Vitamina D este de fapt un hormon, nu o vitamina.

in
cazul unei expuneri adecvate la soare, nu mai este
necesara suplimentarea ei prin dieta. Forma activa a
vitaminei D este sintetizata sub control meolic pe calea
unor hidroxilari succesive in ficat si rinichi si este
transportata pe cale sanguina la tesuturile tinta
(intestinul subtire si os), unde regleaza homeostazia
calciului. Meolismul renal al vitaminei D este reglat de
ionii de calciu si fosfati, parathormon si, probabil, de alte
peptide, precum si de hormoni steroizi. Studiul
tulburarilor ereditare si dobandite ale acestor cai meolice
a permis progrese in cunoasterea fiziopatologiei mai
multor afectiuni interesand meolismul calciului, al
fosforului si al osului. Aceste descoperiri au permis
sinteza chimica a derivatilor activi ai vitaminei D si
analogilor acestora, utilizarea terapeutica a 1,25dihidroxivitaminei D [1,25(OH)2D] (calcitriol) in
numeroase afectiuni vitamino-D-rezistente, si punerea la
punct a metodelor de masurare a meta-bolitilor vitaminei
D in sange, permitand caracterizarea anomaliilor de
meolism a vitaminei D.
FOTOBIOGENEZ A VITAMINEI D
Vitamina D3 deriva din 7-dehidrocolesterol (provitamina
D3), care este precursorul imediat al colesterolului. Cand
pielea este expusa la soare sau la anumite surse de
radiatii artificiale, razele ultraviolete strabat epiderma si
produc transformarea 7-dehidrocolesterolului in vitamina
D3. Radiatiile cu lungimea de unda intre 290 nm si 315
nm sunt absorbite de dublele legaturi conjugate in

pozitiile Cs si C7 ale 7-dehidrocolesterolului si

fragmenteaza inelul B dintre C9 si Clo, ducand la
formarea unui 9,10-secosterol (seco inseamna
"ruptura\"), care este previtamina D3 ( ura 353-4).
Previtamina D3, biologic inactiva, sufera un rearanjament
molecular spontan, termodependent, al sistemului
conjugat de triene (trei duble legaturi), ducand la
formarea unui 9,10-secosterol termosil, care este
vitamina D3 ( ura 353-4). La temperatura corpului,
transformarea completa a previtaminei D3 in vitamina D3
dureaza in jur de 24 de ore.
Variatiile de temperatura ale suprafetei cutanate nu
afecteaza rata acestei transformari, deoarece procesul se
desfasoara in straturile epidermice cu crestere activa,
unde temperatura este relativ constanta; de asemenea,
modificarile temperaturii corporale centrale influenteaza
putin aceasta reactie. Odata sintetizata, vitamina D3 este
transportata din epiderm in circulatia sanguina prin
intermediul proteinei specifice de transport a vitaminei D.
Astfel, vitamina D3 se formeaza in piele din previtamina
D3, timp de multe ore dupa o expunere solara unica ( ura
353-4). Desi melanina din piele intra in competitie cu 7dehidro-colesterolul pentru utilizarea fotonilor din
ultraviolete si astfel poate limita sinteza previ-taminei D3,
prevenirea unei formari in exces de previtamina D3 si de
vitamina D3 in timpul unei expuneri prelungite la soare
pare sa depinda mai degraba de izomerizarea fotochimica a previtaminei D3 si vitaminei D3 in produsi
inactivi biologic.Inaintarea in varsta diminueaza

capacitatea pielii de a sintetiza vitamina D3; dupa varsta

de 70 de ani, aceste capacitati se reduc cu mai mult de
un sfert. Cremele solare ecran pot reduce sau impiedica
productia cutanata de vitamina D3, prin absorbtia
radiatiilor solare responsabile de sinteza cutanata a
previtaminei D3. Alti factori care afecteaza sinteza
cutanata a vitaminei D3 sunt altitudinea, zona geografica,
perioada din zi si aria cutanata expusa. Latitudinea are o
influenta importanta asupra sintezei cutanate de vitamina
D3. Pe masura ce unghiul de zenit al soarelui creste cu
apropierea iernii, o mai mare parte a fotonilor de inalta
energie din radiatiile ultraviolete responsabili pentru
formarea previtaminei D3 este absorbita de stratul de
ozon. Astfel, in Boston (42N) si Edmonton (52N),
absorbtia acestor fotoni este atat de importanta, incat
practic nu se sintetizeaza cutanat vitamina D3 intre lunile
noiembrie si februarie si, respectiv, octom-brie-martie.
Daca intregul corp este expus la o radiatie solara
suficienta pentru a produce un eritem moderat, cresterea
nivelului seric de vitamina D este aproape egala cu cea
observata dupa consumul unei doze orale de 10.000 pana
la 25.000 de unitati internationale (1 UI = 0,025 (j,g) de
vitamina D. Numai cand iradierea cutanata este
insuficienta pentru a produce cantitatile cerute de
vitamina D3 devine necesara suplimentarea aportului
prin dieta pentru prevenirea defectelor de mineralizare a
scheletului. Uleiurile de ficat de peste, care constituie o
sursa naturala de vitamina D, au fost larg utilizate la
inceputul secolului pentru tratarea rahitismului. Tratarea
laptelui si a unor cereale cu vitamina D2 cristalina ( ura

353-4) sau cu vitamina D3 previne rahitismul si

osteomalacia. Totusi, un studiu al continutului in vitamina
D al laptelui in Statele Unite si Canada vestica a aratat
ca, in 71 % din cazuri, laptele continea mai putin de 80l20% din cantitatea de vitamina D notata pe eticheta, iar
in 15% din esantioanele de lapte degresat nu s-a putut
decela vitamina D. Desi National Research Comicii
(Consiliul de Cercetare
Nationala) al Statelor Unite recomanda un aport zilnic de
200 UI pentru adulti, aceasta cantitate poate fi
insuficienta in cazul unei productii cutanate insuficiente
de vitamina D3. In absenta unei expuneri solare,
necesitatile zilnice de vitamina D sunt estimate la 400600 UI.
METABOLISMUL VITAMINEI D
Odata intrata in circulatia sanguina, fie prin absorbtie
intestinala din alimente, fie prin sinteza cutanata,
vitamina D este transportata la ficat legata de o alfaj
globulina specifica (proteina de transport a vitaminei D).
In ficat, vitamina D este meolizata in 25-hidroxivitamina D
[25(OH)D] de catre enzime de origine mitocon-driala
si/sau microzomala ( ura 353-4). 25(OH)D este unul din
principalii meoliti circulanti, iar timpul sau de injumatatire
serica este de aproximativ 21 de zile. Masurarea
concentratiilor serice de 25(OH)D si a unora din meolitii
sai utilizeaza metode de legare competitiva. Concentratia
serica normala a 25(OH)D variaza, dupa diferite
laboratoare, de la 20 la 200 nmoli/1 (8-80 ng/ml). La
subiectii expusi excesiv la soare, nivelul seric de 25(OH)D

poate atinge 250 nmol/1 (100 ng/ml), fara consecinte

nefaste asupra meolismului calcic. Valorile normale sunt
mai mici in Marea Britanie decat in Statele Unite, datorita
nesuplimentarii sistematice cu vitamina D a alimentelor si
a expunerii la soare mai reduse. Nivelurile serice ale
25(OH)D reflecta in mod obisnuit atat nivelul 25hidroxivitaminei D2 (25(OH)D2), cat si al 25hidroxivitaminei D3 [25(OH)D3]. Raportul intre acesti
derivati 25-hidroxilati depinde atat de cantitatile
respective de vitamina D2 si D3 prezente in alimentatie,
cat si de cantitatea de previtamina D3 formata prin
expunerea la soare.
25-Hidroxilarea hepatica a vitaminei D este controlata
printr-un mecanism de feedback. Aceasta reglare nu este
totusi stricta; o crestere a aportului alimentar sau a
productiei endogene de vitamina D3 produce cresteri ale
nivelului seric de 25(OH)D. Nivelul poate creste peste
1200 nmoli/1 (500 ng/ml), cand aportul de vitamina D
este excesiv. Nivelul seric al 25(OH)D se reduce in cazul
unor boli hepatice cronice severe (elul 353-l).
25(OH)D nu este biologic activa in vivo la nivelurile
fiziologice, dar este activa in vitro la concentratii mari.
Dupa formarea in ficat, 25(OH)D este legata de proteina
transportoare a vitaminei D si dusa la rinichi, unde sufera
o hidroxilare suplimentara stereospecifica cu sediul la Cj
sau C24 ( ura 353-4). Rinichiul joaca un rol central in
transformarea 25(OH)D ce duce la formarea meolitilor sai
biologic activi. Activitatea 25(OH)D-l-hidroxilazei
mitocondriale renale este stimulata de hipocalcemie,
avand drept consecinta cresterea vitezei de conversie a

25(OH)D in 1,25(OH)2D. Totusi, se pare ca hipocalcemia

nu controleaza aceasta hidroxilare in mod direct. Orice
scadere a concentratiei serice de calciu sub nivelul
normal reprezinta un stimul pentru cresterea secretiei de
PTH, care determina cresterea sintezei de 1,25(OH)2D in
tubul contort proximal renal. Productia renala de
1,25(OH)2D amplifica efectele PTH de scadere a
concentratiilor de fosfat circulant (si probabil si a
concentratiilor intracelulare renale) (ura 353-5).
1,25(OH)2D influenteaza, de asemenea, meolismul renal
al 25(OH)D prin diminuarea activitatii 25(OH)D-lahidroxilazei si prin stimularea meolizarii 25(OH)D in 24R,
25-dihidroxivitamina D [24,25 (OH)2D].
24,25(OH)2D este prezent in ser in mod normal in
concentratii cuprinse intre 1-l0 nmoli/1 (0,5-5 ng/ml).
24,25(OH)2D este de asemenea un substrat pentru
25(OH)D-la-hidroxilaza renala si este convertit la la, 24R,
25-trihidroxivitamina D [1,24,25-(OH)3D] care este, la
randul sau, meolizat in acid calcitroic, biologic inactiv
( ura 353-4). Celulele din culturi care poseda receptori
nucleari pentru 1,25(OH)2D, cum suntcondro-citele,
keratinocitele si fibroblastii cutanati, celulele intestinale si
cele din melanoame, pot meoliza de asemenea 25(OH)D
in 24,25 (OH)2D. Desi 24,25 (OH)2D poate juca un rol in
expresia actiunii vitaminei D, pare mai probabil ca
hidroxilarea la C24 constituie prima etapa a degradarii
25(OH)D si a 1,25(OH)2D in meoliti hidro solubili inactivi,
incluzand acidul calcitroic; mai mult de 35 de meoliti isi
au originea in 25(OH)D sau 1,25(OH)2D, cei mai multi
dintre ei fiind produsi de degradare. FIZIOLOGIA

VITAMINEI D 1,25(OH)2D produs de rinichi si de placenta

este singurul meolit cu importanta cunoscuta al vitaminei
D; rolul potential al altor meoliti nu a fost elucidat.
1,25(OH)2D legat de proteina transportoare a vitaminei D
ajunge la intestin, unde forma libera este captata de
celule si transportata spre un receptor nuclear proteinspecific. Acest receptor al 1,25(OH)2D apartine marii
familii a factorilor reglatori ai transcriptiei grupului
steroid-retinoid-vitamina D ( modulul 327). Complexul
l,25(OH)2D-receptor interactioneaza cu receptorul X al
acidului retinoic, formand un complex heterodimeric, care
se cupleaza cu secvente de ADN specific, numite factori
de raspuns la vitamina D (RE). In urma acestei
interactiuni, se modifica transcriptia genelor; astfel, in
intestin se sintetizeaza proteina transportoare a calciului,
iar in os se produc osteocalcina, osteopontina si fosfataza
alcalina. 1,25(OH)2D poate avea, de asemenea, efecte
extra-nucleare asupra tesuturilor tinta; 1,25(OH)2D creste
transportul calciului din spatiul extracelular in cel
intracelular, poate mobiliza calciul din depozitele de
calciu intracelular si stimuleaza meolismul fosfatidilinozitolului. La nivel intestinal, efectul principal al
1,25(OH)2D este de a stimula transportul calciului si
fosforului, din lumenul intestinului subtire in circulatie
( ura 353-5). Efectul 1,25(OH)2D de crestere a resorbtiei
osoase pare a fi sinergie cu cel al PTH-ului. Osteoclastele
mature nu poseda receptori pentru PTH sau pentru
1,25(OH)2D, cei doi hormoni putand creste resorbtia
osoasa prin stimularea precursorilor osteoclastici imaturi,
care prezinta receptori pentru ambele substante, sub

actiunea carora vor deveni osteoclaste mature, si/sau prin

interactiunea cu osteoblastele si cu celulele stromale ale
maduvei osoase, cu producerea citokinelor care
stimuleaza activitatea osteoclastelor mature. Rolul
1,25(OH)2D in controlul renal asupra calciului si fosforului
ramane nesigur.
Receptorii pentru 1,25(OH)2D sunt prezenti in intestin, os,
rinichi, precum si in celule care nu apartin clasic
organelor tinta pentru acest hormon, cum sunt pielea,
sanul, hipofiza, paratiroidele, celulele beta ale insulelor
pancreatice, gonadele, creierul, muschii scheletici,
monocitele circulante, limfocitele B si T activate. Desi
rolul sau fiziologic asupra acestor celule ramane sa fie
determinat, in vitro, 1,25(OH)2D are numeroase efecte:
inhiba proliferarea keratinocitelor si fibroblastilor,
stimuleaza faza finala de diferentiere a keratinocitelor,
stimuleaza productia de IL-l de catre monocite,
diferentierea monocitelor in macrofage si in celule de tip
osteoclaste, inhiba productia de PTH, inhiba productia de
IL-2 si imunoglobuline de catre limfocitele T si respectiv B
activate.In plus, diferite tipuri de linii celulare tumorale
poseda receptori pentru 1,25(OH)2D, spre exemplu linii
derivate din carcinoame de san, melanoame,
promieloblasti. Liniile celulare tumorale care au receptori
pentru 1 ,25(OH)) raspund la actiunea hormonului prin
scaderea ratei de proliferare si prin stimularea
diferentierii celulare. De exemplu, daca promielocitele
maligne umane ce poseda acesti receptori (HL-60) sunt
expuse la 1,25(OH)2D, celulele se diferentiaza in
macrofage functionale intr-o saptamana. Desi

mecanismul inductiei acestei maturatii nu este cunoscut,

1,25(OH)2D scade expresia oncogenei c-myc, in paralel
cu efectul de scadere a replicarii. Acest efect, totusi, nu
este unul de durata; cand meolitul este indepartat de pe
promielocitele HL-60 in curs de maturare, celulele isi
regasesc originea tumorala initiala si expresia oncogenei
c-myc nu mai este supresata.
Rolul 1,25(OH)2D in reglarea diferentierii celulare si a
raspunsurilor imune nu este cunoscut. Totusi, se pare ca
ar
putea regla sinteza de PTH prin feedback negativ ( ura
353-5). Aceasta posibilitate justifica administrarea
intravenoasa de 1,25(OH)2D3 pentru supresia secretiei
de PTH la pacientii cu insuficienta renala cronica. Pacientii
cu rahitism vitamino-D dependent tip II, care sunt
incapabili sa reactioneze la concentratii fiziologice de
1,25(OH)2D (datorita mutatiilor ce afecteaza functia R),
par sa nu aiba in vivo defecte demonstrabile ale
raspunsului imun celular, nici tulburari de crestere a pielii
(cu exceptia unei alopecii asociate) sau a altor tesuturi.
Afectarea meolica osoasa la acesti pacienti regreseaza
dupa administrarea intravenoasa de calciu. Desi utilizarea
calcitriolului [1,25(OH)2D] nu este eficace in tratamentul
leucemiei, activitatea antiproliferativa a calcitriolului si a
analogului sau - calcipotriena - justifica utilizarea acestora
in tratamentul psoriazisului.
Cele mai multe masuratori ale 1,25(OH)2D circulant in
diferite stari fiziologice si patologice utilizeaza o metoda
de fixare competitiva a receptorului (elul 353-2).
Concentratiile serice de vitamina D si de 25(OH)D variaza

in functie de anotimp si de aportul de vitamina D. in

schimb, concentratia serica de 1,25(OH)2D nu pare sa fie
influentata nici de anotimp, nici de cresterea aportului
alimentar de vitamina D, nici de expunerea la soare (elul
353-2); atata timp cat aportul de vitamina D si
concentratiile circulante de 25(OH)D sunt suficiente,
mecanismele de reglare meolica ce controleaza 25(OH)Dla-hidroxilaza renala asigura mentinerea unui nivel seric
sil al 1,25(OH)2D. Nivelul seric al 1,25(OH)2D variaza
intre 40 si 160 pmol/1 (16-65 pg/ml), iar timpul de
injumatatire serica se situeaza intre 3 si 6 ore.
Principalul mecanism fiziologic de reglare a secretiei de
1,25(OH)2D pare sa implice variatii ale concentratiilor de
calciu seric extracelular, antrenand modificari reciproce
ale secretiei de PTH. Aceasta controleaza nivelul
productiei de 1,25(OH)2D, probabil prin actiunea asupra
concentratiilor serice sau tisulare de fosfor. Alti factori
care stimuleaza productia de 1,25(OH)2D sunt estrogenii,
prolactina si hormonul de crestere. Pentru specia umana,
adaptarea la cresterea nevoilor de calciu in timpul
cresterii, sarcinii si lactatiei se realizeaza prin marirea
eficientei absorbtiei intestinale a calciului, probabil prin
intensificarea activitatii 25(OH)-la-hidroxilazei. in cursul
primelor doua trimestre de sarcina, cresterea nivelurilor
de 1,25(OH)2D este proportionala cu cresterea
concentratiei proteinei transportoare de vitamina D;
concentratiile de 1,25(OH)2D sub forma libera nu variaza.
in timpul ultimului trimestru, nevoia de calciu pentru
mineralizarea scheletului fetal este satisfacuta prin
cresterea concentratiei formei libere de 1,25(OH)2D, ceea

ce determina cresterea absorbtiei intestinale a calciului la

gravide.
FIZIOPATOLOGIA TULBURARILOR DE APORT SI DE
METABOLISM ALE VITAMINEI D
Hipovitaminoza D poate rezulta dintr-un deficit al
productiei cutanate endogene de vitamina D3, dintr-o
insuficienta de aport alimentar si/ sau dintr-un deficit de
absorbtie a vitaminei D din alimente in intestinul subtire.
Rezistenta la efectele vitaminei D se poate datora: (1)
utilizarii de medicamente care antagonizeaza actiunea
vitaminei D; (2) tulburarilor in meolismul vitaminei D; (3)
unui deficit sau unor anomalii ale receptorilor pentru
1,25(OH)2D. Consecintele hipovitaminozei D ar fi: (1)
tulburari ale meolismului ionilor minerali si ale secretiei
PTH si (2) deficiente in mineralizarea scheletului
(antrenand rahitismul la copii si osteomalacia la adulti).
Modificarile scheletului sunt descrise in modulul 355. in
ce priveste meolismul calciului, deficitul de vitamina D
conduce la absorbtia intestinala insuficienta a calciului si
hipocalcemie. Aceasta stimuleaza secretia de PTH
(hiperparatiroidism secundar), care stimuleaza eliberarea
de calciu din oase si scade excretia renala de calciu,
tinzand sa corecteze hipocalcemia; in consecinta, cei mai
multi pacienti au o calcemie normala sau la limita
inferioara, (in stadii avansate de hipovitaminoza D
netratata poate aparea o hipocalcemie severa).
Hipofosfatemia este mai marcata decat hipocalcemia,
mai ales in stadiile incipiente ale deficitului de vitamina
D. Eficienta absorbtiei intestinale a fosfatului este de

asemenea scazuta. Cresterea secretiei de PTH, desi

partial eficienta in atenuarea hipocalcemiei, duce la
pierderi urinare de fosfat prin scaderea reabsorbtiei
tubulare renale. Acest efect este factorul cel mai
semnificativ in producerea hipofosfatemiei. Daca filtrarea
glomerulara (RFG) este normala, principalele anomalii
sunt hipofosfatemia, niveluri serice ale calciului normale
sau usor scazute, niveluri crescute de PTH si niveluri
scazute de 25(OH)D ( elul 353-l). Cum se va discuta in
modulul 355, aceste tulburari in meolismul ionilor
minerali se pot asocia cu defecte de mineralizare osoasa.
Desi transformarea vitaminei D in 25(OH)D este afectata
in cursul bolilor hepatice cronice severe, nu se observa o
corelatie stricta intre scaderea nivelului seric de 25(OH)D
si osteopenie. Pacientii cu sindrom nefrotic cu proteinurie
mai mare de 4 g/ zi pot avea niveluri scazute de 25(OH)D,
datorita pierderii prin urina a proteinei transportoare a
vitaminei D, strans legata de 25(OH)D. Nivelurile
circulante de 25(OH)D pot fi de asemenea scazute in
cazul cresterii caolismului sau in 1,25(OH)2D, cum poate
fi observat in sarcoidoza si hiperparatiroidism. Terapia
anticonvulsivanta cronica poate si ea sa determine
osteomalacie sau rahitism; defectele de mineralizare sunt
mai grave la pacientii cu terapie medicamentoasa
multipla, avand un aport de vitamina D sau expunere la
soare insuficiente. Medicamentele anticon-vulsivante au
efecte multiple asupra meolismului calciului.
Fenobarbitalul produce inductia enzimelor microzomale
hepatice, afecteaza cinetica 25hidroxilazei vitaminei D si
stimuleaza secretia biliara, ceea ce conduce la reducerea

concentratiilor serice de vitamina D si 25(OH)D. Fenitoinul

si fenobarbitalul inhiba transportul intestinal al calciului si
mobilizarea ionilor minerali din os, independent de
efectele lor asupra meolismului vitaminei D.
Glucocorticoizii in doze mari conduc la osteoporoza, dar
nu produc osteomalacie sau rahitism. Glucocorticoizii
inhiba direct absorbtia intestinala a calciului mediata de
vitamina D si mobilizarea mineralelor din oase, si
stimuleaza sensibilitatea celulelor osoase la 1,25(OH)2D,
prin silizarea receptorului pentru 1,25(OH)2D sau prin
cresterea afinitatii sau numarului de receptori. Pacientii
care primesc cronic glucocorticoizi pot avea niveluri
serice scazute de 1,25(OH)2D, printr-un mecanism
necunoscut.
Nu s-a descris un defect genetic al 25-hidroxilarii hepatice
a vitaminei D, dar exista o afectiune ereditara a
meolismului calciului si oaselor, in cursul careia productia
renala de 1,25(OH)2D este deficitara. In sindromul
rahitismului pseudocarential (cunoscut si ca rahitism
vitamino-D-dependent de tip I, modulul 355), secretia
renala de 1,25(OH)2D este afectata, nivelurile circulante
de 1,25(OH)2D sunt scazute, dar raspunsul terapeutic la
doze fiziologice de calcitriol (0,25-l /zi) este normal.
Aceste tulburari sunt atribuite unei deficiente in
activitatea 25(OH)D-la-hidroxilazei renale. La pacientii cu
un fenotip similar de rahitism pseudocarential vitaminoDrezistent (rahitism vitamino-D-dependent tip II), mutatiile
afecteaza functia receptorului pentru 1,25(OH)2D, prin
alterarea legarii hormonului de receptor sau a legarii
complexului hormon-heterodimer de ADN. Indivizii ce

prezinta aceasta tulburare au niveluri circulante ridicate

de 1,25(OH)2D; administrarea unor doze mari de
vitamina D produce cresteri si mai mari ale acestor
niveluri.
La pacientii cu rahitism hipofosfatemic X-linkat,
concentratiile serice de 1,25(OH)2D sunt normale sau
reduse. Deoarece hipofosfatemia este un puternic
stimulator al 25(OH)D-la-hidroxilazei renale, nivelurile de
1,25(OH)2D ar trebui sa fie inalte. in acest sindrom exista
un defect functional al 25(OH)D-la-hidroxilazei. De aceea,
asocierea de calcitriol concomitent cu suplimentarea
fosforului este mai eficace decat tratamentul numai cu
suplimente de fosfor (modulul 355). La pacientii cu
insuficienta renala cronica usoara sau moderata (RFG >
0,5 ml/s sau RFG > 30 ml/min) si cu un clearance al
fosforului diminuat, hiperfosfatemia si acidoza joaca un
rol important in supresia productiei renale de 1,25(OH)2D,
in ciuda nivelurilor circulante inalte de PTH. Odata cu
distrugerea progresiva a cortexului renal, rezervele de
25(OH)D-la-hidro-xilaza diminueaza pana la punctul in
care rinichiul nu mai este capabil sa produca suficient
1,25(OH)2D pentru mentinerea homeostaziei calciului,
chiar daca nivelurile fosforului seric sunt normale. in
aceste conditii, tratamentul de substitutie cu calcitriol
este cel mai eficient (modulul 355). Cu varsta,
receptivitatea 25(OH)D-la-hidroxilazei la PTH scade, ceea
ce duce la diminuarea usoara a nivelurilor circulante de
1,25(OH)2D si poate contribui la scaderea absorbtiei
calciului la varstnici.
Pacientii cu hipocalcemie datorata unui hipoparatiroidism

sau pseudohipoparatiroidism prezinta o diminuare a

nivelului seric mediu de 1,25(OH)2D, desi la unii se
observa valori normale. La acesti pacienti, doze
substitutive mici de calcitriol (0,25-l [ig/zi, cpitolul 354)
sunt eficace, chiar daca concentratiile serice de 25(OH)D
sunt ridicate. Aceste observatii sugereaza ca absenta sau
insuficienta activitatii PTH-ului diminueaza activitatea
25(OH)D-la-hidroxilazei renale. Nu se stie in ce masura
concentratiile serice de 1,25(OH)2D s-ar normaliza daca
hiperfosfatemia ar putea fi controlata adecvat.
Pacientii cu osteomalacie indusa tumoral (oncogenica) au
niveluri serice diminuate de fosfor si 1,25(OH)2D. Aceste
tumori secreta probabil una sau mai multe substante care
produc pierderi renale de fosfor si o inhibitie a sintezei de
1,25(OH)2D; dupa indepartarea tumorii, fosforul seric si
nivelurile de 1,25(OH)2D se normalizeaza.In afectiuni
cum sunt sarcoidoza (si alte boli granulomatoase
cronice), limfoame, hipercalciuria idiopatica si sindromul
Williams exista o crestere a sintezei de 1,25(OH)2D din
25(OH)D ( elul 353-2). Hipercalcemia si hipercalciuria din
sarcoidoza sunt asociate cu cresteri ale concentratiilor
circulante de 1,25(OH)2D, sintetizat de granuloamele si
macrofagele alveolare pulmonare ale pacientilor. In vitro,
este posibila inducerea transformarii 25(OH)D in
1,25(OH)2D de catre macrofagele pulmonare normale,
venite in contact cu lipoza-haride provenite din peretele
bacteriilor gram-negative sau cu interferon-y. Cei mai
multi pacienti cu hipercalcemie indusa tumoral au
concentratii circulante joase de 1,25(OH)2D ( elul 353-2).
Exceptii sunt pacientii cu limfoame cu diferite tipuri

histologice (limfoame cu celule T, limfoame mixte cu

histiocite si limfocite si limfoame cu celule B
imunoblastice), la care hipercalcemia se insoteste de
cresteri ale concentratiilor de 1,25(OH)2D. S-a raportat un
caz la care excizia chirurgicala a unui limfom splenic
solitar a adus la normalizarea atat a nivelului seric al
1,25(OH)2D, cat si al calciului, sugerand ca limfomul
meoliza excesiv 25(OH)D in 1,25(OH)2D. Pacientii cu
hipercalcemie si niveluri sanguine ridicate ale 1,25(OH)2D
datorate unei productii extrarenale excesive a hormonului
raspund bine la glucocorticoizi, cu descresterea
concentratiilor circulante ale 1,25(OH)2D si calciului.
Pacientii cu hiperparatiroidism primar, hipercalciurie si
calculi renali au, de obicei, niveluri circulante ridicate de
1,25 (OH)2D. Similar, in unele cazuri de hipercalciurie
idiopatica, absorbtia intestinala a calciului creste intr-un
mod anormal. Aproximativ o treime din acesti pacienti au
1,25(OH)2D circulant la limita superioara a normalului sau
crescut. Aceste constatari sunt in acord cu ipoteza potrivit
carei o productie excesiva de 1,25(OH)2D ar fi
responsabila pentru cresterea excesiva a absorbtiei
calciului din intestinul subtire. Sugarii care au
hipercalcemie asociata cu stenoza aortica supravalvulara,
retard mental si facies elfin (sindromul Williams) au, de
asemenea, si o crestere a concentratiei serice de
1,25(OH)2D. Nu este clar daca aceste niveluri crescute
sunt rezultatul sintezei sau al degradarii anormale a
1,25(OH)2D.
S-a sugerat ca alterarea nivelurilor receptorilor vitaminei
D in tesuturile tinta (de exemplu intestinul) ar putea afect

meolismul calciului si osului, iar densitatea minerala a

osului pare a fi asociata cu un polimorfism specific al
genei R. Aceste polimorfisme intereseaza secventele de
ADN necodificatoare (introni), sau secventa codificatoare
intr-o maniera care nu modifica secventa de aminoacizi ai
R; in mod specific, polimorfismele care intereseaza
endonucleazele Bsm-I si Taq I (bb, TT) au fost asociate cu
densitati minerale osoase mai mari.