Carcinogen

eza
ADINA CROITORU
INSTITUTUL CLINIC FUNDENI

Carcinogeneza
procesul multistadial prin care o celul
normal dobndete proprieti ce
permit dezvoltarea fenotipului malign, ca
rezultat al interaciunilor multiple ntre
factori exogeni i endogeni (genetici,
hormonali, imunologici, metabolici).
cascada de evenimente ce conduc la
transformarea unei celule normale,
adesea clonogen (stem), n malign.
2

Carcinogen
agent a crui administrare la
animalele de experien determin o
inciden semnificativ crescut
statistic a neoplaziilor, de unul sau
mai multe tipuri histologice, fa de
animalele neexpuse

Carcinogeneza fizic
implicat n etiologia a 5% din
cancerele umane.
carcinogeni fizici
radiaiile (ionizante, ultraviolete i
altele, componente ale mediului
nconjurtor)
azbestul

I.Radiaiile ionizante
electromagnetice: radiaiile X i
corpusculare ncrcate electric: protoni,
particule alfa () i beta ()
Radiaiile sunt electroni cu vitez mare,
comparabil cu a radiaiei electromagnetice.

corpusculare cu mas de repaus i

sarcin electric nul: neutroni
Prin interaciunea cu nucleii atomilor crora le
cedeaz energia, aceste radiaii produc protoni
de recul, particule alfa i fragmente nucleare
grele ce vor ioniza materia
5

Mecanisme de aprare
repararea leziunilor ADN, cel mai
bine cunoscut fiind excizia
nucleotidelor lezate (Nucleotide
Excision Repair, NER).

Absorbia energiei radiaiilor

ionizante n materie
efect fotoelectric
efect Compton
generarea de perechi de baze

Leziuni ADN
Electronii rezultai pot provoca leziuni ale ADN
printr-o interaciune
direct i/sau
indirect (producia aberant a radicalilor de O2, prin
hidroliza apei)

sunt rupturi simple sau duble ale catenelor

(simple/ double strand break, SSB/ DSB)
Rupturile situate fa n fa sau cele separate de
numai cteva baze perechi nu sunt reparabile,
astfel nct DSB devin cauza principal a
efectelor biologice ale radiaiilor.
8

Leziunile
directe
ale
ADN
deleia

primar,
translocaia
,
inversiunea
secvenelor
ADN,
rupturi
cromozomia
le cu
defecte de
reparare
amplificare
a
secvenelor
de ADN
(mecanism
e de
activare a
oncogenelo
r)

gene
de
control
al
sinteze
i sau
reparr
ii ADN,
instabilit
ate
genic,

creterea
probabilit
ii erorilor
n
replicarea
ADN n
cursul
ciclurilor
subsecven
teGST

modificri n
expresia
oncogenelor
sau activarea
genelor
supresoare
tumoral.
Evenimentele
finale sunt
activarea
protoncogene
lor i/sau
inactivarea
GST

Cancerele induse de radiaii

ionizante
perioad de laten ntre iradiere i
momentul apariiei malignitii;
pentru tumorile solide, aceasta este mai
lung (pn la 40 de ani postiradiere),
leucemiile prezint cele mai scurte
intervale de laten.

10

B.Radiaiile ultraviolete
relaie puternic de cauzalitate

ntre expunerea la RUV (n special

de tip B) i incidena crescut a
epitelioamelor cutanate,
pentru carcinoamele bazocelulare
(inciden de 5-6 ori mai crescut
comparativ cu cele spinocelulare)

# de radiaiile ionizante, cea indus

de RUV necesit expuneri multiple
11

Efectele cancerigene ale

RUV
lungimea de und (risc maxim
pentru =190-320nm),
doza administrat,
durata i intensitatea expunerii
factori genetici: grosimea
tegumentelor, pigmentarea
cutanat care filtreaz radiaiile.
RUV nu au energie suficient
pentru a produce ionizarea
esuturilor.

12

Mecanism
direct, prin procesele de
fotoreacie, sub forma dimerizrii
pirimidinelor (tip CC-TT);
mutaii la nivelul genei p53,
efect imunosupresor al RUV prin
distrugerea celulelor Langerhans
(celule prezentatoare de antigen
[APC] din stratul dermic profund)
13

C.Alte forme de radiaie

Radiaiile infraroii (RIR)
cancere cutanate prin hipertermie
cronic (Khangri cancer) n Kamir,
aprut n zona de eritem produs prin
aplicarea unui vas cu crbuni pentru
nclzirea corpului.

Cmpurile electromagnetice de joas

frecven
leucemii la persoanele expuse
profesional
14

D. Expunerea la fibre minerale.

Rolul azbestului
mezoteliomul malign
cancer bronho-pulmonar
grup complex de fibre minerale, fiecare
cu structur unic, compoziie i
reactivitate chimic diferite.
Mult folosit in constructii, izolare,
manufacturare
chrisotil (serpentinate, lungi)
amfiboli (scurte, drepte)
15

16

Mecanisme de
carcinogeneza

leziuni ale ADN (inclusiv

mutaii tip DSB deleii ale crs.
1p, 3p, 6q, 9q, 13q, 15 i
22q),
perturb mitoza i segregarea
cromozomilor (ex. pierderea
unei cpii a crs. 22),
determinnd aneuploidie.

17

II.Carcinogeneza biologic
factori infecioi
n marea lor majoritate virusuri, dar i
bacterii sau parazii) reprezint

28% dintre cazurile nregistrate n

rile puin dezvoltate, dar mai puin
de 8% n cele dezvoltate

18

Agent infecios

Cancere cert induse (dovezi

suficiente)

Virus Epstein-Barr (EBV)

Carcinom nazofaringian;
Carcinom gastric, carcinom
Limfom Burkitt, LMNH, BH, limfom limfom-like
nazofaringian cu celule T/NK.

Proliferare celular, inhibiia

apoptozei, instabilitate genomic,
migrare celular

Virusul hepatitei B
(HBV)

CHC

Colangiocarcinom;
LMNH

Inflamaie, ciroz hepatic,

hepatit cronic

Virus hepatitei C (HCV)

CHC;
LMNH

Colangiocarcinom

Inflamaie, ciroz hepatic, fibroz

hepatic

Virusul herpetic al
sarcomului Kaposi (KSHV)

SK
LMNH

Boala Castelman multicentric

Proliferare celular, inhibiia

apoptozei, instabilitate genomic,
migrare celular

Virusul imunodeficienei
umane tip 1 (HIV1)

SK, carcinom cervical, de anus,

de conjunctiv;
LMNH, BH

Carcinoame de vulv, vagin,

penis, cancere cutanate nonmelanice, CHC

Imunosupresie
indirect)

Virusul uman papiloma tip

16 (HPV16)

Carcinoame de col uterin, vulv,

vagin, penis, anus, cavitate oral

Carcinom de laringe

Imortalizare, inhibiia apoptozei i

a rspunsului la lezarea ADN,
instabilitate genomic

Virusul uman limfotropic

pentru celulele T (HTLV1)

Leucemia i limfoame cu celule T

Imortalizare i transformare a
celulelor T

Helicobacter pylori

Carcinom gastric;
Limfom gastric tip MALT (mucosaassociated lymphoid tissue)

Inflamaie, stres oxidativ, turn-over

celular accelerat, hiperexpresie
genic, metilare, mutaii

Clonorchis sinensis
Opistorchis viverinii

Colangiocarcinom

Inflamaie, stres oxidativ,

proliferare celular

Schistosoma haematobium

Carcinom de vezic urinar

Inflamaie, stres oxidativ,

Alte cancere (dovezi incerte)

Mecanisme / evenimente

(aciune

19

Virusurile oncogene
trsturi comune precum prezena n
structura lor a unui acid nucleic (ADN sau
ARN), producerea unor infecii permanente
n form latent clinic, capacitatea de a
imortaliza celulele-gazd prin integrarea n
genomul acestora.
dou mari categorii:
virusuri ADN (sau oncodnavirusuri)
virusuri ARN (numite iniial oncornavirusuri,
iar actual retrovirusuri oncogene)
20

A.Virusuri ADN oncogenice

Papiloma virusuri umane
35 tulpini de virus papiloma cu tropism
genital
subtipurile HPV mucosotropic genus alfa
de risc crescut 16, 18, 31, 33, 45 (i
mai puin constant HPV-35, 39, 51, 52,
53, 56, 58, 66, 68, 73, 82)
se asociaz cu neoplazia intraepitelial (CIN)
sau carcinomul scuamos invaziv de col uterin
21

Papiloma virusuri umane

riscul de malignitate este maxim pentru
subtipurile HPV-16 i 18, identificate n
proporii variind ntre 5% (persoane
sntoase) i 68% pn la 83% (paciente
cu cancere epidermoide, respectiv
adenocarcinoame cervicale invazive).
Majoritatea infeciilor HPV rmn
asimptomatice i sunt eliminate din
tractusul genital n 1-2 ani.
22

Virusul Epstein-Barr
Limfomul african Burkitt
Limfoame cu LB ale pacientilor
imunosupresati
Cateva cazuri de BH
Carcinoame nazofaringiene

23

Mecanisme
Induce proliferarea i imortalizarea
limfocitelor B, care i pierd capacitatea de
difereniere terminal,
stare de imunodeficien ce este n relaie cu
transformarea malign i progresia tumoral.
alterare cromosomial constant, care
implic genele imunoglobulinelor localizate
pe crs. 14; acestea sunt translocate la nivelul
secvenelor adiacente sau n interiorul
locusului c-myc de pe crs. 8.
24

Virusurile hepatitice B i
C
VHB>300 de milioane
VHC>170 de milioane de persoane infectate
pretutindeni n lume, mai ales n Asia i Africa
Genomul HBV poate fi identificat n
majoritatea CHC la pacienii din zonele
geografice endemice (Taiwan, Senegal, Africa
de Sud, Hong Kong, China i Filipine);
geografic, ratele crescute de purttori HBV
(Ag HBs) coincid cu incidena crescut a CHC.
CHC survine obinuit dup decade de la
infecia cronic hepatic cu HBV care induce
leziuni hepatice urmate de regenerare
25

Mecanisme pt HBV
Direct
integrarea genomului HBV n ADN celular
expresia unei gene a HBV, numit gena
X, ce codific o protein mic cu rol
reglator implicat n transducerea
semnalului i activarea transcripiei

Indirect este n relaie cu

imunopatogeneza infeciei cronice cu
HBV
26

B.Virusuri ARN (retrovirusuri) oncogenice

trei familii: Oncoviridae (HTLV-1 i 2),

Lentiviridae i Spumaviridae.
directe, n cazul virusurilor acut
transformante clasa I (ex. virusul
sarcomului aviar Rous) care posed
oncogene proprii (v-onc) al cror
transfer (transducie) produce rapid
cancerizarea celulei infectate
27

Mecanisme
indirecte (cis), la virusurile lent
transformante, cu perioad de laten
mare (ani) clasa a II-a (ex. HIV, HTLV)
care se inser aproape de o
protooncogen celular pe care o
activeaz=mutagenez inserional
(promotor/enhancer insertion)
de transactivare, pt infecia celulelor T
cu Human T-cell Leukemia Virus (HTLV-1,
2)
28

Retrovirusuri cu aciune
carcinogen cert la om
HTLV-1, identificat n limfocitele T (LyT) CD4+
stimulate cu interleukin-2 (IL-2) i la pacienii cu
leucemii i limfoame T ale adultului.
se transmite vertical i orizontal prin alptare, transfuzii de
snge i contact sexual.
Leucemia acut cu celule T a adultului (ATL) este
endemic n sudul Japoniei, insulele Fuji i Caraibe, unde
infecia intereseaz 5-10% din populaie, ns numai 2530% din indivizii infectai fac leucemie, perioada de
laten fiind de 10-40 de ani de la infecia primar.

HTLV-2, ce infecteaz la om LT (preferenial CD8+) i

LB. Se presupune a fi implicat n etiologia leucemiei
cu celule proase (hairy cell leukemia).
29

 HIV retrovirus lent

transformant (lentivirus) care
infecteaz LT CD4+,
Determin neoplazii (sarcom
Kaposi sau limfoame maligne
non-Hodgkin) prin efectele
imunosupresive ale bolii SIDA
30

III Carcinogeneza
chimic
Carcinogenii descoperii pn n prezent au o
mare varietate de structuri chimice, fr
similitudini aparente.
trebuie iniial descompui chimic pentru ca,
ulterior, metaboliii lor activi s reacioneze
cu ADN, ARN, proteinele celulare.
xenobiotice (substane chimice nealimentare
provenite din mediul extern, inclusiv
carcinogenii chimici) sunt puin solubile n
ap i nu pot fi eliminate renal ca atare
31

Metabolizarea xenobioticelor comport n general 2

etape:

I.Etapa de activare (oxidare). Prin

intermediul citocromilor P450
(CYP450) au loc o serie de reacii
chimice numite de faz 1 n cursul
crora iau natere produi activi
intermediari (ex. epoxizii) ce vor
realiza legturi covalente cu ADN
celular
32

Metabolizarea xenobioticelor
comport n general 2 etape:
II.Etapa de metabolizare (conjugare).
Compuii rezultai din transformarea
substanelor oxidate anterior n derivai
glucuronid i sulfat, sau din conjugarea cu
acid mercaptopuric, sunt apoi rapid eliminai.
Nivelul tisular al enzimelor implicate este
controlat prin mecanisme genetice,
distribuia cancerelor la nivelul diferitelor
organe reflectnd att aceste nivele, ct i
ce al expunerii la carcinogenii chimici.
33

Fumatul
model de carcinogenez chimic (dar i
fizic).
Epidemiologii atribuie mai mult de 25-40%
din totalitatea deceselor prin cancer
fumatului, i n principal fumatului de
igarete.
neoplasmul bronho-pulmonar (NBP), dar i
cu alte tipuri de cancer (de cavitate bucal,
faringe, laringe, esofag, vezic urinar)
>3000 de substane chimice au fost
identificate n fumul de igar,
dintre care cel puin 30 sunt cunoscute ca i
carcinogene pe animale,

34

 nitrozaminele tabaco-specifice ([4-metilnitrozamino]-1-[3-piridil]-1-butanon) i HAP

determin mutaii prin formarea de legturi
covalente (adduci) cu ADN, prin intermediul a
2 sisteme enzimatice: CYP450 i glutation-Stransferaza (GST).
Enzimele CYP450 activeaz sau sintetizeaz
carcinogeni, n timp ce GST detoxific
carcinogenii intermediari care protejeaz
mpotriva formrii de adduci. n mod normal,
aceti adduci sunt reparai, sau dac
mutaiile ADN sunt severe determin
declanarea apoptozei
35

Fumatul si cancerul

36

Fumatul
Expunerea cronic la componentele fumului de
igar induce mutaii critice la nivelul p53 sau RAS,
ce conduc la iniierea sau promoia bolii
neoplazice.
Fumul de igar induce leziuni oxidative i
polimorfism al 8-oxoguanin-ADN-N-glicozilazei-1
(OGG1); reducerea activitii enzimatice a OGG1
este asociat cu creterea riscului de NBP.
Dei se accept c fumul de igar determin NBP,
nu toi fumtorii dezvolt aceast neoplazie.
fumtorii prezint un risc de 14 ori mai crescut fa
de nefumtori, dar numai circa 11% din marii
fumtori vor dezvolta NBP n decursul vieii.
37

Agenii alchilani
substane citostatice citotoxice cum
ar fi azot mutarul (mecloretamina)
sau nitrozureea, care elibereaz n
mediul solubil un radical alchil,
electrofil per se, i ca atare capabil
de a reaciona covalent cu ADN fr
a necesita metabolizare intracelular

38

3 etape distincte
Iniierea (stadiul I) consecutiv
administrrii directe a carcinogenului
chimic), este procesul rapid, ireversibil,
prin care se produc modificri discrete
dar permanente ale ADN celular, sau
alterarea ireversibil a structurii genetice
a unei celule, rezultnd o celul cu
potenial evolutiv spre o clon malign.
trei funcii celulare sunt importante pentru
iniiere: metabolizarea carcinogenului,
repararea ADN i proliferarea celular.

39

Initierea
Agenii iniiatori nu pot determina de unii singuri
malignizarea, ns unii pot juca i rol de promotor,
fiind considerai carcinogeni complei (ex. fumul
de igar)
Dei procesul este ireversibil, nu toate celulele
iniiate vor evolua spre formarea unei neoplazii, i
multe vor intra n apoptoz.
O celul iniiat nu este o celul tumoral deoarece
nu a dobndit, nc, autonomie n ceea ce privete
creterea.
Alterarea ADN poate rmne n stare dormant
toat viaa, dac nu va fi promovat de
evenimentele ulterioare
40

Promoia (stadiul II)

procesul prin care o celul deja iniiat
dobndete capacitatea de diviziune
selectiv i de expansiune clonal, prin
dereglarea creterii i diferenierii,
procesul prin care este stimulat apariia
de celule tumorale n esuturile ce au fost
expuse n prealabil la un agent iniiator.
promoia implic o serie de modificri
celulare i tisulare ce au loc n cursul
perioadei de laten tumoral i care au
ca rezultat apariia unei celule autonome.41

Promotorii celulari:
nu sunt mutageni i nu sunt per se
carcinogeni (determin geneza
tumoral i reducerea perioadei de
laten a acesteia, dar numai dup
expunerea celulei la un agent
iniiator)
cresc numrul tumorilor (benigne,
premaligne sau maligne) formate
42

Progresia (stadiul III)

procesul n decursul cruia celulele
iniiate i promovate achiziioneaz
proprietile fenotipului malign
(invazivitate local, angiogenez,
metastazare, responsivitate
hormonal i la citostatice etc.), apar
secvenial subpopulaii celulare care
exprim n grade diferite aceste
trsturi i ncepe expansiunea
clonelor maligne agresive

43

44

Eva Szabo
& Gail L.
Shaw

http://www.moffitt.usf.edu/pubs/ccj/v4n2/article1.html

45

p://www2.scitech.sussex.ac.uk/undergrad/coursenotes/ehh/lec4/4.html
46

http://www.belleonline.com/n2v91.html
Epigenetic Mechanisms of Chemical Carcinogenesis
James E. Klaunig, Lisa M. Kamendulis, and Yong Xu
Division of Toxicology, Department of Pharmacology and
Toxicology,
Indiana University School of Medicine

47

48

Hanahan D, Weinberg RA. The hallmarks of cancer. Cell. 2000; 100(1):5770.

49

Cancerul boal cu mecanisme genetice i

epigenetice

proces multistadial caracterizat de

acumularea unui numr de alterri
genetice (mutaii - modificri n
secvena codului ADN, deleii pierderea unei seciuni a ADN,
amplificri - cpii multiple ale
aceleiai secvene de ADN), dar i
epigenetice (modificri n statusul
de metilare a ADN, rezultnd n
activarea sau supresia unor gene)

50

NB
Leziunile genetice (mutaii)
non-letale reprezint nucleul
carcinogenezei
dobndite dup expunerea la
aciunea factorilor de mediu
motenite pe linie germinal
51

NB
Tumora poate lua natere prin expansiunea clonal a
unei singure celule precursoare care prezint leziuni
genetice incurabile (monoclonalitate).
Celulele stem normale
Nedifereniate
prezint capacitate de autorennoire, producnd n acelai
timp progenitori difereniai.
Continu s prolifereze perioade lungi de timp i pot
reprezenta punctul de plecare a procesului de carcinogenez
pentru unele cancere, dac att celula malign ct i cea
stem utilizeaz acelai program molecular de autorennoire.
Se presupune c celulele stem ale unui organ ar putea fi
implicate n dirijarea procesului de carcinogenez n organul
respectiv.
52

INVAZIA
LOCAL I
METASTAZARE
A
53