Biosinteza colesterolului

1
Steroizii aparin unui grup larg de compui naturali cu
structuri derivate de la izopren !
CH
2
H
2
C
CH
3
colesterol
(C
27
)
Squalen (C
30
)
HO
izopren
O mare parte din colesterolul existent n organismul uman provine din
biosintez endogen, nu din steridele alimentare exogene.
Principalul sediu al biosintezei colesterolului este FICATUL
Alte sedii importante ale sintezei de colesterol:
peretele intestinal
glandele productoare de hormoni steroizi :
cortex suprarenal
testicul
ovare
n organismul uman se sintetizeaz zilnic 1,5-2,0 g colesterol
Aportul exogen de colesterol este de aproximativ 0,3-1g /zi
Procesul de biosintez are loc n compartimentul citoplasmatic
extramitocondrial, iar cele mai multe dintre enzimele care intervin n acest
proces sunt localizate n reticulul endoplasmatic (RE)
Biosinteza colesterolului
3
Experimentele cu acetat radiomarcat au demonstrat sinteza
squalenului i a colesterolului n ficatul de obolan
HO
colesterol
acetat
CH
3
COO
-
squalen
Biosinteza colesterolului
K. Bloch, F. Lynen, J. Cornforth, G. Popjak, K. Folkers, 1950
K. Bloch i F. Lynen Premiul Nobel, 1965
Sinteza colesterolului are loc pornind de la acetatul activat existent n fondul
metabolic intracelular, procesul fiind consumator de NADPH+H
+
.
Cercetri cu izotopi radioactivi au artat felul n care sunt ncorporai n molecula
colesterolului atomii de carbon provenii din gruparea metil (M) i a celor provenii
din gruparea carboxil (C) a acetatului activat
4
BIOSINTEZA COLESTEROLULUI
3 ETAPE PRINCIPALE
I. Transformarea acetatului
activat n acid mevalonic
II. Transformarea
mevalonatului n squalen
III. Ciclizarea squalenului n
colesterol
5
CH
3
CH
3
CH
3
CH
2
CH
3
CH
2
CH
2
HOOC
CH
3
OH
C
O
~
SCoA C
O
~
SCoA +
HSCoA
HMG-CoA
sintetaza
C
O
C
O
~
SCoA +
C
O
~
SCoA
Acetoacetil-CoA
H
2
O
HSCoA
-hidroxi--metil
glutaril-CoA sintetaza
C
C
O
~
SCoA
-hidroxi--metil glutaril-CoA
( HMG-CoA)

*
*
I. ETAP, cuprinde urmtoarele subetape:
Reacie de condensare
simpl
Atac nucleofil la C
2
*
6
CH
2
CH
2
HOOC
CH
3
OH
CH
2
CH
2
HOOC
CH
3
OH
CH
2
CH
2
HOOC
CH
3
OH
C C
O
~
SCoA
-hidroxi--metil glutaril-CoA
( HMG-CoA)
H
H
HMG-CoA reductaza
NADPH
2
NADP
+
HSCoA
C C
O
H
C
NADPH
2
NADP
+
ACID MEVALONIC
CH
2
OH

ACID MEVALDIC
HMG-CoA reductaza
I. ETAP (continuare)
STATINE
Etap cheie,
reglatoare
7
CH
2
CH
2
HOOC
CH
3
O P
C CH
2
O
Mevalonat kinaza
3 ATP
3 ADP + Pi
3
5
O
O
OH OH
OH P P
O
II. ETAP
ACID MEVALONIC
CO
2
Pi
Acid 3-fosfo- 5
pirofosfomevalonic
(compus instabil)
Pirofosfat
mevalonat
decarboxilaza
H
2
C
CH
2
C H
3
H
3
C
CH
C H
3
C CH
2
O P P
Izopentenil pirofosfat
C CH
2
O P P
Dimetilalil pirofosfat
I zomeraza
Izopreni activi care se
izomerizeaz
8
II. ETAP (continuare)
Condensri succesive
Unitate izoprenic activ
head to tail
(cap-coad)
H
3
C
CH
C H
3
CH
2
H
2
C
C H
3
CH
2
C CH
2
O P P
Dimetilalil pirofosfat (5C)
C
O P P
Izopentenil pirofosfat (5C)
+
1'
4
PPi
H
3
C
CH
C H
3
CH
CH
3
C CH
2
Geranilpirofosfat (10C)
C CH
2
O P P
CH
2
1' 4
+
Izopentenil pirofosfat
PPi
CH
2
O
P P
Farnezilpirofosfat (15C)
1'
4
1
4'
1'
9
Farnesil pirofosfat
(15C)
+
Nerolidol pirofosfat
(15C)
NADPH + H+
NADP
+
2 PP
i
(un izomer al farnezil
pirofosfat)
Scualen
(30C)
1
1'
sau
1
1'
Formarea scualenului
Farnezol Accacia farneziana
Squalene izolat din ficatul de rechin
(genul Squalus)
head to head
10
III. ETAP: Ciclizarea scualenului
O
O H
O H
O H
2
3
4
1
10
5
6
7
9
8
12
11
13
14 15
16
17
O H
19
18
20
22
23
24
25
27
21 26
CH
3
Scualen
NADPH + H
+
NADP
+
O
2
Scualen 2,3-epoxid
Lanosterol
Zimosterol
Desmosterol
Colesterol
4
14
C
4
si C
14
3

8, 24
NADPH + H
+ NADP
+
NADPH + H
+
NADP
+
scualen
epoxidaz
lanosterol
sintaz
C
M
C
M
C
M
C
M
M
C
C
C M
C M
C
M
O H
M
M C
M
C
M
C
M
M M
11
20 reacii
NADPH
dependente
12
I. Etapa iniial n biosinteza colesterolului o constituie condensarea a dou molecule de
acetil-CoA cu formarea de acetoacetil~SCoA. Acest ultim compus se condenseaz cu o
nou molecul de acetil~SCoA, rezultnd astfel -hidroxi--metilglutaril~SCoA. Reacia
este catalizat de -hidroxi--metilglutaril sintetaz.
HMG-CoA este redus la acid mevalonic sub aciunea unei -hidroxi--metilglutaril~SCoA
reductaze, care este o enzim exclusiv NADPH
2
dependent. Reducerea poate trece printr-
o etap intermediar de formare a acidului mevaldic.
Formarea acidului mevalonic constituie etapa cheie, etapa reglatoare n biosinteza
colesterolului. Statinele sunt inhibitori competitivi ai HMG-CoA reductazei.
II. Etap: Acidul mevalonic sufer (sub aciunea unei mevalonat kinaze) o dubl fosforilare,
care conduce la formarea acidului 5-fosfomevalonic i a acidului 5-pirofosfomevalonic.
Formarea izopentenilpirofosfatului este precedat de o a treia fosforilare, cu formarea
prealabil a unui 3-fosfo-5-pirofosfomevalonat labil. Acesta se descompune rapid cu
eliberarea unui rest de acid fosforic i a unei molecule de CO
2
. Din reacie rezult
izopentenilpirofosfatul, compus cu structur izoprenoid denumit i izopren activ i care
constituie unitatea structural fundamental a compuilor izoprenoizi, ce se formeaz prin
condensarea unui numr mai mic sau mai mare de molecule de izopentenilpirofosfat.
Sub aciunea unei izopentenil-pirofosfat izomeraze specifice, izopentenilpirofosfatul se
izomerizeaz n dimetilalilpirofosfat.
Biosinteza colesterolului explicaii
13
Biosinteza colesterolului explicaii
O molecul de dimetilalilpirofosfat se condenseaz cu o molecul de
izopentenilpirofosfat formnd o molecul de geranilpirofosfat. La acesta se
adiioneaz o nou molecul de izopentenil-pirofosfat i rezult o molecul de trans-
farnesilpirofosfat. Farnesilpirofosfatul se izomerizeaz n nerolidolpirofosfat.
O molecul de farnesilpirofosfat se combin reductiv cu o molecul de
nerolidolpirofosfat, rezultnd hidrocarbura cu 30 atomi de carbon, scualenul. Din
reacie se elibereaz dou molecule de pirofosfat, iar reducerea este catalizat de
NADPH
2
.
III-a Etap- Ciclizarea squalenului: Sub aciunea unei enzime specifice, squalen
epoxidaz i n prezena oxigenului molecular, are loc ntr-o prim etap formarea
unui 2,3 epoxid al scualenului care ulterior, se ciclizeaz cu formare de lanosterol.
Procesul de ciclizare este complicat, implicnd deplasri de grupri metil, ioni de
hidrogen i electroni.
Sinteza colesterolului este un proces complex, consumator de energie !
SINTEZA ESTERILOR DE COLESTEROL la nivel tisular
Ficat
Intestin
Cortexul suprarenalelor
AcilCoA: colesterol acil transferaza
(ACAT)
Colesterol + Acil~SCoA
Colesterol esterificat + HS-CoA
Esterii de colesterol = form de depozitare a colesterolului liber
n esuturile organismelor superioare, colesterolul se gsete mai ales
sub form esterificat, la nivelul gruprii -OH din poziia 3
Defect enzimatic de ACAT => predispoziie la ATEROSCLEROZ
XANTELASME = depuneri de colesterol n pielea din vecintatea
unghiului intern al ochiului, n pleoape
PLCI ATEROMATOASE n arteriole
XANTOMATOZE = depuneri de colesterol masive n oase i piele
14
Colesterol + Lecitin
Colesterol esterificat + Lizolecitin
Lecitin: colesterol acil
transferaza (LCAT)
Plasm
SINTEZA ESTERILOR DE COLESTEROL la nivel plasmatic
Reacia are loc pe seama colesterolului liber ajuns n plasm dup
sintetizarea sa n ficat.
Existena colesterolului plasmatic mai ales sub form de esteri slab difuzibili
poate fi considerat ca un mijloc de aprare mpotriva depozitelor de colesterol
din esuturi (XANTELASME).
n condiii de homeostazie, raportul ntre colesterolul liber i cel esterificat =
0,65 0,75
15
PLASM ESUTURI
Lecitin
Colesterol
+
LCAT
Lizolecitin
Esteri de
colesterol
(Linoleat)
MEMBRAN
CELULAR
Esteri de
colesterol
Linoleat
Colesterol
liber
HSCoA
Esteri de
colesterol
ACAT
Oleil-CoA
+
16
Celulele preiau din snge
lipoproteinele de joas densitate
(LDL) prin endocitoz mediat
de receptori specifici.
Michael Brown i Joseph Goldstein
Premiul Nobel, 1989
18
particul LDL
receptor
LDL
lizozom
amino
acizi
lipide
endozom
colesterol
RE
Resinteza
receptorului
nucleu
Golgi
Apo B
Esteri de colesterol
18
Captarea intracelular a colesterolului
plasmatic prin endocitoz mediat de
receptori.
Receptorii recunosc specific apoB-100 din
particulele LDL circulante i iniiaz
procesul de endocitoz. Endozomul va
cuprinde att LDL ct i receptorul su.
El va fuziuna eventual cu un lizozom ce
conine enzimele de hidroliz ale esterilor
de colesterol. Moleculele de colesterol
liber i acid gras vor fi eliberate n citosol.
ApoB-100 va fi degradat la aminoacizii
componeni i eliberai n citosol, dar
receptorul LDL este resintetizat la nivelul
reticulului endoplasmic (RE) i asamblat
la nivelul aparatului Golgi i apoi trimis
la suprafaa celulei unde i reia funcia de
recunoatere i captare a LDL.
Colesterolul care intr n celule prin
aceast cale este incorporat n structurile
de membran sau este reesterificat sub
aciunea ACAT, pentru a fi stocat sub
form de particule lipidice citosolice.
Reglarea biosintezei de colesterol
Sinteza de colesterol este reglat att de concentraia intracelular de
colesterol ct i de ctre hormonii insulin i glucagon
Se face prin mai multe mecanisme, care acioneaz n principal asupra
enzimei HMG-CoA reductaza, dar i asupra receptorului de LDL
-La nivel transcripional
-La nivel post-translaional
19
Reglarea biosintezei
colesterolului
20
Excesul de colesterol
inhib transcrierea genei
pentru HMG-CoA
reductaz prin intermediul
SREBP (Sterol Regulatory
Element Binding Protein)
Excesul de colesterol inhib transcrierea genei
pentru HMG-CoA reductaz
Colesterolul se leag reversibil
de o protein cu rol reglator n
sinteza sterolilor (SREBP -
Sterol Regulatory Element
Binding Protein) din
membrana RE.
n absena
colesterolului SREBP
este separat i
scindat prin aciunea
proteazelor.
Un fragment solubil al
SREBP ajunge la nucleu
i activeaz transcrierea
genei pentru HMG-CoA
reductaz.
la nucleu
SREBP
Membrana RE
21
Reglarea biosintezei colesterolului
22
1. Glucagonul promoveaz fosforilarea
(inactivarea) HMG-CoA reductazei,
n timp ce insulina promoveaz
defosforilarea (activarea enzimei).
X reprezint metaboliii neindentificai
ai colesterolului care stimuleaz
proteoliza HMG-CoA reductazei.
2. Excesul de colesterol blocheaz
sinteza HMG-CoA reductazei
(transcrierea genei) prin blocarea
proteinei SREBP
3. Alte mecanisme:
- Excesul de colesterol activeaz ACAT,
care intensific esterificarea i
depozitarea colesterolului;
- Excesul de colesterol diminueaz
transcrierea genei care codific pentru
receptorul de LDL, i reduce astfel
captarea sa din circulaie.
Medicamente inhibitori de HMG-CoA reductaz STATINELE
sunt utilizate n clinic pentru a reduce biosinteza colesterolului
H
3
C
COOH
HO
O-SCoA
HMG-CoA
COOH
CH
3
OH
HO
O
O
CH
3
R
2
R
1
R
1
R
2

H H Compactin
CH
3
CH
3
Simvastatin (Zocor)
H OH Pravastatin (Prevacol)
H CH
3
Lovastatin (Mevacor)

In addition to decreasing LDL
cholesterol, statins decrease the
level of C-reactive protein in the
blood. C-reactive protein is a
marker of acute inflammation. Its
role in atherosclerosis is unclear.
Ridker et al., New Engl. J. Med.
325: 20 (2005)
Nissen et al., New Engl. J. Med.
352: 29 (2005)
23
Inhibiie competitiv!
24
Mecanismul de aciune
al statinelor
TRANSFORMRILE COLESTEROLULUI
COLESTEROL
I
II
III
IV
Steroizi
fecali
Eliminare
7-dehidrocolesterol
vitamina D
3
(colecalciferol)
Acizi
biliari

5
-Pregnenolona
Progesterona
Hormoni
estrogeni
Hormoni
androgeni
Hormoni
corticosteroizi
O H
1
2
3
4
5
6
7
8
9
10
11
12
13
14 15
16
17
18
19
20
21
22
23 25
26
27
A
B
C
D
I. FORMAREA STEROIZILOR FECALI
O H
O H
H
O H
H
Colesterol
2H
2H
Coprostanol (A/B cis)
Colestanol (A/B trans)
5
5

A B
A B
INTESTIN
Bacterii
intestinale
n intestinul
mamiferelor,
colesterolul poate fi
hidrogenat, sub
aciunea florei
microbiene
intestinale,
conducnd la
formarea de
colestanol, izomerul
trans i coprostanol,
izomerul cis,
compui care se
elimin prin fecale.
II. BIOSINTEZA VITAMINEI D
3
FICAT
O H
O H
CH
2
O H
Colesterol
7-dehidrocolesterol
(provitamina D
3
)
Colecalciferol
(vitamina D
3
)
NAD
+
NADH + H
+
h
5
6
7
PIELE
B
1
2
3
4
5
6
forma 5,6 cis
(15%)
forma 5,6 trans
(85%)
n ficat poate avea loc dehidrogenarea
enzimatic a colesterolului, cu introducerea unei
noi duble legturi n ciclul B, n poziiile 7-8.
Rezult astfel 7-dehidrocolesterolul, provitamina
D
3
, care, n piele, sub aciunea radiaiilor
luminoase se transform n vitamina D
3
IV. BIOSINTEZA HORMONILOR STEROIZI
CORTEX SUPRARENAL
GLANDE SEXUALE
O H
O H
CH
3
O
O
CH
3
O
Colesterol

5
-pregnenolona
PROGESTERONA
20 desmolaz
1. izomeraz
2. dehidrogenaz
C
C
3
5
17
20
22
4
3
5
17
+O
2
citocrom P450
Circa jumtate din colesterolul
sintetizat zilnic este transformat n
hormoni steroizi, la nivelul
cortexului suprarenal, al glandelor
sexuale masculine i feminine.
Colesterolul se transform n
progesteron, de la care deriv
hormonii estrogeni, androgeni,
corticosteroizi.
BIOSINTEZA HORMONILOR STEROIZI
(continuare)
O
CH
3
O
OH
O
O H
CH
2
-OH
O
O
O H
OH
PROGESTERONA
Testosteron
Cortizol
Estrona
(foliculina)
O
enzime specifice
enzime specifice
enzime specifice
17
3
4
17
17
17
C
C
GLANDE SEXUALE
CORTEX SUPRARENAL
Schema general a steroidogenezei
III. BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI
70-80% din colesterolul din organismele animale este transformat n acizi biliari
Acizii biliari sunt sintetizai n hepatocite, sunt eliberai n canaliculele biliare i
dup un tranzit prin vezica biliar (colecist) sunt deversai cu bila n duoden
FICATUL sintetizeaz aproximativ 0.5 - 1g de acizi biliari/24 ore
Acizii biliari sintetizai n FICAT:
Acidul colic
Acidul chenodeoxicolic
ACIZI BILIARI PRIMARI
3 7
O H OH
OH
COOH
3 7
O H
OH
COOH
Acidul colic
(acid 3-, 7-, 12- trihidroxicolanic)
12
Acidul chenodeoxicolic
(acid 3-, 7-, dihidroxicolanic)
21
20
24
23
22
BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI PRIMARI
FICAT
O H
O H
OH
3 7
O H
OH
H
Colesterol
7--hidroxilaza
NADPH+H
+
O
2
, cit P450
7--hidroxi-colesterol
NADP
+
NADPH+H
+
-izomeraza pentru C
3
-reductaza pentru
5
NADP
+
A/B cis
3- 7- dihidroxicoprostan
7
A B
5
5-
CYP7A1
3 7
O H
OH
H
3 7
O H
OH
OH
3 7
O H OH
OH
COOH
3 7
O H
OH
OH
COOH
A/B cis
3- 7- dihidroxicoprostan
12--hidroxilaza
3-, 7-, 12--trihidroxi
coprostan
Oxidare n catena lateral
Acid 3-, 7-, 12-
trihidroxicoprostanoic
12
12
12
A B
Acid colic
Ruperea cu oxidare a catenei laterale
21
20
22
23
24
3 7
O H
OH
COOH
Oxidare n catena lateral
Acid 3- 7- dihidroxicoprostanoic
Ruperea catenei laterale
Acid chenodeoxicolic
Acizii
biliari primari
FICAT
cu glicocolul
n FICAT acizii biliari sunt conjugai
cu taurina (H
2
N-CH
2
-CH
2
-SO
3
H)
BIOSINTEZA ACIZILOR BILIARI (continuare)
ACIZI BILIARI
SECUNDARI
n INTESTIN se formeaz acizii biliari secundari prin transformrile acizilor
biliari primari sub aciunea bacteriilor intestinale
Astfel, prin pierderea gruprii -OH din poziia C
7
:
din acidul colic se formeaz acid deoxicolic
din acidul chenodeoxicolic se formeaz acid litocolic
3 7
O H
OH
OH
COOH
3 7
O H
OH
COOH
12
Acid chenodeoxicolic
Acid colic
+ Taurin
+ Taurin
+ Glicin
+ Glicin
Acid glicocolic Acid taurocolic Acid glicochenodeoxicolic
Acid taurochenodeoxicolic
3
7
O H
OH
COOH
3
7
O H
COOH
12
Acid litocolic
deconjugare si
7--dexidroxilare
Excretie
Acid deoxicolic
circuit
enterohepatic
FICAT
INTESTIN
FORMAREA ACIZILOR BILIARI SECUNDARI
CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari (1)
Sintetizai n ficat, depozitai n colecist, acizii biliari ajung n intestin.
n intestin acizii biliari primari au rol extrem de important n procesul de
digestie i absorbie a lipidelor.
Au proprieti tensioactive
Faciliteaz emulsionarea grsimilor
Faciliteaz micelizarea grsimilor
Activeaz lipaza pancreatic
mpiedic precipitarea colesterolului i a acizilor grai
Influeneaz favorabil absorbia vitaminelor liposolubile
n segmentul distal al ileonului acizii biliari primari i cei secundari
sunt reabsorbii printr-un mecanism de transport activ, dependent
de Na
+
i se rentorc n ficat odat cu sngele portal.
n ficat acizii biliari sunt din nou conjugai i eliberai n colecist i
apoi n intestin.
Se realizeaz astfel un circuit enterohepatic al acizilor biliari
Un circuit enterohepatic dureaz circa 6 ore.
La fiecare tur a circuitului enterohepatic circa 10% din acizii biliari
scap reabsorbiei i sunt eliminai prin fecale. Aceast pierdere
net de acizi biliari reprezint o cale de excreie a colesterolului.
CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari (2)
Ridlon J M et al. J. Lipid Res. 2006;47:241-259
CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari
FICAT: acizi biliari primari
conjugati
Stocati in vezica biliara
INTESTIN:
acizii biliari
secundari
Reabsorbie i
transport prin
circulaia portal
Rezerv (pool)
de acizi biliari = 4,0 g
Pierdere fecala: 0,5 g/24h
Sinteza: 0.5 g/24 h
Acizi biliari
Sinteza: 0.5 g/24 h
Colesterol
FICAT: acizi biliari primari conjugai
vena porta
Rezerv (pool)
de acizi biliari = 4,0
grame
INTESTIN:
acizii biliari
secundari
Pierdere fecal:
0,5 g/24h
CIRCUITUL ENTEROHEPATIC al acizilor biliari
Frecvena recircularii:
6 8 ori/24h
Stocai n vezica biliar
Dac acizii biliari sunt eliminai n proporie mai mare pe cale
intestinal, se reduce debitul circuitului enterohepatic al acizilor
biliari i va fi stimulat transformarea unor cantiti mai mari de
colesterol n acizi biliari.
Administrarea oral de medicamente (rini schimbtoare de
ioni) care leag acizii biliari (colestiramina, colestipolul) i i elimin
din organism, este un procedeu de reducere a nivelului
colesterolului hepatic i implicit a colesterolemiei.
Medicamente care modific circuitul enterohepatic
al acizilor biliari
Mecanismul de aciune al sechestranilor de acizi biliari
Calculii biliari din colesterol
La nivel hepatic, alturi de acizi biliari, se secret colesterol (solubilitate
redus) i fosfolipide. Colesterolul este practic insolubil n mediu apos, dar
este ncorporat n micele complexe alturi de fosfolipide i acizi biliari,
raportul molar optim colesterol: fosfolipide fiind 1:1.
n cazul unui exces de colesterol, raportul este suprasaturat => colesterolul are
tendina de a cristaliza => este litogenic (formator de calculi biliari).
Administrarea oral a acizilor biliari (chenodeoxicolic i ursocolic) favorizeaz
dizolvarea calculilor de colesterol (se reduce excreia biliar a colesterolului
la nivel biliar i se dizolv calculii).
Aceast afeciune este mai frecvent la femei dect la brbai, fiind adesea
asociat cu obezitatea.
42
FORMAREA CORPILOR CETONICI
FORMAREA CORPILOR CETONICI
O cale metabolic secundar
de transformare a acetil-CoA
C H
3
C
O
C H
3
C
O
C H
3
C
O
CH
2
C
O
C H
3
C
O
CH
3
C
OH
CH
2
HOOC CH
2
C
O
~SCoA ~SCoA
Acetil~SCo
Acetil~SCoA
HS-CoA
~SCoA
Acetoacetil~SCoA
~SCoA
~SCoA
-hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG~SCoA)
H
2
O
+
+
COLESTEROL
(cale metabolic normal)
Acid acetilacetic
Acid -hidroxibutiric
Acetona
HMG-CoA sintetaza
tiolaza
FICAT
(Matrixul mitocondrial)
Cetogeneza = necesar
(fiziologic) n cantiti mici
(< 3 mg% n snge)
CORPI CETONICI
A
CH
3
C
OH
CH
2
HOOC CH
2
C
O
C H
3
C
O
C H
3
C
O
CH
2
COOH
C H
3
C
O
CH
3 C H
3
C
H
OH
CH
2
COOH
~SCoA
-hidroxi--metilglutaril-CoA (HMG~SCoA)
Acid mevalonic
COLESTEROL
Scindare
~SCoA
Acid acetilacetic
CO
2
Acetona
NADH
2
NAD
+
Acid -hidroxibutiric
HMG-CoA liaza
-hidroxi
Butirat-DH
Acetoacetat
decarboxilaza
Inaniie
DIABET
Cetoacidoza sangvin
Urin
Respiraie (aer expirat)
Piele
46
FORMAREA CORPILOR CETONICI
-comentarii-
Reprezint o cale secundar de transformare a acetil-CoA, rezultat n special din -oxidare
(i din metabolismul glucidic). Se desfoar n matrixul mitocondrial al hepatocitelor.
n mod normal acetil-CoA existent n fondul metabolic este utilizat att pentru obinerea
de energie ct i pentru diferite biosinteze, n funcie de necesitile celulei.
Acumularea de acetil-CoA n esuturi conduce la formarea de acetoacetil-CoA i apoi de
-hidroxi--metilglutaril-CoA. O parte din acesta este transformat n ficat, n corpi cetonici:
acid acetilacetic, acid -hidroxibutiric i aceton.
Din scindarea -metil--hidroxiglutaril-CoA rezult o molecul de acid acetilacetic, care sub
aciunea unei -hidroxibutirat dehidrogenaze, cu NADH
2
drept coenzim trece n acidul
-hidroxibutiric. Prin decarboxilare acidul acetilacetic formeaz acetona.
n condiii fiziologice ficatul sintetizeaz circa 200-300 mg corpi cetonici/zi. Acetia sunt
metabolizai pentru producerea de energie n esuturile extrahepatice (muchi scheletic,
miocard, rinichi) n cursul inaniiei (i chiar n creier n cursul inaniiei prelungite) pe baza
urmtorului mecanism: acidul acetilacetic, n prezena succinil-CoA i sub aciunea unei
tioforaze, se transform n acetoacetil-CoA i acid succinic, care intr n ciclul Krebs.
Acetoacetil-CoA, n prezena unei molecule de HS-CoA, conduce la formarea a dou
molecule de acetil-CoA, care intr n fondul metabolic.
Aceast modalitate de utilizare a corpilor cetonici implic o bun funcionare a diferitelor
etape ale ciclului acizilor tricarboxilici.
47
n anumite condiii diabet sau inaniie (cnd celula nu poate utiliza GLUCOZA pentru
producerea de energie, i utilizeaz n special acizii grai) producia hepatic de corpi
cetonici este exacerbat i depeste capacitatea de metabolizare a esuturilor
extrahepatice. Are loc o acumulare de corpi cetonici n snge, ceea ce conduce la
cetonemie i cetonurie, fenomene foarte caracteristice pentru diabet (cetoacidiza
diabetic). Acetona este un compus volatil i se elimin prin aerul expirat, prin piele, i
prin urin.
C H
3
C
O
CH
2
COOH
CH
2
C
O
CH
2
HOOC
C H
3
C
O
CH
2
C
O
CH
2
CH
2
HOOC COOH
C H
3
C
O
+
~SCoA
Tioforaza
+
~SCoA
Acetoacetil~SCoA
Acid acetilacetic
Succinil~SCoA
Acid succinic
HSCoA
~SCoA
Acetil~SCoA
2
Ciclu Krebs