ANEMII (II)

I. ANEMIA FERIPRIV
Fe nu este excretat din organism => marea majoritate a anemiilor se caracterizeaz prin depozitelor de Fe, cu
excepia anemiei feriprive n care depozitele de Fe sunt reduse => evaluarea depozitelor de Fe din macrofagele
din maduva hematogen prin biopsie reprezint "standardul de aur" pentru identificarea anemiei feriprive, ns
metoda prezint cteva dezavantaje: [1] este o procedur invaziv; [2] depozitele de Fe din macrofage se
difereniaz cu greu de artefacte; [3] necesit personal calificat pentru ob inerea unui rezultat corect/exact.
feritina seric = investigaia de prim intenie n diagnosticul anemiei feriprive
este singura anemie hipocrom n care scade feritina!!! (Atenie: n bolile cronice, feritina = N/ )
nivelul Fe seric:
- este normal n anemia uoar
- este sczut n anemia feripriv netratat
- poate fi influenat fiziologic de: ritmul diurn ( diminea a i dup-amiaza trziu i seara), menstrua ie ()
- este influenat patologic de: chimioterapie ( ntre ziua 3-7 de la debutul chimioterapiei) i n procese
inflamatorii, neoplasme sau post-IMA
cauze:
aportul insuficient (malnutriie)
deficit de absorbie (malabsorbie, excizie chirurgical a duodenului)
deficit de transport (atransferinemie)
deficit de utilizare (intoxicaie cu Pb, boli cronice, sechestrare de Fe [hemosideroz pulmonar])
pierderi n exces (sngerri GI/ genitale, hemoragii, hemoliz, lacta ie)
consum crescut (sarcin, lactaie, copii, adolescen i)
paraclinic:
a) Hb, Hct, Er (numr i indici eritrocitari)
b) bilanul Fe (sideremia, saturaia transferinei, CTLF, feritinemia, hemosiderina)
c) examen morfologic: snge i maduv hematogen
d) alte teste utile n anemia feripriv:
Protoporfirina eritrocitar:
- este crescut n tulburri ale sintezei hemului (anemie feripriv, intoxica ii cu Pb,
anemie sideroblastic)
- are o bun sensibilitate pentru diagnosticul anemiei feriprive
- poate fi folosit ca test screening pentru identificarea anemiei feriprive sau a intoxica iei cu Pb
- nu poate face diferenierea ntre anemia feripriv i intoxica ia cu Pb sau anemia din procesele
inflamatorii sau neoplasme
Receptorul (solubil) pentru transferin (sTfR - serum transferrin receptor):
- rol: transportul Fe legat transferin n interiorul celulei
- este o form trunchiat de receptor celular, care nu posed domenii celulare i nici
transmembranare
- este exprimat pe suprafaa celulelor care necesit Fe i ac ioneaz ca un transportor al
moleculelor de Fe
- deoarece precursorii eritrocitari prezint cel mai mare numr de receptori pe suprafa a lor i
deoarece aceti receptori sunt elibera i n circula ie, nivelul lor reflect masa eritroid din
mduva hematogen
- nivelurile sTfR sunt invers proporionale cu concentra ia Fe din citoplasma celular i cu
nivelul Fe circulant
- dei a intrat n uzul clinic, metoda de determinare nu este standardizat i de aceea este dificil de
comparat rezultatele din diferite laboratoare
- valori normale: B = 2,2-5 mg/L; F = 1,9-4,4 mg/dL (valorile depind de laborator!!!)
- valori crescute: anemie feripriv, anemie hemolitic
- nu este influenat de anemia din bolile cronice
- deficitul de Fe evolueaz n etape:
1

N
uor
N
N
N
N
N/ uor
Frotiul de snge
N

N/ uor
N
N

n fazele iniiale cnd nc mai exist Fe n depozite (stadiul prelatent)

NE
Hb
Hct
MCV
MCH
MCHC
NR
anemie normocrom normocitar sau hipocrom normocitar; N/ uor NR
Sideremie
CTLF
Saturaia transferinei
Feritina seric
Hemosiderina
PEL (protoporfirina eritrocitar liber) = FEP (free erythrocyte protoporphyrin)
Le
Pe msur ce depozitele de Fe se epuizeaz (stadiul latent)

Frotiul de snge

/absent

Hipoplazia seriei
eritrocitare
Frotiul din snge
periferic

absent

NE
Hb
Hct
MCV
MCH
MCHC
Er hipocrome microcitare; NR
Sideremie
CTLF
Saturaia transferinei
Feritina seric
Hemosiderina
PEL (protoporfirina eritrocitar liber) = FEP (free erythrocyte protoporphyrin)
Le
n stadiile tradive = Anemie feripriv franc
NE
Hb
Hct
MCH
MCHC
MCV
Reticulocite
/abseni Sideroblati
Er hipocrome hipocrome i microcitare. Pe msur ce deficitul de Fe se accentueaz,
mecanismele hematopoietice compensatorii sunt dep ite i se constat apari ia: anizocitozei,
poikilocitozei, Er n "int", Er n "vrf de creion"/ "plrie de mexican" i uneori a Er
nucleate.
NR
Sideremie (< 30 g/dL)
CTLF
Satura ia transferinei (< 15%)
Feritina seric
Hemosiderin
Tr ( Er determin sintezei de eritropoietin, dar probabil i a altor hormoni
[trombopoietin] pentru c se constat i Tr)
2

PEL (protoporfirina eritrocitara libera) = Free erythrocyte protoporphyrin (FEP)

Le

Investigaii suplimentare
sTfR (variaz invers proporional cu starea depozitelor de Fe)
Transferina seric
Testul Hemocult: de obicei este pozitiv n sngerri GI
Investigarea sintezei protoporfirinei, porfirinei i globinei din eritrocite
Msurarea turn-over-ului Fe plasmatic folosind ca trasor Fe radioactiv
Msurarea absorbiei Fe folosind ca trasor Fe radioactiv
Biopsia de mduv osoas - rar indicat pentru diagnosticul anemiei feriprive; dac totu i este practicat se
poate observa:
celularitate - N/ (hiperplazie eritroid discret)
a) normoblati feriprivi cu unele diseritropoieze (micronormobla ti): margini zdren uite, citoplasm
bazofil, redus, cu vacuole, multinuclearitate, karioliz, muguri nucleari i mitoze anormale. Toate aceste
caracteristici pot fi observate, dar sunt nespecifice anemiei feriprive.
b) sideroblatii i macrofagele ncarcate cu Fe sunt absente
hemosiderina sczut sau absent din macrofagele maduvei hematogene (colora ia cu albastru de Prusia) este
caracteristic anemiei feriprive (reprezint standardul de aur pentru diagnosticul anemiei feriprive)
granule de Fe, care n mod normal se gsesc n aproximativ 10% din eritrobla ti, pot fi sczute, ns
niciodat absente

II. ANEMIA DIN BOLILE CRONICE sau ANEMIA DIN INFLAMAII

apare la pacienii care dezvolt infecii cronice, inflama ii cronice sau unele neoplasme
cauza: CK (cytokines) i IL-6 (interleukin) inhib producia de Er prin stimularea sintezei hepatice a unui
hormon reglator al nivelului de Fe (hepcidin), care blocheaz eliberarea Fe din macrofage i hepatocite
tratamentul eficient al bolii de baz restabile te eritropoieza normal. Cnd acest lucru nu este posibil, studii
clinice au artat c anemia rspunde la doze farmacologice de eritropoietin.
la pacienii care asociaz anemie feripriv i inflama ie, nivelurile feritinei pot fi intermediare deoarece pe de-o
parte lipsa Fe determin scderea depozitelor de Fe, iar pe de alt parte feritina este o protein de faz acut, iar
citokinele inflamatorii cresc sinteza ei. n aceast situa ie, anemia feripriv trebuie suspectat dac nivelul
feritinei este < 60g/L. Dac etiologia anemiei rmne neelucidat, se determin nivelul receptorului solubil
pentru transferin, care este n anemia feripriv (spre deosebire de feritin) i n infec ii sau inflama ii
CTLF se dezvolt mai ncet dect Fe seric din cauza T 1/2 a transferinei [8-12 zile] n compara ie cu T1/2 al Fe
[aproximativ 90 minute]

Hct (de obicei > 25%, cu excepia insuficien ei renale; dac < 25% => trebuie invstigat
co-existena unei anemii prin deficit de Fe sau acid folic)
N/ uor
MCV
Frotiul din snge Er cu morfologie nediagnostic (de obicei normocrome normocitare)
periferic
N/ uor NR

Sideremia
uor
CTLF

Saturaia transferinei
N/
Transferina seric
N/
Feritina seric (< 60 g/L sugereaz co-existena unei anemii feriprive)
N/
Depozitele de Fe din mduva hematogen

STfR
Biopsia de mduv hematogen
poate fi considerat standardul de aur pentru diagnsoticul anemiei din bolile inflamatorii, dar este rar indicat

din cauza disconfortului pe care l creeaz pacientului i n plus datorit faptului c determinarea nivelului
feritinei serice este accesibil pe scar larg
sideroblatii sunt sczui, dar macrofagele ncrcate cu Fe sunt crescute
caracteristicile anemiei din inflamaie:
- creterea depozitelor de Fe
- scderea nivelului de Fe circulant
- scderea numrului de sideroblati

Diagnosticul anemiei microcitare

Teste
Frotiul din
periferic

Anemie feripriv
snge hipocrom microcitar

Inflamaie
normocrom normocitar

Sideremie

<30

<50

TIBC (CTLF)

>360

<300

Saturaia transferinei

<10

1020

sTfR

Feritin (g/L)

<15

30200

Hemoglobin

Normal

Normal

III. ANEMIA MEGALOBLASTIC

este cauzat de scderea sintezei de ADN
precursorii Er sunt de dimensiuni mult mai mari dect normalul i se caracterizeaz printr-un asincronism
nucleo-citoplasmatic (cantitatea de citoplasm este prea mare raportat la dimensiunile nucleului imatur)
metamielocitele gigante sunt i ele caracteristice anemiei megaloblastice i se catacterizeaz printr-un nucleu
mare, n form de potcoav, uneori de form neregulat, ce con ine cromatin zdren uit
megacariocitele megaloblastice pot fi anormal de mari, cu lipsa granulaiilor n citoplasm, iar n
megaloblastoza sever, nucleul poate fi hiposegmentat
etiologie:
a) deficitul de acid folic:
- aport sczut/ malnutriie (alcoolici, adolescen i, prematuri, vrstnici, persoane srace)
- afectarea metabolismului folatului (alcool, medicamente [metotrexat, triamteren, pentamidin,
trimetoprim], deficite enzimatice)
- consum crescut (sarcin, copilrie, neoplazii, anemii hemolitice cronice, dermatit exfoliativ,
hemodializ)
- malabsorbie (sprue tropical, sprue non-tropical, medicamente [fenitoin, barbiturice])
b) deficitul de cobalamin:
- malabsorbie prin producie inadecvat de factor intrinsec (atrofia mucoasei gastrice, gastrectomie,
absena congenital a FI)
- afeciuni ale ileonului terminal
- medicamente (acid p-amino-salicilic, colchicin, neomicin)
- deficit de transcobalamin
Acidul folic - valori normale: 6-20 ng/mL
- valori sczute semnificative pentru diagnostic: < 4 ng/mL
Cobalamin - valori normale: 200-900 pg/mL
- valori sczute semnificative pentru diagnostic: < 100 pg/mL

Frotiul de snge

NE
Hb
Hct
MCV
NR
Le, Tr (mai ales n cazurile severe de anemie megaloblastic)
- pancitopenie:
a) Er prezint anizocitoz marcat, poikilocitoz marcat, macroovalocite; n cazurile
severe pot aprea punctaii bazofile i resturi nucleare (inelele Cabot i corpusculii HowellJolly).
b) Ne hipersegmentate (Atenie: o singur celul cu 6 lobi nucleari sugereaz anemie
megaloblastica!!!) persist cteva luni dup tratamentul corespunzator
c) Tr au form bizar, sunt semnificativ mai mici dect normalul i variaz larg n
dimensiuni (PDW)
Biopsia
de hipercelularitate
mduv (util mitoze anormale
pentru
depozitele de Fe din macrofage
diagnostic)
Er - modificri megaloblastice (asincronism nucleo-citoplasmatic) n special al liniei ro ii,
cu hiperplazie eritroid i hematopoiez ineficient
- sideroblati
- raportul precursorilor G/E = 1/1 sau

BR plasmatic

Sideremia

Feritina seric

LDH (LDH1 si LDH2 - ambele se gsesc n Er; LDH 1 > LDH2 n anemia megaloblastic, n
timp ce n alte anemii este invers)
N
AST

Muramidaz seric (lizozim)

Eritropoietina, dar mai puin dect n alte anemii de aceea i severitate; surprinztor, nivelul ei
scade brusc dup o zi de la administrarea tratamentului corespunzator, un interval mult prea
scurt pentru a se putea modifica Hct
Teste utile pentru diagnosticul diferenial ntre deficitul de acid folic i deficitul de cobalamin:
1. Determinarea acidului folic:
a) folatului seric
- este cel mai precoce indicator (valori < 3 ng/mL indic scderea aportului de folat pe o perioad anterioar
de cteva zile)
- n deficitul de cobalamin, nivelul folatului seric poate fi mai mare dect a teptrile => n asocierea
deficitului de cobalamin cu deficit de folat, nivelurile folatului seric sunt N
b) folatului eritrocitar
- este un indicator mai bun al rezervelor de folat tisular deoarece rmne relativ neschimbat atta timp ct
Er sunt circulante => reflect turnover-ul folatului din ultimile 2-3 luni
- nu poate face diferena ntre anemia megaloblastic prin deficit de folat i cea prin deficit de cobalamin
(deoarece scade att n anemia megaloblastic prin deficit de folat, ct i n 50% din cazurile de anemie
megaloblastic prin deficit de cobalamin)
2. Determinarea cobalaminei serice:
scade la marea majoritate, dar NU la toi
valori normale pot fi ntlnite n deficitul de cobalamin cauzat de: N 2O, deficit de TC II, defecte genetice ale
metabolismului cobalaminei, niveluri crescute de TC I ce apar n boli mieloproliferative
valori sczute: vegetarieni (Atenie: cobalamin tisular este N!!!), la persoanele care iau doze mari de acid
ascorbic, n sarcin (25% din cazuri), n prezena deficitului de TC I, n anemia megaloblastic prin deficit de folat
(30% din cazuri)
n deficitul de cobalamin, nivelul folatului seric poate fi mai mare dect a teptrile => n asocierea deficitului
de cobalamin cu deficit de folat, nivelurile folatului seric sunt N

3. Determinarea aciduriei metilmalonice:

exceptnd defectele genetice, aciduria metilmalonic este un indicator de ncredere pentru deficitul de
cobalamin
n mod normal, n urin exist urme de acid metilmalonic (0-3,4 mg/zi)
n deficitul de cobalamin, metilmalonatul urinar
administrarea de cobalamin restabilete excre ia normal a acidului metilmalonic urinar n cteva zile
4. Determinare acidului metilmalonic seric i a homocisteinei serice
evalueaz depozitele tisulare de cobalamin
nivelurile lor naintea cobalaminei serice sub normal
n deficitul de cobalamin, crete nivelul seric al amndurora, i n plus se observ niveluri marcat ale acidului
metilmalonic n LCR
n deficitul de folat, crete numai nivelul seric acidului metilmalonic
nivelurilor lor pot demonstra o deficien a cobalaminei i folatului n organism, chiar i n condi iile unui
nivel seric normal al cestora
5. Testul Schilling (investigheaz absorbia de cobalamin i prezena FI)
testul prezint avantajul c poate furniza informa ii utile chiar i dup ce deficitul de cobalamin a fost tratat
corspunztor
se administreaz pe cale oral o anumit doz de cobalamin marcat radioactiv
dup 2 ore, se administreaz i.m. 1 mg de cobalamin nemarcat radioactiv pentru a acoperi nevoile
organismului (n felul acesta este prevenit legarea cobalaminei radioactive n esuturile organismului i este
favorizat eliminarea ei urinar)
apoi se colecteaza urina pe 24 de ore i i se msoar radioactivitatea
valori normale: n primele 24 de ore se excret cel pu in 7% din cobalamina marcat radioactiv administrat
dac excreia este sczut, dup 5 zile se administreaz cobalamin marcat radioactiv mpreun cu FI
(intervalul de timp permite cobalaminei administrate anterior s corecteze megaloblastoza intestinal)
dac excretia:
se corecteaz, nseamn c este vorba de deficit de secre ie gastric de FI (anemie Biermer)
nu se corecteaz, nseamn c este vorba de alte cauze ce determin malabsorb ie ileal de cobalamin
(gastrectomii, vagotomii, deficit de receptori specifici, agen i care blocheaz H +/K+-ATP-aza gastric
[Omeprazol])
un test Shilling normal la un pacient cu cert deficien de cobalamin poate indica o slab absorb ie a
cobalaminei cnd este amestecat n alimente => se aplic testul Shilling modificat, n care cobalamina marcat
radioactiv provine dintr-un ou btut de la o gin hrnit cu cobalamin marcat radioactiv. Uneori, deficitul de
cobalamin se poate datora deficitului unei proteine de legare a cobalaminei
rezultatele testului pot fi influenate de: incompleta recoltare a urinei pe 24 de ore, afec iuni renale care ntrzie
excreia cobalaminei (de aceea se dozeaz i nivelul creatininei urinare, care n mod normal ar trebui sa fie >15
mg/kg/zi)

IV. ANEMIA APLASTIC

etiologie: radiaii; medicamente i substane toxice (cloramfenicol, benzen, etc.); viru i (hepatitici, virusul
Epstein-Barr, etc.); idiopatic
pacienii cu anemie aplastic au diferite grade de pancitopenie
%Ret. n ciuda nivelurilor mari de eritropoietin
IPR
Le (Ne , Mo , Ly uor)
Tr dar funcionale
Frotiul de snge: de obicei fr modificri morfologice ale Er (normocrome normocitare), Le, Tr; uneori pot fi
prezente macrocite
Sideremie (datorit incorporrii lui n Er circulante)
Saturaia transferinei
6

 niveluri plasmatice de factori de cre tere hematopoietic (eritropoietin, trombopoietin, factorul de stimulare
a coloniilor granulocitare, etc.)
uneori numai o singur linie celular este afectat i poate conduce la un diagnostic precoce (aplazie eritroid,
amegacariocitoz trombocitopenic). La ace ti pacien i, alte linii celulare vor deveni insuficiente n scurt timp
(zile-sptmni) permind un diagnostic corect
Biopsia de mduv: celularitate ; caracteristic este faptul c celulele normale hematopoietice sunt nlocuite
cu esut grsos
MRI (Magnetic resonance imaging)
poate fi folosit pentru a diferenia celulele grase de celularitatea hematopoietic
ajut la stabilirea densitii celularitii hematopoietice
poate ajuta la diferenierea anemia aplastic de leucemia mieloid hipoplazic

V. ANEMIA HEMOLITIC
procesul de ndeprtare din circulaie a Er (hemoliza) poate fi:
a) fiziologic: distrugerea Er senescente (durata de via este normal, 120 zile)
b) patologic: distrugerea tuturor Er => duratei lor de via => anemie hemolitic
markerii de hemoliz patologic: BN, urobilinogenul urinar, hiperplazie eritroid i reticulocitoz
poate avea loc:
intravascular (incompatibilitate ABO, protez de valv cardiac, anemie hemolitic microangiopatic)
extravascular (n splin)
Haptoglobina
are un T1/2 = 5 zile
dozarea ei nu este un test sensibil i nici specific
fiecare molecul poate lega 2 molecule de Hb => complexul haptoglobin-Hb care are un T 1/2 = 10-30 min
complexul haptoglobin-Hb ajunge la ficat, care transform hemul din Hb n Fe i BV, iar BV este catabolizat
n BR
haptoglobina liber din plasm cnd se formeaz n exces complexe haptoglobin-Hb (AHAI; situa ii n care
Er anormale sunt distruse n splin de ctre macrofage)
Hemopexina
moleculele de hem libere aflate n circula ie se leag fiecare de cte o molecul de hemopexin => complex
hemopexin-hem care are un T1/2 = 7-8 ore
complex hemopexin-hem ajunge la ficat, care transform hemul n BR
cnd ntreaga cantitate de hemopexin este saturat cu hem, excesul de hem se leag de albumin =>
methemalbumin

Ocazional
N

Frotiul de snge
Biopsia de
mduv

moderat
BD

Er
Hb
Hct
% Ret. (excepie: malnutriie, infecii, insuficien medular sau datorit bolii de fond)
Le, cu Ne
Tr
Titrul complementului (datorit consumului componentelor lui n timpul hemolizei)
policromazie, sferocitoz, fragmente de Er, Er nucleate
hiperplazie eritroid
Hb plasmatic
BN (o valoare normal nu exclude diagnosticul)
BT (4-5mg/dL)
< 15% din BT
Urobilinogenul urinar
7

Absent
Bilirubina urinar

Haptoglobina liber

Hemopexina liber

LDH
Prezent
Hemoglobinuria - n hemoliza hiperacut
Alte investigaii utile n anemia hemolitic
1. Testul Coombs direct esenial pentru diagnosticul AHAI, este pozitiv
2. Testul de fragilitate osmotic a eritrocitelor

1. Testul Coombs:
direct
- detecteaz prezena Ac anti-hematie sau prezen a complementului lega i de Er in vivo
- Er sunt splate cu ser i apoi se toarn peste ele ser care con ine Ac anti-IgG. Dac Er sunt acoperite cu IgG sau
C3 se produce aglutinarea lor i testul este cosiderat pozitiv
- pozitivarea testului se poate asocia cu: reacii transfuzionale, AHAI, medicamente, hiper--globulinemie
- pozitivarea testului nu semnific ntotdeauna scderea duratei de via a Er, deoarece rezultate pozitive au aprut
i la persoane fr indicaie clinic de hemoliz
indirect
- detecteaz Ac anti-hematie n serul/plasma pacientului
- serul pacientului este incubat cu Er normale, iar Ac anti-hematie sunt detecta i cu Ac anti-IgG ca n testul
Coombs direct
- dac aglutinarea se produce, testul este considerat pozitiv => eviden iaz prezen a auto-Ac, a allo-Ac sau a unor
medicamente (metil-dopa)
micro-testul Coombs
- este mult mai sensibil i este necesar pentru a stabili diagnosticul n ~10% din cazuri
- este indicat la pacienii cu anemie hemolitic sferocitar dobndit (care poate fi autoimun) i care au test
Coombs direct negativ
2. Testul de fragilitate osmotic a eritrocitelor
sferocitoza ereditar este o anemie hemolitic ereditar prin defect de membran (este cauzat de anomalii ale
unei proteine din citoscheletul membranar care men ine forma i elasticitatea membranar), caracterizat prin
hemoliz extravascular
n soluii hipertone, Er (la fel ca celelalte celule) se deshidrateaz
n soluii hipotone, Er se hiperhidrateaz, devin sferice i n final hemolizeaz
soluia 0,9% NaCl are aceeai osmolariate ca i plasma (solu ie izoton)
cnd Er prezint o fragilitate osmotic normal, ele ncep s hemolizeze la o concentra ie de 0,5% NaCl. ntre
0,400,42% NaCl lizeaz 50% dintre Er, iar la 0,35% NaCl sunt lizate complet
n sferocitoza ereditar (icter hemolitic congenital), Er sferice vor fi hemolizate mai rapid dect celulele normale
n soluii hipotone

VI. ANEMIA DIN INSUFICIENA RENAL

Frotiul de snge: anemie normocrom normocitar; ocazional pot aprea i cteva Er deformate (echinocite,
acantocite sau schizocite sd. hemolitic uremic)
Eritropoietina
N/ NR
Le, Tr - uremia i dializa influeneaz numrul i func ia lor ( riscul infec iilor severe; tendin a la sngerri)

 Boala de baz determin modificri particulare ale nivelului acidului folic, Fe i transferinei, care sunt agravate
de insuficiena relativ a mduvei hematogene ce caracterizeaz anemia din bolile renale cronice
Biopsia de mduv hematogen: de obicei este normal, ns n IRA este hipoplazic