Definiie

Antipsihoticele sunt substane chimice care aparin unor clase diferite i care au ca aciune
principal efectul antipsihotic.
Primele medicamente antipsihotice au fost fenotiazinele. Medicamente din aceast clas au
fost utilizate iniial ca antihelmintice n medicina veterinar i ca antiseptice urinare la
oameni. n 1950, Paul Charpentier, la Rhone-Puoulenc Laboratories din Paris, a reuit s
sintetizeze clorpromazina. Acest medicament a fost folosit iniial n chirurgie, de Henri
Laborit, pentru reducerea anxietii preoperatorii i prevenirea ocului postoperator. Efectele
clorpromazinei s-au dovedit a fi diferite calitativ fa de cele ale sedativelor, aa nct Laborit
a susinut administrarea acesteia n psihiatrie, n cazurile de manie i schizofrenie. Mai trziu,
n 1958, a fost introdus n psihofarmacologie de ctre Paul Janssen, din Belgia, prima
butirofenon eficace: haloperidolul.
Denumirea de neuroleptice provine de la faptul c aceste medicamente produc efecte
adverse neurologice, n paralel cu efectul lor antipsihotic i sedativ. Dup apariia noilor
generaii de antipsihotice, cum sunt clozapina, risperidona, olamzepina i altele, s-a constatat
c efectele antipsihotice nu sunt condiionate de apariia efectelor secundare neurologice.
Aceste medicamente au mbuntit semnificativ programele de tratament, fcnd posibil un
nivel de meninere n activitate i mbuntind considerabil calitatea vieii i, implicit,
compliana la tratament, n special schizofrenia aprut la copil i adolescent.
Clasificarea medicamentelor antipsihotice
Din punct de vedere al profilului legrii de receptori, dar i al proprietilor farmacologice,
implicaiilor clinice i efectelor adverse, medicamentele antipsihotice pot fi grupate n dou
categorii:
1. clasice, convenionale, tipice, din prima generaie, antagonitii receptorilor dopaminici
(se consider c efectul antipsihotic al acestora este datorat antagonizrii receptorilor
dopaminici D2).
2. noi, atipice, din a doua generaie, antagonitii receptorilor serotonin-dopaminici (care i
exercit efectul antipsihotic n principal prin antagonizarea receptorilor serotoninici i
dopaminici).
TABEL + pag 76
Structura chimic a medicamentelor antipsihotice
Din punct de vedere chimic, medicamentele antipsihotice aparin mai multor clase de
substane, acest lucru reflectndu-se n diferenele n spectrul farmacocinetic,
farmacodinamic, ct i n efectele terapeutice i cele secundare.
Cnd alegem un anumit antipsihotic, este foarte important identificarea i interpretarea
corect a simptomelor prezentate de pacient, deoarece:
- cele doua clase de antipsihotic au efecte diferite pe anumite simptome, pot prezenta sau
nu efecte benefice, dar uneori pot chiar s agraveze simptomele respective
- au un tablou diferit al efectelor secundare: unele dintre acestea pot fi efecte adverse, dar
altele pot fi utile n anumite perioade ale evoluiei bolii.
Particulariti conferite de afinitatea diferit fa de receptori

Profilul diferit al afinitii antipsihoticelor fa de receptori le-a adus i denumirea diferit:

antipsihoticele tipice acioneaz n principal asupra receptorilor D2, fiind denumite
antagoniti dopaminergici, iar cele atipice au o afinitate ridicat pentru receptorii
serotoninergici 5HT i afinitate slab pentru receptorii dopaminergici, fiind denumite
antagoniti serotonin-dopaminergici.
Astfel, la doze clinice uzuale, haloperidolul ocup 70-90% din receptorii D2, iar clozapina
i olanzepina pot ocupa 20-60% din receptorii D2 i pn la 80% din receptorii 5HT2 la doze
maxime.
Studii PET la oameni au artat pentru antipsihoticele atipice un nivel mai mare de ocupare
a receptorilor serotoninici 5HT2 dect a receptorilor dopaminici D2, aceasta sprijinind rolul
contribuiei terapeutice a transmiterii serotoninergice n schizofrenie, contribuind i la un grad
mai mic al efectelor extrapiramidale. Rata sczut a efectelor secundare n cazul
antipsihoticelor atipice s-ar datora faptului c acestea prezint doar un mic efect pe neuronii
dopaminergici nigrostriatali, avnd o rat nalt de legare pe receptorii 5HT2.
Din punct de vedere al influenrii neurotransmisiei dopaminergice, efectele antipsihotice
se datoreaz efectului antagonist pe receptorii dopaminergici la nivelul mezocortexului, iar
efectele extrapiramidale se datoreaz afectrii neurotransmiterii pe cile nigrostriate.
La creterea dozelor antipsihoticelor atipice, la un nivel mai mare de doza maxim
recomandat, profilul legrii de receptori apare foarte apropiat de cel al neurolepticelor
standard, cu riscul apariiei efectelor secundare i pierderea avantajelor sale.
Eficacitatea asupra simptomelor schizofreniei este diferit: antipsihoticele tipice acioneaz
n principal asupra simptomelor pozitive (halucinaii, iluzii, delir, comportament bizar), iar
cele atipice att asupra celor pozitive ct i a celor negative primare i cognitive. De
asemenea, efectele extrapiramidale determinate de antipsihoticele atipice sunt minime (cum
sunt sindromul parkinsonian, akatisia) sau absente (efecte ca distonia i diskinezia tardiv).
Aceste medicamente pot produce o cretere minim a nivelului de prolactin sau nu modific
nivelul acestui hormon, spre deosebire de cele tipice.
Antipsihoticele tipice (neurolepticele)
Proprietile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice tipice/Aciunea pe
receptori
Efectul antipsihotic al antipsihoticelor clasice este explicat prin ipoteza
hiperdopaminergic a producerii schizofreniei.
n tabelul urmtor vor fi prezentate noiunile acceptate actualmente privind aciunea
antipsihoticelor clasice la nivelul receptorilor, modificrile neurotransmisiei, precum i
efectele clinice atribuite acestor modificri (att efectele terapeutice, ct i cele secundare).
TABEL pag 82
Fiind administrate perioade lungi de timp, aceste medicamente se vor acumula n esuturi,
exercitndu-i aciunea att la nivel cerebral ct i sistemic. Astfel, vor aprea efecte pe
termen lung, de care clinicianul va trebui s in cont.
Blocarea ndelungat a receptorilor D2 nigrostriatali determin perturbarea sistemului de
neurotransmisie global. Acionnd via receptori dopaminergici D2, eficacitatea
antipsihoticelor tipice i doza terapeutic sunt nalt corelate cu distribuia receptorilor pe
anumite arii cerebrale, afinitatea fa de aceti receptori i gradul de saturaie a acestora.
ntruct neurolepticele se leag i de celalalte subtipuri de receptori dopaminergici, s-ar putea
explica heterogenitatea rspunsului la acest tratament.
Efectele clinice ale medicamentelor antipsihotice tipice

Efectele antipsihotice tipice au fost mprite, n funcie de aciunea pe receptori i de

utilitatea lor clinic, n mai multe categorii: efect antipsihotic, efect sedativ, efecte EEP, efecte
anticolinergice.
Din punct de vedere al efectului antipsihotic, neurolepticele au fost mprite n:
- Neuroleptice cu poten nalt (Haloperidol, Pimozid, Tiotixen, Flufenazina,
Trifluoperazina): efecte antipsihotice puternice, iar n ceea ce privete efectele secundare
au EEP bine exprimate i efecte cardiovasculare, anticolinergice reduse.
- Neuroleptice cu poten medie/joas (Clorpromazina, Tioridazina, Levomepromazina,
Mesoridazina, Loxapina, Molidon, Perfenazina, Droperidol), au efecte antipsihotice
medii/joase i efecte puternic sedative, EEP reduse, efecte cardiovasculare i
anticolinergice puternice.
Termenul de poten nu se refer la eficacitatea clinic, ci la doza n mg necesar unui
anumit efect antipsihotic.
Proprietile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice tipice
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral. Injeciile intramusculare se utilizeaz
n situaii de urgen, deoarece prin administrare parenteral se ating mai rapid concentraiile
plasmatice eficiente. Rareori, unele antipsihotice (haloperidol) se pot administra pe cale
intravenoas sau pe cale rectal (clorpromazina).
Absorbia de la nivelul tractului gastrointestinal este incomplet dup administrare oral.
Preparatele lichide au o mai bun absorbie oral. Administrarea intramuscular asigur
concentraii sanguine mai mari, deoarece este evitat primul pasaj hepatic.
Metabolizarea antipsihoticelor tipice are loc n principal la nivel hepatic. Metabolizarea
dup administrarea oral este intensiv n timpul primului pasaj hepatic, sub aciunea
enzimelor citocromului P450, prin procese ca dealchilarea oxidativ, cu reducerea grupului
ceton. Prin metabolizare sunt obinui metabolii activi sau inactivi. Biodisponibilitatea este
de 50-60%. Se leag de proteinele plasmatice, n primul rnd de albumin, n proporie de mai
mult de 90%.
Neurolepticele au distribuie larg n corp; ele traverseaz bariera hemato-encefalic
datorit liposolubilitii lor. C
Concentraiile plasmatice maxime sunt atinse n 1-6 ore dup administrarea oral, respectiv
20-30-60 de minute dup administrarea parenteral. Timpul de njumtire variaz n cadrul
neurolepticelor ntre 1+-20 ore, n funcie de care administrarea se face n mai multe doze
zilnice sau doz unic. Doza unic se administreaz de obicei seara la culcare. Concentraia
plasmatic de echilibru este obinut ntr-un interval egal cu de 5 ori timpul de njumtire.
Excreia se face prin urin i materii fecale.
Indicaiile antipsihoticelor tipice la copil i adolescent
Antipsihoticele tipice sunt folosite la copil i adolescent n tratamentul urmtoarelor
tulburri:
- Schizofrenie: sunt folosite pentru tratarea simptomelor pozitive, mai puin pentru
simptomele negative, iar pe cele cognitive chiar le nrutesc. Antipsihoticele tipice se
utilizeaz pentru tratamentul n perioada acut, de ntreinere/pe termen lung, avnd ca
scop profilaxia recderii.
- Tulburri schizofreniforme
- Tulburri schizoafective

Tulburri delirante
Psihoze secundare unei cauze organice: tumor cerebral, demen, abuz de substane,
afeciuni organice
Tulburri psihotice de scurt durat
Tulburrile pervazive de dezvoltare
Tulburarea bipolar
Tulburarea depresiv major cu elemente psihotice
Ticuri, tulburarea Gilles de la Tourette
Retardul mental sever i tulburarea autist
Tulburarea de conduit, tulburarea de opoziie, tulburarea hiperkinetic cu deficit de
atenie, tulburarea obsesiv-compulsiv
Utilizarea clinic a antipsihoticelor tipice

TABEL CU DOZE
Antipsihoticele atipice
Antipsihoticele atipice sunt un grup de substane cu structur chimic diferit, caracterizate
prin urmtoarele proprieti, care le difereniaz de antipsihoticele tipice:
- un profil diferit al legrii de receptor, comparativ cu al neurolepticelor clasice (legare
sczut de receptorii dopaminici, afinitate nalt pentru receptorii 5HT2A i alfa1), care e
responsabil pentru aciunea lor diferit;
- rat sczut a efectelor adverse extrapiramidale, ca o consecin a profilului legrii de
receptori;
- eficacitatea mai mare pe simptomele negative, comparativ cu neurolepticele clasice;
- absena hiperprolactinemiei i un nivel sczut al altor efecte adverse.
Proprietile farmacodinamice ale medicamentelor antipsihotice atipice/aciunea pe
receptori
Antipsihoticele atipice au aciune selectiv pe receptorii D2 la nivel mezolimbic i
amigdalian, n contrast cu tractul dopaminergic nigrostriat, ceea ce explic rata sczut a
efectelor secundare.
Clozapina este diferit de antipsihoticele clasice printr-o mai mare activitate inhibitorie a
reaciei de trezire, prin faptul c nu inhib inducerea comportamentului stereotip
determinat de apomorfin i amfetamine, nu induce catalepsie, nu determin
supersenzitivitate GABAergic, nu depolarizeaz i nu blocheaz neuronii dopaminergici
nigrostriatali la administrare cronic.
De asemenea, prezint afinitate de la moderat la nalt pe receptorii D1 i D4, receptorii
serotoninici 5HT2, noradrenergici alfa1 i alfa2 noradrenergici, M1 muscarinic i H1
histaminic. n plus, prezint oarecare afinitate i pentru receptorii serotoninici 5HT6 i 5HT7.
Olanzepina a fost descoperit ca urmare a cercetrilor pentru un agent antipsihotic cu un
profil al legrii de receptori similar clozapinei, dar fr efectele adverse ale acesteia, n special
agranulocitoza. Olanzepina interacioneaz cu un spectru larg de receptori, avnd afinitate de
la moderat pn la nalt pe receptorii D1-4, 5HT2A, C, alfa1, M1 i H1.
n comparaie cu antipsihoticele tipice, afinitatea olanzepinei pentru familia receptorilor
dopaminici este realtiv sczut i relativ nalt pentru receptorii serotoninici. Aceasta ar putea

explica, la fel ca i pentru clozapin, de ce olanzepina este mai eficient pe simptomele

negative i cele legate de dispoziie la pacienii cu schizofrenie.
Conform datelor actuale, risperidona are o activitate antipsihotic mediat printr-o
combinaie ntre antagonismul pe receptorii D2 i antagonismul pe receptorii 5HT2A.
Prezint, de asemenea, afinitate de la moderat la nalt pe receptorii D1-4, 5HT2A, C, alfa1,
alfa2 i H1.
Proprietile farmacocinetice ale medicamentelor antipsihotice atipice
Toate antipsihoticele atipice ating peak-ul plasmatic n cteva ore. Cea mai mare parte a
medicamentului este imediat metabolizeaz i inactivat, majoritatea fiind metabolizat la
nivel hepatic; rezult un numr diferit de metabolii ai antipsihoticelor atipice, care pot fi
detectai n snge sau n urin.
Monitorizarea nivelului sanguin al neurolepticelor este un instrument important i util
pentru controlul calitii tratamentului i evitarea supradozrii. Din pacate ns, n ara
noastr, monitorizarea concentraiei de neuroleptic nu se face de rutin.
Nivelurile serice ale medicamentelor i metaboliilor acestora depind de civa parametri,
cum sunt: activitatea sistemului citocromului P450 de la nivel hepatic i ali factori, precum
vrsta, sexul, fumatul, medicaia asociat.
RISPERIDONA
Risperidona este un benzioxazol derivativ descoperit de Janssen.
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral, sub form de tablete, soluie, dar
exist i varianta intramuscular depot. Absorbia este incomplet. Dup administrarea oral, se
absoarbe n proporie de 70-85%; preparatul lichid are o mai bun absorbie oral. Alimentele
nu influeneaz absorbia.
Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic, sub aciunea enzimelor citocromului
P450IID6 debrisoquin hidroxilaz, prin hidroxilare, fiind transformat n metabolitul activ: 9hidroxi-risperidon. Biodisponibilitatea este de 70%. Se leag de proteinele plasmatice, n
primul rnd de albumin. Au distribuie larg n organism, traverseaz bariera
hematoencefalic i placenta i trec n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim este
atins la o or i este dependent de doz. Timpul de njumtire este de 20 ore, astfel c se
poate administra n doz unic zilnic.Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete ntr-o
zi.
Eliminarea se face prin urin i materii fecale.
OLANZEPINA
Olanzepina este o thienobenzodiazepin derivativ.
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral, dar exist i varianta parenteral.
Absorbia este incomplet dup administrarea oral. Alimentele nu influeneaz absorbia.
Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic, sub aciunea enzimelor citocromului
P450, prin glucuronidare direct i oxidare, aceasta fiind mediat de sistemul enzimelor
coninnd FMO-flavin; se obin metabolii inactivi. Biodisponibilitatea este de minimum
50%. Se leag de proteinele plasmatice, albumin. Are distribuie larg n esuturi.
Traverseaz bariera hematoencefalic, placenta i trece n laptele matern. Concentraia
plasmatic maxim este atins n 6 ore dup administrare oral i n 15-45 minute dup
administrarea intramuscular. Timpul de njumtire este de 30 ore. Olanzepina se
administreaz n doz unic. Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete ntr-o
sptmn.
Eliminarea se face prin urin i fecale.

CLOZAPINA
Clozapina, primul neuroleptic atipic, este o dibenzodiazepin derivativ. Importantele sale
efecte adverse au dus la folosirea acestuia doar n cadrul unui protocol strict monitorizat.
Administrarea se face cel mai frecvent pe cale oral. Absorbia este incomplet dup
administrarea oral. Alimentele nu influeneaz absorbia.
Metabolizarea se face hepatic, la primul pasaj. Biodisponibilitatea este de 50-60%. Se
leag de proteinele plasmatice n proporie de 95%. Concentraia plasmatic maxim este
atins n 1-4 ore. Timpul de njumtire este de 10-16 ore. Se administreaz n dou doze
zilnice. Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete n 3-4 zile.
Se elimin prin urin i materiile fecale.
QUETIAPINA
Administrarea se face pe cale oral. Alimentele nu influeneaz rata i proporia absorbiei.
Metabolizarea se face intensiv la primul pasaj hepatic, sub aciunea enzimelor citocromului
P450 3A4, 2D6. Se leag de proteinele plasmatice n proporie de 83%. Traverseaz bariera
hemato-encefalic, placenta i trece n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim este
atins n 1-2 ore. Timpul de njumtire este de 6 ore. Se administreaz in 2-3 doze zilnice.
Concentraia plasmatic de echilibru se stabilete n 1-3 zile.
Eliminarea este prin urin i materii fecale.
ZIPRASIDONA
Administrarea se face pe cale oral, dar exist i varianta intramuscular. Alimentele
bogate n grsimi cresc absorbia.
Metabolizarea se face intensiv la nivel hepatic, la primul pasaj, pe patru ci metabolice,
sub aciunea enzimelor citocromului P450. Are o biodisponibilitate de 59%. Se leag de
proteinele plasmatice n proporie de 99%. Traverseaz bariera hemato-encefalic, placenta i
trece n laptele matern. Concentraia plasmatic maxim este atins n 3-5 ore dup
administrare oral i n 3+-45 minute dup administrare intramuscular a 10 mg. Timpul de
njumtire este de 5-10 ore, motiv pentru care se administreaz n dou doze zilnice.
Eliminarea se face prin urin si materii fecale.
AMISULPRIDUL
Administrarea se face pe cale oral. Mesele bogate n carbohidrai reduc biodisponibilitatea
administrrii orale.
Metabolizarea se face la nivel hepatic, dar este foarte slab. Are o biodisponibilitate de
48%. Se leag de proteinele plasmatice n proporie 17%. Are o distribuie larg i rapid n
esuturi. Traverseaz bariera hemato-encefalic, placenta i trece n laptele matern.
Concentraia plasmatic maxim: medicamentul atinge doua vrfuri plasmatice, la o or i la
patru ore. Timpul de njumtire este de 12 ore. Astfel, se administreaz n dou doze zilnice.
Eliminarea renal este majoritar.
Indicaiile antipsihoticelor

Principalele indicaii pentru antipsihoticele atipice sunt n episodul acut i ca tratament de

ntreinere n schizofrenii i n mod deosebit n tratamentul schizofreniilor cronice i
refractare.
Alte indicaii sunt reprezentate de tulburrile pervazive ale dezvoltrii, tulburarea Tourette,
tulburarea obsesiv-compulsiv, THDA.
H. Remschmidt et al, 2000, recomand antipsihoticele atipice n urmtoarele situaii:
- Schizofrenie: episodul psihotic acut, caracterizat prin iluzii, halucinaii, tulburri de gndire,
comportament agresiv i acting-out;
- Schizofreniile cronie i refractare la tratament;
- Suprimarea simptomelor i profilaxia recderilor n schizofreniile acute i cronice:
tratament pe termen lung.
Este necesar monitorizarea riguroas clinic i de laborator, informnd pacienii cnd
trebuie s se prezinte la medic pentru evalurile de rutin, dar i ce simptome, legate de
efectele secundare sau de evoluia bolii, vor trebui s i alerteze pentru a se adresa medicului
ntre vizitele programate.