Transplantul cu celule steam

Transplantul de celule stem este modalitatea de inlocuire a celulelor stem ale primitorului
In functie de sursa celulelor stem avem 2 tipuri de BMT:
Autolog
Allogeneic
Celula stem hematopoietica (HSC) este definita ca o celula cu ailitatea de a
reconstitui amele linii mieloide si limfoide
Caracteristicile necesare: reinnoire si pluripotenta
!nitatile formatoare de colonii: !nits Colon"#forming (C$!) nu pot reconstitui
hematopoie%a
C$! granuloc"te#monoc"te
C$! mega&ar"oc"te
C$! er"throid' urst#forming unit (B$!) er"throid
Antigenul C()* este o proteina transmemranara de tipul +' inalt ,#glico%ilata
-.primata in primul rand de catre celulele hematopoietice progenitoare' si de
endoteliul vascular/
-.presia la suprafata a C()* este reglata in cursul de%voltarii' si invers
proportionala cu stadiul de diferentiere
-.presia C()* este pierduta dupa stadiul de progenitor anga0at
Semnificatia functionala a C()* pe celulele progenitoare hematopoietice nu este
cunoscuta
C()* in endoteliul vascular se leaga de 1#selectin
Caracteristicile celulelor stem umane (HSC)
-.presia antigenelor de suprafata
2o%itiv
C()*#po%itiv
C(+))#po%itiv
Sla po%itiv
Th" + (C(345)' c#&it (C(++6)
7egativ
C()8' C())' mar&erii celulelor T si B' C(6+' H1A#(9
9olul H1A in HSCT
Compatiilitatea tisulara este determinata genetic prin genele din complexul
major de histocompatibilitate (MHC)
1a om se numeste sistemul H1A' fiind codat la nivelul genelor cr :' lantul scurt
Antigenele H1A sunt e.primate codominant
+/ Clasa I
; #A' #B' #C
2/ Clasa II
; #(9' #(<' #(2
+
; 9olul de a pre%enta peptidele antigenelor celulelor T' deci in imunitatea specifica
mediata celular
Clasa I
1antul alfa codat de MHC cr :
1antul eta#2#mg codat de cr +=
Clasa II
Sunt heterodimeri din lant alfa si eta
Suregiunea (9 pre%inta un nivel aditional prin gena (9B > re%ulta +2 antigene
Sistemul H1A este:
Cel mai polimorfic locus din genomul uman
9olul de a pastra diversitatea e.trem de mare necesara recunoasterii antigenelor
de catre sistemul imun:
+/ Clasa I > pre%inta Ag catre limfocitele T supresor citoto.ice C(8? C()?
2/ Clasa II > pre%inta antigenele de catre celulele pre%entatoare de Ag (A2C): celule
dendritice' celule B' celule T activate' macrofage limfocitelor T helper C(*?
C()?
Tipi%area H1A
1. Metoda serologica
9e%olutie slaa
Identificarea cu alloser monospecific a antigenelor de tip A si B
7ecesita limfocite viaile
2. Metoda moleculara
Identificarea prin 2C9 a secventelor de nucleotide din A(7
Se efectuea%a in doua etape: de re%olutie mica si de re%olutie mare
Sursele pentru HSC:
Maduva osoasa a fost considerata istoric ca principalul re%ervor de HSC si o sursa
accesiila pentru celule stem neanga0ate
Sangele periferic constituie in acest moment principala sursa pentru HSC > o
concentratie mare de HSC anga0ate
Cordonul omilical > principala sursa de viitor pentru HSC
BMT din M/,/: +5 to += ml@&g sau 2/= (5/) # +2/5) A +58 celule@&g
recipient@donator
BMT din sange periferic: 2/= A +5: celule@&g recipient@donator
BMT din cordon omilical: +55 ml (*2 # 282 ml) sau =/2 A +56 celule@&g
recipient@donator
BMT autolog
9epre%inta inlocuirea celulelor stem cu celule stem proprii selectionate dupa
tratamentul de conditionare
Celulele stem sunt criopre%ervate dupa colectare
Aplicatii: leucemii acute' limfoame' mielom multiplu' tumori solide
BMT allogeneic:
2
9epre%inta inlocuirea celulelor stem cu celule stem non#self' de la donator
compatiil H1A
(onatorii pot fi:
Inruditi
7einruditi > incidenta dula a BCH(
Surse:
Maduva osoasa > in special la oli nonmaligne
Sange periferic > revenire mai rapida a numarului de neutrofile' dar se asocia%a cu
incidenta crescuta a BCH( cronicaD se prefera la oli maligne
Cordon omilical > incidenta sca%uta a BCH( dar reconstituire tar%ie a
hematopoie%eiD se prefera la pacienti cu compatiilitate sca%uta fata de donator
neinrudit
Conditionarea in BMT:
+/ Chimioterapie do%e inalte
(usulfan' ciclofosfamida' melphalan' fludaraina' etc/)
?@#
+/ 9adioterapie totala a corpului
; Single dose 6'=#8 B"
; (o%a fractionata ) %ile total +5#+* B"
; (o%a hiperfractionata * %ile total +*#+= B"
,iective ma0ore:
+/ 9eali%area spatiului lier
2/ Imunosupresia
)/ -radicarea olii
Tipuri de condtionare:
Mieloalativ
7onmieloalativ
Succesul transplantului depinde de eficienta cu care celule stem circula' cresc si
migrea%a catre nisa/
(upa transplantul autolog' este necesar un numar minim de celule C()*? pentru
a preveni regenerarea intar%iata a neutrofilelor si plachetelor
(upa transplantul allogenic' imunosupresia adecvata este necesara pentru
prevenirea re0etului de grefa
Imunosupresia se poate reali%a folosind regimuri mieloalative sau non#
mieloalative/
Administrarea precoce a limfocitelor T de la donator este esentiala pentru
prevenirea re0etului de grefa' chiar atunci cand este administrat un numar mare de
celule C()*?/
$i.area (EengraftmentF) cu succes a unei grefe este definita prin pre%enta in
sangele periferic a unui numar de neutrofile peste 5/= A +54@1/
E9ataF de succes depinde de:
7umarul de celule stem (mai ales continutul in celule C()*?)
)
Modalitatea de otinere a maduvei in ca%ul transplantului autolog
$olosirea sau nu a factorilor de crestere
$olosirea sau nu a MTG pentru prevenirea olii grefa#contra#ga%da
-secul transplantului poate fi datorat urmatorilor factori:
Administrarea unui numar insuficient de celule stem
To.icitate medicamentoasa
Infectii (CMC)
2entru tranplantul allogenic > re0etul de grefa
,prirea medicamentelor si tratarea infectiilor poate uneori restaura functia
grefei/
9e0etul de grefa este rar (su +#2H) dupa transplatul allogen de la donator inrudit
H1A#compatiil/
9iscul de re0et depinde de:
(epletia de limfocite T in grefa
Compatiilitatea H1A incompleta
Intensitatea regimului de conditionare si de imunosupresie posttransplant
Imuni%area ga%dei pretransplant impotriva alloantigenelor donatorului
7umarul de celule stem pre%ente in grefa
Toxicitatea regimurilor medicamentoase de conditionare
(epinde de:
Intensitatea regimului mieloalativ folosit
Starea medicala a pacientului (pretransplant)
$olosirea posttrasnplant a unor imunosupresoare de tip: MTG' CS2'
amfotericina B/
(esi in pre%ent se studia%a eneficiile potentiale ale transplantului
nonmieloalativ (cu to.icitate mai redusa)' pentru pacientii cu risc redus' pot fi
otinute re%ultate mai une cu regimuri mieloalative/
Muco%ita orala apare la peste 45H din ca%uri' si de cele mai mute ori este nevoie
de analge%ie cu narcotice iv continuu/
9emisia survine dupa 2#) saptamani' cand se reface functia medulara/
Severitatea depinde de intensitatea regimului mieloalativ si de folosirea
MTG/
Complicatiile potentiale pot fi ostructia cailor aeriene superioare sau
penumonie de aspiratie/
Bastroenterita indusa de chimioterapie si iradiere determina greata' varsaturi'
diaree' care pot persista 2#) saptamani dupa transplant/
-ste necesara montarea de linii venoase centrale pretransplant pentru
administrarea de fluide' droguri' hiperalimentare > in perioada de muco%ita si
gastroenterita/
*
(isfunctia renala apare frecvent dupa transplantul de celule stem/ !nii factori pot
favori%a aparitia insuficientei renale severe care necesita diali%a:
Hiperiliruinemia
9etentia hidrica semnificativa dupa transplant'
Administrarea de amfotericina B
7ivelul creatininei pretransplant peste 5/6 mg@dl/
Ciclosporina poate contriui direct la disfunctia renala/
$unctia pulmonara poate limita cresterea do%ei terapiei mieloalative: 2nemonita
interstitiala idiopatica apare in 8 # +8H din ca%uri/
Clinic' apar: dispnee' tuse uscata' hipo.emie' infiltrate pulmonare difu%e/
To.icitatea este cel mai proail datorata TBI' dar pot contriui si do%ele
mari de C$S' B!' ischloroeth"l#nitrosourea/
2acientii cu infiltrate pulmonare difu%e pot pre%enta oala oclu%iva
venoasa pulmonara' cu raspuns favorail la corticosteroi%i/
Tratamentul pneumonitei interstitiale consta in suplimentarea aportului de
o.igen si suport ventilator
Supravietuirea este redusa ()H)' in special in ca%urile care necesita
intuatie si ventilatie mecanica peste *8h
(isfunctia hepatica prin oala veno#oclu%iva este cea mai frecventa cau%a de
hiperiliruinemie' care apare in primele 25 de %ile de la transplant/
Incidenta olii veno#oclu%ive este de circa =5H' iar in +=H din ca%uri'
forma este severa/
Histologic' apare distructia endoteliului vascular si a hepatocitelor din
%ona a )a a acinului hepatic/
$actorii de risc pentru oala veno#oclu%iva severa sunt:
Hepatita pretransplant' cu en%ime hepatice crescute
Intensitatea regimului de conditionare: TBI I+) B"
$olosirea Busulfanului
1imitarea administrarii C$S si B! scade incidenta olii veno#oclu%ive
severe/
In studii necontrolate s#au raportat re%ultate favoraile folosind activatorul
tisular al plasminogenului/ Totusi' riscul de sangerare poate uneori depasi
eneficiul potential/
S#au oservat raspunsuri favoraile si la pacientii care au defirotide' un
compus polideo.irionucleotidic cu activitate firinolitica si
antitromotica/
Complicatiile tardive ale terapiei mieloalative pot include si:
7eopla%ii secundare
Sterilitate
Hipotiroidism
Cataracta/
=
(upa transplantul autolog de celule stem' se intregistrea%a un risc crescut de
sindrom mielodispla%ic/
1a copii pot apare deficite de crestere si de%voltare/
Boala grefa contra ga%da (BCH()
Apare atunci cJnd sunt transferate limfocite diferite genetic intr#o ga%da
compromisa imunologic' incapaila sa respingK transplantul de la donator
Stadiile iniLiale implica recunoaMterea antigenelor minore si ma0ore de
histocompatiilitate de cKtre limfocitele T in transplantul donatorului
Boala grefa contra ga%da acuta afectea%a in principal trei organe:
2ielea
Tractul gastrointestinal
$icatul
Stage Skin Liver Gut
1 Rash <25% od! "iliruin #5$
5%&mol'L
(iarrhoea )%.5L'd
or *ersistent
nausea
2 Rash 25$5%%
od!
"iliruin 51$
1%%&mol'L
(iarrhoea 1$
1.5L'd
# Rash )5%% od! "iliruin 1%1$
25%&mol'L
(iarrhoea )1.5L'd
+ Generalised
er!throderma
"iliruin
)25%&mol'L
Severe adominal
,ith ullae *ain -
ileus
. Stage 1$2 /one /one
.. Stage # or Stage 1 or Stage 1
... $ Stage 2$# or Stage 20+
.1 Stage + or Stage + or Stage +
2revenire:
Imunosupresie farmacologica: ciclosporina ?@# metotre.at pana in %iua +85
(epletie celule T
amele
tratament:
corticosteroi%i (meth"lprednisolon sau prednison' 2 mg@&g@%i) este tratamentul
standard
ATB' dacli%uma' rapam"cin' m"cophenolate mofetil' ABG#CB1 (C(+*6#
specific mA)' si visili%uma
psoralen si iradiere ultraviolet A pentru piele
:
eclomethasone orala neasoraila pentru tractul gastrointestinal sau analog de
somatostatina # octreotide acetate
BCH( cronica
=5 # :5 %ile pana *55 %ile dupa transplant
Se corelea%a cu:
gradul de compatiilitate primitor > donator:
))H frati H1A#identici
*4H inruditi H1A#nonidentici
:*H compatiili noninruditi
Istoric de BCH( acuta
2rofila.ia BCH( cu corticoterapie
Suclinical. 2istological evidence on screening io*sies
,ithout clinical signs or s!m*toms
Limited Localised skin or single organ involvement not
re3uiring s!stemic thera*!.
4xtensive lo, risk 5latelet count )1%% 6 1%7'Land extensive skin
disease or other organ involvement re3uiring
s!stemic thera*!.
4xtensive high risk 5latelet count <1%% 6 1%7'L and extensive skin
disease or other organ involvement re3uiring
s!stemic thera*!.
Tratament
2rednisone 4 # +2 luni
ciclosporina si prednison
Iradiere cu psoralen si ultraviolet A' photophere%a e.tracorporeala
acid ursodeo."cholic pentru BCH( la ficat
Talidomida > ineficienta
Tratamentul complicatiilor infectioase
Complicatii infectioase
gram#positivi' streptococcus sau enterococcus' cca :5H dintre infectii post BMT
Bacili gram#negativi
2acientii cu BCH( intestinal au risc de acteriemii
Bermeni rari oportunisti: 1egionella (e/g/' 1/ pneumophila si 1/ micdadei)'
7ocardia' M"coacterium tuerculosis' M"coacteria atipice
2revenire prin administrare %ilnica de peniciline sau trimethoprim#
sulfametho.a%ole pana la intreruperea imunosupresorului
Infectii micotice
Candida alicans 6+H
Candida &rusei' Torulopsis glarata' si Aspergillus
Tratament cu:
6
$lucona%ole' amfotericina B
voricona%ole' posacona%ole' si caspofungin
2neumoc"stis :/8H # TM2#SMG
To.oplasmo%a +#2H
CNT,M-BA1,CI9!S > apare la 65H dintre recipienti CMC#seropositivi si
)2H CMC#seronegativi > Banciclovir
Herpes virusi: mucosita orala' infectii cutanate' esofagite' genital herpes' si
pneumonia # ac"clovir
8