fiziopatologia

SISTEMULUI RESPIRATOR
-2

Asist. Univ. Dr. Beatrice Mahler

UMF CAROL DAVILA
INP MARIUS NASTA
BUCURESTI

INDEX
Fiziopatologia astmului bronic
Fiziopatologia bronhopneumopatiei cronice obstructive

Fiziopatologia fibrozei pulmonare

Astmul bronic

Astmul bronic este o boal inflamatorie cronic

a cilor aeriene,
se exprim prin hiperresponsivitate bronic la
stimuli variai,
manifestat prin obstrucie i limitarea debitului
aerian (prin bronhoconstricie, dopuri mucoase i
infiltrat inflamator)

Astmul bronic
Caracterul inflamator este elementul definitoriu al
astmului bronic.
Inflamaia cronic alergic este secundar unui infiltrat
inflamator polimorf (incluznd mastocite, eozinofile,
limfocite T) care, pe un teren particular, determin
obstrucia difuz i variabil a cilor aeriene.

Forme clinice
Astm alergic sau extrinsec
Astm non-alergic cu alergen neidentificat
Studii recente arat ca i aceaste forme de astm pot fi legate
de o producie excesiv de IgE (stigmatul biologic al astmului
extrinsec).
Astmul non-alergic debuteaz, n general mai tardiv dect
astmul alergic, i reflect se pare doar o lung perioad
asimptomatic sau un rspuns imunitar diferit.

Atenie!
Termeni incorect folosii
astm mixt,
- astm infecios

Forme clinice
Astmul de efort - Factorul esenial n declanarea
crizelor de astm la efort este inhalarea de aer rece i
uscat,
Hiperreactivitatea bronic
este rspunsul bronhoconstrictor exagerat al unor
indivizi la diveri stimuli fizici, chimici sau imunologici.
este obiectivat cu ajutorul testelor de provocare
bronic nespecific, la Histamina sau Metacolin.
nu este totdeauna prezent n cursul evoluiei bolii deci absena hiperreactivitii bronice la un moment
dat nu infirm diagnosticul de astm.

FACTORI CARE INFLUENEAZ APARIIA

I EVOLUIA ASTMULUI BRONIC
Care sunt factorii agravani ai astmului
bronic?
Alergeni

Acarieni

Polen

Unele
alimente

Umezeal,
mucegai

Animale de
companie

Ali factori

Factori care influeneaz apariia i evoluia

astmului bronic

Alergeni

Mediu
(locuina, serviciul,
poluarea general)

Antecedente familiale
(factori genetici)

Infecii respiratorii

Factori care influeneaz apariia i

evoluia astmului bronic
Infecii respiratorii

Mediu
Clim

Poluare

Ali factori
Efort inadecvat

Viroze,
bronite
Fum de
igar

Unele
medicamente
Stres, emoii
puternice

Sistemele de aparare imun

n astmul bronic
Imunitatea nespecific
Imunitatea specific - "cu memorie"- este sub
dependena sistemului limfoid i a liniei monocitmacrofag.

Imunitatea nespecific const n:

barierele naturale
(piele, mucoase),
fagocitoz
reacia
inflamatorie

Imunitatea specific- "cu memorie"- este sub dependena sistemului

limfoid i a liniei monocit-macrofag.
adaptat dupa Atlas de
Imuno-Alergologie
J.
de
tip
umoral
Centner / A. de Weck

(anticorpii produi de limfocitele B i

plasmocite)
- de tip celular (limfocitele T capabile s secrete mediatorii
inflamaiei i/sau s distrug specific celulele int).

Fiziopatologia
astmului bronic
De ce apar simptomele?
BRONIE NORMAL

ASTM BRONIC

muchi

muchi

mucus

edem

n astm exist inflamaie cronic (permanent) cu edem al peretelui bronic

+
+

contracia muchilor netezi

hipersecreie de mucus

Criza de astm bronic produce:

1. Obstrucie reversibil a cilor aeriene,
2. Inflamaia cilor aeriene,
3. Creterea reversibitii bronice la stimuli,

Stimulii declanatori
Im.
Spec.
IgE

IM.nes
p.
BRONHOSPASM

INFLAMAIE
DEGRANULARE
MASTOCITAR

REACIA IMEDIAT ACUT n astm

La primul contact cu alergenul
se produce sensibilizarea i
activarea celulelor inflamatorii
locale mastocite, eozinofile,
neutrofile i limfocite
1. Alergenul este prezentat
celulelor dendritice
(cel.prezentatoare de Ag),
care va prezenta Ag
limfocitelor T i B de la nivelul
ganglionilor limfatici regionali.

2. Limfocitele T CD4
Conduc cascada inflamatorie
n astm
- difereniate n cel Th2 secret IL 4, IL 5 i IL 13
- activeaz mastocitele i
eozinofilele,
3. Limfocitele B secret
IgE, (stimulate tot de IL4 i
IL13)
IgE sunt captate de
receptorii mastocitari din
cile respiratorii

Apar la 10-20 de minute

Cedeaz spontan n 60-90 de minute

Efectele reaciei acute

Se elibereaz mediatori :
histamin, bradikinin,
leucotriene C,D,E,PAF (factor
de activare plachetar) i PG
E2,F2,D2 (prostaglandine)
Efecte
1. bronhoconstricie
2.congestia mucoasei bronice
3. hiperpermeabilizare vasc.
Si edem de mucoas bronic

Rspunsul celular
ntrziat

La al 2-lea contact cu
alergenul,
1. Alergenul este captat de
IgE fixate pe mastocite
2. Se produce activarea i
degranularea mastocitar
3.Urmat de eliberarea de
histamin, leucotriene ,
citokine
Perpetueaz inflamaia n
astm

IL n astm

Limfocitele Th2 stimuleaz

secreia de IL, producnd boala
alergic i fenotipul astmatic
Cele mai imp. citokine sunt:
IL4 - cu rol n creterea i
diferenierea LTh2 i secreia IgE
de ctre LB
IL 13 stimuleaz secreia de IgE
IL10 rol reglator al sintezei de
LTh1, LTh2 i celule dendritice
IL12 i IL18 sunt necesare pentru
o producie maxim de ITF
IL18 este responsabil de
rspunsul maximal al IgE

Epiteliul bronic n astm

In mod normal epiteliul respirator are rol de barier de protec ie, secre ie de mucus i clearence mucociliar
Inflamatia din astm produce n epiteliu alterri multiple:
1. recrutare de leucocite
2. cretrea tonusului cilor respiratorii
3. cretrea secreiei de mucus,
4. favorizeaz activitatea antimicrobian i antiviral

Epiteliul bronic n astm limfocitele T

LTh2
- stimuleaz secreia de proteine secretorii a celulelor Clara
(caliciforme) CCSP - cu rol antiinflamator
-hipersecreia de mucus a celulelor caliciforme,
-Elibereaz factori de cretere (transformare) TGF- i TGF
i factor de cretere a fibroblatilor ( FGF) iniiaz procesul
de remodelare prin fibroz a zonelor inflamate din regiunea
submucoas a cilor respiratorii
Obstrucia bronic devine organic i parial reversibil

Limfocitele Th2 n astm

IL: interleukina,
FoxA3: factor de transcriptie (forkhead) caseta de factor;
SPDEF: domeniu SAM care conine factor de transcriere Ets;
STAT: traductor de semnal si activator de transcriere.

Eozinofilele n astmul bronic

EOZINOFILELE Secret la nivelul epitelului bron ic o mul ime
de mediatori:
1. proteine granulare prot. bazic major (BMP) i prot.
cationic eozinofilic (MCP)
distrug epiteliul
cel.epit.moarte sunt eliminate sub form de celule CREOLA
2. Enzime proteolitice
3. Mediatori lipidici
4. Radicali de oxigen
5. Citokine se produc leziunile epiteliale care
expun terminaiile nervoase
i produc denudarea unor
filete ale nervilor vegetativi
activeaz hiperreactivitatea bronic

Neutrofilele n astmul bronic

Stimuleaz sinteza de IL8 care:
- favorizeaz chemotactismul neutrofilelor in mucoasa bronic unde elibereaz :
Neutrofil elastaza
Catepsina G
mediatori
Proteinaza 3
importani

- stimuleaz producia de mucus a cel. caliciforme,

- crete permeabilitatea bronhovascular

Rspunsul rapid i tardiv n astmul bronic

Efecte asupra funciei pulmonare

Datorit obstruciei n astm plamnii sunt hiperinflai, expraia
devin greoaie ( este n mod normal un proces pasiv)
Efecte asupra explorrii funcionale respiratorii:
Crete volumul rezidual
Crete capacitatea rezidual funcional
Crete capacitatea pulmonar total
Reculul elastic este normal la tineri , dar se reduce n formele
cronice de astm

Efecte asupra funciei pulmonare

Modificrile cilor aeriene mici induc alturi de creterea secreiei
de mucus la ngustarea cilor aeriene mici i rupturi de perei
alveolari,
Astfel apare:
Inegalitatea raportului ventilaie /perfuzie, - prezent n crizele
uoare i medii de astm
Hipoventilaie alveolar n formele severe de astm
Scaderea difuziunii gazoase prin membrana alveolo-capilara rar, in formele severe de astm,

Analiza cantitativa a aer-trapingului la

pacientul cu astm

MANIFESTRILE CLINICE
Care sunt manifestrile astmului?
Wheezing
(Respiraie uiertoare)

Tuse persistent

Constricie toracic

Limitarea activitilor

Dispnee

Tulburri ale somnului

Evoluia astmului bronic

BPOC
Este o boala heterogen, progresiv, caracterizat de
obstucie progresiv i parial reversibil a cilor
respiratorii, asociat cu un rspuns inflamator cronic
local i sistemic.

BPOC este o asociere de afeciuni (bronit cronic i emfizem

pulmonar) caracterizate de persistena obstruciei expiratorii

Bronit
cronic

Emfizem

Astm bronic
sever

Fiziopatologia sindromul obstructiv din

BPOC
Cauze

fumatul

- poluarea casnic
- deficitul de alfa 1 antitripsin
Mecanism agresiunea agenilor nocivi induc modificri
structurale ireversibile la care se asociaz procese
inflamatorii specifice

Distrugerea septurilor elastice

la fumtori

Normal

Fumtori

Saetta et al. ARRD 1985

Inflamaia n BPOC
Exist un model caracteristic de inflamaie, cu un numr mai mare
de macrofage, limfocite T-i B-limfocitelor - cu un numr
crescut de neutrofile n lumenul
Rspunsul inflamator n BPCO presupune mecanisme imune
umorale si celulare, care sunt legate prin activarea de celule
dendritice
Mediatori inflamatorii multipli sunt derivai din celule
inflamatorii si celule structurale ale cilor respiratorii
Un model similar de inflamaie i tipuri de mediatori este vzut
i la fumatori, fr limitarea fluxului de aer, dar n BPOC
inflamaia pare a fi amplificat i mai mult

BPOC mecanisme de obstrucie

1. Ingustrarea intrinsec a cilor aeriene
2. Ocluzie prin secreii bronice
3. Bronhoconstricie
4. Reducerea reculului elastic pulmonar

BPOC mecanisme de obstucie

ngustrarea intrinsec a cilor aeriene

datorit edemului inflamator i remanierilor fibroase modific

arhitectura cilor aeriene
n BPOC ngustarea bronhiolelor, se produce prin infiltrarea mucoasei
cu macrofagelor i limfocitelor T cu o cretere mai mare n CD8 +
dect CD4 + T-helper (Th).
Biopsia bronic, lavaj bronhoalveolar (BAL) i sputa indusa indic o
cretere semnificativ a macrofagelor i a neutrofilelor

Macrofagele n BPOC
Au un rol cheie n BPOC, cresc de 5 -10 x n cile respiratorii i
parenchimul pulmonar,
Activarea macrofagelor este facut de substanele active din fumul de
igar,
In urma activrii sunt eliberai n circulaie mediatori inflamatori :
TNF, CXCL1 (IL1), CXCL8 (IL8), CCL (monocyte chemoattractant
protein -1), LTB4, i ROS ( specii reactive de oxigen)
Macrofagele mai sintetizeaz: enzime elastolitice ( MMP matrix
metaloproteinaze) MMP -2, -9,-12, catepsine,
Toate aceste substane au rolul de a crete recrutarea de monocite
Macrofagele i monocitele derivate din macrofage au o capcitate de
fagocitoz mult diminuat, explicnd colonizarea cilor aeriene cu
bacterii crete riscul de exacerbri infecioase!

 GSK 2002

Rolul macrofagelor n BPOC

NEUTROFILELE n BPOC
- Numrul de neutrofile crete n BPOC n strns corelaie cu
gravitatea bolii,
- Recrutarea lor n lumen este stimulat de fumat care cre te
producia de GM-CSF i a factorului de cretere granulocitar.
- Creterea neutrofilelor n lumen e produsa de IL1, IL5 , IL 8,
LTB4, ( eliberate de macrofage, limfocitele T i celule epiteliale),
- Creterea neutrofilor va induce creterea secreiei de mucus, a
celulelor glandulare din mucoas i submucoasa.

 GSK 2002

Aspectul neutrofilelor n BPOC sever

Celulele dendritice n BPOC

Celule dendritice joac un rol central n iniierea rspunsului imun
nnscut.
Cile respiratorii i plmni conin o reea bogat de celule dendritice,
care sunt localizate n regiunea submucoasei bronice, astfel nct sunt
situate ideal pentru a semnala intrarea de substane strine, care sunt
inhalate.
Celulele dendritice pot activa o varietate de alte celule inflamatorii i
imune: macrofagele, neutrofilele, i limfocite T i B,
celulele dendritice, astfel pot juca un rol important n rspunsul
plmnului la fumul de igar i la ali ageni inhalatori nocive.
Celulele dendritice par a fi active n plmni la pacieni cu BPOC

Limfocitele T n BPOC
Cresc numrul total de limfocite T n plmn, cu
predominena limfocitelor de tip CD 8+, fa de CD4+,
Exist o corelaie ntre numrul de celule T i gradul de
distrucie alveolar i severitatea obstruciei bronice.
Limfocitele TCD8+ produc citoliza i apoptoza celulelor
epiteliale alveolare, prin eliberarea de perforine,
granzime B i TNF alfa induc apariia emfizemului
alveolar,

Relaia structur funcie n BPOC

EMFIZEM

distrugerea perelor alveolari

Lrgire spaiilor aeriene
reducerea reelei de capilare

. .

ANOMALII ALE CILOR ERIENE MICI

Distrugerea septurilor alveolare

Obstrucia cilor aeriene mici

Crete raportul VA/Q

Hipertrofia peretelui br.

. .

Scade raportul VA/Q

Barber et al. ARRD 1990

 GSK 2002

 GSK 2002

 GSK 2002

 GSK 2002

 GSK 2002

 GSK 2002

 GSK 2002

 GSK 2002

BPOC mecanisme de obstucie

1. Ingustrarea intrinsec a cilor aeriene
2. Ocluzie prin secreii bronice
3. Bronhoconstricie
4. Reducerea reculului elastic pulmonar

Ocluzia prin secreii bronice

Apare la nivelul cilor aeriene de calibru mic,
dopurile de mucus obstrueaz complet cile
aeriene,
Mucusul n exces este produs de celulele
caliciforme (CLARA), secundar hiperplaziei i
metaplaziei induse factorii declanatori,
Mucusul nlocuiete surfactantul de la nivelul
bronhiolelor, favoriznd colabarea bronhiolelor
n expir lipsa surfactantului face ca tensiunea
superficiala bronhiolara sa nu mai fie
contracarat bronhiile se colabeaz n expir.

Hipersecreie de mucus

Hipertofia celulelor secretoare de mucus caliciforme

Raportul normal celule glandulare/ peretelui bronic

BPOC raportul celule glandulare/ peretelui bronic

BPOC mecanisme de obstucie

1. Ingustrarea intrinsec a cilor aeriene
2. Ocluzie prin secreii bronice
3. Bronhoconstricie
4. Reducerea reculului elastic pulmonar

Bronhoconstricia n BPOC
Produce ngustarea cilor aerifere prin contracia
musculaturii bronice
Crete gradul de obstrucie bronic

BPOC mecanisme de obstrucie

1. Ingustrarea intrinsec a cilor aeriene
2. Ocluzie prin secreii bronice
3. Bronhoconstricie
4. Reducerea reculului elastic pulmonar

Scderea reculului elastic n BPOC

Apare prin reducerea reculului elastic pulmonar,
consecin a distrugerii de perei alveolari,
n emfizem n inspir esutul pulmonar se destinde i se
acumuleaz o fo elastic crescut care, n cursul
expiraiei (proces pasiv!!!) ajut la evacuarea aerului din
cile aeriene mici (recul elastic expirator) i astfel se
opune colabrii acestora,

Scderea reculului elastic n BPOC

Obstrucia specific n BPOC crete colabarea unui nr.
mare de uniti respiratorii i expirul este ngreunat,
inspirul este oarecum normal deoarece creterea
rezistenei la flux (R) este contracarat de creterea
travaliului muchilor respiratori,
n alveolele obstruate sau colabate, presiunea crete f.
mult, i determin ( n timp) ruperea pereilor alveolari
emfizemul component a BPOC!
Distrugerea pereilor alveolari reduce reculul elastic
pulmonar i ngreuneaz expiraia, iar bronhiolele vor avea
tendina de colabare se accentueaz obstrucia!
ngustarea unor bronhiole poate s apar i
prin efectul compresiv al alveolelor hiperinflate

Emfizemul n BPOC
1. Normal

2. Emfizem centroacinar- spaii largi de

emfizem nconjurate de tes. normal
3.Emfizem panacinar - spaii mari de
emfizem n bronhiolele terminale,

Efecte fiziopatologice asupra funciei

pulmonare
Mecanisme implicate: alterarea V/Q, hipoventilaie
alveolar, scderea difuziunii gazelor prin membrana
alveolo-capilar,
Mecanisme compensatorii:
Crete travaliul muchilor respiratori, crete contracia
muchilor inspiratoricare sub influena hipoxiei determin o mai
bun distensie a alveolelor,
Crete reculul elastic energia acumulat prin distensia
alveolelor n inspir va fi eliberat n expir,
Crete travaliul muchilor expirator contracia lor crete
presiunea alveolar, i favorizeaz expirul ( produce n timp
ruperea pereilor alveolari i scderea reculului elastic!)

Mecanismul inegalitii V/Q n BPOC

Scdere V/Q

Creterea V/Q

Perturbarea circulaiei pulmonare

Mecanisme n HTP :
Hipoxemia sever - vasoconstricie reflex,
Distrucia capilarelor pulmonare emfizem pulmonar,
Hipoxemia hipertrofia tunincii medii a arteriolelor
pulmonare,
Poliglobulie crete vscozitatea sngelui,
induc apariia HTP, care suprasolicit cordul dr. i produce
hipertrofie ventricular dr. i CPC (cord pulmonar cronic),

HTP n BPOC

Efectele sistemice al BPOC

Sindroamele restrictive
Apar in:
Boli interstiiale
Afeciuni pleurale
Afeciuni ale cutiei toracice
Afeciuni ale scheletelui toracic

Afeciunile parenchimului pulmonar

Grup heterogen de afeciuni, non-neoplazice, care au ca
rezultat distrugerea parenchimului pulmonar prin inflamaie
i fibroz,
Se mai numete i bolile interstiiului pulmonar, de i
leziunile nu sunt exclusiv interstiiale ci cuprind i cile
aeriene periferice, vasele de snge.
Spaiul interstiial reprezint poriunea dintre epiteliu i
membrana bazal a endoteliului,

Cosecine FPD
Consecina acestor afeciuni este fibroza pulmonar
difuz, care determin creterea reculului elastic i
scderea complianei pulmonare fiind numite i boli
pulmonare restictive
Mai frecvente la brbati , peste 75 de ani
Cauzele pot fi variate, dar la o mare parte necunoscute

Aspecte
etiologice
AMYL amiloidoz
CELL IP pneumonie interstiial nospecific
DAD distrucie alveolar difuz
DAH hemoragie alveolar
DIP-pn. Interst. descuama
EOS PN -pn.eozinofilic
GRAN pn.granulocitar
LIP pn.interstiial limfocitar
ORG PN pn. organizat
PAP proteinoza alveolar
SM MUSC proliferarea musc. Netede
UIP pn.interstitial uzual

Faza iniial- leziunea

i rspunsul iniial
- Infiltrarea alveolelor de ctre leucocite,
-Hiperplazia celulelor epiteliale alveolare de
tip II
-Distrucia epit. alveolar scade sinteza de
surfactant,
-Crete tensiunea superficial la suprafaa
epit. Alveolar
-Apere un inflitrat inflamator bogat n
leucocite,
proliferarea
fibroblatilor,
creterea depozitelor de colagen i elastin,
-n interstiiu i alveole
limfocitele i mastocitele

predomin

Faza avansat
Distrucii alveolare mari, progresive,
Fibroz progresiv,
Spaii aeriene reziduale delimitate
de un epiteliu cuboidal,

Modificari funcionale:
- Creterea reculului elastic,
-Scderea complianei,
-Alterarea schimburilor gazoase
- HTP + CPC

Set de mecanisme
Lez.tisular iniial
Lez. i activare vascular
Lez. i activarea epit. alveolar,
Crete aderarea leucocitar pe
endoteliul activat
Diapedeza leucocitelor activate cu
acumulare n sp. Interstiial
Crete producia de matrice
extracelular

Neutofilele i limfocitele
n PID
sunt recrutate i activate n urma lezrii epiteliului
Activarea se face sub aciunea:
citokinelor,
moleculelor de adeziune,

Fibroblatii
Sunt activai de citokinele proinflamatorii,
Dup activare, se produce proliferarea lor
n interstiiu, submucoas i lumen alveolar,
Prin sintez de citokine fibroblatii
amplific reacia inflamatorie local, urmat
de creterea depozitelor de matrice
extracelular
Practic perpetuarea acestui proces se face
sub influena celulelor inflamatorii ( alaturi
de neutrofile si limfocite, macrfage,
eozinofile,)

PID- aspect histopatologic

distrucie completa de parechim pulmonar

V mulumesc!