMC#seronegativi > Banciclovir Herpes virusi: mucosita orala' infectii cutanate' esofagite' genital herpes' si pneumonia # ac"clovir