PREVENTIE SI DEPISTARE IN CANCER

Institutul Oncologic Bucuresti,

Facultatea de medicina - UMF Carol Davila
Departament Oncologie-Radioterapie

Localizari frecvente
Femei-mamar
-colorectal
-col uterin
-plaman
-corp uterin
Barbati-prostata
-plaman
-colorectal
-gastric
-vezica urinara
Colon si rect la ambele sexe
Cancerul pulmonar cea mai ridicata mortalitate
Europa 2012: rata supravietuirii la 5 ani a pacientilor cu cancer: 30-60%.

Nivele de preventie in cancer

Preventia primara consta in controlul cauzelor si factorilor de risc
(expunerea la carcinogenii cunoscuti ) avand ca scop scaderea incidentei
cancerelor.
Preventia secundara consta in tratamentul starilor precanceroase,
identificate prin actiuni de depistare sau prin diagnostic precoce.
Preventia tertiara este preventia sechelelor terapeutice, reinsertia sociala
si profesionala a bolnavilor tratati.

DEPISTAREA DIAGNOSTIC PRECOCE

Depistarea este descoperirea unui cancer inainte de aparitia semnelor clinice

ale bolii.
- Anticipeaza diagnosticul obisnuit printr-un test care separa persoanele
aparent sanatoase de cele care pot suferi de boala.
Diagnosticul precoce este identificarea primelor semne clinice de boala prin
autoexamen sau examen medical

PREVENTIA PRIMARA:
Recomandarile grupurilor de experti cancerologi
Food, Nutrition and the Prevention of Cancer: A Global Perspective
WCRF: The World Cancer Reseaech Fund + AICR: American Institute for Cancer Research

Descurajarea productiei,promovarii si utilizarii tutunului

Consum moderat de alcool.
Evitarea expunerii excesive la soare.
Respectarea masurilor de protectie a muncii in activitatea profesionala.
Recomandari legate de dieta si stil de viata:
- Alimentatie variata, bazata pe fructe si vegetale,
- Mentinerea greutatii normale
- Activitate fizica
- Regim alimentar anticanceros

Fumatul si cancerul
35% din decese la barbati si 13% din decese la femei cu varste intre 35-69
ani in tarile dezvoltate
16% din bolnavii diagnosticati anual cu cancer si 30% din cei care mor prin
cancer sunt fumatori
In 2020 unul din trei decese la adultii din intreaga lume este de asteptat
sa fi fost produs de fumat.
Fumatul de tigari se afla in relatie cu decesele prin cancer cu localizare la
nivelul cavitatii bucale, esofagului, faringelui, laringelui, plamanului,
pancreasulu si vezicii biliare, urinare.

Alimentatia si cancerul
Substante carcinogene din alimente

Hidrocarburi aromatice policiclice in alimentele afumate sau arse;

Aflatoxine in alune
Compusii N-nitrozo formati din nitriti, in carne si legume
Acetaldehida in bauturile alcoolice
Acrilamida in alimentele bogate in carbohidrati prajite sau coapte
Conservanti

In realitate boala nu este produsa exclusiv de carcinogeni, ci mai ales de

dietele occidentale moderne consistente, dar sarace in fructe si legume.

Alimentatia si cancerul

Cancerul poate fi prevenit in majoritatea cazurilor.

Cauzele principale ale cancerului sunt fumatul si dieta inadecvata.
Intre 30-40% din totalul cazurilor de cancer pot fi prevenite printr-o dieta
adecvata, prin activitate fizica si prin mentinerea unei greutati corporale
optime.
Raportat la incidenta actuala, o dieta adecvata poate preveni anual 3-4
milioane de cazuri de cancer.
Regimurile care contin cantitati mari de legume si fructe pot preveni 20%
din totalul cazurilor de cancer.

Modalitati de reducere a incidentei cancerului prin dieta si stil de

viata
Promovate de Societatea Americana de Cancer si UICC:
Legume si fructe: se vor consuma legume si fructe 400-800 g/zi in 5 sau
mai multe portii/zi, tot timpul anului.
Mentinerea greutatii corporeale: se se va evita atat subponderalitatea cat
si supraponderalitatea; se va limita cresterea in greutate la maturitate la
maxim 5 kg.

Activitate fizica zilnica moderata:

30 minute 5 zile/saptamana pentru adulti
60 minute 5 zile /saptamana pentru copii si
adolescenti).

Rezumatul recomandarilor dietetice

Alte alimente vegetale: se vor consuma diferite cereale, leguminoase,
radacinoase, 600-800 g in 7 sau mai multe portii/zi. Alimentele vor suferi o
prelucrare termica minima. Se va limita consumul de zahar rafinat.
Bauturile alcoolice: consumul de alcool nu este recomandat; daca totusi se
consuma se va limita la maxim doua bauturi/zi pentru barbati si una
pentru femei (o bautura= 250 ml bere, 100 ml vin, 25 ml bautura tare)
Sarea: se va limita consumul alimentelor sarate si folosirea sarii la gatit. Se
vor folosi plante aromate si mirodenii. Conservarea: refrigerarea pentru
pastrarea alimentelor perisabile.
Aditivi si reziduuri: cand nivelul aditivilor, impuritatilor si a altor reziduuri
este ajustat corect, prezenta acestora in alimente si bauturi nu este
periculoasa. Utilizarea lor necorespunzatoare poate dauna sanatati
(aceasta se aplica mai ales in tarile in curs de dezvoltare).
Prepararea: pentru carne si peste se va evita prajirea. Urmatoarele
produse se vor consuma doar ocazional: carne si peste preparate la gratar
direct in foc, carne conservata si afumata.

Consumul de alcool si cancerul

Legatura demonstrata dintre consumul de alcool si cancerele tractului
digestiv superior ( cavitate bucala, faringe, laringe, esofag)
Exista dovezi privind relatia dintre consumul de alcool si cancerul hepatic
Legatura probabila lintre alcool si cancerul mamar si rectal.
Nu exista dovezi convingatoare privind relatia dintre consumul de alcool si
cancerul vezicii urinare. Nu a fost demonstrata nici o legatura cu cancerul
gastric, pancreatic, prostatic si renal.

Chemopreventia
Reprezinta prevenirea cancerelor cu substante chimice (suplimente de
dieta, vitamine, hormoni, antihormoni, diverse medicamente) idee
provenita din experimentele pe animale.
Presupune prevenirea carcinogenezei prin blocarea fazelor de initiere,
promotie sau progresie
Agenti chimici in chemopreventie:
-antimutageni
-agenti blocanti de carcinogeni
-antiproliferative
-antioxidanti

Chemopreventia
Diversi agenti si potentialul preventiv in unele cancere:
Antimutageni si agenti blocanti N acetil L cisteina, optipraz, DHEA, fluasterone
cancer mamar, pulmonar, gastric, prostata
Antiproliferative
-retinoizi, betacaroteni, vit. A-cancer pulmonar, cancere cutanate, mamar
-antihormoni-tamoxifen, raloxifen (cancer mamar), finasteride (cancer de

prostata), inhibitori de aromataza (c.mamar la femei in postmenopauza)

-hormoni CO-cancer ovarian, endometrial
-antiinflamatoare-aspirina, ibuprofen, inh cox2 (cancer colorectal, mamar)
-inhibitori de proteinkinaze (cancer mamar, pulmonar, col uterin)
Antioxidanti vit C, vit E, retinol, tioli, N acetilcisteina, beta caroten (c. Pulmonar)
(controversat la fumatori), sfera ORL, mamar, col uterin)

Chirurgia profilactica
Mastectomia bilaterala cu reconstructie se recomanda pacientelor cu
istoric familial si BRCA pozitiv

Anexectomia bilaterala dupa 35 de ani la femei BRCA1/2 pozitive care au

nascut si nu isi mai doresc alta sarcina

Profilaxia prin vaccinare

Vaccinarea antihepatita B
Vaccinarea antipapiloma (HPV)

Concluzii
Preventia cancerelor este bazata pe intelegerea etiologiei si patogenezei
neoplazice.
Fumatul se pare ca este principala cauza de aparitie a cancerului (30%
dintre cancere)-pulmonare, sferei ORL, vezicii urinare
Dieta, stilul de viata, evitarea pe cat posibil a expunerii la noxe
profesionale sunt de asemenea importante in reducerea riscului.
Infectiile sunt responsabile de 15% din cazurile de cancer (virusurile
hepatice B si C -hepatocarcinom, HPV-col uterin, Epstein Barr-limfom,
Helicobacter pilory-cancer gastric; paraziti- Schistostoma hematobiumcancer de vezica urinara).
Preventia primara prin vaccinarea antihepatita B sau antipapiloma este
necesara.
Se impune elaborarea unor programe nationale de screening si preventie
si de informare si sensibilizare a populatiei.

Ce este depistarea
Depistare = screening = triaj
Tipuri de depistare:
Depistare in masa = act de sanatate publica
Se aplica populatiei dintr-o anumita arie geografica
Scop: mpartirea populatiei n 2 grupe
- Grupa cu testul (-)
- Grupa cu testul (+): necesita alte investigatii pentru
afirmarea sau infirmarea dg. de cancer
Depistare individuala (oportunista)- orientata de factori de risc
- se limiteaza la pacientii care se adreseaza medicului pentru alt motiv,
- este recomandata de medicul specialist

Criterii de indeplinit pentru instituirea unui program de

depistare:
Boala - grava dar curabila
Prevalenta inalta in stadiu preclinic
Istoria naturala a bolii este cunoscuta
Perioada de timp indelungata intre primele semne de boala si
boala declarata
Testul de diagnostic: - sensibil si specific
- simplu si ieftin
- lipsit de risc
- sigur (fiabil)
Diagnostic si tratament:
- Sa existe tratament eficient, acceptabil si lipsit de riscuri
- Tratamentul precoce trebuie sa fie mai eficient in reducerea
mortalitatii sau morbiditatii decat tratamentul inceput dupa
manifestarea evidenta a bolii

Principalele metode de depistare

Clinice: autoexamen ; examenul clinic medical (+ dg.precoce)

Ex.: autoexamenul si ex. clinic al sanului, tuseul rectal pentru cancerul de
prostata, inspectia leziunilor cutanate
Radiologice/imagistice :mamografia, radiografia, CT, PET/CT, RMN
Metode endoscopice : EDS, colonoscopia-eficacitate mare; acceptabilitate mica
Metodele biologice- interes public mare; interes medical redus
- Markerii biologici nu au nivele crescute paralel cu stadiul evolutiv al bolii
Examenele citologice:- au permis realizarea celui mai fiabil test de depistare:
ex.citologic cervico-vaginal n depistarea cancerului de col uterin
- citologia exfoliativa c. bronsic, vezical,
- citologia lichidului pleural, peritoneal.

Screening - pentru care cancere?

Eficienta screening-ului pentru cancerul mamar,col uterin si colo-rectal

este bine documentata.
Nu exista nici o dovada ca screening-ul pentru cancer de prostata, cap si
gat sau melanom cutanat ar reduce numarul deceselor produse prin
cancere cu aceste localizari. (adica e inutil)
Nu exista dovezi ca screening-ul pentru cancerul pulmonar este eficient;
preventia primara (A NU FUMA) poate reduce incidenta cu pana la 90%.

Cancerul mamar

Teste de screening pentru cancerul mamar

Teste imagistice:
-recomandate
Mamografie/mamografia digitala/3D
Ecografia (indicata sub 40 de ani)
-alte teste imagistice
RMN mamar
Termografia
CAD (computer aided detection)-util in depistarea DCIS (carcinom ductal in situ)
si mai putin a cc invazive
Examen clinic mamar (executat de medic)
Auto-examinarea sanului
Teste genetice-detectia mutatiilor BRCA1 si BRCA2 indicatie- nu trebuie efectuate la
toate pacientele, doar la cele cu istoric familial de cancer mamar.
Pentru toate leziunile suspecte diagnosticul de certitudine este stabilit numai de
examenul histopatologic, prin urmare se impune efectuarea biopsiei.

Cancerul mamar importanta examenului clinic

Examenul clinic trebuie efectuat de personal calificat

Recomandarile ACS (American Cancer Society)

Examinarea clinica incepe de la 20 ani
Intre 20-39 de ani se recomanda un examen clinic la fiecare 3 ani
Dupa 40 de ani se efectueaza annual

Dupa 40 de ani se va asocia mamografia

Inainte de 40 de ani se va asocia ecografia

Cancerul mamar-importanta mamografiei

Mamografia efectuata la femei fara simptomatologie de cancer mamar (ocult)
- este cel mai bun instrument de detectie precoce
- trebuie efectuata numai de specialisti pregatiti corespunzator
Mamografia poate arata:
- tumora mamara, inainte de a fi simptomatica sau palpabila
- mici depozite da calciu la nivelul sanului
Indicatii:
Femei de >40 ani la intervale de 1-2 ani.
Specificitate 95%
Sensibilitate 85-90%
Poate diagnostica 1 cancer in 30=80% din cazuri
Rata de esec-10-15%.

Reduce mortalitatea cu 30-35%

Cancerul mamar importanta examenului RMN

Este o metoda in curs de evaluare la pacientele cu risc crescut de a dezvolta

cancer mamar (ex. BRCA 1,2 pozitiv)
Specificitate de 95%
Deceleaza de 2x mai multe cancere ca mamografia si ecografia mamara
Superior in detectarea DCIS(carcinom ductal in situ)
Dezavanntaje-cost crescut

Recomandarile actuale ale ASC:

Anual la pacientele cu mutatii BRCA1 sau 2
Anual la pacientele netestate cu rude de grad I cu mutatii BRCA
Anual la femeile cu risc calculat mai mare de 25% de a dezvolta cancer mamar
Anual la femeile cu RT toracica in antecedente (intre 10-30 ani ex. limfom Hodgkin)
Anual la pacientele purtatoare de mutatii TP 53, PTEN (sdr . LiFraumeni, Cowden)

Cancerul mamar
Examenul clinic al sanului (efectuat de catre medic):
- reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 20-25%
- face parte din examenul medical de rutina
- nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani) - caract. anatomice ale
gl. mamare se schimba in functie de varsta, ciclului menstrual, sarcini,
alaptare, menopauza, medicatie (anticonceptionala sau alti hormoni).
Auto-examinarea
- reduce mortalitatea in cancerul mamar cu 10-15%
- femeia trebuie sa anunte medicul in legatura cu orice modificare aparuta la
nivelul sanilor
- nu inlocuieste mamografia periodica (dupa 40 ani)

Recomandarile actuale de screening in cancerul mamar conform

ghidurilor ASC
Debutul screeningului dupa 40 de ani
In absenta factorilor de risc -autoexaminare lunara
-examen clinic annual
-examen mamografic la 2-3 ani

In prezenta factorilor de risc crescut - examen clinic anual

-mamografie -anual

Cancerul de col uterin

Cauze si preventie primara:
-activitate sexuala precoce
-parteneri sexuali multipli (creste riscul de infectie cu virusuri cu transmitere
sexuala)
-virusuri cu transmitere sexuala (HPV- human papilloma viruses, virusul
herpetic genital pot cauza cresterea anormala a celulelor din endocervix;
actioneaza impreuna cu alti factori)

In prezent: depistarea precoce si tratamentul leziunilor precanceroase ramane cel

mai eficient mod de prevenire a cancerului cervical.

Mai nou profilaxia prin vaccinare

Daca toate femeile ar efectua regulat teste Babes-Papanicolaou si control clinic
genital , cele mai multe stari premaligne ar putea fi depistate precoce si vindecate
conservator;
Intervalul de screening este de 3 ani
Intervalul de varsta: intervalul de viata sexuala activa
Limita superioara: preferabil nu sub 60 de ani.

Cancerul de col uterin

Testul Papanicolaou ( Pap smears):

- test simplu, nedureros care detecteaza celulele anormale de la nivelul colului si
endocolului uterin
-cu niste periute fine se recolteaza celule de la nivelul colului si fundurilor de sac
- se intind frotiuri care sunt colorate si examinate la microscop pentru detectarea
modificarilor celulare
Senzitivitate: 51%
Specificitate: 98%
Reducerea mortalitatii prin cancer de col uterin cu 90%

Clasificarea Papanicolaou originala

Clasa

Descriere

Fara celule anormale

II

Citologie atipica , dar fara caractere de malignitate

III

Citologie sugestiva , dar nu concludenta pentru

maligniatate

IV

Citologie sugestiva pentru malignitate

Citologie concludenta pentru malignitate

Papanicolaou, 1954

Comparatie intre Clasificari utilizate in C. Col uterin

Papanicolaou World Health
class system Organization

CIN

Bethesda System

Class I

In limite normale

Class II

Modificari celulere
benigne; ASC

Class III

Displazie usoara
Displazie moderata
Displazie severa

CIN 1
CIN 2

SIL de grad scazut

CIN 3

SIL de grad inalt

Class IV

Carcinom in situ

CIN 3

Class V

Carcinom microinvaziv
Carcinoma invaziv

Carcinom
invaziv

Carcinom invaziv

Abbreviations: CIN: Cervical intraepithelial neoplasia; ASC:Atypical squamous cells; SIL: Squamous
intraepithelial lesions
From Papanicolau (1954), Riotton et al. (1973), Richart (1968, 1973), Solomon et al (2002)

Cancerul de col uterin - recomandari actuale de screening

conform ASC
Screeningul trebuie sa inceapa imediat dupa varsta de 21 de ani
Testul pap se recomanda la fiecare trei ani intre varsta 21-29 de ani
(testul HPV se recomanda doar in caz de modificari prezente la testul pap)
Test pap+testul HPV sunt recomandate la fiecare 5 ani intre varsta de 30-65 ani
sau pap la fiecare 3 ani
Nu se preteaza pentru screening:
-femei peste 65 de ani care au avut testari regulate
-femei cu histerectomie si excizia radicala a cervixului

Metode de screening in cancerul colorectal

Endoscopice-colonoscopia, rectosigmoidoscopia
Irigografia cu bariu in dublu contrast
Examinarea digitala - tuseu rectal
Colonografia tomografica computerizata (colonoscopia virtuala)
Testul prezentei hemoragiilor oculte in scaun FOBT (fecal ocult blood test)determina componenta hem in scaun
FIT (IFOBT) foloseste anticorpi specifici pentru detectarea hemoglobinei umane
Alte metode testul Cologuard aprobat in august 2014, similar FIT identifica
9 biomarkeri AND in 3 gene (prezenti in cancerul colorectal si in polipii precursori)
Teste in studiu-detectarea genei aberante SEPT9 in sange (EpiproColon)

Recomandarile actuale de screening in cancerul colorectal

conform ASC

Screeningul este inicat sa fie inceput la varsta de 50 ani

Colonoscopie la 5 ani
FOBT la fiecare 3 ani

S-a dovedit ca screeningul in cancerul colorectal scade mortalitatea cu 15-33%

Screeningul precoce <50 ani se recomanda:

La persoanele cu rude de grad I diagnosticate sub varsta de 50-cu inceperea
screeningului la 35-40 de ani (FOBT annual si colonoscopie la 5 ani)
La pacienti cu polipoza colonica sau boala inflamatorie a colonului se
incepe screeningul de la 24 de ani cu FOBT annual si colonoscopie la 2 ani,
dupa 40 de ani anual.

Metode de screening in cancerul de prostata

Dozarea PSA (prostate-specific antigen)

Tuseul rectal
Ecografia endorectala
PSA=serin proteaza sintetizata de epiteliul prostatic si secretata in lichid seminal
-creste in inflamatii, retentii urinare, infectii prostatice, hiperplazie benigna
-pragul optim de efectuare al biopsiei este controversat
-PSA >4,1ng/ml rata de dg este de 30%;
-PSA liber>4,1ng/ml rata de dg este de 50-60%
Screeningul nu a probat o crestere a supravietuirii.

Recomandarile ASC in screeningul de prostata

Screening incepand de la 50 de ani pentru rasa alba cu istoric familial negativ pentru
cancerul de prostata si speranta de viata mai mare de 10 ani- tuseu rectal si /sau
ecografie transrectala si dozare periodica de PSA

Screening precoce incepand cu 40-45 de ani pentru pacienti cu risc crescut-rasa neagra
tuseu rectal si /sau ecografie transrectala si dozare periodica de PSA, rude de grad I
cu neoplasm de prostata -

Concluzii
Screeningul poate reduce numarul de decese prin cancer mamar, de col
uterin colon si rect
Exista studii in curs care urmaresc beneficiile screeningului in prostata,
plaman, ovar
Depistarea precoce nu poate fi aplicata tuturor subiectilor indiferent de
cancer si varsta
Este util de a se identifica populatiile de risc crescut, varstele cele mai
expuse, localizarile tumorale cele mai frecvente
Pacientii trebuie sa inteleaga importanta depistarii precoce si cadrele
medicale sa contribuie prin educatie sanitara la actiunile de preventie

EPIDEMIOLOGIA CANCERELOR
CURS

Institutul Oncologic Bucuresti

UMF Carol Davila
Departament Oncologie-Radioterapie

Epidemiologia este tiina care studiaza distribuia i factorii determinani ai

bolilor (factori de rspndire, condiii, cauze) n populaia uman.
Epidemiologia reprezint studiul tiinific al factorilor care influeneaz frecvena
si distribuia bolii n populaia uman.
La baza studiilor epidemiologice sta conceptul de cauzalitate conform caruia o
anumita boala este determinata de factori masurabili si nu apare aleator.
Epidemiologia cancerului se ocup cu studiul rspndirii cancerului n populaia
uman n funcie de: sex, vrst, profesie, spaiu i timp, precum i a factorilor de
risc ce contribuie la aparitia cancerului intro populatie definita.
Scopul epidemiologiei este prevenia sau controlul bolilor sau problemelor de
sntate.
Informaiile obinute din studiile epidemiologice pot fi utilizate pentru a explica
etiologia unor boli, pot sugera posibile mecanisme de carcinogeneza.
Studiile epidemiologice pot ajuta la stabilirea riscului de cancer intr-o populatie
si in consecinta la elaborarea unor programe eficiente de screening si preventie.
De asemenea, pot predictiona sansele de supravietuire ale unui bolnav de
cancer in functie de diversi parametrii.

 Epidemiologia cancerelor
Epidemilogia cancerelor studiaz distribuia cancerelor n populaie
i modificrile acestora n timp, privind la caracteristicile diferitelor
grupe de populaie, nu numai a celor persoane care prezint boal ci
i a celor sntoase i caut s identifice care sunt difererenele ntre
aceste grupe.
Epidemiologia prezint mai multe aspecte:
1. Demonstrarea variaiilor incidenei geografice i temporale;
2. Corelarea incidenei n diferite comuniti, cu prevalena agenilor
de mediu i sociali;
3. Compararea grupurilor de persoane cu i fr cancer;
4. Elaborarea de metode privind nlturarea (prevenirea primar)
factorilor de risc i observarea rezultatelor;
5. Observaii cantitative care testeaz aplicabilitatea la om a
modelelor i mecanismelor prin care este produs boala.
6. Elaborarea de programe de screening in functie de rezultatele
obtinute

 Schematic, epidemilogia este divizat n trei categorii n funcie de

scopul su prinicipal:
descriptiv (studiul distribuiei cancerelor n populaie),
analitic (studiul relaiilor cauzale a unor factori de mediu asupra
cancerelor)
experimental sau de evaluare (studiul relaiilor cauzale, verifica
prin experimente pe animale ipotezele identificate).

 Epidemiologie oncologic descriptiv - indicatorii de sntate

n cadrul epidemiologiei descriptive se urmrete identificarea procesului
epidemiologic, urmat de msurarea i descrierea acestuia. n acest scop
se nregistreaz cazurile, se reconstituie evoluia fenomenului
epidemiologic pn la depistare i se stabilesc criteriile de distribuie ale
bolii n colectivitatea implicat.
Investigaiile statistice se bazeaz pe registrele naionale si regionale de
cancer, pe inciden (cazuri noi diagnosticate) i statisticile mortalitii.
Epidemilogia descriptiv se raporteaza la trei indicatori : numrul
persoanelor afectate de boal, lungimea perioadei de timp studiate ( n
general, un an) i populaia studiat.
Clasic, obiectivele epidemiologiei descriptive au constat iniial din studiul
numrului de persoane afectate de cancer, incidena, mortalitatea i
morbiditatea prin cancer.
Mai recent, obiectivele de studiu ale epidemiologiei au inclus date de
supravieuire a pacienilor cu cancer i modelele de eviden i de
urmrire a acestor pacieni.

 Indicatori de morbiditate (de boal)

A. Incidena este cea mai bun msur a frecvenei cancerului reprezint
numrul cazurilor noi (incidena) ce survin ntr-o populaie, exprimat ca
numr de cazuri la 100.000 de persoane anual.
Incidena reprezint numrul de cazuri noi ce apar ntr-o populaie cu
risc de boal ntr-o anumit perioad de timp (de obicei 1 an), i este
exprimat uzual la 100.000 locuitori.
La copii, cancerele fiind foarte rare, incidena se exprim ca numr de
cazuri la 1.000.000 locuitori.
Incidena msoar probabilitatea dezvoltrii bolii i compar ratele
dezvoltrii bolii ntre populaii.
Ratele de inciden pot fi calculate n funcie de: sex, vrst specific,
profesie, distribuie geografic i temporal sau ras.
Incidena = nr. de cazuri noi intr-o populatie/populatia totala in acel
moment 100.000

 B. Prevalena
Prevalena reprezint estimarea numrului total de persoane (cazuri noi i
preexistente) cu cancere care sunt n via la un moment dat (prevalena
punctiform) sau dup o perioad definit de timp (prevalena periodic).
Prevalena reflect rspndirea unei boli ntr-o populaie i este utilizat
pentru a planifica distribuia seviciilor de sntate.
Cancerele cu mortalitate redus prezint o prevalen crescut.
De asemenea, cancerele n care mijloacele terapeutice actuale permit o
prelungire important a supravieuirii prezint o prevalen crescut
coresunztor unor costuri de ngrijire crescute.
Prevalena poate fi exprimat ca numr de cazuri la 100.000 de indivizi.
Prevalena crete odat cu incidena (numrul de cazuri) ce survin ntr-o
comunitate i cu durata bolii, descrete cu mortalitatea i cu ratele de
vindecare.
Prevalena = nr. de persoane cu cancer intr-un anumit moment/populatia
totala in acel moment 100.000

 C.Indici de mortalitate
Mortalitatea reprezinta numarul de persoane decedate prin cancer intr-un
anumit moment, intr-o populatie definita raportat la 100.000 de locuitori.

Informaiile cu privire la mortalitate sunt obinute n general avnd ca surs

certificatele de deces completate de medici.
Nivelul de mortalitate este definit obinuit pe o perioad de un an.
Acesta este un criteriu important pentru terapeut, iar stabilirea ratei de
mortalitate prin cancer depinde de exactitatea cu care sunt nregistrate
decesele.
Ratele de mortalitate sunt exprimate ca numr de decese la 100.000 de
locuitori pe an.
Mortalitatea = nr. de decese prin cancer intr-un anumit moment/populatia
totala in acel moment x 100.000

Sisteme de supraveghere a cancerului

Necesitatea unor date precise despre pacienii cu cancer i certificarea
diagnosticului de cancer prin examenul histopatologic a condus la dezvolarea
sistemelor de eviden bazate pe registrele spitaliceti i populaionale de cancer.

Registrele de cancer reprezint un sistem complex de colectare, nregistrare i

prelucrare a datelor legate de incidena cazurile de cancer dintr-un teritoriu sau
spital.
Registrele de cancer pot fi populaionale sau spitaliceti.
Registrele spitaliceti sunt baze de date n care s-au colectat toate informaiile
despre pacienii cu cancer inclusiv datele privind rezultatele tratamentelor la acesti
pacieni cu cancer dintr-un anumit spital. Deoarece registrele spitaliceti nu pot
msura dimensiunea cancerului pentu ntreaga populaie s-a trecut la colectarea
datelor n registrele populaionale.
Registrele populaionale conin datele unui jude sau de pe ansamblul unei ri.
Aceste registre furnizeaz informaii despre o anumit populaie prin nregistrarea
riguroas a unui set de date standard despre fiecare caz nou de cancer aprut n
teritoriul acoperit de registru.
Registrele populaionale colecteaz datele despre toate cazurile noi survenite
ntr-o perioad bine definit ntr-o anumit perioad de timp.
Obiectivele registrului populaional al cancerului sunt:
-cunoaterea incidenei cancerului i a localizrilor anatomice pe sexe, grupe de
vrst i mediu socio-economic;
-evidenierea unor schimbri de inciden a cancerului i stabilirea tendinelor
evolutive;
-determinarea supravieuirii prin confruntarea deceselor cu cazurile noi nregistrate.

 Epidemiologia oncologica analitic

S-a observat c incidena cancerelor este diferit pretudindeni n lume, c
sufer modificri n timp i c emigranii din rile cu risc redus de cancer
ating riscul de cancer a rii de imigrare.
Prin urmare s-a nascut ideea conform creia cancerele sunt o consecin a
factorilor de mediu n sens mai larg incluznd factorii fizici, chimici,
biologici, ocupaionali i comportamentali i socio-culturali ( ex.
alimentaia, fumatul, consumul de alcool, fertilitatea).
Astfel a aparut epidemiologia analitica care are drept scop urmarirea unui
grup bine definit de persoane de-a lungul timpului pentru a intelege
influenta si potentialul risc al unui anumit carcinogen.

Epidemiologia analitic se bazeaz pe studii de caz ( caz-control) i studii

pe cohorte contribuind la la cunoaterea factorilor implicai la etiologia
cancerelor.

 Studiile de cohorta
Sunt prospective sau retrospective
Urmaresc un grup de persoane sanatoase expuse la un factor de risc pe o
anumita durata de timp.
In final se compara frecventa de aparitie a cancerelor in acest grup
raportat la un grup similar de control neexpus la factorul de risc
Studiile caz control
Au ca principiu compararea unui grup de persoane bolnave de un anumit
tip de cancer cu un grup similar din punct de vedere statistic (varsta, sex,
statut social)
Se incearca sa se identifica diferentele de expunere la anumiti factori de
risc, care au putut genera aparitia bolii.

PRINCIPIILE CHIMIOTERAPIEI
CURS
UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CAROL
DAVILA BUCURESTI
DEPARTAMENTUL ONCOLOGIE-RADIOTERAPIE
INSTITUTUL ONCOLOGIC BUCURESTI

 Definitie:
Chimioterapia reprezinta tratamentul cancerului cu agenti citotoxici cu
toxicitate selectiva cu efect de distrugere a celulelor tumorale prin inhibarea
multiplicarii si cresterii acestora.
Este un tip de terapie sistemica alaturi de hormonoterapie si terapia biologica.
Pe langa celulele tumorale chimioterapia afecteaza si alte celule cu rata rapida
de multiplicare cum ar fi celulele maduvei hematogene, mucoaselor sau
celulele germinale.
Un citostatic eficient este acela care prezinta toxicitate crescuta pentru celulelor
tumorale si cu efecte minime asupra celulelor normale.
Citostaticele sunt substante care interfera cu sinteza moleculelor esentiale in
diziunea celulara-AND, ARN, proteine implicate in diviziune.
Induc moarte celulara in mod direct sau indirect prin implicarea mecanismelor
de apoptoza celulara.

 Istoria terapiei sistemice in cancer a nceput odat cu descoperirea

medicaiei chimioterapice citotoxice.
Chimioterapia citotoxic nu prezint o specificitate absolut asupra
celulelor canceroase, eficacitatea chimioterapiei se bazeaz pe diferena
cineticii creterii tumorale dintre celulele tumorale i cele normale,
chimioterapia fiind activ asupra esuturilor cu rat crescut de cretere
celular precum, n general, tumorile maligne;
Chimoterapia determin un grad de toxicitate asupra esuturilor
normale,n special cele cu regenerare rapida ( mduva hematogen,
mucoase, tegumente i fanere, gonade).
Obstacolele eseniale n aciunea chimioterapiei anticanceroase se
datoreaz: dezvoltrii fenomenului de chimiorezisten i toxicitii
secundare asupra esuturilor normale.
Cea mai frecvent utilizare a chimioterapiei anticanceroase este n
managementul bolii avansate i metastatice, chimioterapia este utilizat
curent n boala metastatic.
Chimioterapia adjuvant este indicata la pacienii care rmn cu risc
crescut de recidiv sau metastazare dup ce boala malign local
detectabil clinic a fost eradicat.
La anumite cancere, administrarea chimioterapiei naintea oricrui alt
tratament oncologic (terapie neoadjuvant) poate determina creterea
supravieuirii i/ sau conservarea organului afectat i/sau a funciei sale.

 Istoric
Inca din 1919 in timpul primului razboi mondial au devenit cunoscute
efectele toxice ale gazului de lupta azotiperita (nitrogen mustar) asupra
soldatilor si populatiei care au suferit atacuri cu gaze de lupta. Ulterior
derivatii nitrogen mustar au fost introdusi in tratamentul limfoamelor.
In 1955 Beer descopera alcaloizii de vinca si efectul lor antitumoral
In 1956 este descoperit metotrexatul care ajunge sa fie folosit cu success
pana in zilele noastre in tratamentul cancerului mamar, coriocarcinoamelor,
sarcoamelor.
La inceputul anilor 60 sunt descoperite sarurile de platina (cisplatinul de
catre Rosenberg in 1961) ceea ce a reprezentat un pas important in
tratamentul cancerelor pulmonare care pana la momentul respectiv nu
aveau sanctiune terapeutica.
Spre sfarsitul anilor 60 sunt descoperite antibioticele antitumorale si
antraciclinele sunt introduce in practica clinica, pana in zilele noastre fiind
utilizate in tratatmentul unui numar mare de neoplazii cum ar fi cancerele
mamare, ovariene, sarcoame, limfoame.
Inceputul anilor 70 a reprezentat de asemenea un moment important in
dezvoltarea tratamentului oncologic prin descoperirea in 1971 a taxanilor,
Paclitaxelul si Docetaxelul dovedindu-si eficienta in majoritatea tumorilor
solide.

Mecanismele de actiune ale citostaticelor

Cinetica tumorala
Celulele maligne sunt caracterizate printr-o diviziune continua, autonoma,
independenta de factorii de inhibitie care controleaza populatia celulara
normala dintr-un tesut
Ritmul de crestere celular depinde de:
-fractiunea activa-procentul de celule proliferante intr-un tesut
-durata ciclului celular-timpul necesar al unei celule de a se dubla
-rata de pierdere celulara
Citostaticele actioneaza in functie de structura chimica si mecanismul prin care
intervin in blocarea diviziunii
Mecanisme de actiune
-in anumite faze ale ciclului celular
-in toate fazele diviziunii
-indiferent de fazele ciclului celular

Mecanisme de actiune ale citostaticelor

Actiunea asupra celulelor in functie de fazele ciclul celular:
Citostatice fazo-specifice-dependente de ciclul celular
Sunt foarte active intr-o anumita faza a ciclului celular. Expunerea celulelor
tumorale la o singura administrare nu este suficienta, determinand
uciderea unui numar redus de celule. O doza mai mare nu ucide mai multe
celule deoarece afecteaza doar celulele aflate in faza S sau M a ciclului
celular. Prin urmare pentru a distruge mai multe celule e nevoie de
administrari repetate pentru a permite mai multor celule tumorale sa
intre in fazele sensibile ale ciclului celular.
Exemple de citostatice dependente de ciclul celular-agentii alkilanti
(ciclofosfamida, clorambucil), derivati de platina (cisplatin); antibiotice
antitumorale (dactinomicina, doxorubicina, idarubicina).
Citostatice fazo-nespecifice-independente de ciclul celular
Sunt active indiferent de fazele ciclului celular, actiunea lor nu depinde de
prezenta celulelor tumorale in ciclul de diviziune. Au eficienta si in faza G0.
Exemple de citostatice independente de ciclul cellular-agenti alkilantinitrogen mustar (mecloretamina), nitrozuree (lomustin, carmustin).

Mecanisme de actiune ale citostaticelor

Distrugerea moleculei de ADN prin actiune directa, alterarea bazelor
azotate din structura ADN , in special guanina-agentii alkilanti
Mimarea structurii unor metaboliti celulari esentiali purinele,
pirimidinele, acid folic-ex. antimetabolitii (analogi purinici si
antipirimidinici, analogi de acid folic)
Intercalarea intre bazele pereche ale ADN dc determinand desfacerea
spiralei ADN (antibiotice antitumorale-antracicline)
Inhibarea topoizomerazei-enzima nucleara care regleaza topologia
helixului de ADN (topoizomeraza I-topotecan, irinotecan; topoizomeraza IIVP-16, teniposid).
Inhibarea fusului mitotic agentii antimicrotubulari (derivati de vinca,
taxani)care se leaga de o tubulina, proteina care polimerizeaza pentru a
forma microtubulii fusului mitotic. Actioneaza numai in faza M si inhiba
mitoza prin blocarea celulei in metafaza.

Clasificarea citostaticelor
Agentii alchilanti
Cele mai vechi dintre citostatice (descoperiti cu peste 50 de ani in urma)
Sunt si in prezent utilizate pe scara larga atat in leucemii, limfoame dar si
in tumorile solide.
Contin grupe alkil capabile sa formeze legaturi covalente cu ADN ul celular.
Gruparile alkil-carboxil-, amino-, fosfat- se leaga de sediile bogate in
electroni ale ADN ului si proteinelor.
Sunt dependenti de proliferarea celulara dar nu sunt fazospecifici.
Efectul antiproliferativ se manifesta prin actiunea asupra tuturor fazelor
ciclului celular, eficacitatea si toxicitatea rezultand din interactiunea cu
tesuturile inalt proliferative.

Agentii alchilanti cuprind sase clase majore:

a.derivati de azot mustar-mecloretamina, clorambucil melfalan, estramustin
- leucemii, limfoame.
b.oxazofosforine-ifosfamida, ciclofosfamida - cancere testiculare, sarcoame,
cancere mamare, osteosarcoame, cancere ovariene.
c.aziridine (derivati de etilen amina)-TriEtilenThioFosfamida - cancer mamar,
ovarian, vezica urinara, transplant medular.
d.alkil sulfonati-busulfan -transplant medular, leucemie cronica
e.triazine-dacarbazina, temozolomida-melanom, sarcoame, limfoame,
tumori cerebrale.
f.derivati de nitrozuree-BCNU, CCNU, ACNU, Fotemustina, Streptozotocinlimfoame, tumori cerebrale, melanoame

 Citostatice de origine vegetala cu actiune pe microtubulii fusului de diviziune

a. alcaloizi de vinca-vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina
cancer pulmonar, mamar
b. taxanii-paclitaxel, docetaxel cancer mamar, ovarian, pulmonar, ORL
c. Inhibitorii de topoizomeraza
Epipodofilotoxinele-etoposid, tenoposid-cancer pulmonar, testicular
Analogii de camptothecin-irinotecan, topotecan-cancer colorectal, col uterin,
ovarian, pulmonar.
Antimetaboliti
- Aminopterinul - primul antimetabolit - leucemiile acute inca din 1940.
- Treptat acesta a fost inlocuit de metotrexat - limfoproliferarilor maligne si
tumorilor solide cum ar fi cancerul mamar, sarcoame, boala trofoblastica
gestationala, cancerele sferei ORL, cancerul vezicii urinare.
Clasificare:
a.analogi purinici-azatioprina, pentostatin, mercaptopurina
b.analogi pirimidinici5-fluorouracil, gemcitabina, floxouridina, capecitabina
cancer colon, rect, pancreas, mamar, ORL, col uterin
c.antagonisti de acid folic-metotrexat, ralitrexed, trimitrexat, pemetrexedcancerul mamar, pulmonar cu celule mari, cancerul gastric, col uterin,
mezoteliom.

 Compusi de platina
1970 - cisplatinul - utilizat pe scara larga atat in limfoproliferarile maligne
cat si in majoritatea tumorilor solide. Alaturi de cisplatin, oxaliplatinul si
oxaliplatinul si-au dovedit eficienta atat in monoterapie cat si in tratament
asociat intr-o serie de tumori maligne cum ar fi tumorile pulmonare,
mamare, sarcoame, tumori testiculare, tumori ale vezicii urinare, tumori
digestive, tumori ovariene, tumori ale sferei ORL.
derivatii de platina pot fi utilizati cu succes ca tratament de
radiosensibilizare concomitent radioterapiei in cancerele de col, tumorile
sferei ORL sau cancere pulmonare.
Actiunea antitumorala apare prin formarea de legaturi covalente
bifunctionale cu AND ul celular. Legaturile covalente se pot forma si cu
subcomponente celulare caproteine, lipide, ARN, sau ADN mitochondrial.
Antibiotice antineoplazice
antracicline-dactinomicina, doxorubicina, epirubicina, daunorubicina
cancer mamar, ovarian, gastric, sarcoame.
nonantracicline-antibiotice din clasa antracendionelor cu structura
asemanatoare antraciclinelor -mitoxantron, mitomicina C, bleomicina
leucemii, limfoame, tumori cu celule germinale
Antibiotice care interfera cu transcriptia-dactinomicina

Agentii alkilanti

Citostatice de origine vegetala

Agentii pseudoalkilanti

Antimetaboliti

Derivati de azot mustar

mecloretamina, clorambucil, melfalan

Oxazofosforine

ciclofosfamida, ifosfamida

Derivati de etilen amina

thiotepa

alkilosulfonati

busulfan

Actiune pe microtubulii fusului de

diviziune

alcaloizi de vinca (VCR,VNB, Vinblastin),

taxani (PTX, DTX), derivati din
epipodofilotoxina (VP16, Tenoposid)

Inhibitori de topoizomeraza I

analogi de camptothecin-irinotecan,
topotecan

Analogi str. ai purinelor

dacarbazina

Derivati de nitrozuree

fotemustina, CCNU, BCNU, streptozocina

Antagonisti de acid folic

MTX, ralitrexed,pemetrexed

Analogi ai purinelor

mercaptopurina, azatioprina, fludarabina

Derivati de platina
Antibiotice

cisplatin, oxaliplatin, CBDCA

Interfera cu transcriptia

dactinomicina

Antracicline si analogi

doxorubicina, epirubicina, mitoxantron

Cu actiune partial alkilanta

mitomicina

Principiile asocierii citostaticelor

In stabilirea regimurilor terapeutice combinate (asociere de doua sau mai
multe citostatice) trebuie sa se urmareasca urmatoarele obiective:
-efect antitumoral maxim
-toxicitati reduse
-spectru larg de actiune
-sa previna aparita celulelor rezistente
-sa se stabileasca intervalele optime de timp dintre seriile de
chimioterapie
-sa se urmareasca asocierea de citostatice cu mecanisme diferite de
instalare a rezistentei
- sa se administreze citostatice cu toxicitati diferite pentru optimizarea
dozei
-sa se asocieze citostatice cu mecanisme diferite de actiune

Contraindicatiile chimioterapiei
-boli neoplazice in stadiul terminal cu status de performanta depreciat
-gravide
-bolnavi casectici, comatosi, cu functie renala, hematologica, cardiaca,
hepatica deprimata
-depresie, lipsa de cooperare
-varstnici, persone debilitate
-copii sub 3 luni
-coagulopatii, infectii severe.
anemie
insuficienta medulara

Chimioterapia in tratamentul multimodal

Initiala (de inductie)
Se utilizeaza in tumorile inalt chimiosensibile cum ar fi limfoamele,
coriocarcinomul, tumorile testiculare, cancerele pulmonare cu celula mica,
tumori metastatice.

Adjuvanta
Reprezinta administrarea chimioterapiei ulterior unui tratament initial al
tumorii fie chirurgical fie radioterapie. Se aplica tumorilor chimiosensibile
ca tratament de consolidarea tratamentului initial, scopul fiind prelungirea
intervalului liber de boala si intarzierea aparitiei metastazerlor la distanta.
Se administreaza postoperator in cazul cancerelor mamare, de colon,
tumorilor testiculare, sarcoame, cancere ovariene.
Neoadjuvanta
Se aplica in cazul tumorilor local avansate in scopul convertirii la
operabilitate. Reduce riscul de matastazare la distanta. Se administreaza in
cazul cancerelor mamare local avansate, tumorile sferei ORL, sarcoame,
limfoame, cancere bronhopulmonare. Se poate asocia cu radioterapia.

 Paliativa
Reprezinta tratamentul formelor metastatice de boala la bolnavii cu status
bun de performanta, fara alterarea functiei renale, cardiace, hepatice si
hematologice, care pot tolera bine tratamentul, scopul fiind nu unul
curativ ci prelungirea supravietuirii cu o calitate corespunzatoare a vietii.

Asocierea chirurgie-chimioterapie
Presupune introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale. Citostaticele utilizate sunt cisplatinul, thiotepa,
mitoxantronul

Asocierea chimio-radioterapie

Scopul acestei asocieri este actiunea simultana locala si sistemica prin reducerea
volumului tumoral si prevenirea metastazarii la distanta. Chimioterapia potenteaza
efectele radioterapiei prin radiosensibilizarea celulelor tumorale si prin
impiedicarea repararii leziunilor celulare induse de radioterapie.

Administrarea concomitenta CHT-RT

Chimioterapia este administrate in acelasi timp cu radioterapia, dozele fiind
limitate de toxicitati. Scopul este radiosensibilizarea tumorii -tumori de sfera ORL,
rect, pancreatice, bronhopulmonare, esofagiene prin administrarea seriei de
chimioterapie in saptamanile 1,5 de radioterapie sau administrarea se poate face
saptamanal ca de exemplu radiosensibilizarea tumorilor colului uterin sau
tumorilor de sfera ORL prin administrarea saptamnala a sarurilor de platina. De
asemenea radioterpia se poate administra concomitent cu chimioterpie in perfuzie
continua ca de exemplu administrarea de 5FU pe toata perioda RT in cancerul
rectal cu rezultate superioare radioterapiei singure.

Administrarea secventiala
Radioterapia si chimioterapia se administreaza succesiv la interval mici, de obicei
chimioterapia se administreza anterior radioterapiei, avantajul fiind toxicitati
reduse fata de administrarea concomitenta. Se poate aplica cancerelor pulmonare
sau limfoamelor.

 Modalitati de administrare a chimioterapiei

Intramuscular-(ex. metotrexat).
Intravenos reprezinta calea de administrare a majoritatii citostaticelor(ex. taxanii, antracicline, saruri de platina).
Intravenos perfuzie continua cu durata de 48 pana la 120 de ore,
permite administraea de doze mai mari cu toxicitati reduse precum si
expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex. 5FU).
Intraperitoneala- introducerea citostaticului in cavitatea peritoneala
intraoperator in cazul tumorilor ovariena sau unele cancere digestive cu
metastaze peritoneale (ex.cisplatin).
Intrapleural- in cazul metastazelor pleurale si pleureziei maligne (ex.
bleomicin).
Oral-modalitate comoda de administrare, usor acceptata de pacient care
permite expunerea prelungita a celulelor tumorale la agentul citotoxic (ex.
capecitabina, etoposidul).
Intraarterial-presupune administrarea citostaticului direct in artera
nutritive a tumorii (ex. lipiodol in chemoembolizarea tumorilor hepatice).
IntraTecal-(ex. metotrexat in metastazele meningeale).

 Legile lui Skiper

Au fost enuntate pe baza unor studii efectuate pe linii celulare leucemice
murine, toate celulele aflandu-se in diviziune, cresterea celulara fiind
exponentiala:
Efectul citotoxic este o functie logaritmica, prin urmare o doza de
citostatic distruge un numar constant de celule, indiferent de numarul
total de celule existent la momentul initierii tratamentului. O singura
administrare nu va distruge toate celulele tumorale fiind necesare mai
multe administrari.
Citostaticele prezinta o cinetica de ordinul unu, deci in functie de numarul
de celule distrus la fiecare administrare de doza se poate calcula numarul
total de celule din tumora si numarul de cicluri de tratament necesare
distrugerii tuturor acestor celule.
O singura celula maligna este originea tuturor celulelor maligne care pot
duce la decesul gazdei.
Exista o relatie invers proportional intre numarul de celule tumorale si
raspunsul la tratamentul citostatic.

 Cresterea gompertziana
Gompertz a aratat in 1825 ca in realitate cresterea tumorilor solide umane
este diferita de cea logaritmica descrisa de Skiper la modelele murinice,
cresterea celulara fiind lenta la inceput deoarece sunt mai putine celule in
diviziune, rata de crestere rapida aparand mai tarziu in evolutia tumorilor
maligne. Ulterior rata de crestere stagneaza din nou, multiplicarea
celulara este lenta pana la atingerea volumului tumoral care determina
moartea gazdei.

crestere exponentiala
1012 celule--------------------------------------------109 celule ------------------------------------ca

cresterea gompertziana

Prag de dg (1cm)

Cancer
nedetectabil

Cancer
detectabil

Moartea
gazdei

 Ipoteza Goldie-Coldman
Modelul Goldie-Coldman este un model matematic care sugereaza ca
procesul prin care celulele tumorale sufera o mutatie catre un fenotip
chimiorezistent este dependent de instabilitatea genetica intrinseca.
Probabilitatea ca o tumora maligna sa contina clone rezistente depinde de
rata de multiplicare celulara si de dimensiumile tumorii. Conform acestei
ipoteze chiar si cele mai mici tumori detectabile cu volum tumoral de
1 cmc (109 celule) pot contine cel putin o clona celulara rezistenta la
chimioterapie. Prin urmare, teoretic cea mai mare sansa de a vindeca o
tumora maligna este de a administra o asociere de cel putin doua
citostatice, deoarece rezistenta se instaleaza diferit si la distanta, pentru
fiecare dintre citostatice, avand mecanisme diferite de instalare a
rezistentei.
In concluzie, sansa de vindecare este mai mare pentru tumorile foarte mici
la care nu au aparut inca clone cu rezistenta la citostatice si daca se
asociaza doua sau mai multe citostatice cu mecanisme diferite de instalare
a rezistentei.

Efectele secundare imediate ale

chimioterapiei

Durerea la locul perfuziei

Discomfort, senzaia de rece de-a lungul
traiectului venos
Eritem cutanat de-a lungul traiectului
venos
Eritem facial
Hipersalivatie
Hiperlacrimatie
Eritem generalizat
Hipotensiune
Reacii de hipersensibilizare
Soc anafilactic

Efectele secundare
pe termen scurt ale
chimioterapiei
Anorexia
Greaa, vrsturile
Stomatita, mucozita
Senzaie de ru
Supresia maduvei osoase
Sindrom gripal incluznd
febra
Cistita, hematuria
Constipaia
Diaree
Astenie
Artralgii
Mialgii

0-absenta
*Exista clasificarea OMS a toxicitatilor post 1-usoara
chimioterapie, fiecare toxicitate fiind 2-moderata
gradata de la 0 la 4.
3-severa
4-intolerabila

Efectele pe termen lung

(cumulative) ale chimioterapiei

Supresia mduvei osoase

hematogene(leucopenie/
trombopenie/anemie)
Alopecia
Reaciile cutanate:
rash,
pigmentare
Onicomicoza
Fibroza pulmonar
Tromboflebita
Insuf. cardiac congestiv
Disfuncia hepatic
Toxicitatea renal
Disfunctii
gonadale:
amenoreea, sterilitatea,
posibile lez.cromozomiale
Tulburari
neurologice:
neuropatia
periferic,
ileus paralitic,
atonia
vezicii urinare, depresie,
cefalee
Carcinogeneza-a2a
neoplazie

 Mecanismele rezistentei la citostatice

Au fost descrise mai multe mecanisme ale rezistentei la citostatice cum ar fi:
alterarea expresiei genelor- aparitia unei singure sau mai multor mutatii
(mutatii AND, amplificari, deletii), cresterea repararilor leziunilor AND,
proteinelor si membranelor, inactivarea citostaticului si metabolitilor
intermadiari, scaderea activarii metabolice, descresterea influxului/efluxului
de citostatic, existenta barierelor farmacologice si anatomice-ex. Bariera
hematoencefalica, cresterea inactivarii citostaticului in celulele normale.
A. Rezistenta multidrog mediata de MDR-1
Apare prin activarea unui complex celular de excretie membranara care
determina eliminarea substantelor citotoxice din interiorul celulei maligne in
exterior. Acest proces depinde de proteina p-170 care apare la niveluri
crescute in celulele tumorale chimiorezistente si care este codificata de o
familie de gene numite MDR-multi drug resistance. Proteina p-170 poate fi
identificata in tesuturi normale-adrenal, renal, jejun, colon, testicul, cerebral.
Este o glicoproteina transmembranara de 170 kDa, ATP dependent.
Rezistenta mediata de gena MDR1 poate aparea la citostatice cum ar fi
antraciclinele, alcaloizii de vinca, taxani, unele antibiotic antitumorale.
Citostaticele nerecunoscute de pompa glicoproteinei p-170 sunt sarurile de
platina, metotrexatul, ciclofosfamida.

B. Rezistenta la apoptoza

Apoptoza reprezinta mecanismul mortii celulare. Citostaticele determina

apoptoza prin alterarea ADN ului celulei tumorale. Rezistenta la apoptoza
reprezinta cel mai important mecanism al rezistentei la citostatice.
Inactivarea genelor care induc apoptoza sau activarea genelor antiapoptotice
duc la chimiorezistenta.
Inactivarea genei supresoare p53
Gena p53 induce apoptoza celulelor cu alterari ADN. Are rol cheie in fazele G1,2
ale ciclului celular la actiunea agentilor citotoxice care induc alterarea ADN
(metotrexat, 5 fluorouracil, fludarabina, hidroxiuree). Inactivarea acestei gene
permite supravietuirea celulelor tumorale sub actiunea agentilor citotoxici.
Supraexpresia genelor Bcl2, BclXI
Bcl2 este o gena supresoare a apoptozei. Supraexpresia sa duce la inhibarea
apoptozei conferind rezistenta la unele citostatice care lezeaza AND ul.
(etoposid, cisplatin, bleomicin). BclXI este un omolog functional si structural al
Bcl2, supraexpresia sa conferind de asemenea rezistenta la citostatice.

Influentarea apoptozei prin caile SAPK (proteinkinaza activate de stress)

Activarea SAPK este necesara pentru moartea celulara in cazul unor categorii
de stress cellular cum este chimioterapia. Inhibarea activarii SAPK are rol
protector asupra celulelor tumorale conferind rezistenta la terapia cu
antracicline si etoposid.
Caspazele
Sunt cistein protease care intervin in faza finala a procesului mortii celulare.
Caspazele implicate in apoptoza sunt 3,6,7,8,9 si isi exercita efectul prin
intermediul proteinelor implicate in semnalul de transmitere, proteinele
citoscheletului si proteinele de reaparare a AND. Activarea caspazelor
depinde de caile extrinseci si intrinseci ale apoptozei. Calea intrinseca este o
cale mitochondriala dependent mediata de proteina Bcl2. Expunerea la
agenti citotoxici determina distrugerea membrane mitocondriale ceea ce
duce la eliberarea citocromului C care se leaga de Apaf-1, asociere care
confera chimio-radiorezistenta.

C. Rezistenta multidrog asociata modificarii enzimelor de detoxifiere intracelulara

Se realizeaza prin prezenta intracelulara a unor enzime de detoxifiere care sunt
implicate in mod normal in metabolismul compusilor intermediari.
Glutation transferazele determina conjugarea compusilor electrofilici hidrofobi
la glutation. Modificarea acestor enzime conduce la rezistenta la citostaticele
metabolizate de glutation-melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, cisplatin,
mitoxantron.

D. Modificari ale enzimelor tinta

Aceste modificari pot fi calitative sau cantitative, de exemplu amplificarea genica
a DHFR (dihidrofolat reductazei) tinta metotrexatului sau cresterea cantitativa a
timidilat sintetazei enzima implicate in rezistenta la 5FU.

. Modificari ale metabolismului citostaticelor

Rezistenta apare prin scaderea activarii metabolice intracelulare a
antimetabolitilor (antipurinici, antipirimidinici) prin inhibarea kinazelor si
fosforiltransferazelor sau prin cresterea inactivarii citostaticului sau a
metabolitilor intermediary prin dezaminare, cresterea reductazei ce
metabolizeaza metotrexatul, metabolizarea de catre glutation a agentilor
alkilanti, cresterea actiunii deaminazei care dezactiveaza cytarabina,
cresterea actiunii peroxidazei care inactiveaza doxorubicina.
E

F. Rezistenta multidrog mediata prin topoizomeraze

Topoizomerazele sunt enzyme nucleare care care catalizeaza modificari in
structura secundara, tertiara sau cuatenara a AND, catalizeaza clivarea
monocatenara topoizomeraza I si bicatenara topoizomeraza II si
faciliteaza reunirea lanturilor in complexe clivabile. Au rol cheie in
replicarea, transcrierea si recombinarea AND. Complexele clivabile AND
proteice formate sunt stabilizate de citostaticele antitopoizomerazice
perturband repararea, replicarea si transcrierea ADN. Rezistenta la
citostatice este data de modificari cantitative (scaderea nivelului) sau
calitative (mutatii) ale acestor enzime. Citostaticele AT-II stabilizeaza cuplul
ADN enzima blocand al doilea timp, realipirea lanturilor AND clivate
initial. In celulele aflate in faza G0 care nu sunt in diviziune, exista o
scadere fiziologica a nivelelor de T-II. Aceste celule sunt rezistente la AT-II.

G. Cresterea capacitatii de reparare a AND

Acest mecanism este implicat in rezistenta la agenti alkilanti si este
reprezentat de amplificarea genei ADN-polimerazei B implicate in
repararea ADN, amplificarea genelor c-ras si c-fos si amplificarea MGMT
(metilguanin-ADN-metil transferaza o reparaza implicata in rezistenta la
nitrozouree si DTIC).
H. Cauze farmacologice
Anomalii in acumularea si distributia intracelulara a citostaticelor-prin
influx scazut datorita alterarii proteinelor transportoare (metotrexaat,
saruri de platina, melfalan); prin efflux crescut; prin sechestrarea
intracitoplasmatica a citostaticelor prin prezenta citoplastelor (vezicule
intracelulare cu pH acid cu membrane proprie in care sunt concentrate
citostaticele si eliminate apoi prin fuziune cu membrane plasmaticadoxorubicina, alcaloizii de vinca).
Sanctuarele farmacologice-bariera hematoencefalica (perete endothelial
continuu al capilarelor cerebrale cu jonctiuni foarte stranse)-are
permeabilitate selective dependent de energie, in timp ce capilarele
sistemice permit trecerea oricarei molecule < 30000 KDa. Pentru a difuza
pasiv prin BHE citostaticele trebuie sa aiba GM <200 Kda, neionizabile si
liposolubile. Etoposidul este liposolubil dar cu molecula voluminoasa.
NItrozureele, ciclofosfamida, cisplatinul difuzeaza mai usor.
Antraciclinele nu difuzeaza deorece au greutate molecular mare, sunt
hidrosolubile si se leaga de proteinele plasmatice.

Evaluarea raspunsului obiectiv la chimioterapie

Evaluarea eficientei unui tratament se face in termenii raspunsului
la tratament, intervalului liber de boala si supravietuirii. Apreciere
raspunsului la tratamentul citostatic se face dupa minim 2 serii de
tratament.
Raspunsul tumoral poate fi:
RC-raspuns complet-disparitia complete a tuturor semnelor clinice,
imagistice, biologice pentru un interval de minim 4 saptamani.
RP-raspuns partial-reducerea dimensiunilor tumorale cu mai mult
de 50% timp de cel putin 4 saptamani.
BS-boala stationara-reducerea cu mai putin de 50% a dimensiunilor
tumorale, cresterea cu mai putin de 25% a leziunilor existente.
BE-boala evolutiva-cresterea cu peste 25% a leziunilor existente sau
aparitia de noi leziuni.

CANCERUL LA COPIL

Conf. Dr. Monica Dragomir

An universitar: 2007-2008

Desi reprezinta doar 2% din toate

cancerele:
Impact emotional urias
Ilustreaza conceptul cancerul este curabil
(doar in tarile dezvoltate )

Supravietuirea in cancer la copil in Romania

Romania 2002 SUA 1977 SUA 2002
Tumori cerebrale

35%- 40%

58%

75%

LAL

50%

55%

85%

Limfom Hodgkin

60%

85%

95%

Limfom nonHodgkin

55%

45%

82%

Neuroblastom

45%

52%

68%

Nefroblastom

45%

72%

92%

CANCERUL LA COPIL VS. ADULT

DIFERENTE
COPIL
Origine
histologica
Dg. in stadii
pre-maligne

Etiologie/
factori de risc
Preventie/screeni
ng
Rata de vindecare

Mezenchimala/neurala
(sarcoame)
Imposibil

ADULT
Epiteliala
(carcinoame)
Posibil

ne-legata de factori de
mediu

legata de factori de
mediu

Impact minor

Impact major

Mare

Mica

Distributia cancerelor la copii

Tipul de cancer
Leucemie acute
Tumori SNC
Limfoame
Neuroblastom
Tumora Wilms
Sarcomul de tesuturi moi
OS + sarcoame Ewing
Retinoblastom
Others

Copii
28%
21%
11%
7,5%
6%
6%
5%

Adulti
2,3%
1,6%
4,3%
0
0
0,5%
0,5%

3%
12,5%

0
>90%

CANCERELE COPILULUI
I - Hemopatii maligne: leucemii si limfoame
- Tumori cerebrale
II - Tumori specifice copilului
Nefroblastomul (Tumora Wilms)
Neuroblastomul
Retinoblastomul
Sarcoame osoase: - osteosarcomul
- sarcomul Ewing
Sarcoame ale tesuturilor moi

SINDROAME EREDITARE
SD. NEUROCUTANATE EREDITARE:
- Neurofibromatoza: T. cerebrale, neuroblastom, nefroblastom
- Scleroza tuberoasa Bourneville: T.cerebrale
BOLI GENETICE:
- xeroderma pigmentosum: melanom
- Sd.Beckwith- Wiedemann ( Cr. 11): nefroblastom
- Sd. Down: leucemii, limfoame
- Sd. 13q : retinoblastom
SD.DE IMUNODEFICIENTA EREDITARA:
- A-gamaglobulinemia: limfoame, leucemii
- Sd. Wiscott-Aldrich: limfoame
SD. INTESTINALE: polipoza colica, Sd. Gardner cancere colo-rectale

AFECTIUNI PREDISPOZANTE PENTRU

CANCER
Malformatii congenitale:
- Criptorhidia - cancere testiculare
- Hemihipertrofia - tumora Wilms
- Aniridie - tumora Wilms

CANCERE GENETICE: CARACTERISTICI

Debut precoce
Leziuni multifocale in organul afectat
Afectare bilaterala in cazul organelor pereche
Cancere primitive multiple

PRINCIPII DE DIAGNOSTIC
IN CANCERELE COPILULUI
Diagnostic precoce:
tratament complex,
multidisciplinar, cu viza curativ
Tipul de cancer
Gradul de extensie al bolii
Diagnosticul de certitudine:
- microscopie optic
- microscopie electronic
- imunohistochimie
(dg.dif. intre tumorile cu celule mici rotunde: neuroblastom,
limfom, sarcom Ewing)

- citogenetic, genetica molecular

SEMNE SI SIMPTOME DE ALARMA IN CANCERELE

COPILULUI

Tumora vizibil / palpabil

Adenomegalia
Hepato/ splenomegalia
Cefaleea
Semne neurologice
Dureri osoase
Sindrom hemoragipar
Semne generale de boala: paloare, astenie, febra

CEFALEEA
Rar
Cea mai frecvent cauz: tulburari de vedere
Cauza tumoral :
Tumori cerebrale (fosa posterioara)
Sindromul de hipertensiune intracranian :
cefalee + vrsturi
+/- semne neurologice de focar (pareze/ paralizii de nervi
cranieni, tulburri de echilibru)
Cefalee - caracteristici clinice:
- recurenta matinal
- intensitate mare
- calmata de vrsturi

ADENOPATIA
1. Tumori maligne metastazate ganglionar
neuroblastom, t. de cavum, sarcoame )
2. Boli de sistem: leucemii, limfoame

Patologic: 10 mm
Generalizat / izolat
+/- hepatosplenomegalie
Caracteristici clinice: dure, ferme, elastice

Indicaiile biopsiei ganglionare:

- adenomegalie care se menine/ crete 12 sptmni
- asociere cu febr i/sau hepatosplenomegalie

- asociere cu anomalii Rx. de mediastin

DUREREA OSOASA
1. Cancere osoase: Sarcomul Ewing, osteosarcom (80%)
- intermitent, creste in intensitate cu timpul
- cedeaz la antalgice uzuale ( in fazele precoce)
- + T. osoas impotena funcional
fenomene inflamatorii
2. Artrita leucemica:
-30% din cazuri
- aspecte radiologice neconcludente
+ anomalii hematologice
3. Metastaze osoase:
- neuroblastom, nefroblastom, retinoblastom
- rabdomiosarcom

TUMORI ABDOMINALE
< 10 ani: nefroblastom, neuroblastom
> 10 ani: limfom abdominal, leucemii
Structuri anatomice palpabile la copil: splina, rinichii, sigmoidul, coloana
Caracteristici clinice:
-T. intraperitoneale: se misca sub apasare manuala,
si modific pozitia
- T. retroperitoneale: fixate profund, au contact lombar,
nu si modific pozitia
T.Wilms: contur regulat, mobil, nu depete linia median
Neuroblastomul abdominal: contur nodular, fixat, depete linia
median

TUMORI MEDIASTINALE
Mediastin:
- anterior: T. limfoide, tiroidiene
- mijlociu: adenopatii- limfoame
- posterior: T. neurogene
Asimptomatice descoperire radiologica
intmplatoare
Simptomatologie data de compresiune de
vecinatate: tuse, stridor, hemoptizie, sd. de vena cava
superioara, sd. recurential

Anomalii hematologice
Pancitopenie = Hb+L+Tr:
- debut in leucemii acute
- prin inlocuirea maduvei cu celule maligne
Anemie: cronica, autoimuna
- in limfoame Hodgkin, non-Hodgkin
Trombopenie:
- PTI - limfom
- CID rabdomiosarcom gigant, t. cerebrale
Leucocitoza: - leucemii
reactii leucemoide (infectii, parazitoze,alergii)
Indicatiile medulogramei:
- celule blastice anormale pe frotiul de sange periferic
- depresia semnificativa a unei linii celulare
- asocierea cu hepatosplenomegalie
-absenta cauzei infectioase demonstrate

STADIALIZAREA TNM

DEFINIIE
Sistemul TNM reprezint expresia extensiei
anatomice a bolii neoplazice i se bazeaz pe
definirea a 3 componente:

T extensia tumorii primare;

N absena sau prezena invaziei ganglionilor
limfatici regionali;
M absena sau prezena metastazelor la
distan.

GENERALITI

Realizat de AJCC The American Joint Committee on

Cancer in prezent editia a 7-a
Identic cu cea dat de UICC International Union
Against Cancer.
Clasificarea TNM se bazeaz pe premisa c neoplasmele
cu aceeai localizare anatomic i aceeai histologie au
acelai model de cretere i acelai prognostic.
n viitor se vor include n clasificarea cancerelor
markerii biologici i mutaiile genetice; n prezent
acestea sunt considerate elemente adiionale
(suplimentare) i nu n mod necesar componente ale
stadializrii TNM.

OBIECTIVELE
STADIALIZRII TNM

Selectarea tratamentului adecvat (primar i

adjuvant).
Estimarea prognosticului.
Evaluarea rspunsului la tratament.
Faciliteaz schimburile de informaii ntre
diverse centre de tratament.
Contribuie n cercetarea neoplaziilor
umane.

REGULI GENERALE DE
CLASIFICARE

Toate cazurile trebuie confirmate histopatologic

pentru a fi stadializate TNM.
n cazul n care nu exist biopsie sau citologie,
tumora poate fi stadializat, dar trebuie analizat
separat i nu trebuie inclus n analizele statistice de
supravietuire.
Se descriu 4 clasificri:

Clinic cTNM / TNM

Patologic pTNM
n cazul recidivei rTNM
La autopsie - aTNM

CLASIFICAREA CLINIC
cTNM / TNM

Se bazeaz pe date obinute naintea nceperii tratamentului.

Nu se limiteaz la examenul clinic; utilizeaz i metode paraclinice (ex.
imagistic, endoscopie, biopsie, explorare chirurgical).
Stadiul clinic se desemneaz naintea nceperii oricrui tatament specific
i nu se va modifica ulterior.
Este esenial n selectarea i evaluarea terapiei primare.
Se ncheie dac se decide s nu se efectueze nici un tratament.

CLASIFICAREA
PATOLOGIC - pTNM

Utilizeaz informaii obinute nainte de tratament

i suplimentate sau modificate de datele
achiziionate n timpul interveniei chirurgicale i n
mod deosebit de informaiile date de examinarea
histopatologic.
Furnizeaz informaii suplimentare utile pentru
estimarea prognosticului.
Extensia patologic a tumorii primare (pT)
necesit o rezecie larg, astfel nct s poat fi
apreciat cea mai mare categorie de pT.

CLASIFICAREA
PATOLOGIC - pTNM

O evaluare complet i adecvat a extensiei n ganglionii

limfatici regionali (pN) necesit nlturarea unui numr
suficient de mare de ganglioni pentru a aprecia cea mai
mare categorie de pN. Excepie tehnica ganglionului
santinel.
Dac analiza histopatologic a ganglionilor excizai nu
deceleaz invazie neoplazic, dar numrul ganglionilor este
mai mic dect cel sugerat util pentru disecia ganglionar
(pentru fiecare localizare n parte) se consider a fi pN0.

CLASIFICAREA
PATOLOGIC - pTNM

Celulele tumorale izolate (ITC isolated tumor cells) sunt

celule singure sau conglomerate de cteva celule cu diametrul maxim
de 0,2 mm detectate de obicei prin imunohistochimie.
Prezena ITC n ganglionii limfatici regionali sau la distan clasificat
ca pN0, respectiv pM0.
Depistarea de celule tumorale izolate sau componente celulare
neoplazice prin tehnici non-morfologice (ex. flow-citometria, PCR)
pN0, pM0.
Aceste cazuri trebuie analizate separat i trebuie s aib reguli speciale
de nregistrare n funcie de localizarea anatomic.
Clasificarea metastazelor la distan poate fi clinic sau patologic,
cnd categoria de T i/sau N ntrunete criteriile pentru stadializarea
patologic.

rTNM si aTNM

Realizat atunci cnd e necesar continuarea sau reluarea tratamentului

pentru o tumor care a recidivat dup o perioad liber de boal.
Biopsia de confirmare a recurenei este util, n msura n care este clinic
posibil, dar nu indispensabil.
Se realizeaz dup moartea pacientului, n situaia n care neoplazia nu
era evident naintea morii.
Cuprinde toate informaiile patologice obinute la momentul morii.

TUMORA PRIMAR - T
Tx tumora primar nu poate fi evaluat.
T0 fr evidena tumorii primare.
Tis carcinom in situ.
T1,2,3,4 creterea mrimii i/sau invaziei locale a tumorii primare.
GANGLIONII LIMFATICI REGIONALI - N
Nx ganglionii limfatici regionali nu pot fi evaluai
N0 fr invazie n ganglionii regionali.
N1,2,3 afectarea progresiv a ganglionilor limfatici
METASTAZE LA DISTAN M
M0 fr metastaze la distan.
M1 cu metastaze la distan.
Not pentru stadializarea patologic dac s-a obinut suficient esut pentru a evalua cea mai
mare categorie de T, N - M1 poate fi stabilit clinic (cM1).
Categoria M1 este ulterior specificat n funcie de organul afectat ex. PUL, OSS, HEP, BRA, LYM,
MAR, PLE, ADR, SKI, OTH.

TIPUL HISTOPATOLOGIC

Reprezint o descriere calitativ a tumorii n

funcie de esutul normal sau tipul celular
cu care se aseamn cel mai mult (ex.
carcinom scuamos, osteosarcom,
colangiocarcinom etc.).
n general util clasificarea histologic a
tumorilor realizat de WHO (World Health
Organisation).

GRADUL HISTOLOGIC

Este o apreciere calitativ a gradului de difereniere a

tumorii exprimat ca fiind proporia n care o tumor
seamn cu esutul normal de origine.
Este exprimat numeric G1 G4 (G1 bine difereniat,
G4 nedifereniat).
Utilizat i n cazul altor parametrii predictori legai de esut
gradul nuclear, indicele mitotic.
Gx gradul de difereniere nu poate fi apreciat.
G1 bine difereniat.
G2 moderat difereniat.
G3 slab difereniat.
G4 nedifereniat.

GRADUL HISTOLOGIC

Sisteme de gradare histologic care s includ gradul nuclear celular i

activitatea mitotic n curs de evaluare.
Dac ntr-o tumor exist mai multe grade de difereniere cel mai puin
difereniat este considerat ca fiind gradul histologic al tumorii respective.
NU se aplic pentru:

carcinoamele tiroidiene
carcinoamele pleoapei
retinoblastoame
tumori testiculare maligne
melanoame cutanate.

Unele tipuri histopatologice prin definiie G4:

carcinoame cu celul mic (indiferent de localizare)

carcinom bronhopulmonar cu celul mare
sarcom Ewing
rabdomiosarcoame ale esuturilor moi

Sufixul m

Indic prezena de tumori multiple primare ntr-un

singur organ.
Este notat ntre paranteze T(m)NM ex. T2(m) sau
T2(5).
n cazul tumorilor multiple, simultane ntr-un organ
tumora cu cea mai mare categorie de T este cea
selectat pentru clasificare i stadializare.
Tumori simultane bilaterale n organe pereche se
clasific separat ca tumori independente n organe
diferite.
n unele situaii (ex. neoplasm tiroidian, ovarian, hepatic)
multiplicitatea este un criteriu de clasificare T.

Prefixul y

Indic acele situaii n care clasificarea s-a realizat n timpul sau dup un tratament
multimodal specific iniial.
Se adaug prefixul y la prescurtarea cTNM sau pTNM ycTNM, ypTNM.
Reprezint extensia tumorii la momentul examinrii.
NU este o estimare a extensiei bolii naintea nceperii tratamentului.
Prefixul r
Indic o tumor recurent, dup un interval liber de boal.
Se prescurteaz rTNM.
Prefixul a
Se folosete atunci cnd stadializarea TNM s-a realizat la autopsie.

Invazia vascular limfatic

(L)

Lx invazia vascular limfatic nu poate fi apreciat.

L0 fr invazie vascular limfatic.
L1 cu invazie vascular limfatic.
Invazie Venoasa V
Vx invazia venoas nu poate fi apreciat
V0 fr invazie venoas
V1 cu invazie venoas microscopic
V2 cu invazie venoas macroscopic.

Tumora rezidual (R)

Indic prezena sau absena tumorii reziduale

dup terminarea tratamentului.
Reflect efectele tratamentului.
Influeneaz modalitatea terapeutic ulterioar
aleas.
Este un puternic factor prognostic.

Rx prezena tumorii reziduale nu poate fi apreciat.

R0 fr tumor rezidual.
R1 tumor rezidual microscopic.
R2 tumor rezidual macroscopic.

GRUPAREA PE STADII

Dup stabilirea categoriilor cT, cN, cM i/sau pT, pN, pM acestea pot
fi grupate n stadii.
Att clasificarea TNM, ct i stadiul odat stabilite, nu se modific.
Stadiile adoptate sunt pe ct posibil omogene n ceea ce privete
supravieuirea.
Dac exist dubiu n ceea ce privete categoria de T, N sau M se ia
n considerare categoria cea mai mic (mai puin avansat); acelai
principiu se aplic i pentru gruparea pe stadii.
Excepie CIS (carcinom in situ) prin definiie el nu invadeaz nici o
structur a organului care s permit celulelor neoplazice s
disemineze n ganglionii limfatici regionali sau la distan se noteaz
pTis cN0 cM0 stadiul 0.

EXEMPLIFICARE
NEOPLASMUL COLO-RECTAL

Clasificarea clinic se bazeaz pe: istoric,

examen clinic, colonoscopie cu biopsie; pentru
evidenierea metastazelor la distan investigaii
suplimentare: radiografie pulmonar, CT
abdominal, ecografie abdominal, PET.
Clasificarea patologic dup intervenia
chirurgical i analiza anatomopatologic a piesei
rezecate.

Categoria T

Tx tumora primar nu poate fi evaluat.

T0 fr evidena tumorii primare.
Tis carcinom in situ: intraepitelial sau cu invazia laminei
propria.
T1 tumora invadeaz submucoasa.
T2 tumora invadeaz musculara proprie.
T3 tumora invadeaz subseroasa sau esuturile pericolice
sau perirectale neacoperite de peritoneu.
T4a tumora invadeaz direct suprafata peritoneului
visceral.
T4b-tumora invadeaza direct alte organe sau structuri

Categoria N
Nx invazia ganglionilor limfatici regionali nu poate fi
apreciat.
N0 fr afectarea ganglionilor limfatici regionali.
N1 metastaze n 1-3 ggl. limfatici regionali.
N2 metastaze n 4 ggl. limfatici regionali.

Categoria M
M0 fr metastaze la distan.
M1a cu metastaze la distan, limitate la un sg organ sau
regiune
M1b - cu metastaze la distan, la >1 organ sau in
peritoneu

Clasificare pe stadii
Stadiul 0 Tis N0 M0
Stadiul I T1 N0 M0, T2 N0 M0
Stadiul IIA T3 N0 M0
Stadiul IIB T4a N0 M0
Stadiul IIC T4bN0M0
Stadiul IIIA T1-T2 N1 M0, T1N2aM0
Stadiul IIIB T3-T4 N1 M0, T2-T3N2aM0, T1-T2N2bM0
Stadiul IIIC orice T4aN2aM0, T3-T4aN2bM0, T4bN1-N2M0
Stadiul IVA orice T, orice N, M1a
Stadiul IVB orice T, orice N, M1b

Tipul histopatologic - nu se aplic sarcoamelor,

limfoamelor sau tumorilor carcinoide
Adenocarcinom in situ
Adenocarcinom
Carcinom medular
Carcinom mucinos (tipul coloid)
Carcinom cu celule n inel de pecete
Carcinom epidermoid
Carcinom adenoscuamos
Carcinom cu celul mic
Carcinom nedifereniat.

Gradul histologic
Gx gradul de difereniere nu poate fi apreciat.
G1 bine difereniat.
G2 moderat difereniat.
G3 slab difereniat.
G4 nedifereniat.
Tumora rezidual
R0 rezecie complet, margini negative, fr tumor rezidual dup
rezecie.
R1 rezecie incomplet, margini pozitive, tumor microscopic
rezidual dup rezecia tumorii macroscopice.
R2 rezecie incomplet, margini pozitive sau tumor rezidual
macroscopic dup rezecie.

FACTORI DE PROGNOSTIC IN
ONCOLOGIE

FACTORI DE PROGNOSTIC
Definitii
factor prognostic: variabila clinica, biologica sau
terapeutica existenta la momentul diagnosticului sau a
tratamentului initial, care este asociata cu o influenta
semnificativa statistic asupra supravietuirii generale sau a
supravietuirii fara semne clinice de boala
factor predictiv: variabila asociata cu raspunsul sau
absenta raspunsului dupa o anumita terapie

Rolul factorilor prognostici in oncologie

stabilirea unei prognoze de supravietuire a pacientilor si de
predictie a raspunsului la tratament
stabilirea conduitei terapeutice, identificarea unor
subgrupe de pacienti (grupe de risc) cu evolutie particulara
care sa beneficieze de o anumita terapie (individualizarea
tratamentului)
interpretarea studiilor clinice prin identificarea unor factori
ce pot influenta rezultatele finale (limbaj comun intre
diferitele centre)
minimalizarea efectelor secundare ale terapiei, prin
aplicarea unor tratamente mai putin agresive la cei cu
factori prognostici favorabili

FACTORI DE PROGNOSTIC
Caracteristici
sa fie semnificativ: valoare predictiva independenta,
validata de teste clinice si biologice
sa fie usor de determinat si reproductibil
sa fie usor de interpretat
sa ajute la indicatia terapeutica

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori anatomopatologici
stadiul histopatologic
tipul histologic
gradul de invazie
gradul de diferentiere
Factori clinici
stadiu clinic (extensie locoregionala, sediu initial,
extensie ganglionara, extensie la distanta)
evolutia preterapeutica
semne si simptome asociate
Factori biologici - markeri tumorali

Factori anatomopatologici(1)
Apreciaza extensia reala anatomica a bolii si agresivitatea tumorii
stadiul anatomopatologic - apreciaza extensia anatomopatologica a
bolii, respectand in general aceleasi criterii ca si la stadializarea clinica
dimensiunile tumorii - diametru, nivel de invazie in profunzime
Status-ul ganglionilor regionali - numarul si dimensiunile
ganglionilor invadati
diseminarea la distanta - tipul si localizarea metastazelor
tipul histologic - unul din cei mai importanti factori prognostici alaturi
de stadializare
pentru aceeasi localizare prognosticul difera in functie de tipul
histologic;

Factori anatomopatologici(2)
gradul de invazie - infiltratrea tumorii in tesuturile
adiacente = factor prognostic semnificativ
Criteriu pentru unele sisteme de stadializare
histologica (Dukes(colon), Clark, Breslow (melanom))
infiltrarea tumorii in tesuturile vecine
invazia intralimfatica si intravasculara
invazia neurala
infiltrarea limfocitara peritumorala (considerata de unii
marker de aparare a organismului gazda)
ruperea capsulei ganglionare

Factori anatomopatologici(3)
Gradul de diferentiere (G)
reprezinta pentru unele localizari element prognostic principal,
mai important chiar decat tipul histologic, fiind un factor de
agresivitate a tumorii
In unele localizari face parte din stadializare
se apreciaza in functie de aspectul celulelor tumorale, indice
mitotic, prezenta atipiilor
G1 = bine diferentiat, G2 = moderat diferentiat, G3 = slab
diferentiat, G4 = nediferentiat; prognosticul este cu atat mai
nefavorabil cu cat tumora este mai slab diferentiata
pentru unele localizari exista sisteme particulare de grading:
Gleason pentru adenocarcinomul de prostata, SBR (Scarff, Bloom,
Richardson) pentru carcinoamele mamare

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori clinici
Se obtin din:
- anamneza,
- examen clinic,
-Ex. paraclinice, imagistice
Stadiu clinic - extensia bolii
Se apreciaza in sistem international T (tumora) N
(adenopatii) M (metastaze)
reprezinta cel mai frecvent folosit factor prognostic si cel
mai important
apreciaza extensia locoregionala, ganglionara si la
distanta

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori clinici
Evolutia preterapeutica - poate sugera si evolutia
ulterioara

durata istoriei naturale a bolii in absenta tratamentului

(intervalul dintre aparitia primului semn sau simptom si
momentul diagnosticului si tratamentului)
modul de evolutie in timp (timpul de dublare a
volumului tumoral)

Semne si simptome asociate

semnele B( febra, transpiratii, scadere ponderala) in

limfoame,
scaderea ponderala, febra reprezinta factori de
prognostic si in alte localizari (stomac, rinichi, plaman)
de asemenea pot sugera afectarea altor organe, pot
limita aplicarea unor tratamente

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori biologici
Se impart in doua tipuri:
- factori biologici de prognostic: evalueaza in mod obiectiv
rezultatul global al pacientului, cum ar fi posibilitatea
aparitiei de recidiva dupa tratamentul standard.
- factori biologici de predictie: au scopul de a evalua in
mod obiectiv riscul de a beneficia de o interventie specific
clinica.

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori biologici
markerii tumorali - principalii markeri tumorali cu valoare
prognostica sunt:
imunoglobulinele monoclonale - in mielomul multiplu
antigene oncofetale

antigen carcinoembrionic (CEA) in cancere digestive

alfa fetoproteina (AFP)- in hepatoame, tumori disembrioplazice

alte antigene specifice tumorale

CA 15-3 in cancerul mamar
PSA in cancerul prostatei

enzime serice

LDH, si corelarea acesteia cu AFP si HCG - in cancere testiculare

gama GT - in localizari hepatice

hormoni

HCG in coriocarcinom
tiroglobulina - in cancere tiroidiene
catecolamine - in tumori suprarenaliene
serotonina - in carcinoide
substante hormon-like - in sindroame paraneoplazice

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori biologici

dozarea receptorilor hormonali

dozarea receptorilor estrogenici, progesteronici, androgenici caracterul hormonorezistent (absenta receptorilor hormonali)
reprezinta un factor de prognostic negativ
citometria de flux - pentru aprecierea capacitatii proliferative a
tumorii evaluand procentul de celule aflate in faza S si continutul
celular de AND (ploidia)
aneuploidia si procentul crescut de celule aflate in faza S
reprezinta factori de prognostic negativ
sunt importante si timpul de dublare al tumorii si durata ciclului
celular

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori biologici
dozarea unor enzime tumorale
catepsina D - in cancerul mamar, orienteaza asupra capacitatii
invazive
activator de plasminogen-urokinaza - de asemenea marker de
invazivitate
aprecierea calitativa a modifcarilor de expresie a unor oncogene
(erbB, myc, ras, her2neu, BRCA), antioncogene (p53, RB) sau a
produsilor acestora (receptorii factorilor epidermali de crestere, etc.)

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE TUMORA

Factori biologici
Factorii biologici de predictie sunt reprezentati de
markeri moleculari (proteine sau gene ce indica senzitivitate sau
rezistenta la un tratament):
- receptori de estrogeni in cancerul de san
- supraexpresia Her2/neu in cancerul de san
- EGFR in cancerul pulmonar non-small
- MGMT in glioblastoame
- c-KIT in GIST (gastrointestinal stromal tumor)
- K-ras determina un raspuns slab la tratament

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA

Varsta
in unele cancere varsta influenteaza evolutia ulterioara
leucemiile acute sunt mai grave la varstnici
limfoamele au evolutie mai severa la varstnici
cancerele mamare au evolutie mai severa la tinere
de asemenea varsta influenteaza statusul biologic si starea
organismului, influentand astfel posibilitatile terapeutice si in
consecinta evolutia
Sexul
are un rol prognostic mai redus, dar sunt unele forme de cancere
in care prognosticul depinde de sex ( melanomul malign, unele
hemopatii maligne au evolutie mai buna la femei

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA

Sarcina
prin deprimarea imunitatii si limitarea posibilitatilor terapeutice
sarcina este un factor de prognostic negativ
factor de prognostic negativ in melanoame, cancere mamare sau
de col uterin
se recomanda evitarea sarcinii in primii 2 - 3 ani de la incheierea
tratamentului

Factori psihologici
influenteaza acceptarea tratamentelor
de asemenea influenteaza calitatea relatiei medic/pacient
Nivel socio-economic
influenteaza de asemenea acceptarea tratamentului, prezentarea
la medic (educatie sanitara) si starea generala a organismului
(nutritie, igiena)

FACTORI DE PROGNOSTIC LEGATI DE GAZDA

Starea biologica
se apreciaza dupa criteriul Karnofsky sau dupa scala OMS (ECOG)
influenteaza semnificativ prognosticul in unele localizari ca de
exemplu in cancerele gastrice, limfoame, cancer pulmonar
starea de nutritie este un factor general de prognostic
tarele de etilism sau tabagism influenteaza semnificativ evolutia
unor tumori (cancerele sferei ORL)
starea functionala a organismului influenteaza posibilitatea
aplicarii anumitor tratamente si deci prognosticul bolii:
comorbiditati (diabet, obezitate)
anemie
statusul imun

FACTORI PROGNOSTICI LEGATI DE TRATAMENT

Precocitatea diagnosticului

rapiditatea cu care se stabileste diagnosticul (din

momentul prezentarii la medic) influenteaza evolutia
ulterioara
posibila in cazul tumorilor cu evolutie mai lenta

corectitudinea tratamentului initial si tratamentul

pluridisciplinar

tratamentul oncologic este o munca de echipa

pentru fiecare localizare si stadiu exista o anumita
secventialitate a modalitatilor terapeutice (chirurgie,
radioterapie, chimioterapie) care influenteaza esential
evolutia ulterioara (doze, durata, amploarea interventiei)
primul tratament aplicat influenteaza hotarator evolutia
ulterioara

FACTORI PROGNOSTICI LEGATI DE TRATAMENT

experienta personalului
experienta intregii echipe influenteaza evolutia (inclusiv
experienta asistentelor) Ex. supraspecializarile
medicale
institutia de tratament
influenteaza prognosticul prin posibilitatile tehnice
disponibile dar si prin experienta personalului,
rapiditatea secventelor terapeutice, conditii de
tratament, medicamente disponibile
calitatea relatiei medic - pacient
poate influenta acceptarea de catre pacient a diferitelor
tratamente
posibilitatile de control si urmarire postterapeutica
influenteaza evolutia prin depistarea precoce a unor
eventuale recidive sau metastaze, sau a efectelor
secundare tratamentelor

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul in boala canceroasa reprezinta procesul prin
care se urmareste stabilirea certitudinii prezentei bolii si
stabilirea cat mai exacta a extensiei bolii
Pasii procesului diagnostic in oncologie:
Anamneza, examinarea clinica, formularea ipotezelor,
examenele de laborator, paraclinice si imagistice,
diagnosticul patologic, stadializarea si evaluarea factorilor
prognostici
In oncologie diagnosticul trebuie sa indeplineasca
urmatoarele principii:
certitudinea diagnosticului de cancer
precocitatea diagnosticului
formularea completa a diagnosticului

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Certitudinea diagnosticului
Diagnosticul de cancer

sugerat de anamnez precizeaz factorii de risc i manifestrile

clinice
susinut de examenul clinic complet (general i locoregional) i de
explorrile paraclinice i de laborator
confirmat de examenul histologic sau citologic.

Diagnosticul de cancer (de certitudine) se stabileste cu

ajutorul examenului histopatologic, malignitatea
afirmandu-se pe baza modificarii morfologiei celulare si a
arhitecturii tisulare;
esentiala obtinerea corecta a materialului biologic
uneori diagnosticul microscopic este dificil, fiind necesare
examene suplimentare (imunohistochimice)

Nu este permisa inceperea nici unui tratament specific bolii

canceroase fara un diagnostic de certitudine

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Precocitatea diagnosticului
Precocitatea diagnosticului are repercursiuni asupra
evolutiei ulterioare (supravietuire, eventuale
handicapuri)
In clinica se intelege prin diagnostic precoce
stabilirea certitudinii de cancer in stadiile curabile
ale acestuia
Diagnosticul precoce poate fi
infraclinic, putand fi pus numai prin metode paraclinice
si de laborator, de cele mai multe ori descoperire
intamplatoare - stadiul 0 sau in situ
clinic - cuprinzand in general stadiile I si II de boala, se
bazeaza pe examinare clinica si paraclinica

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Precocitatea diagnosticului
Principalii factori implicati in diagnosticul precoce
sunt:
bolnavul - conteaza adresarea precoce la medic,
eventual in absenta simptomatologiei (controale
periodice); educatia sanitara are un rol important
medicul - la examinarea unui pacient trebuie avuta in
vedere si posibilitatea existentei unui cancer;
manifestarile precoce trebuie recunoscute; trebuie
efectuat examenul clinic corect si complet

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Formularea completa a diagnosticului

Diagnosticul in oncologie parcurge aceleasi etape ca si
in alte specialitati:
diagnosticul clinic
diagnosticul imagistic
diagnosticul biologic

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul clinic

Cuprinde: anamneza, examenul fizic al aparatelor si

sistemelor si examenul locoregional
Efectuat corect trebuie sa ridice suspiciunea, sa sustina
prezenta bolii si sa determine care organ este afectat.
Din anamneza trebuie sa rezulte factorii de risc, semnele si
simptomele care sugereaza diagnosticul, data debutului,
data primului examen medical
Un examen clinic corect orienteaza asupra tipului de
investigatii de laborator si imagistice necesare si stabileste
ordinea efectuarii lor
Impotanta majora dar are un caracter limitat - nu poate
preciza diagnosticul in fazele infraclinice; nu poate stabili
diagnostic complet de certitudine.

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul clinic
Semne directe de cancer
Tumora - aceasta poate fi
Tumora primara - in cazul organelor accesibile palparii sau in
stadii avansate
Tumora metastatica cu dezvoltare superficiala (metastaze
cutanate)
Adenopatie - locoregionala sau la distanta; cel mai frecvent
(in 60 - 70% din cazuri)

Ulceratia fie a tumorii, fie a adenopatiilor

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul clinic
Semne indirecte de cancer
scurgeri anormale (seroase, sanguinolente, purulente)
semne de compresiune
la nivel pelvi-abdominal - tulburari de tranzit, icter, dispnee,
polakiurie, nicturie
la nivel mediastinal - disfagie, dispnee, tuse, sughit, sindrom de
vena cava superioara
la nivel medular insotite de semne neurologice in fct. de
local.

semne de stenoze sau obstructii la nivel resp, dig,

genitourinar
sindroame paraneoplazice pot fi primul semn al neopl.

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul clinic
Societatea americana de cancer a elaborat o lista de 7
manifestari precoce sau de alarma:
modificarea tranzitului intestinal, tulburari
functionale digestive sau urinare
modificari aparente ale leziunilor cutanate
congenitale
plaga care nu se vindeca, tumefactie care nu dispare
hemoragii (digestive, urinare, hemoptizii,
metroragii)
nodul palpabil sau induratie (san, parti moi)
tulburari permanente de deglutitie
persistenta disfoniei, tuse iritativa, modificarea
caracterului tusei

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul clinic
Examenul locoregional

pentru fiecare localizare sunt reguli precise de examinare

care trebuie sa precizeze sediul leziunii, numarul
leziunilor din acelasi organ, forma, dimensiunile exacte,
consistenta, limitele, sensibilitatea, raporturile cu
structurile vecine.
Se examineaza obligatoriu ariile ganglionare regionale

Caseta oncologica

obligatorie pentru toti pacientii

Cuprinde: examenul clinic oncologic al cavitatii bucale,
tegumentelor, ganglionilor limfatici, sanilor, tuseul rectal
cu examenul prostatei la barbatii peste 40 ani si examen
genital cu citologie Papanicolau la toate femeile

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul imagistic si paraclinic

Nici un examen imagistic nu permite decat
interpretarea unor imagini, fara sa inlocuiasca
examenul anatomopatologic
Odata diagnosticul confirmat imagistica joaca un rol
foarte important in stabilirea extensiei bolii
Metode invazive ; metode neinvazive
Alegerea mijloacelor imagistice difera in functie de
organ, tipul de tumora, extensia clinica
Prin metode imagistice se pot depista stadii
infraclinice in unele localizari

ROLUL METODELOR IMAGISTICE

screening pentru anumite localizri

caracterizarea leziunilor permind
determinarea extensiei bolii i realizarea
stadializrii i a planului de tratament
radiologic
ghidajul n tratamentul chirurgical
intervenionist
informaii cu privire la prognosticul bolii,
monitorizarea intra i postterapeutic

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul imagistic si paraclinic

examen radiologic
radiografii sau radioscopii simple, cu sau fara substanta
de contrast (radiografie pulmonara, mamografie,
radiografii de oase, tranzit baritat, irigografie, urografie,
angiografii, etc.)
radiografii marite
radiografie digitala
radiografie stereotaxica (apreciere tridimensionala)
tomografie
TAC
tomografie cu emisie de pozitroni (metabolism tumoral)
PET-CT

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul imagistic si paraclinic

metode radioizotopice
scintigrafie (osoasa, hepatica, tiroidiana, limfatica,
renala)
scintigrafie computerizata
scintigrafie cu anticorpi monoclonali legati de izotopi
radioactivi

ecografie
ecografie externa (mamara, abdominala, pelvina) sau
endocavitara (transrectala, transvaginala,
transesofagiana) cu sau fara doppler

rezonanta magnetica nucleara

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul imagistic si paraclinic

metode endoscopice
permit explorarea directa, recoltarea de material pentru
examen histopatologic sau citologic
se pot folosi endoscoape rigide sau flexibile
cistoscopie, fibrogastroscopie, bronhoscopie,
rectoscopie, laparoscopie, mediastinoscopie

laparoscopia si toracoscopia
cand alte metode nu pot confirma diagnosticul iar
suspiciunea de cancer nu poate fi infirmata

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Diagnosticul biologic
determinari hematologice - hemoleucograma, VSH
determinari enzimatice - pot oferi date despre agresivitatea
tumorala, sunt markeri prognostici in anumite cazuri: LDH, GGT, FAP,
NSE
determinari antigenice - antigene oncofetale sau antigene tumorale,
mai importanti pentru urmarirea postterapeutica (AFP, CEA, PSA, CA
15-3, CA 125, CA 19-9)
determinari hormonale - HCG, tiroglobulina, catecolamine,
serotonina, hormoni ectopici
proteine serice sau urinare modificate - proteina Bence-Johnes,
raport hidroxiprolina/creatinina
modificari de expresie a unor oncogene sau antioncogene her2neu, p53, BRCA
determinari imunologice

PRINCIPII SI METODE DE DIAGNOSTIC IN CANCER

Metode de laborator care certifica diagnosticul de

malignitate
Ex.citologic
citologie exfoliativa - Papanicolau, secretii (suc gastric, secretie bronsica,
urina), lichid pleural, ascita
amprenta tumorala
citologie prin punctie aspirativa cu ac fin din tumori solide
Biopsia
punctie cu ac gros
biopsie incizionala
biopsie excizionala
Examenul anatomopatologic
Examenul imunohistochimic (IHC) - are la baz localizarea diferiilor constitueni
tisulari, prin recunoaterea cu ajutorul anticorpilor a diverselor antigene tisulare

SUPRAVEGHEREA BOLNAVULUI
ONCOLOGIC

Scop:
depistarea si tratarea recidivelor locale sau metastazelor la distanta
descoperirea si tratarea efectelor adverse ale tratamentului
Perioade:
perioada imediat post-terapeutica - din prima zi de tratament, pana
la doua luni dupa tratament; se urmaresc reactiile adverse acute ale
tratamentului, recuperarea organismului dupa tratament
perioada de risc - cuprinsa intre doua luni si cinci ani de la terminarea
tratamentului; reprezinta intervalul in care frecventa recidivelor si
metastazelor este maxima; tot in aceasta perioada are loc
recuperarea si reintegrarea sociala
perioada de securitate relativa - dupa cinci ani de la incheierea
tratamentului; riscul de deces prin cancer se reduce progresiv
Ritmicitate:
In primii trei ani control la trei luni
Urmatorii doi ani control la sase luni
Apoi control annual

CUANTIFICAREA RASPUNSULUI TUMORAL

VINDECAREA
statistic supravietuirea grupului tratat devine identica cu
supravietuirea populatiei din care a fost selectat
clinic risc de deces prin tipul de cancer de care a fost tratat este
identic cu acela al unei persoane de aceeasi varsta si sex din populatia
generala
individual probabilitatea ca decesul sa se produca prin alta cauza
decat cancerul
ESECUL TERAPEUTIC:
Esec tumoral evolutia tumorii primare se datoreaza ineficientei
tratamentului locoregional
Esec ganglionar evolutia adenopatiei regionale se asociaza de
obicei cu persistenta tumorii primare, dar si independent
Esec metastatic evolutie la distanta reprezinta principala cauza de
esec

RASPUNSUL LA TRATAMENT
Raspuns obiectiv:
Remisiune completa disparitia completa a tuturor leziunilor observate,

mentinuta cel putin 4 saptamani. Orice ganglion target sau nontarget sa aiba o
scadere in diametru in axul scurt < 10 mm.
Remisiune partiala diminuarea cu > sau cel putin 30% a sumei diametrelor
leziunilor observate (timp de celputin 4 saptamani), fara aparitia altor leziuni
Boala stationara absenta scaderii sau cresterii leziunilor pentru a fii calificate
PD sau PR lund ca referinta suma cea mai mica a diametrelor luate in studiu.
Boala evolutiva cresterea cu mai mult de 20% a sumei leziunilor target. (Note:
aparitia a una sau mai multe leziuni noi este considerata progresie.

Raspuns subiectiv: se apreciaza cu ajutorul:

Indice de performanta evolutia favorabila a IP fata de evaluarea precedenta

indica raspuns pozitiv

Curba ponderala ascendenta exprima de asemenea evolutie favorabila
Complianta sau acceptabilitatea tratamentului proportia de bolnavi care
au efectuat tratamentul conform planului initial
Calitatea vietii se apreciaza fizic, psihologic, spiritual si social

CRITERIU ECONOMIC
Evaluarea raportului cost-beneficiu

Urgente oncologice de natura obstructiva

(tumori ocupatoare de spatiu)

Sdr. de vena cava superioara (compresie mediastinala)

Sdr. de compresiune medulara
Sdr. de hipertensiune intracraniana
Abdomenul acut chirurgical (din cauze oncologice)

Hemoptizia masiva

Sdr. de VCS
-obstructia VCS in traseul sau prin mediastinul superior
-VCS-localizare-dreapta liniei mediane anterior de bronhia primara
dreapta, responsabila de drenajul venos al capului gatului si bratelor
-obstructia se datoreaza compresiei, invaziei, trombozei
CAUZE MALIGNE
- cancere primare - pulmonare (SCLC si epidermoid - 85% cazurile de VCS)
- limfoame (NHL a II-a cauza), timoame, tumori cu celule
germinale
- metastaze limfatice mediastinale (adenopatii) - cancere mamare, tumori
cu cel germinale, cancere gastrointestinale
CAUZE NEMALIGNE
- tromboza VCS - utilizarea cateterelor centrale la bolnavii neoplazici
- RARE-gusa retrosternala, sarcoidoza,TBC, fibroza mediastinala
postiradiere
Niederhuber J.E., Armitage J.O., Doroshow J.H., Kastan M.B., Tepper J.E., Abeloffs Clinical Oncology, 5 th edition (2014)

SDR. DE VCS
TABLOU CLINIC
La majoritatea pacientilor simptomele apar progresiv, in max 4 saptamani!
-edem progresiv al gatului, ulterior al capului, bratelor, si portiunii
superioare a trunchiului cu aparitia circulatiei colaterale
-facies pletoric
-dispnee, tuse, wheezing in caz de compresie traheala
-modificari ale tensiunii arteriale-HTA
Toate simptomele sunt agravate de coborarea pozitiei capului!
Principalele riscuri sunt sincopa, convulsiile, coma.

Sdr. de VCS
DIAGNOSTIC
-radiografia toracica
-RMN/CT
- markeri tumorali: -hcg, -fetoproteina, LDH
Se va incerca obtinerea unui diagnostic histologic prin cea mai putin invaziva
tehnica!
- citologia sputei, toracocenteza
-bronhoscopia, biopsia unei adenopatii periferice
-toracotomia minima /mediastinoscopia

DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-insuficienta cardiaca congestiva

SDR. de VCS
TRATAMENT
-SCOP PALIATIV
-radioterapia-in tumorile radiosensibile
-standard in NSCLC
-chimioterapia-in tumorile chimiosensibile
-cancere pulmonare SCLC (in asociere cu radioterapia)
-limfoame mediastinale
-tumori mediastinale cu celule germinale
- stent endovascular
-corticosteroizii-dexametazona, HHC
-diureticele-furosemid
-terapia anticoagulanta
-SCOP CURATIV
-radioterapia-seminoame mediastinale, limfoame
-chimioterapia-tumori cu celule germinale, seminoame, limfoame

Sdr. de compresiune medulara

-apare la >30% dintre pacientii oncologici cu boala diseminata
-este o reala urgenta-intarzierea terapiei poate duce la instalarea
ireversibila a paraliziei
-se datoreaza in 95% din cazuri metastazelor extradurale sau a
fragmentelor osoase din fracturi, care invadeaza coloana vertebrala
-localizare-70%-toracica

-20%-lombosacrata

-10% cervicala

10-40%-multifocala
-cancerul mamar, pulmonar, prostata, renal,limfoame, melanoame,
-meta osoase cu punct de plecare neprecizat

SDR. DE COMPRESIUNE MEDULARA

-

Presiunea directa pe structurile neurale determina demielinizarea

Aport de sange arterial insuficient cu degenerescenta neurala
Blocaj venos cu edem vasogenic

TABLOU CLINIC
10% din pacientii cu cancer au primul simptom datorita metastazelor vertebrale!
-semne precoce-durere la nivelul coloanei vertebrale -90% (accentuata de miscare,
tuse, stranut), poate precede cu luni de zile instalarea simptomelor neurologice
-semne intermediare-tulburari senzoriale
-semne tardive-deficit motor-tulburari de mers
-paralizie definitiva-in cateva ore pana la zile
-glob vezical
-tonus rectal diminuat
-obiectiv-spasticitate, reflexe osteotendinoase modificate,tulburari senzoriale, motorii
in aval de nivelul compresiunii medulare, durere la percutia coloanei vertebrale

DIAGNOSTIC
-radiografia vertebrala
-consult neurologic
-CT/RMN

SDR. DE COMPRESIUNE MEDULARA

TRATAMENT
Obiective

- ameliorarea durerii
- mentinerea stabilitatii coloanei vertebrale
- pastrarea

functiilor neurologice

-radioterapia-tratamentul standard
-tratamentul corticoid-dexametazona
-chirurgia-rezectia corpului vertebral pentru tumorile situate anterior de
canalul medular

-laminectomie posterioara pentru tumorile localizate posterior de

canalul medular/vertrebroplastie percutana
(indicatie-pacientii cu tumori radiorezistente si cu deficite neurologice
severe)
-chimioterapia-rar, doar pt tumori chimiosensibile (in asociere cu
radioterapia) ex: sarcom Ewing, neuroblastom

Sdr. de HTIC

- Se datoreaza tumorilor cerebrale, metastazelor cerebrale (cancere

pulmonare, mamare, colorectale, melanom, renale,etc.)

TABLOU CLINIC
-cefalee, varsaturi, tulburari ale statusului mental, tulburari focale motorii sau
senzoriale, tulburari de echilibru, disfunctii respiratorii
-hernierea cerebrala (bulb rahidian si amigdale cerebrale)
DIAGNOSTIC
-CT/RMN cerebral
-consult neurologic
Punctia lombara nu se efectueaza in prezenta HTIC.
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-cauze nemaligne de HTIC abcese cerebrale, hematoame subdurale

SDR. DE HTIC
TRATAMENT
-simptomatic-corticoterapia-dexametazona (efect inhibitor asupra unor
factori din celula tumorala responsabili pt vasodilatatie, cresterea
permeabilitatii vasculare si edem cerebral; efect de stabilizare asupra
capilarelor cerebrale)
-depletive cerebrale-manitol (cu monitorizarea functiei
renale)
-intubarea in cazuri severe pt a permite hiperventilatia
mecanica si a reduce presiunea CO2 si consecutiv de a scadea presiunea
intracraniana
-radioterapia-metastaze multiple, tumori cerebrale primitive
-chirurgia-metastaze unice, tumori cerebrale primitive
-chirurgia + radioterapia

Abdomenul acut chirurgical

Perforatia gastrointestinala
Hemoragia gastrointestinala
Enterocolita neutropenica
Obstructia biliara
Fistula

Prin prezenta formatiunilor

tumorale sau a complicatiilor
tratamentului oncologic

Hipercalcemia
Asociata metastazelor osoase (cancerele mamare, prostata, pulmonare,
colorectale, renale,etc)-prin liza osoasa
Asociata secretiei inadecvate de catre celulele tumorale a unor substante
peptidice de tip PTH like-cancerele pulmonare (carcinoame epidermoide,
mai rar-cancerele sferei ORL,col uterin)
-activarea osteoclastelor
-activarea citokinelor cu activitate osteolitica
-activarea prostaglandinelor
TABLOU CLINIC
-astenie, apatie, anorexie, poliuria, polidipsie, constipatie
-greata, varsaturi, ileus ->deshidratare, colaps cardiovascular
-fenomene neurologice-deficite motorii, ataxie, modificari ale dispozitiei,
coma
-insuficienta renala acuta
-aritmie cardiaca

HIPERCALCEMIA
DIAGNOSTIC
-simptomatologie corelata cu afectiunea oncologica
-date de laborator (hipercalcemie)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
-hiperparatiroidismul primar
TRATAMENT
-rehidratarea si diureza salina-SF - 4-6 l in primele 24h, apoi 2-3 l/24h
-diuretice-furosemid 20 mg iv/la 4 ore
-bifosfonatii-inhiba activitatea osteoclastica (clodronat,pamidronat, acid
zoledronic)
-calcitonina
-inhibitori prostaglandinici

Sdr. de liza tumorala

-tumori cu ritm rapid de crestere (inalt proliferative), tumori voluminoase,
chimio sau radiosensibile (leucemii, limfoame, carcinoame pulmonare
microcelulare, tumori cu celule germinale)
-secundar necrozei celulelor tumorale sub tratament

Pentru diagnostic sunt necesare minim 2 din urmatoarele anomalii, in aceeasi zi:
Hiperuricemie
Hiperkaliemie
Hiperfosfatemie
Hipocalcemie

Insuf renala acuta

Aritmii cardiace-fibrilatia ventriculara

SDR DE LIZA TUMORALA

PREVENTIE
-allopurinol 600 mg/po/zi in zilele de tratament citostatic sau 300 mg po cu 24
de h inaintea initierii PCT
-alcalinizare-bicarbonat de Na-44,6mEq/l
-furosemid-20 mg i.v.
- acetazolamida 250 mgx2/zi
TRATAMENT
-hiperK+ - -Ca gluconic sol 10%-10-30 ml iv
-furosemid 20-40 mg iv/4 h
-antagonist 2 adrenergic-albuterol
-alcalinizare cu bicarbonat de Na
-rasini chelatoare de potasiu
-hiperuricemia-allopurinol
-hiperfosfatemia-hidroxid de aluminiu po
-hipocalcemia-Ca gluconic
-hemodializa

Urgente datorate tratamentelor oncologice

-hematologice-neutropenia febrila, trombopenia
-insuf renala postchimioterapie
-tromboza VCS la pacientii cu catetere centrale

PRINCIPIILE
RADIOTERAPIEI

DEFINIIE, SCOP
Radioterapia este specialitatea clinica ce se ocupa cu
tratamentul cancerului folosind efectul citotoxic relativ
selectiv al radiatiilor ionizante.
Scopul tratamentului este distrugerea celulelor tumorale
prin administrarea in volumul tinta definit a unei doze
eficiente de radiatii cu asigurarea unor efecte negative
minime pentru tesuturile sanatoase din jur.

Efecte ale RT

Lezarea ADN
Mutatii genetice
Aberatii cromozomiale
Perturbarea ciclului celular
Efecte adverse acute/tardive
Carcinogeneza

SCOPUL RADIOTERAPIEI
- curativ- asigura eradicarea tumorii, si cresterea supravietuirii in
conditiile unei bune calitati a vieii;
- paliativ- eficient prin oprirea sau incetinirea evolutiei locale, prin
efectul asupra hemoragiei, simptomatologiei dureroase sau
compresive, cresterea calitatii vietii.
60% din pacientii oncologici beneficiaza de tratament RT in cursul
evolutiei bolii; 50% scop curativ (ca metoda unica sau asociata
celorlalte), 50% in scop paliativ.

CLASIFICARE
modalitati de iradiere

RADIOTERAPIE EXTERN
(TELEIRADIERE sau TELERADIOTERAPIE) sursa de radiatii este
exterioara corpului; iradiere transcutanata.
Se realizeaza cu acceleratorul de particule sau, din ce in ce mai rar, cu
sursa radioactiva- cobalt 60Radioterapia conventionala se efectueaza plecand de la cliseu de
radiografie standard.
Radioterapia conformationala se realizeaza cu ajutorul computer
tomografului care permite determinarea volumelor de iradiat si volumelor ce
trebuie protejate.Aceste volume sunt conturate in 3D cu ajutorul unui
program dedicat. Incidenta fasciculelor de iradiere este ulterior fixata in
functie de volumul tumoral si organele la risc (ce trebuie protejate)
Radioterapia conformationala cu modularea intensitatii-IMRT-ofera
posibilitatea unei precizii superioare-prin modularea intensitatii
componentelor fasciculelor de iradiere.
IGRT (Image-guided radiotherapy) directionarea fascicolului de radiatii
ioinizante cu ajutorul imaginilor 2D/3D obtinute la fiecare sedinta
5

CLASIFICARE
modalitati de iradiere
BRAHITERAPIE (CURIETERAPIE) sursa radioactiv
vine n contact direct cu esutul sau se afla in tesut. Se
folosesc surse radioactive ce emit radiatii de energie mai
mica- care iradiaza cativa centimetri.
RADIOTERAPIA METABOLICA (injectare unui
radioelement cu tropism pt. un anumit tesut tinta - ex iod
radioactiv pt tumorile tiroidiene radiocaptante, strontiu 89
sau samarium 153 pt metastazele osoase)

TEHNICI SPECIALE DE IRADIERE

MODALITATI DE TRATAMENT UTILIZATE UNUI NUMAR MAI MIC DE PACIENTI, (INDICATIE

RESTRANSA, EXISTENTA UNUI NUMAR REDUS DE INSTALATII NECESARE SAU DE PERSONAL
CALIFICAT DISPONIBIL.COST RIDICAT
IRADIERILE CORPOREALE TOTALE
IRADIEREA CUTANATA TOTALA
IRADIEREA INTRAOPERATORIE
IRADIEREA STEREOTAXICA
IRADIEREA PRIN FASCICULE DE NEUTRONI
PROTONTERAPIA
HADRONTERAPIA-IONI USORI

IRADIEREA CORPOREALA TOTALA

SCOP
DISTRUGEREA CELULELOR MALIGNE-INAINTEA GREFEI MEDULARE IN LEUCEMII, TUMORI SOLIDE
DISTRUGEREA CELULELOR SUSA SI A CELULELOR IMUNOCOMPETENTE PENTRU A PERMITE ALOGREFA
DOZA-10GY
ASOCIERE-CHIMIOTERAPIE AGRESIVA

TEHNICI SPECIALE DE IRADIERE

IRADIEREA CUTANATA TOTALA

MYCOSIS FUNGOIDES;
INDICATA IN LEZIUNILE SUPERFICIALE
CAMP ANTERIOR SI POSTERIOR, CU UTILIZAREA DE PLACI PERSONALIZATE FOLOSITE IN SCOPUL CREARII
VARIATIIlor DE ENERGIE A ELECTRONILOR.
PROTECTII OCULARE
DOZA 30GY

IRADIEREA INTRAOPERATORIE- ELIBERAREA UNEI DOZE UNICE DE RADIATII PE UN VOLUM TINTA

EVIDENTIAT PRIN ACTUL OPERATOR-ELECTRONI 6-16MEV. SE IRADIAZA FIE RELICVATUL TUMORAL
MICRO SAU MACROSCOPIC FIE PATUL TUMORAL.
DOZA 10-20 GY, FUNCTIE DE TIPUL INTERVENTIEI SI STRUCTURILE VASCULO-NERVOASE DIN JUR
PROBLEME; BLOC OPERATOR IN CENTRUL DE IRADIERE, CIRCUITUL DE MAXIMA SIGURANTA AL
PACIENTULUI, CONDITII DE ASEPSIE;
IRADIEREA SE FACE SUB ANESTEZIE GENERALA
PROTONTERAPIA MELANOAMELE OCHIULUI, SARCOAMELE DE BAZA DE CRANIU SAU ALE CANALULUI
MEDULAR

TEHNICA DIFICILA, COSTISITOARE CICLOTRON

DISTRIBUTIE OPTIMA IN PROFUNZIME, EFECTE MINIME IN TESUTURILE STRABATUTE PANA LA

VOLUMUL TINTA

TEHNICI SPECIALE DE IRADIERE

RADIOCHIRURGIE STEREOTAXICA- SE FOLOSESC DOZE MARI
-ACCELERATOR LINIAR-IRADIEREA CU MINI FASCICULE DE FOTONI DE INALTA ENERGIE,
COLIMATI- CONVERGAND IN VOLUMUL TINTA
-GAMMA KNIFE-COBALT 60
RADIOTERAPIA STEREOTAXICA-FOLOSESTE FRACTII MULTIPLE, DOZE MICI.

ELEMENTE DE FIZICA RADIAIILOR

Conform modelului fizic actual energia este cuantificat alctuit din
cuante sau particule n micare:
pentru radiatiile electromagnetice fotoni ;
pentru radiaiile corpusculare neutroni, protoni, electroni sau
fragmente nucleare diverse: particule , mezoni , neutroni etc.
Radiaiile electromagnetice cuprind: unde radio, radiaia vizibil,
radiaiile calorice, microundele, radiaii ultraviolete, radiaii X i .
n tratamentul antitumoral intereseaz fotonii X-(acceleratorul de
particule) i (aparat cu sursa radioactiva).
Radiaiile corpusculare utilizate in mod curent, produse in
acceleratorul liniar fasciculele cu electroni.
Protonii i neutronii folosii in centre cu resurse financiare mari.
Particulele , mezonii i ionii grei (cteva centre din SUA,
Europa,Japonia)

10

INTERACIA RADIAIILOR
ELECTROMAGNETICE CU MATERIA
Interacii la nivel fizic-Fotonii X i radiaii indirect ionizante; nu produc prin ele nsele
leziuni chimice sau biologice ci are loc interacia cu electronii orbitali pe care ii
mobilizeaza expulzandu-i de pe orbitalul energetic (ionizare) sau ii trimit pe niveluri
energetice superioare din interiorul atomului sau moleculei.(excitare).
Interacii la nivel chimic - Moleculele din mediul traversat, ionizate sau excitate au un
surplus de energie care poate fi expulzat prin ruperea legaturilor covalente din
molecule si formarea de radicali liberi.(efectul direct al rad. Incidente)
Efectul indirect este al radicalilor liberi.
Se produce radioliza apei, radioliza macromoleculelor intracelulare, radioliza
membranelor celulare.Apare cresterea activitatii proteinkinazei C membranare, cu
activarea unor gene implicate in declansarea apoptozei. Radioliza ADN

Leziuni ADN:Ruptura unuia sau ambelor lanuri ce alctuiesc dublul helix, alterri
ale bazelor, distrugeri ale dezoxiribozelor, formarea de dimeri.

Celula este prevzut cu sisteme enzimatice extrem de eficace de reparare a

leziunilor ADN.

Capacitatea de reparare a ADN-ului este mai marcat la celulele normale dect

cele tumorale, de unde i efectele diferentiate pe care radiaiile ionizante le au
asupra acestora.

11

INTERACIA RADIAIILOR
ELECTROMAGNETICE CU MATERIA
NIVEL CHIMIC
Radioliza cromozomilor
Alterri cromozomiale:
o Deleii
o Translocaii
o Inversii
o Formarea de cromozomi inelari
o Formarea de cromozomi dicentrici.
Numrul de anomalii cromozomiale proporional cu doza primit; sunt necesari 0,5-2Gy (n

funcie de tipul celular) pentru a apare n medie o aberaie cromozomial / celul

12

INTERACII LA NIVEL
CELULAR
Post iradiere leziunile ADN sunt prea multe pentru a fi reparate si
survine moartea celulei in mitoza. (moarte mitotica)
Este descrisa o moarte imediata a celulei iradiate, la cateva ore
de la iradiere, aceasta se produce la doze extrem de mari,
superioare celor utilizate n RT).
O celul lezat prin iradiere i pierde integritatea reproductiv
n timpul diviziunii celula lezat poate urma mai multe ci:
1) poate muri n timpul ncercrilor de diviziune.
2)poate produce forme neobinuite prin ncercrile aberante
de divizare.
3)poate rmne incapabil de diviziune, funcional pentru o
perioad de timp.
4)se poate divide, dnd natere uneia sau mai multor
generaii de celule fiice ce devin sterile.
5)alterri minore.
13

INTERACII LA NIVEL
CELULAR
Celulele cele mai sensibile la radioterapie sunt cele cu rata mare a
diviziunii-respectiv celulele tumorale dar si cele digestive, cutanate,explicand aparitia efectelor secundare-

Cei trei parametri determinand radiosensibilitatea sunt;

-oxigenarea-iradierea este mai putin eficace in conditii de hipoxie
-faza ciclului celular-cea mai radiosensibila este faza G2-M iar faza
cea mai rezistenta este este fasa S (invers chimioterapiei)
-radiosensibilitatea intrinseca a celulei

14

INTERACII LA NIVEL
CELULAR

Radiosensibilitatea tumoral este definit ca fiind susceptibilitatea celulelor la

aciunea letal a radiaiilor.
Iradierea acelorai celule n condiii diferite a prezentat unele deosebiri, ceea ce a
dus la apariia a dou noiuni:
Radiosensibilitatea inerent (esenial), intrinseca
Radiosensibilitatea aparent (condiionat), extrinseca
Radiosensibilitatea inerent (esenial) acea radiosensibilitate determinat de
constituia celular, respectiv de coninutul n ADN; este practic identic pentru toate
celulele mamifere, indiferent dac sunt tumorale sau normale; variaz cu fazele
ciclului celular.
Radiosensibilitatea aparent (condiionat) determinat de condiiile n care se
efectueaz iradierea (concentraia de oxigen, faza ciclului celular, calitatea radiaiei,
factori radiosensibilzatori).

15

INTERACII LA NIVEL
CELULAR
Rspunsul la iradiere reprezint
aparena clinic de regresie tumoral dup
o anumit doz de radiaii.
Radiocurabilitatea se refer la controlul
local al tumorii prin iradiere, indiferent de
ritmul ei de regresie.

16

ELEMENTE DE DOZIMETRIE I
UNITI DE MSUR
Unitatea de masura a dozei in radioterapie este
gray (Gy. 1 Gy echivaleaza cantitatii de energie
de 1 joule transferata unui kg de masa iradiata.
Unitatea veche de msur Rad (radiation
absorbed dose) reprezint absorbia unei
energii de 100 erg per gram de material
absorbant.

17

IMPLICAII CLINICE ALE

RADIOBIOLOGIEI

Rspunsul unei tumori la aciunea radiaiilor ionizante este rezultatul

interaciunii unui complex de factori care aparin organismului, tumorii i
tehnicii de iradiere.
Dificultatea iradierii consta in echilibrul dintre doza tumoricida efect
antitumoral maxim- si necesitatea protejarii la cat mai mari a tesuturilor
sanatoase din jur--efectul diferential al iradierii
Diferenta de reactie a tes bolnav / tesut sanatos depinde de patru
parametri:doza totala, fractionarea, etalarea, volumul tumoral.
fractionare-nr de sedinte de iradiere in care se elibereaza doza totala;
etalare-numarul de zile dintre debutul si terminarea iradierii.
Doza de toleranta a tesuturilor sanatoase este cunoscuta pentru fiecare
tesut (organ) si nu poate fi depasita. Ex 45 Gy pentru maduva spinarii, 25
Gy pentru un rinichi

18

BAZELE PENTRU PRESCRIEREA

RADIOTERAPIEI

Evaluarea extensiei tumorale (stadializare)

Cunoaterea caracteristicilor patologice ale tumorii.
Definirea scopului tratamentului
Selectarea modalitilor de tratament (iradiere singur//combinat cu
chimioterapia //i/sau chirurgia).
Determinarea dozei optime de iradiere i a volumului de tratat, n
concordan cu localizarea anatomic, tipul histopatologic, stadiul,
invazia ganglionilor limfatici regionali, alte caracteristici tumorale,
esuturile normale nvecinate.
Evaluarea statusului de performan al pacientului la nceputul
tratamentului i controale periodice pe parcursul iradierii (aprecierea
toleranei tratamentului, apariia efectelor secundare pe esuturile
normale, rspunsului tumoral).

19

REALIZAREA PLANULUI DE
TRATAMENT
Etape:
Poziionarea bolnavului (+ realizarea imaginilor CT
utiliznd tehnicile moderne, cu reconstrucie 3D)
Delimitarea tumorii, volumului int i structurilor
critice.
Stabilirea dozei.
Stabilirea fascicolelor, formelor i dimensiunilor
cmpurilor.
Calcularea dozei.
Optimizarea planului i evaluarea lui.
Verificare.

20

VOLUMELE INT
Volumul int este mprit n 3 componente:
Volumul tumoral primar (gross tumor volume GTV)
masa tumoral, determinat prin palpare sau tehnici
imagistice. Se folosesc noiunile de GTV primar i GTV
ganglionar.
Volumul tumoral clinic (clinical tumor volume CTV)
volumul tisular ce conine GTV i/sau formaiuni maligne
microscopice subclinice. n specificarea CTV se are n
vedere extensia microscopic n vecintatea tumorii i
cile naturale de extensie.
Volumul tumoral de plan (planning tumor volume
PTV) se specific marginile care trebuie adugate n
jurul volumului int clinic pentru a compensa micrile
inerente ale pacientului, ale organelor i tumorii.

21

COMPLICATIILE IRADIERII
ACUTE-tranzitorii, reversibile
Sunt legate de iradierea tesuturilor sanatoase cu reinnoire rapida de ex epiteliul
digestiv, cutanat, celule hematopoietice
Cele frecvente-mucita, diaree, radiodermita
Pot apare neutropenii si trombopenii
CRONICE-ireversibile; legate de o reactie fibroasa si inflamatorie cronica putand evolua
pana la necroza.
o Xerostomia
o Intestinul radic (intestin subtire) poate fi responsabil de fistula sau stenoza digestiva
o Cistita radica-vezica de talie mica, dureroasa, hematurie cronica
o Rectita radica- rectoragii, fistule rectale sau stenoze
o Fibroza radica subcutanata
o Fibroza pulmonara
o Infertilitate-iradierea gonadelor
o La copii=intarziere in dezvoltarea neuropsihologica si crestere,tulburari endocrine
o Risc de dezvoltare al unui al doilea cancer
22

COMPLICATIILE IRADIERII
CARCINOGENEZA
- efect stochastic fara a exista o dovada a unei doze prag
- frecventa transformarii neoplazice creste cu doza
- timpul redus de expunere la radiatii ionizante prezinta un risc mai redus
fata de expunerea acuta
-timpul de latenta de la momentul iradierii pana la prezentarea clinica a unei
tumori solide este de aprox 20 ani si aprox 10 ani pentru cancerele
hematologice
- diverse tipuri de tesuturi raspund diferit la iradiere a.i. maduva
hematogena, sanul, glandele salivare si tiroida sunt cele mai expuse la
riscul carcinogenezei.

Gunderson L.L. & Tepper J.E., Clinical Radiation Oncology, 4 th ed. (2015)

23

Contraindicatiile radioterapiei:

leziune infectata,
bolnav febril
iradiere cardiaca dupa un infarct recent ( sub 6 luni)
iradierea stomacului intr-un ulcer evolutiv
iradierea unei fistule digestive sau urologice

24

ASOCIERI TERAPEUTICE
chirurgia
RADIOTERAPIA PREOPERATORIE
Scop elimin boala microscopic de la
marginile tumorii, scade potenialul de
diseminare n momentul interveniei
chirurgicale, diminu volumul tumoral rat
mai mare de rezecabilitate.
Dezavantaje poate interfera cu procesele
normale de vindecare i cicatrizare
postoperatorii.
25

ASOCIERI TERAPEUTICE
chirurgia
RADIOTERAPIA POSTOPERATORIE
Scop elimin tumora rezidual, distruge
focarele subclinice.
Dezavantaje ntrziere n inceperea iradierii
pn la vindecarea complet postoperatorie;
modificri vasculare postoperatorii pot
influena efectul iradierii.

26

ASOCIERI TERAPEUTICE
CHIMIOTERAPIA
naintea iradierii reduce volumul tumoral.
Concomitent cu iradierea interfer cu
tratamentul local efect aditiv i chiar
supraaditiv + cu efect pe boala subclinic
metastatic.

27

TERAPIA BIOLOGICA IN CANCER

Definitie
Utilizarea unor materiale biologice, celule sau produsi celulari care
actioneaza direct asupra proliferarii sau diferentierii celulelor maligne
sau modifica raspunsul organismului fata de tumora.
Metoda ce foloseste produsi cu efecte antiblastice
Poate avea efecte citotoxice sau citostatice sau poate stimula sau
creste numarul celulelor efectoare ale organismului
Variante

Imunoterapia
activa
specifica
nespecifica (locala sau sistemica)
pasiva
anticorpi
celule efectoare
indirecta
Terapia genica

Imunoterapie -Raspunsul imun

Componenta aferenta
limfocitele T si B care recunosc anumite
antigene caracteristice celulelor maligne

Centrul imun
organele limfoide

Componenta eferenta
celule efectoare: limfocite T helper, T
citotoxice, celule NK, limfocite killer activate,
limfocite infiltrative tumorale, macrofage
anticorpi produsi de limfocitele B
citokine sintetizate de limfocite si monocite

Imunoterapia activa
Se refera la imunizarea organismului afectat
de boala maligna determinand in final o
reactie imuna capabila sa elimine sau sa
incetineasca cresterea tumorii
rezultatele depind de volumul si
imunogenitatea tumorii si de
imunocompetenta gazdei

Imunoterapia activa nespecifica

Locala
urmareste inducerea unui raspuns imun celular
imediat sub actiunea unor substante diverse
cel mai frecvent utilizate sunt bacteriile si
produsii bacterieni numiti adjuvanti imuni care
sunt mai eficienti in contact direct cu tumora
(BCG, C. parvum)
alti modificatori ai raspunsului biologic utilizati
sunt citokinele

sistemica
stimulari sistemice cu adjuvanti imuni

Imunoterapia activa specifica

Vaccinuri preparate din celule tumorale
autologe sau heterologe asociate de obicei
cu adjuvanti imuni cu rolul de a creste
capacitatea macrofagelor de a recunoaste
antigenele tumorale si de a declansa
raspunsul imun
Antigenicitatea celulelor tumorale este
foarte importanta pentru acest tip de
imunoterapie
Primele experimente in cazul cancerelor cu
etiopatogenie virala

Imunoterapia pasiva
Administrare de anticorpi sau celule cu
actiune antitumorala
Administrarea de celule imunocompetente
capabile sa medieze un raspuns antitumoral se
mai numeste si imunoterapie adoptiva

Imunoterapia pasiva - anticorpi

Se folosesc anticorpi monoclonali sau
policlonali
Reprezinta o modalitate de terapie tintita
Celulele tumorale cuplate cu anticorpi sunt
distruse apoi prin sistemul complementului
sau prin citotoxicitate celulara anticorpdependenta
Anticorpii pot fi cuplati cu citostatice, toxine
sau radioizotopi

Imunoterapia celulara adoptiva

Se folosesc celule efectoare
Initial s-au utilizat limfocite killer activate,
recoltate de la pacient prin afereza, crescute in
culturi stimulate cu interleukine si apoi
reintroduse pacientului
In prezent sunt studii si cu limfocite infiltrative
tumorale, care ar fi atrase specific de catre
celulele tumorale

Imunoterapia indirecta
Cresterea gradului de imunocompetenta prin
indepartarea factorilor supresori

Citokinele
Proteine de reglare produse de celulele normale
Tipuri
interleukine

se foloseste interleukina 2 in cancerul renal,

melanom, alte tumori (limfoame, sarcoame, NSCLC,
colorectal)

interferoni

se foloseste interferon alfa in cancer renal,

melanom, leucemii (HCL, LMC), limfoame, carcinoid,
Kaposi

factori de necroza tumorala

se folosesc in melanoame, sarcoame

factori de crestere

se foloseste eritropoietina, factori de stimulare a

coloniilor granulocitare, granulocitar-macrofagice
sau macrofagice, trombopoetina

Anticorpii monoclonali
Se leaga de antigenele tumorale de suprafata si
pot duce la distrugerea celulelor tumorale
Pot fi folositi ca vectori directionanti spre tinta a
radioizotopilor, toxinelor, citostaticelor (toxicitate
sistemica redusa)
Se folosesc: Trastuzumab (cancer mamar
her2neu+), Rituximab (limfoame CD20+),
Bevacizumab (cancer colorectal)
Obstacole:
antigenicitate tumorala heterogena
legare redusa de tumora (incapacitatea de a
penetra tumori mari)
legare de antigene circulante
dezvoltare de anticorpi impotriva lor

Terapie Genica-Definitie
Tehnica de tratament in care o gena
functionala este inserata in genomul unui
pacient modificand genomul celulelor
neoplazice pentru a corecta o eroare genetica
implicata in carcinogeneza

Modalitati de realizare
Activarea selectiva a prodrogurilor prin
inserarea in celulele tumorale a unor gene
sensibile la respectivul medicament,
numite gene suicidare
transferul unor gene supresoare tumorale
sau inactivarea oncogenelor prin
mecanisme antisens
transferul unor gene raspunzatoare de
producerea de citokine
anularea expresiei unor gene prin
intermediul ribozomilor

Studii clinice
si evaluarea rezultatelor terapeutice in
oncologie

Etape ale procesului de elaborare a unui medicament in

oncologie
Identificarea produsului

Screening
Evaluare preclinica
Producere

Toxicologie

Farmacologie
Trialuri clinice de faza I, II, III, IV
Practica medicala generala

Biochimie

Generalitati - studii clinice

Scopul unui trial clinic este de a dovedi
validitatea si eficienta unei terapii medicale.
Primele trialuri clinice incepute in anii 50, la
copii cu leucemie acuta.
Procesul de validare pentru introducerea in
practica a unui produs medicamentos
dureaza in medie 10-15 ani
Aproximativ 5 din 5000 de produse
finalizeaza acest proces

Definitia trialului clinic

Definitia Agentiei Nationale a Medicamentului :
Termenul de trial clinic, sinonim cu cel de studiu
clinic,
defineste orice investigatie facuta asupra
unui subiect
uman cu intentia de a descoperi sau
verifica efectele clinice, farmacologice si/sau
farmacodinamice ale unui produs de investigat
si/sau de a constata reactiile adverse ale unui astfel
de produs si/sau de a studia absorbtia,
distributia, metabolismul si excretia produsului
de investigat
cu scopul constatarii sigurantei
si/sau eficacitatii acestuia.

Trialuri de faza I

Obiectivul principal este de a determina

doza maxima tolerata MTD si/sau
doza minima eficienta;
Se studiaza profilul farmacologic al produsului (absorbtia, distributia,
metabolizarea, excretia si durata de actiune)

Se utilizeaza niveluri de doze crescute treptat, pe

loturi mici de pacienti (de obicei sub 10), pana cand
toxicitatea ajunge la un nivel predeterminat sau
pana cand apare toxicitate neasteptata.
Tipuri diferite de tumori
Parametrii cheie ai unui trial de faza I:
Criteriile de includere
Doza de start si schema de crestere a dozei
Marimea loturilor la fiecare nivel de doza
Toxicitatea estimata la care se considera MTD

Trialuri de faza II
Desfasurate pe cateva sute de subiecti (50-200)
Scopul principal este de a determina eficienta
produsului (rata de raspuns a unei anumite conditii
patologice la adminstrarea terapiei citostatice, a
radioterapiei sau a tratamentului combinat) si de a
depista efectele adverse.
Tipuri tumorale mai omogene
Obiectivele finale pot include: raspunsul tumoral,
durata raspunsului, controlul loco-regional si
toxicitatea.
Supravietuirea este un obiectiv secundar.

Trialuri de faza III

Un studiu clinic prospectiv de intindere mare (cateva

sute sau mii de subiecti), ce isi propune sa evalueze o
interventie experimentala in comparatie cu una
standard sau de control, sau sa compare doua sau mai
multe tratamente existente.
Criterii de includere ceva mai laxe, pentru a se apropia
de practica curenta (de populatia generala de bolnavi)
Confirma eficienta si monitorizeaza efectele adverse
(inclusiv cele tardive)
Obiective principale: supravietuirea fara semne de
boala si supravietuirea globala
Doua sau mai multe brate sau loturi de tratament,
pacientii fiind repartizati in loturi in mod randomizat
(aleator - de catre computer, nu la alegerea acestora
sau a investigatorului).

Trialuri de faza IV (post-marketing)

Integrarea experientei din studiile clinice in
practica generala
Loturi mari (sute, mii)
Loturi reprezentative pentru populatia
generala
Monitorizeaza profilul de siguranta dupa
aprobarea unui medicament

Limitele studiilor clinice

de principiu pacientii inclusi in studii clinice nu trebuie sa

aiba boli coexistente sau tratamente concomitente;
studiile evalueaza unul sau doua produse;
sunt realizate pe o perioada limitata de timp;
majoritatea nu sunt evaluate la varstnici;
complianta la tratament este mai bine controlata in trialuri;
se desfasoara pe un numar mic de pacienti si in consecinta
nu sunt detectate efecte adverse rare;
In cazul rezultatelor neconcludente sunt necesare analize
cumulative (metaanalize) ale mai multor trialuri similare (cu
aceleasi obiective )

Protocolul studiului
Cel mai important document al unui trial.
Contine motivatia, obiectivul si logistica studiului.
Reprezinta un acord scris intre investigatori, pacient si
cercul stiintific; realizeaza legatura intre diferitii
investigatori.
De el poate depinde succesul sau esecul unui studiu.
Deoarece abordarea terapeutica a cancerului este
multidisciplinara, la elaborarea protocolului trebuie sa
participe: chirurgi, oncologi medicali, radioterapeuti,
radiologi, anatomo-patologi; stastiticieni medicali si
informaticieni.

Obiectivele trialurilor - exemple

Biostatistice:

Variabile masurabile: de laborator, dimensiuni fizice masurabile

Variabile dichotome: cu doua valori posibile (de ex
prezent/absent)
Timpul pana la eveniment (unde eveniment poate fi decesul,
recidiva, externarea din spital, etc)
Altele: numararea (de exemplu numarul de unitati de sange
necesare..), grade (de exemplu gradele de toxicitate la tratament)

Calitatea vietii

Scale analog vizuale

Consumul de analgezice

Obiective de eficienta
Rata de raspuns
Supravietuire
Supravietuire fara semne de boala
Timpul pana la progresia bolii
Durata raspunsului
Calitatea vietii
Farmaco-economie (cost-eficienta)

Obiective de siguranta terapeutica

Toxicitati
Efecte adverse
Necesitatea modificarii dozelor sau
orarului de administrare
Intreruperea tratamentului in
perioada studiului

Randomizarea
Repartizarea pe loturi de studiu aleator,
computerizat, astfel incat factori subiectivi sa nu
influenteze rezultatele studiului.
Din punct de vedere al randomizarii putem avea:

Experiment deschis atat subiectul cat si investigatorul cunosc ce

tratament se administreaza fiecarui subiect
Experiment simplu-orb unul din participanti (de obicei subiectul)
nu cunoaste produsul administrat
Experiment dublu-orb doi participanti (subiectul si observatorul)
nu cunosc produsul administrat
Experiment triplu-orb subiectul, observatorul si persoana
responsabila de administrarea produsului nu cunosc produsul
administrat

Avantajele trialurilor randomizate:

Randomizarea garanteaza ca tratamentul este aplicat
pacientiilor independent de factorii de prognostic.
Repartizarea in loturi de studiu se face in functie de mai
multi factori care ar putea influenta rezultatele: varsta,
status de performanta, grading tumoral, stadiul bolii.
Determina omogenitatea bratelor studiului.
Selectie obiectiva, neinfluentata de subiectivitatea
investigatorului (etica)

Principii etice
Principiile etice de baza care trebuiesc respectate in studiile
biomedicale sau comportamentale pe subiecti umani sunt:
Respectul persoanei respect pentru autonomia
pacientului si asigurarea protectiei persoanelor cu
autonomie diminuata
Beneficienta asigurarea binelui persoanei, fara sa faci
rau, maximizand posibilele beneficii si minimizand
posibilele inconveniente
Justitia corectitudine in distribuirea beneficiilor sau
inconvenientelor in randul subiectilor inclusi in studiu.

Principii etice
Drepturile pacientului sunt protejate prin doua prevederi
importante.
In primul rand studiul trebuie sa obtina aprobarea unui
Comitet Institutional de Etica,
In al doilea rand subiectul participant la studiu trebuie sa
isi dea acordul prin semnarea Consimtamantului
informat

Comitetul Institutional de Etica

Criteriile esentiale pe baza carora comitetul institutional de

etica aproba desfasurarea studiilor clinice au la baza
principiile etice:
Risc minim pentru subiectii studiului
Risc acceptabil in comparatie cu posibilele beneficii
Selectie echitabila
Semnarea consimtamantului informat de catre subiectii
studiului sau de catre reprezentantii lor legal autorizati
Monitorizare pentru asigurarea confidentialitatii datelor,
siguranta subiectilor, protectia drepturilor pacientilor,
mai ales in cazul categoriilor vulnerabile

Consimtamantul informat
Consimmntul informat este procedeul prin care
subiectul cunoate anumite informaii importante
despre studiu nainte de a decide dac s participe sau
nu (explorrile care urmeaz s fie fcute, beneficiile i
riscurile tratamentului, alternative terapeutice)
De asemenea sunt explicate drepturile subiectului
participant la studiu
Procesul de informare dureaz ntreaga perioad de studiu,
astfel c investigatorul va trebui s informeze subiectul dac
apar elemente noi, riscuri necunoscute anterior sau
rezultate intermediare care pot leza interesul subiectului de
studiu

Consimtamantul informat

Subiectul poate renuna n orice moment s participe la

studiu
Se asigur confidenialitatea nregistrrilor i
confdenialitatea identitii subiectului.
Consimtamantul informat asigura autonomia drepturile si
demnitatea subiectilor
Consimtamantul informat trebuie s fie clar, concis,
informativ i explicit, pe nelesul participantului la studiu
Medicii i asistentele explic subiectului coninutul
consimmntului, iar acesta va primi un exemplar scris pe
care l va citi; raspunde la toate intrebarile subiectului dac
decide s participe la studiu subiectul va trebui s semneze
formularul de consimmnt n dou exemplare, pstrnd
unul din formulare

Avantajele participarii la studii clinice

Bolnavul beneficiaz de competena unui grup de experi
care asigur un standard ridicat al bilanului preterapeutic i
urmririi.
Medicul este obligat s creasc acurateea investigaiilor
diagnostice i terapeutice n cadrul standardului impus de
experii care au iniiat i conduc trialul.
Raionalizarea procesului de decizie terapeutic, decizie
care se bazeaz pe date concrete.
Acces la un tratament potential mai eficient decat cele
disponibile curent

Avantajele participarii la studii clinice

Ingijire medicala de calitate oferita de medici de varf

Supraveghere atenta pentru efectele adverse
Uneori tratamente la preturi mai mici sau gratuite
Ajutor pentru noi cercetari din care pot rezulta progrese
medicale semnificative
Pentru cei inclusi in grupul de control, ei primesc cel putin
tratamentul optim la momentul respectiv

Dezavantajele participarii la studii

clinice
Pacientii pot sa nu primeasca tratamentul investigat (in
unele cazuri primesc in schimb placebo)
Noul tratament poate sa nu fie mai eficient decat cel
standard
Efectele adverse pot fi neasteptate (risc mai mic in trialurile
de faza III, mai mare in trialurile de faza I)
Noul tratament poate sa aiba efecte adverse severe
imprevizibile sau poate sa fie mai putin eficient decat cel
standard
Companiile de asigurari se poate sa nu acopere toate
cheltuielile

Boala stabilizata
Nu indeplineste criteriile nici de raspuns
partial nici de progresia bolii
reducere a dimensiunilor cu mai putin de 30%
crestere a dimensiunilor cu mai putin de 20%
fara aparitia de noi leziuni

INGRIJIREA PALIATIVA
DEFINITII SI DELIMITARI

una din cele mai vechi forme de ingrijire medicala

in anii 60 recunoscuta oficial, disciplina de ingrijiri paliative,
readuce in atentie latura psiho-emotionala si spirituala pe langa
aspectele fizice, ca parte integranta a tratamentului.
OMS

Ingrijirea activa si totala a pacientilor a caror boala nu mai

raspunde la tratamentul curativ.
Controlul durerii si al simptomelor, asistenta psihologica, sociala si
spirituala sunt esentiale.
Scopul ingrijirii paliative este asigurarea calitatii vietii pacientului si
a familiei acestuia

INGRIJIREA PALIATIVA
DEFINITII SI DELIMITARI

Adulti
cancer in faze avansate
unele boli neurologice
SIDA
insuficiente de organ
geriatrie

Copii
cancer
malformatii congenitale
distrofii neuromusculare
progresive
insuficiente de organ
SIDA
fibroza chistica

INGRIJIREA PALIATIVA
DEFINITII SI DELIMITARI

alinarea suferintei fizice, psihice si

spirituale
inlaturarea durerii
imbunatatirea calitatii vietii bolnavului
terminal
suportul acordat familiei inainte si dupa
decesul celui drag

PRINCIPII DE INGRIJIRE
PALIATIVA

Tratament paliativ- cat mai devreme

atitudini
ingrijiri

Pacientul in centrul atentiei

Calitatea vietii
Familia ca unitate de ingrijire
Parteneriat in ingrijire
Ingrijire interdisciplinara, consecventa,
coordonata, continua

PRINCIPII

Pacientul in centrul atentiei

respect individual pentru fiecare pacient

consideratii culturale, etnice
respectarea dorintei pacientului
ingrijire pe cat posibil acolo unde bolnavul isi
doreste

Calitatea vietii

satisfactia subiectiva resimtita sau exprimata de

individ
echilibru intre asteptari si realitate

ECHIPA

Pacientul si familia
Medicul
Asistentul medical
Infirmiera/ingrijitorul de domiciliu
Asistentul social
Psihologul
Preotul
Fizioterapeutul, terapistul ocupational, terapistul
prin joc
Dieteticianul
Farmacistul
Voluntarul

DUREREA

30 40% la pacientii cu cancer la diagnostic

65 85% la cei cu boala avansata
Unul din cele mai frecvente si de temut
simptome
Definitie = experienta senzoriala si
emotionala neplacuta, insotita de leziuni
tisulare actuale / potentiale sau descrisa in
astfel de termeni.

International association for the Study of Pain, 1992

DUREREA

Este prin definitie subiectiva. Este

ceea ce pacientul spune ca este.
Durere totala

simptome fizice +
psihologic-emotionale +
social +
cultural +
spiritual.

Durerea in cancer
Etiologie (1)

Invazie tumorala (70%)

Invazie osoasa

Obstructii de organ sau ducte

Ulceratii ale mucoaselor

Obstructie sau invazie vasculara

invazie sau compresie neurala

Asociata tratamentului (20%)

Proceduri de diagnostic si stadializare

Chirurgie

Radioterapie (mucozita, enterita, nevrita)

Chimioterapie (mucozita, nevrita)

Sindroame datorate cancerului (<10%)

Debilitate (constipatie, tenesme rectale sau vezicale)

Nelegate de boala sau tratament (<10%)

Durerea in cancer
caracter temporal
Acuta

Cronica

Debut
Cauza
Management
Administrare

bine definit
determinabila
tratament
parenterala

insidios
indeterminabila
preventie
oral/transdermal

Efecte adverse

acceptabile

inacceptabile

Durerea in cancer
Fiziopatologie

Durere nociceptiva: excitarea

nociceptorilor

Durere somatica
Durere viscerala

Durere neuropatica: lezarea tesutului

nervos

DUREREA
Evaluare
La sfarsitul evaluarii trebuie sa se poata preciza:
Daca este cauzata de cancer sau de o alta
patologie
Constituie un sindrom neoplazic specific
Este nociceptiva, neuropata sau mixta
Este sau nu insotita de elemente de suferinta
psihologica
Are impact negativ asupra apartinatorilor

DUREREA
Evaluare

Principii de evaluare:
Pacientul trebuie crezut intotdeauna
Daca sunt mai multe focare fiecare durere se evalueza
separat
Trebuie incurajata discutia despre durerea lui; daca
pacientul nu poate discuta ne orientam dupa elemente
ajutatoare: observatiile apartinatorilor, semne verbale
(gemete, suspine), expresii faciale sau posturi,
modificarea unor valori fiziologice (TA), raspunsul la o
doza test de analgetic
Anamneza
trebuie
detaliata
urmarind
toate
caracteristicile durerii (PQRST):

DUREREA
Evaluare

Anamneza trebuie detaliata urmarind toate

caracteristicile durerii (PQRST):
Factori care calmeaza sau accentueaza
durerea, inclusiv antialgice utilizate
Caracteristica durerii, cum e resimtita
Iradierea
Severitatea, intensitatea
Variatii temporale (constanta/ intermitenta) si
evolutia ei in timp

DUREREA
Evaluare

Durerea unui pacient se masoara subiectiv,

conventional, folosind scale. Scala trebuie folosita de
catre bolnav nu de catre apartinator. Scalele pot fi
unidimensionale (scara verbala, numerica, analog
vizuala, scale faciale pentru copii sub 8 ani) sau
multidimensionale (care evalueaza si calitatea
durerii).
Reevaluarea este absolut necesara, cu atat mai des
cu cat durerea este mai severa. Probabilitatea ca
tratamentul initial sa fie neadecvat creste cu
intensitatea durerii.

DUREREA
Evaluare

0 4 = durere usoara

4 7 = durere medie

7 10 = durere severa

DUREREA
Principii de abordare

plan multidisciplinar (durerea totala)

tratament adecvat stadiului bolii
consecventa in tratament
toate modalitatile de tratament potrivite trebuie luate
in discutie (tratamente anticanceroase, tratamente
locale, fizioterapie, psihoterapie)
tratamentul durerii trebuie facut si in timp ce se fac
investigatiile
obiective realiste (primul = pe timpul noptii; al doilea
= si in timpul zilei in repaus; al treilea = si in timpul
miscarii, al activitatii)
reevaluare frecventa

Durerea nociceptiva
Tratament

Etiologic

Chirurgie
Radioterapie
Chimioterapie

Simptomatic:

Medicamentos:

Analgetic
adjuvante analgetice (coanalgetice)

Tehnici neurodistructive
Fizioterapie/ relaxare

Durerea nociceptiva
Treptele OMS

DUREREA
Principii de tratament

per os de cate ori este posibil

la intervale regulate (legate de durata de actiune a
medicamentului folosit) pentru prevenirea reaparitiei
durerii
respectand scara OMS
doze individualizate, adecvate
cu atentie la detalii (instructiuni clare, prevederea
acutizarilor break trough)
schema trebuie sa fie cat mai simpla si clara;
pacientul si familia trebuie preveniti asupra efectelor
adverse probabile

DUREREA
Scara OMS de terapia durerii

treapta I pana la VAS 4 durere usoara;

tratament cu aspirina, paracetamol, AINS; +/adjuvante
treapta II pana la VAS 7 durere moderata; se
poate adauga la tratamentul de treapta I; opioid
minor: codeina, dihidrocodeina, tramadolul; +/adjuvante
treapta III peste VAS 7 durere severa; se
inlocuieste opioidul de treapta II; opioid major:
morfina, hidromorfon, metadona, fentanyl; +/adjuvante

Durerea nociceptiva
Analgetice

Non-opioide:
Paracetamol
Acid acetil-salicilic
Opioide minore:
Codeina
Tramadol
Opioide majore:
Morfina
Methadona
Fentanyl

Durerea nociceptiva
Analgetice non-opioide
Produs

Cale
de
adm

Doza
max
(mg)

Durata
(ore)

Paracetamol O/IV/R

4000

Acid
O/IV
acetil-salicilic

4000

Efecte adverse

rare
ulceratii GI
sangerare GI
Salicylism

Durerea nociceptiva
Opioide minore
Produs

Cale

Doza
max
(mg)

Durata
(ore)

Efecte adverse

Codeina

O/IV

600

4-6

SR codeine

600

12

Tramadol

O/IV/R

400

4-6

Constipatie
G/V
Constipatie
G/V
Constipatie
G

Durerea nociceptiva
Opioide majore
Produs

cale

Morfina

O/R
SC/IV
Topic
O/R

SR morfina

Doza
echianalgetica
(mg)
30-60
10

Durata
(ore)

30-60

4-6
4-6
24
8-12

Methadone

O
IV

20
10

4-6
4-6

Fentanyl

TD
O

0.1
0.8

72
2

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Frecvente
constipatia
greata si varsaturile
sedarea si ameteala
Ocazionale
sindrom confuzional
mioclonii
xerostomia
colici biliare
retentie acuta de urina
transpiratii
prurit
depresie respiratorie.

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Strategii de reducere a efectelor adverse:

supraveghere pana la aparitia tolerantei la
efectul secundar respectiv
tratarea efectelor secundare
schimbarea cu alt opioid
reducerea dozelor prin asocierea unei alte
medicatii sau tratament non-farmacologic

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Dependenta fizica = aparitia sindromului de sevraj la

reducerea brusca a dozei sau la administrarea unui
antagonist.
Clinic debuteaza cu anxietate, iritabilitate, frisoane
alternand cu bufeuri, hipersecretie lacrimala, salivara,
sudorala; simtomele apar la 6 12 ore de la
intreruperea medicatiei sau mai repede la
administrarea unui antagonist.
La
apogeu apar greturi, varsaturi, crampe
abdominale, insomnii, la 24 72 ore de la
intrerupere.

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Dependenta psihologica = sindrom

psihologic si comportamental caracterizat
prin dorinta necontrolata de a avea un
opioid pentru inducerea unui efect psihic
cum
este
cel
euforizant,
cat
si
comportamentul
aberant
legat
de
medicament:
cautarea
nestapanita
a
acestuia, utilizarea necontrolata, utilizarea
lui in ciuda unor efecte negative.

Durerea nociceptiva
Efecte adverse opioizi

Toleranta = pierderea efectului

farmacologic in utilizarea indelungata
(cresterea progresiva a dozelor pentru
obtinerea aceluiasi efect). In cancer
dozele de morfina cresc de obicei
datorita progresiei bolii. Poate fi un
efect pozitiv de adaptare la efectele
adverse.

Durerea nociceptiva

Coanalgezice = medicamente cu alta

indicatie primara decat tratamentul durerii,
dar care in anumite situatii au efect
analgetic. Se poate asocia cu un opioid
pentru analgezie mai buna, pentru reducerea
dozei sau a efectelor secundare ale
opioizilor.

Durerea nociceptiva
Coanalgezice

antidepresive
anticonvulsivante
corticosteroizi
anestezice locale
relaxante musculare
neuroleptice
psihostimulante
antibiotice
analgezice topice
bifosfonati

Durerea nociceptiva
Corticosteroizi

Actiune:

Inhibarea prostaglandinelor (edem)

Indicatii:

Neurologic: hipertensiune intracraniana, compresie

medulara sau nervoasa
Metastaze osoase
Compresie capsulara: metastaze hepatice, viscerale
Infiltrarea tesuturilor moi
Obstructii vasculare: sindrom de vena cava

Durerea nociceptiva
Corticosteroizi

Medicamente:
Dexamethazona
Metilprednisolon
Efecte adverse:
Generale: facies cushinoid, obezitate tronculara, pierdere
musculara
Gastrointestinale: sangerari
Metabolice: hiperglicemie, diabet, retentie hidro-salina,
hipoadrenalism
Infectii: candidoza orala
Dermatologice: atrofie cutanata, echimoze, cicatrizare
vicioasa
Psihologice: euforie, agitatie, disforie, depresie, psihoze

Durerea nociceptiva
AINS

Actiune:

Indicatii:

Inhibarea sintezei de prostaglandine

Durere osoasa si de parti moi
Febra de boala

Medicamente:

inhibitori de cox 1 & 2: acetati, propionati,

oxicami
inhibitori de cox-2: celecoxib, rofecoxib

Durerea nociceptiva
AINS

Efecte adverse:
Gastrointestinale:
iritatii de tract digestiv superior: dispepsie, sangerare,
eroziuni
Hemostaza:
Inhibitia functiilor plachetare
Renale:
retentie de fluide, insuficienta renala, nefrita
Hipersensitivitate:
reactii alergice
Cutanate:
Rash
Hematologice:
Trombocitopenia, agranulocitoza, aplazie medulara

Durerea nociceptiva
tehnici neurodistructive

Bloc neurolitic:

Periferic
Plex
Maduva
Cerebral

Durerea neuropatica
Tratament

Etiologic

Chirurgie
Radioterapie
Chimioterapie

Simptomatic

Durerea neuropatica
Tratament simptomatic

Analgetice
Co-analgetice:

Anticonvulsante
Antidepresive triciclice
Stabilizatori de membrane

Durerea neuropatica
Anticonvulsante

Actiune:

Indicatii:

Durerea neuropata cu caracter lancinat

Medicamente:

Inhiba descarcarile neuronale spontane si hiperexcitabilitatea

neuronala

Carbamazepina
Valproat de sodiu
Clonazepam
Gabapentin

Efecte adverse:

Greata si varsaturi
Sedare
Ataxie si confuzie

Durerea neuropatica
Antidepresive

Actiune:

Indicatii:

Blocarea recaptarii serotoninei si noradrenalinei

Durerea neuropata cu caracter de arsura

Medicamente:
Antidepresive triciclice: amitriptilina
Efecte adverse:

Sedare, somnolenta
Efecte anticolinergice
Hipotensiune ortostatica
Ameteli, Ataxie

Durerea in cancer: concluzii

Durerea poate fi tratata in 80% din cazuri

conform treptelor OMS
Durerea trebuie tratata in echipa
multidisciplinara

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Evolutia celulelor stem (suse) din tesuturile
organismului are in mod obisnuit 3 etape:
Diferentierea la forme mature
Autoreplicarea
Moartea
Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse
rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de
cele normale = celule transformate, sau celule
maligne.

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de
baza intr-o singura celula, care prin replicare da
nastere unui clon celular, clon malign = teorie
monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre
cancere.
In anumite situatii cancerele pot apare din mai
multe celule transformate simultan, care produc
mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin ca
acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA
Odata cu dezvoltarea
cancerului se produc
mutatii aditionale in
celulele fiice, cu aparitia
unor subgrupuri de celule
maligne dominante,care
supravietuiesc si sunt
foarte agresive

Acestea au cel mai mare potential de metastazare si

rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate

mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT

CU CELULA NORMALA
Celula canceroasa caracteristici generale
Hipercromatism
Modificari de forma si volum ale
diverselor componente celulare
Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
Independenta fata de factorii de crestere, cu
proliferare anarhica
Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT

CU CELULA NORMALA
Celula normala se inmulteste ca urmare a
unor factori ai proliferarii, unii stimulatori
(ex factor de crestere transformat tip alfa
TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati in
echilibru:
De tip endocrin (emitere la distanta)
De tip paracrin (emitere in jurul celulelor
secretante)
De tip autocrin (emitere in propria celula)

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE IN RAPORT

CU CELULA NORMALA
Celula canceroasa caracteristici generale
Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii
genomului cu diviziune asimetrica (permite
selectia clonelor celor mai agresive)
Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a
migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati
naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI ALE CELULEI

CANCEROASE

Transformarea
Alterarea inhibitiei de contact
Modificari ale membranelor celulare
Modificari antigenice
Modificari genice
Modificari cromozomiale
Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie,
transmisibila celulelor descendente (progeni),
tradusa prin modificari morfologice si
capacitatea de a produce noi tumori daca
celulele respective sunt transplantate la un
primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE CONTACT

Alterarea inhibitiei de contact a miscarii
celulele canceroase nu se opresc la contactul cu
alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si
se suprapun.
Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la
celulele normale diviziunea se opreste cand se
ajunge la o anumita densitate celulara, la cele
canceroase cresterea este nelimitata; Celulele
normale cresc numai in mediu solid, cele
canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE MEMBRANELOR CELULARE

Cancerul considerat boala a membranelor
celulare

modificari functionale
alterari ale permeabilitatii
si transportului transmembranar
alterarile jonctiunilor intercelulare
alterarea sarcinilor electrice ale suprafetei
celulare
alterari ale enzimelor de suprafata
alterari in compozitia membranelor

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare =
aloantigene, ex. antigenele din sistemul major de
histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite
din sistemul HLA
Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte
specii de celule = antigene heterologe
Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate
pe celulele normale
Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe
celulele normale dar cu expresie redusa

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor
monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care
concura la depistare, diagnostic, monitorizare
postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se

gasesc in viata embrionara, dupa nastere
exprimarea lor fiind represata de anumite gene
(alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
Antigene virale, cand in procesul de cancerizare
intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii
genetice (o gena normala, protooncogena, se
transforma intr-o oncogena, care poate declansa
transformarea maligna a celulelor suse)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de
obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este
nevoie de interventia mai multor oncogene, dar
uneori o singura oncogena este suficienta pentru a
declansa evenimentele ce duc la formarea tumorii.
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala
crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriuzise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
Celulele somatice umane contin 46 cromozomi,
adica 23 perechi, adica un numar diploid de
cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui
numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai
unui gamet), caracterizeaza celulele normale.
Dezordinile cromozomiale preced si predispun la
aparitia unor forme specifice de cancer. Celula
canceroasa poate prezenta
Anomalii cromozomiale de numar si/sau
Anomalii cromozomiale de structura

Modificari cromozomiale de numar

Celula canceroasa poate fi diploida (numar
normal de cromozomi) sau aneuploida (numar
diferit de cromozomi care nu este multiplu de
N); aneuploidia apare frecvent in celulele
maligne dar nu este obligatorie, putand fi
intalnita si in alte boli sau sindroame (sindrom
Dawn, sindrom Turner).

Modificari cromozomiale de structura

Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai
frecvente alterari structurale sunt:
Deletia
Aparitia cromozomilor inelari
Inversiile

 Amplificarea genica
Translocatiile implica participarea a doi
cromozomi neomologi, pot fi
translocatii reciproce
translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
Perturbarile biochimice vizeaza in proportii
variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si
acizilor nucleici si mai putin metabolismul
lichidelor si lipidelor.
Celulele maligne au un metabolism glicolitic si
anaerob (cresterea glicolizei este consecinta
cresterii ratei diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescuta a
sintezei de proteine, de ADN si ARN. De
asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu
eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul
extracelular.

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte tesuturi
contin substante chimice specifice numite chalone
care opresc cresterea acestor organe. Celulele
canceroase fie nu mai au capacitatea de a produce
chalone, fie nu mai raspund la semnalele induse de
acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI Nucleul

Modificari de forma sunt totdeauna prezente,
produse mai ales prin alterarea configuratieie
membranei nucleare; cea mai importanta este
protruzia nucleara; mai apare lobulare si
zimtuire.
Modificarile dimensiunii in celulele canceroase
de obicei volumul este crescut; cariomegalia este
cel mai important criteriu de malignitate; poate
apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere,
dupa chimioterapie, dupa cauterizare.

MODIFICARI MORFOLOGICE ALE CELULEI Nucleul

Anomalii de distributie a cromatinei si
hipercromazia nucleara de regula creste
heterocromatina, dispusa in apropierea membranei
nucleare sub forma de granule, interpretate ca
cromocentri anormali. Hipercromazia, o coloratie
mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta
cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a
acestuia.
Modificarile de numar multinucleerea este
prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt
mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un
prognostic defavorabil.

NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
Modificari de forma cea mai sugestiva
caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se
sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de
crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au
crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au
crestere mai rapida.
Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil; apare si in anumite procese
inflamatorii.
Modificari de structura vacuolizarea centrala a
nucleolului
Modificari de numar numarul nucleolilor creste,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul
defavorabil.

MEMBRANA CELULARA
Prezinta unele neregularitati si uneori lipsuri,
cu pierderea unor parti din citoplasma =
fragilitate celulara.

CITOPLASMA
Modificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei
determina de fapt dimensiunea celulei; celulele
canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza
(polimorfism marcat).
Modificari de forma forma citoplasmei poate fi
foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula
mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca
urmare a unor deviatii ale procesului de maturare
celulara si a aglomerarii celulelor; cresterea celulelor
este determinata de forma lor si de aportul sanguin;
celulele tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce
stimuleaza formarea de neocapilare.

CITOPLASMA
Modificari functionale cu consecinta asupra
formei
eliberarea unor produse: keratina, mucus,
pigment melanic
fagocitoza inglobarea unei celule maligne in
citoplasma alteia (canibalism celular)
Modificari biochimice sinteza sporita de
proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare
proteica scazuta; modificari enzimatice ce intervin
in procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
In celulele normale este un raport variabil dar
permanent subunitar; in celulele canceroase
acest raport este crescut, corelat cu gradul de
anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI CANCEROASE

CONCLUZII
Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari
ale hartii cromozomiale)
Activarea unor oncogene si represarea unor
antioncogene
Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
Proliferare necontrolata
Capacitate metastatica cu achizitionarea unor
fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea
de rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI

In general comuna mai multor cancere
Determinata de:
Factori carcinogenici
Posibilitati de aparare ale gazdei
Entitati morbide coexistente
Celulele si tesutul de origine
Factori imunologici
Factori genetici

CRESTEREA CELULARA NORMALA

Cresterea celulelor poate fi:
Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
Combinarea celor doua

De obicei cresterea numerica este mai importanta decat

cresterea in dimensiuni
Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 1014
celule. Numarul total de celule la maturitate este
aproximativ constant.
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt
inlocuite permanent
Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv,
endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces
de inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULAR
fazele ciclului
G1 de presinteza; durata variabila; se sintetizeaza
ARN si enzime necesare sintezei ADN; sub actiunea
unui stimul (hormon sau factor de crestere) se trece
de punctul de restrictie in faza S
S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 oreatat pentru
celulele normale cat si pentru cele neoplazice
G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN si
proteine continua; dureaza aproximativ o ora
M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

CICLUL CELULAR
Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea
punctului de restrictie (carente in elemente nutritive
esentiale, privatie de ioni de calciu, inhibitia
transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va mai
replica. Se degradeaza elementele acumulate si
ramane in afara ciclului celular, in faza G0
(dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar zeci
de ani; prin interventia unor stimuli pot reintra in
ciclul celular

CICLUL CELULAR

Fiecare populatie celulara cuprinde trei

subpopulatii:
Celule aflate in ciclul celular (in replicare sau
reinnoire)
Celule care ajung la diferentiere si maturitate
si apoi mor
Celule in compartimentul nonproliferativ G0,
care pot reintra in ciclul celular

CICLUL CELULAR
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare, bine
reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom in
celulele canceroase (progene sau metastaze)
Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu
Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele
reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung
(17 zile sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame
colorectale)
Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de
proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor fara
a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Initierea determina modificari ireversibile in
celulele normale, de obicei in celulele stem
Promotia determina transformarea celului normale
in celula maligna
Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit tip
de cancer
Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala
sau progresia biologica a cancerului

EVOLUTIA TEMPORALA A CANCERELOR

Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie
tumorala au loc fenomene moleculare si celulare intr-o
ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici
imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce
poate fi detectat prin metode specifice.
Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila
detectarea unor anomalii moleculare sau celulare
sugestive de cancer; sunt necesare aproximativ 30
dedublari
La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate
evidentia imagistic.
Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive
pot produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A CANCERULUI - ETAPE

Cancerul este o afectiune multistadiala, in
evolutia sa distingandu-se mai multe stadii de
dezvoltare determinate de modificari genetice si
epigenetice:

Initierea
Cresterea
Promotia (promovarea)
Conversia (preschimbarea)
Propagarea
Progresia
Invazie
Metastazare

INITIEREA
Eveniment pur genetic
Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa
expunere la un agent carcinogen incomplet (initiator):
fizic, chimic, viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt
ireversibile
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin
repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna
(se transmite celulelor fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor
initiate, favorizata de agenti fizici, chimici,
microbieni, virali

PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra
celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula
neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale
ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea
clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in
celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani
pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai scurta
pentru alte tumori (tesut conjunctiv, hematopoetic)
Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai
multe evenimente mutationale independente
Initierea si promotia sunt dependente una de alta si
complementare. Initierea trebuie sa preceada
promotia

CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne care
ar putea avea o evolutie reversibila; prin factori ce tin
de gazda (interni) evolueaza ireversibil spre un cancer
manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza
cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi

PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA

ETAPA DE CARCINOM IN SITU
Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san,
prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103 la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana
bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune
(tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul
microscopic

PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care
concura la:
Dezvoltarea masei celulare neoplazice
Cresterea autonomiei celulare
Cresterea capacitatii invazive si de metastazare

Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic
manifest exista faza de microcancer cu
diagnostic de certitudine numai histologic (de la
105 la 109 celule)
Cuprinde:
Invazia locala
metastazarea

INVAZIA LOCALA
Depirea de ctre celulele maligne a mebranei
bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (n
carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale
(la sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea
i distrucia esutului normal, fenomene datorate
extensiei locale din aproape n aproape
(contiguitate) prin permeaie i embolizare.
Tumora poate nlocui organul n totalitate i se
poate extinde n esuturile vecine prin acelai
mecanism.

INVAZIA LOCALA
Dezvoltarea local depinde de:

Timpul de dublare caracteristic tumorii

Agresivitatea celular
Capacitatea de aprare a gazdei
Compartimentele ciclului celular la nivelul tumorii
(celule n repaus G0, celule n diviziune G1, S, G2,
M i celule care mor datorit inegalitii de
vascularizaie).

Etapele invaziei locale

Scderea adezivitii celulelor maligne
Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la
membrana bazali degradarea acesteia
Locomoia celulelor maligne
Interacia dintre celulele maligne i esutul
gazd.
Dezvoltarea local a tumorii - factor
angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz
neoangiogeneza tumoral.

Complicaii ale evoluiei locale

Complicaii directe
Hemoragia
Obstrucia
Fistulizare
Compresiune de vecintate

Complicaii indirecte
Infecii
Modificri de coagulabilitate
Paraneoplazii

METASTAZAREA
Procesul de rspndire (diseminare) a
celulelor maligne din tumora primar n
alte compartimente (organe, esuturi,
umori) ale organismului sau transferul bolii
maligne de la un organ la alt organ sau
esut cu care nu este n raport anatomic.
Reprezint migrarea celulelor maligne de la
nivelul tumorii primare la distan unde se
fizeaz i se dezvolt pe cont propriu.

Etape ale metastazrii

Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar
Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice
Vehicularea n torentul circulator
Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor
Extravazarea din microcirculaie
Nidarea celulelor maligne
n esutul respectiv
Dezvoltarea coloniilor de
celule tumorale
n noua locaie

Etape ale metastazrii

1. Invazia matricei
extracelulare
2. Intravazarea
3. Supravituirea in
torentul sanguin
4. Extravazarea
5. Formarea de
micrometastaze
6. Colonizarea si formarea
de macrometastaze

Ci de metastazare

Calea vascular
Calea limfatic
Calea peritoneal
Calea tubar
Calea bronhogen
Calea lichidului cefalo-rahidian
Extensia de-a lungul tecii nervilor i a
rdcinilor nervoase

Momentul apariiei metastazelor

Poate fi:
In timpul prezentei tumorii
Dupa indepartarea ei
De obicei metastazarea apare dup o perioad de
evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un
anumit volum
Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie
primul semn al uni cancer
Uneori tumora primar nu se poate determina
nici la necropsie.
Dup tratamentul local i regional al tumorii
primare se admite c exist o perioad critic de
aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare este
maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minim rezidual

Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii
primitive are intenie de radicalitate, dar pot
exista micrometastaze care nu pot fi decelate
cu metodele imagistice
Prezena lor poate fi suspicionat pe baza
unor factori prognostici de agresivitate; de aici
necesitatea tratamentului adjuvant.

FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI

Importanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza
colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt
foarte rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu
determinism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in
practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea
semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala
cu scopul de a estima riscul individual de cancer si a
propune eventuale masuri preventive

Notiuni de genetica
Genotip = totalitatea materialului genetic;
reprezinta formula ereditara stabilita in momentul
fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip
si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi
gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la
nivelul locusului sunt identice individul este numit
homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit heterozigot.

Cancere cu determinare genetica

Frecventa : 5 - 10%
Cancerele cu determinare genetica:
-Cancere ereditare :1 - 2% din totalitatea
cancerelor.
- Cancere cu predispozitie familiala;
Caracteristicile cancerelor cu determinism genetic
sunt:
frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral

Cancere ereditare
In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,
nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential
ridicat de malignizare(polipoza adenomatoasa familiala;
neurofibromatoza)
transmiterea de neoplazii endocrine multiple

Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce

predispun la cancer; localizarea cromozomiala
exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa
cunoscute in putine cazuri

Cancere ereditare(2)
In general are loc modificarea unei gene
functionale (protooncogena) care devine
oncogena (mai ales sub actiunea factorilor de
risc exogeni)
Modificarile cromozomiale survenite pot fi
deletii, cromozomi inelari, inversii, translocatii,
care preced si predispun la aparitia unor
forme de cancer

Cancere ereditare(3)
Sunt posibile doua situatii:
cand gena cauzala este dominanta (este suficient ca una
din cele doua alele sa fie modificata); exista o agregare
familiala neobisnuit de mare cu acelasi tip de cancer sau
un numar restrans de tipuri de cancer
Cand gena cauzala este recesiva (ambele alele trebuie sa fie
modificate pentru a determina boala) caracterul familial al
bolii este dificil de detectat deoarece heterozigotii nu fac
boala; riscul este mai degraba individual prin
suprapunerea altor factori care nu au determinism
ereditar.

FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA (anomalii
constitutionale si/sau citogenetice)
SISTEME GENICE

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de
regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari
precanceroase

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Entitati

cancere colonice familiale

melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
Principalele sindroame ereditare ce determina risc
crescut de cancer colorectal sunt:
polipoza adenomatoasa familiala
cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
polipoza colica familiala juvenila
sindromul Peutz-Jegers

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Polipoza adenomatoasa familiala
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul 5q
se caracterizeaza prin aparitia adenomatozei colice la tineri
(de obicei intre 15 si 25 de ani; 95% apar inaintea varstei de
35 ani)
riscul de aparitie a adenocarcinomului colic este de 50% la
40 ani si ajunge la 100% la 60 ani
exista o forma atenuata in care numarul de adenoame este
mai redus, acestea aparand la varste mai mari (35 - 40 ani),
cu malignizare mai intarziata (55 ani)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
transmitere autosomal dominanta
sunt afectate gene responsabile de repararea ADN
afecteaza in principal colonul proximal; pot fi cancere colonice
sincrone sau metacrone; au supravietuire mai buna; tip histologic
mucinos mai frecvent
varsta medie la momentul diagnosticului este de 45 ani
asociaza frecvent cancere extracolonice: endometru (30-60% risc),
stomac, ovar (10% risc), ureter/bazinet, creier, intestin subtire, tract
hepatobiliar, pancreas, piele (tumori sebacee)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Polipoza colica familiala juvenila
polipi hamartomatosi gastrointestinali (98% colorectali,
14% gastrici, 2% duodenali, 7% pe intestinul subtire), cu risc
crescut de malignizare (in special cancer colorectal sau
gastric)
50 - 55% risc de malignizare in cursul vietii
diagnostic de excludere a altor sindroame care asociaza
polipoza juvenila cu alte tumori benigne sau maligne (ex.
sindromul Cowden care asociaza polipoza colica cu tumori
tiroidiene, mamare, uterine si cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere colonice familiale
Sindromul Peutz-Jegers
transmitere autosomal dominanta
gena responsabila este localizata pe cromozomul 19p
sunt prezenti polipi hamartomatosi pe intreg tractul
gastrointestinal, in special la nivelul intestinului subtire
dar si la nivel gastric, colonic si rareori la nivel esofagian;
pot fi prezenti polipi la nivelul cailor aeriene sau urinare
prezinta hiperpigmentare caracteristica periorala, a
mucoasei bucale, a buzelor si a degetelor
se asociaza cu cancer colorectal dar si cu alte cancere:
intestin subtire, pancreas, stomac, plaman, ovar, san, uter

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si nevi
displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta
crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si
a neoplaziilor in general
reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste
cel putin trei situatii distincte:
cancerul mamar ereditar
cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familiale
multiple
agregarea familiala a cancerului mamar

Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite

autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din
adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan
sau secvential)

CANCERE FAMILIALE EREDITARE Sindroame

familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)
Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne
simultane la acelasi individ
tumorile sunt hipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite in
pediatrie sunt:
retinoblastomul ereditar
nefroblastomul ereditar

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar

tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene

embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si aproape
toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul 13q;
in forma familiala una din alele se transmite tuturor
celulelor, fiind necesara o singura mutatie somatica (la
nivelul retinoblastelor); in forma sporadica sunt necesare
mutatii somatice ale ambelor alele
s-a semnalat incidenta crescuta a cancerului mamar la
mamele acestor copii

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Cancere familiale pediatrice
Nefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un
sindrom malformativ particular, sindromul WAGR:
nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare + retard
mental;
sunt implicate mai multe gene situate pe cr. 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer,
in special leucemii sau limfoame
in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Neurofibromatoza

Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen

este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce
asociaza neurofibroame multiple, pete caf au lait
gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q
o mutatie este prezenta la nivelul celulelor derivate din
creasta neurala si o a doua la nivel somatic, asemanator cu
retinoblastomul
10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar
feocromocitom sau cancere cutanate

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza
neurinom de acustic bilateral si meningioame
gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q
exista doua subtipuri, unul sever (Wishart), cu aparitie
inainte de 25 de ani si deces inainte de 50 ani si unul
moderat (Gardner), ce apare mai tarziu si are supravietuire
mai lunga
pacientii prezinta risc de tumori ale SNC

CANCERE FAMILIALE EREDITARE

Sindroame de cancere familiale
Sindromul Li-Fraumeni
transmitere autosomal dominanta
aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe
cromozomul 17p
asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii,
limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer
suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule
germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer
mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a
unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea
comuna la anumiti carcinogeni exogeni

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Exemple
Cancere colonice
caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia
genetica
poate la fel de bine sa fie determinat de factori exogeni
riscul relativ fata de normal este 2 - 4

Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in
familie este de 2 - 4
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau
ovarian (se dubleaza)

CANCERE DE GRUP FAMILIAL

Exemple
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau
citogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar si la
varsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general de
cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv
de predispozitie la cancer

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Aberatii cromozomiale constitutionale
Trisomia 21
risc crescut de leucemii

Sindromul Klinefelter
risc crescut de cancer mamar si de
disembrioame mediastinale

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala
Comporta un risc crescut de cancer
Au transmitere autosomal recesiva
Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelul
limfocitelor sau fibroblastelor
Se caracterizeaza prin cresterea numarului de
anomalii cromozomiale in timp, eventual favorizata
de expunerea la anumiti factori exogeni

PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Sindroame de instabilitate
cromozomiala

Sindromul Bloom

retard mental, teleangiectazie faciala, imunodeficienta; 20% risc

de leucemie acuta; risc de limfoame, cancere laringiene,
pulmonare, colonice, esofagiene, mamare, cervicale

Anemia Fanconi
risc de leucemie acuta mieloida, cancere epidermoide, ale
jonctiunilor cutaneo-mucoase

Ataxie teleangiectazie
risc crescut de hemopatii maligne dar si de cancer gastric,
meduloblastoame, glioame; femeile heterozigote au risc crescut
de cancer mamar

Xeroderma pigmentosum
risc crescut de cancere cutanate, deseori multifocale

SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o
gena normala, protooncogena, se transforma intr-o
oncogena, care poate declansa transformarea maligna a
celulelor suse)
Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice
dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau
recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei
pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de
interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura
oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele
ce duc la formarea tumorii.

SISTEME GENICE
Oncogene
Antioncogene
Gene care controleaza capacitatea invaziva si
metastatica a tumorii
Alte sisteme genice
sisteme de reparare a leziunilor ADN
gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni

SISTEME GENICE
Oncogene

Oncogenele au in general caracter dominant

favorizand proliferarea celulara. Sunt forme
aberante structural sau functional ale protooncogenelor.
Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica
proteine cu rol in cresterea, proliferarea si
diferentierea celulara normala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente
genice) pentru aparitia fenotipului canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer
concura mai mute oncogene

SISTEME GENICE
Oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:

Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)

Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex
cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica
fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei
proto-oncogene, activand-o)

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-abl leucemie mieloida cronica
c-erb B1 cancer epidermoid si glioblastoame
c-erb B2 (neu) adenocarcinom mamar, ovar, stomac
c-gip cancer ovarian si corticosuprarenalian
c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
c-myc cancer pulmonar, san, col uterin
c-L-myc cancer pulmonar
c-N-myc cancer pulmonar, neuroblastom

SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom
c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam cancer gastric
c-sis - glioame
c-src cancer colonic
c-trk - cancer tiroidian

SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
Principala lor functie este inhibarea proliferarii
celulare
Au in general caracter recesiv
Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului
atunci cand ambele alele sunt inactivate.

SISTEME GENICE
Antioncogene
Perechile de gene supresoare pot fi inactivate prin 2
mecanisme:
o alela inactiva poate fi prezenta in linia germinala si este
trecuta descendentilor; risc crescut pentru cancer
mostenit deoarece este suficienta o singura mutatie
pentru a inactiva a doua alela supresoare
inactivarea ambelor alele intr-o celula somatica
(inactivarea prin mutatie a unei alele, pierderea alelei
normale de pe celalalt cromozom omolog si replicarea
cromozomului ce contine alela modificata).

SISTEME GENICE
Antioncogene
Principalele cancere sau conditii precursoare la a caror aparitie
contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici gena p53
polipoza colica familiala gena FAP
neurofibromatoza tip II gena NF2
tumori endocrine multiple tip I gena MEN I
nefroblastomul ereditar gena WT1
cancer mamar si ovarian genele BRCA1 si BRCA2
cancer colorectal genele MCC (FAP) si OCC
retinoblastom gena RB
sindrom Li-Fraumeni gena p53
cancer mamar gena p53

Identificarea mutatiilor genetice si preventia

cancerului
Obiectivele evaluarii genetice:
- screening intensiv pentru persoanele cu risc
crescut de cancer
- reducerea tratamentului si a complicatiilor
acestuia la persoanele identificate cu risc scazut
Strategiile de reducere a riscului de cancer pentru
persoanele cu mutatii genetice includ de asemenea
chimioterapia si chirurgia profilactica

Identificarea mutatiilor genetice si preventia

cancerului

Pentru purtatorii de mutatii BRCA1 si BRCA2:

salpingo-ovarectomia bilaterala profilactica a
demonstrat o reducere a riscului de cancer
ovarian cu 80-90%.
mastectomia bilaterala profilatica reduce riscul de
cancer mamar cu 90%. Pacientele diagnosticate
cu cancer mamar care opteaza pentru
mastectomie contralaterala profilactica, vor avea
un risc de cancer de asemenea redus cu 90%.

Identificarea mutatiilor genetice si preventia

cancerului
Cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic (sdr Lynch):
IHC tumorii evalueaza 4 proteine MLH1, MSH2, MSH6 si PMS2.
Absenta expresiei uneia din aceste proteine impreuna cu
instabilitatea microsatelita, este sugestiva pentru dg de sdr
Lynch si indica testarea genetica familiala
Pacientii asimptomatici, identificati cu aceste mutatii genetice
vor efectua colonoscopie la fiecare 1-2 ani, incepand cu varsta
de 20-25 ani si annual de la 40 ani
Colectomia subtotala cu anastomoza ileorectala poate fi
indicata la anumiti pacienti dar majoritatea o refuza si aleg
urmarirea periodica prin colonoscopie

Concluzii
30% din cancerele umane apar la subiectii cu risc
genetic
Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza la
acelasi individ
Aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc a indivizilor
cu susceptibilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficitele genetice
predispozante la cancere