Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Factor I = Fibrinogen
Factor II= Protrombina (PT)
Factor III= Factor tisular
Factor IV= Calciu
Factor V= Proaccelerina
Factor VII= Proconvertina
Factor VIII= Factor antihemofilic A
Factor IX= Factor antihemofilic B
Factor X= Factor Stuart
Factor XI= Factor C antihemofilic
Factor XII= Hageman
Factor XIII= Stabilizator fibrinei
Prekalikreina=PK
Calea extrinseca
fT+ fVIIa+Ca2+fXfXa
fXa +fosfolipide+FVa+Ca PTtrombina
Calea intrinseca
fXIIa+ HKfXIFXIafIXfIXa
fIXa+FVIIIaFXFxa
fXa +fosfolipide+FVa+Ca PTtrombina
Antitrombina III
- Blocheaza efectul trombinei neadsorbite de fibrinogen
- Inactiveaza trombina, dar si fXIIa, XIa, Xa, IXa
- Se asociaza cu heparina amplificand actiunea acesteia
Heparina
- inlatura trombina din circulatie
- Inlatura factorii XII, XI, X, IX
Fibrinoliza
Urmeaza in paralel cascada coagularii
Plasminogen- proteina plasmatica care activata se transforma in plasmina
Plasminogen+activator plasminogen tisular(t-PA)plasmina degradarea fibrinei, fibrinogen formare de FDP
(ex :D dimeri)
t-PA- circula in forma inactiva impreuna cu PAI1 (secretat de celule endoteliale si trombocite)
Urokinaza- activator de plasminogen, responsabil de fibrinoliza extravasculara
Alpha 2 antiplasmina- secretata de ficat si trombocite, inactiveaza plasmina, contribuie la stabilizarea trombului
TAFI (Thrombin-activatable fibrinolysis inhibitor)
- substrat pentru complex trombina trombomodulina
- activat devine inhibitor de fibrinoliza prin inhibarea incorporarii plasminogen in fibrina si activarii acestuia
PROBE DE COAGULARE
Timpul de protrombina (PT)
- evalueaza calea extrinseca:
- factor tisular, factor VII
- factori comuni: protrombina, fibrinogen, fV, fX
- evalueaza deficitul factorilor dependeti de vitamina K (efect predominant asupra fVII)
- util in monitorizarea tratamentului cu anticoagulante orale (evaluarea INR)
APTT (timp de tromboplastina partial activata)
- evalueaza calea intrinseca
- prekalikreina, high molecular weight kininogen, factori XII, XI, IX, VIII
- factori comuni: protrombina, fibrinogen, fV, fX
- monitorizarea terapiei cu heparina
Timpul de trombina
- evalueaza transformarea fibrinogen in fibrina
Evaluare practica
APTT prelungit + PT normal
problema pe calea intrinseca
- Boala von Wilebrand, deficit de factori: VIII, IX, XI
- Tratamentul cu heparina, prezenta anticoagulantului lupic
APTT normal + PT prelungit
-problema pe calea extrinseca f VII
- Deficit de vitamina K, boala hepatica cronica, anticoagulante orale, deficit de fVII
APTT prelungit + PT prelungit + TT normal
- Problema e pe calea comuna
- Factori II, V, X
- Boala hepatica, CID (D-dimeri)
Cauze trombocitare
Frecvent
Mici si superficiale
Rara
Frecvent
Deficite de factori de
coagulare
Rar
Hematoame
Frecvent
Rar
Sangerare de obicei
tardiva
Hemofilia
Coagulopatie ereditara cu transmitere recesiva X linkata caracterizata prin sinteza deficitara a factorului VIII
(hemofilia A), a factorului IX (hemofilia B) sau a factorului XI (hemofilia C)
Transmiterea se realizeaza pe linie materna iar formele severe apar exclusiv la baieti
Barbatul afectat va transmite baietilor cromozomul Y, toti baietii vor fi sanatosi, fetele vor fi toate purtatoare
Mama purtatoare va transmite boala la jumatate din baieti iar jumatate din fete vor fi purtatoare
1/3 din pacienti nu au istoric familial pozitiv pentru hemofilie
EPIDEMIOLOGIE
Hemofilia A
mai frecventa si mai severa
- 1 la 5000 de nou-nascuti baieti
- 75% au forme severe de boala
Hemofilia B
- 1 la 30000 de nou-nascuti baieti
- 50% au forme severe de boala
- Formele severe sunt prezente exclusiv la baieti, femeile heterozigote pot prezenta forme usoare de boala
- World Hemophilia Foundation estimeaza ca 43% din populatia hemofilica a lumii traieste in India, China,
Bangladesh si Indonesia
Severitate
Hemofilie severa <1 % activitatea factorului VIII sau IX corespunde valorii de <0.01 IU/mL.
Hemofilie moderata activitatea factorului VIII sau IX intre 1- 5% sau 0.01 - 0.05 IU/mL.
Hemofilie usoara actvitatea factorului VIII sau IX intre 5-40% (0.05 - 0.40 IU/mL)
Manifestari clinice
- Manifestari hemoragice
- Sechele ale hemoragiilor
- Complicatii ale tratamentului cu factor de coagulare
Caractere definitorii ale hemoragiilor:
1. Caracter intotdeauna provocat al hemoragiilor traumatisme minime, chiar nesesizate de pacient.
2. Debutul uneori tardiv al hemoragiei, dupa ore/zile de la traumatism- faza initiala a hemostazei depinde de
contractia capilarelor si formarea trombusului plachetar.
3. Durata prelungita a sangerarilor exteriorizate, fara tendinta la oprire spontana.
4. Sediul profund al hemoragiilor: intramuscular, intravisceral, intraarticular.
5. Evolutie cronica, ondulanta, in pusee de agravare de 3-4 saptamani.
6. Absenta petesiilor.
Manifestari hemoragice
- Rare in perioada neonatala: hemoragie la nivelul cordonului ombilical, cefalhematom voluminos, hemoragie
intracraniana, hemoragie dupa circumcizie, hemoragie la locul de venopunctie
- Manifestarile clinice devin mai evidente odata ce copilul devine mai activ si este mai expus traumatismelor
Hemoragii - exteriorizate sau neexteriorizate
- Formele severe- au frecvent hemoragii spontane, severe si care debuteaza la varsta mica, au hemoragii
persistente si continue dupa traumatisme, insa sangerarile din taieturi minore sunt rare
- Formele moderate- au de obicei sangerari dupa traumatisme usoare sau proceduri chirurgicale
- Formele usoare au de obicei sangerari numai dupa traumatisme importante sau interventii chirurgicale, este
posibil sa se puna diagnosticul in perioada adulta
- Femeile purtatoare nu prezinta de obicei manifestari hemoragice daca au activitatea factorului de coagulare
peste 50%
Hemartrozele
- 80% din manifestarile hemoragice
- Originea sangerarii: vasele sinovialei, hemoragie in cavitatea articulara
- la inceput secundara unui traumatism ulterior apar spontan
- Genunchi, coate, glezne
- Durere, marire de volum a articulatiei, caldura locala si limitarea miscarilor
- Artropatie hemofilica prin repetarea acestora
Hematoame
- Manifestari precoce si foarte frecvente dupa ce copilul incepe sa mearga
- pot avea localizari periculoase: cap si gat, planseul bucal, nas, orbitar si periorbitar
- Hematome ale fruntii- modalitate frecventa de prezentare si prima manifestare hemoragica
- Hematoame intramusculare pot determina anemie acuta in muschi cu teaca mare, compresie vasculonervoasa in muschi cu teaca mica
- Hematom psoas pe partea dreapta- ddx cu apendicita acuta
Hemoragii exteriorizate
- hemoragii din plagi cutanate,
- epistaxis- frecvent, spontan, abundent si repetat
- hemoragii bucale si dentare frecvente, spontane sau dupa extractii dentare
- hematurie- sangerare la nivel renal sau vezical, uneori insotita de dureri colicative prin obstructia cailor
urinare cu cheaguri de sange
- hemoragii digestive- hematemeza, melena, hematochezie- mai rare
Hemoragii la nivelul SNC
- Rare insa cele mai grave, mortalitate 20%
- Spontane sau postraumatice
- Pot aparea la 3-4 saptamani dupa un traumatism
- Cel mai frecvent apar la nou nascuti dupa nasteri ce implica traumatism obstetrical
- Intracerebrale, subdurale, subarahnoidiene, epidurale
- Clinic: cefalee, varsaturi, somnolenta, convulsii
- Sechele neurologice frecvente: retard psihomotor si paralizie cerebaral spastica
Probe paraclinice
-
Testare genetica
- Testare genetica a mutatiilor pentru hemofilia A si B pentru confirmarea bolii si prezicere a riscului de
formare de inhibitori ai f de coagulare (peste 1000 de mutatii )
- Formarea inhibitorilor este mai frecventa la pacientii cu deletii extinse sau mutatii nonsens
- Testare genetica a femeilor posibil purtatoare sau cu manifestari hemoragipare pentru confirmare si sfat
genetic
- Testare prenatala:
- biopsie de vilozitati coriale in sapt 11-14 de sarcina
- Amniocenteza in sapt 15-20
Diagnosticul de certitudine
- Hemofilia A: activitatea factorului VIII sub 40% sau o mutatie patogenica la nivelul genei factorului VIII cu agvW
in limite normale
- Hemofilia B: activitatea factorului IX sub 40% sau o mutatie patogenica la nivelul genei factorului IX
Diagnostic diferential
- Boala von Willebrand poate asocia aPTT prelungit, unii au factor VIII cu activitate scazuta, afecteaza egal
ambele sexe, transmitere autozomal dominanta, de obicei sangerarile apar cel mai frecvente sunt la nivelul
mucoaselor, antigen vW, activitate fvW scazuta
- Trombopatii ereditare - testele de coagulare nu sunt modificate
- Deficit de factor XI aPTT e prelungit, se realizeaza dozarea factorului XI
- Deficit de factor XIII- are aPTT si PT in limite normale cu activitati normale de VIII, IX, XI
- Deficit de factor XII, HMWK, prekalikreina- de obicei nu au manifestari hemoragice, prelungesc aPTT, factorii
VIII, IX, XI sunt in limite normale
Hemofilia A dobandita
Tulburare rar, dar grav, a hemostazei prin apariia autoanticorpilor mpotriva factorului VIII al coagulrii
Apare cel mai frecvent in cadrul :
sarcinii, postpartum
poliartrita reumatoida, LES
malignitati (adenocarcinom de prostata, pulmonar, leucemie cronica)
postmedicamentos (penicilina, sulfonamide, fenitoin)
in 50% din cazuri nu s-a asociat nicio cauza
Clinic: hematoame, echimoze extinse, sangerari severe la nivelul mucoaselor(epistaxis, hematurie HDS),
hemartrozele sunt foarte rare
Primele manifestari apar deobicei dupa o interventie chirurgicala si pot fi amenintatoare de viata
Paraclinic: aPTT prelungit, cu PT normal, evaluare aPTT in amestec 1:1 plasma pacient cu plasma control ( lipsa
corectiei sugereaza prezenta inhibitorilor), determinarea inhibitorilor de fVIII
Tratament:
- Controlul sangerarilor: desmopresina, concentrate de factor VIII, concentrat de complex de protrombina
activat, factor VIIa recombinat
- Eliminarea inhibitorului: glucocorticoizi, glucocorticoizi cu ciclofosfamida, glucocorticoizi cu rituximab
- Exista remisii spontane 20-30%, dar si recaderi 20%
Complicatii
- Atropatia hemofilica: boala articulara persistenta cauzata de hemartroze multiple la nivelul unei articulatii
50% din pacientii cu hemofilie severa, si 50% din cei cu hemartroza
Genunchi, cot, glezna
Boala se instaleaza progresiv, formele avansate se intalnesc in adolescenta
Episoade repetate de hemartroza sinovita cronica cu pierderea cartilajului articular, formare de chiste,
eroziuni si pensarea spatiului articular, fibroza articulara cu contracturi durere si limitarea mobilitatii
Hemartroza Sinovita Artropatie Hemofilica
- Sangerarea masiva cu anemie acuta
- Leziuni nervoase periferice prin compresiuni datorate hematoamelor extensive
- Ischemie periferica
- Fracturi pe os patologic
- Pseudochiste in fascia musculara, muschi si periost
- Complicatii neurologice: paralizie cerebrala spastica, cecitate, surditate, retard psihomotor
Complicatii ale tratamentului
Infectii prin produse derivate de sange
- Infectiicu virusul HIV, hep A, B, C, D- risc foarte mic de transmitere
- Parvovirus B19
Aparitia anticorpilor inhibitori anti fVIII/fIX
- 25% din pacientii cu forme severe
- complica manifestarile hemoragice, raspunsul la tratament este mai scazut
- mai frecventi la cei cu deletii mari si mutatii nonsens
- tratamentul sangerarilor: concentrat de complex de protrombina activat, factor VIIa recombinat, plasmafereza
- inducerea tolerantei imune prin tratamente sistematice cu factor VIII/IX cu asociere de tratament imunosupresiv
TRATAMENT
Obiective:
- Prelungirea vietii
- Minimalizarea dizabilitatilor
Contraindicat:
- Injectii intramusculare
- Medicamente cu actiune antiagreganta si anticoagulanta.
I. TRATAMENT SUBSTITUTIV
1.Produse de sange uman
- plasma proaspata congelata 1U/ml
- plasma liofilizata 2U/ml
- crioprecipitat 3-4U FVIII/ ml , fl=150ml=500U FVIII
- concentrat de FVIII 25-50U/ml
2. F VIII recombinant 200U/ml
- U FVIII= % FVIII dorit in plasma x G ( kg) x 0,5
- 1U FVIII/kgc adm iv cresterea conc FVIII circulant cu 2%, dozele se repeta la 12 ore
- Timp injumatatire FVIII= 8- 12 ore
Tratamentul hemofiliei A
Nivel de 30-40%, de obicei raspunde la o singura doza daca este
tratata precoce
Nivel 50%
Nivel 100%
Nivel 80-100%, apoi 30% urmatoarele zile
Nivel 60-80% , 30-50% pana la vindecare de obicei 10-14 zile
Nivel peste 1%
Tratament hemartroza
Tratament precoce inca de la domiciliu
Factor VIII/IX pentru a atinge nivelul de 40-50%
Prednison 3-5 zile 60-80mg/zi 3 zile apoi 40mg/zi 2 zile
Punctie aspirativa
Repaus si imobilizare a articulatiei apoi recuperare rapida
Terapie profilactica cu factor de coagulare x 3-4 /z sapt, saptamani-luni
II. TRATAMENT ADJUVANT
1. Acetat de desmopresina D= 0,3- 0,4g/ kgc, iv/sc. Se poate adm intranazal- spray- 1 puff( 150 g) < 50kg, 2
puffuri ( 300 g) >50kg
- 2-6 x FVIII fractiunea C, eliberare din depozitele endoteliale, activatorul tisular al plasminogenului
- Efectul se obtine la 30 minute de la administrare
- Utilizat in formele usoare de hemofilie.
2. Ac. Epsilon aminocaproic, D= 100- 400mg/kgc/zi po
3. Ac. Tranexamic, D= 50- 75 mg/kgc/ zi, po
- inhiba fibrinoliza prin inhibarea activatorului plasminogenului in dopul de fibrinastabilizarea trombului in
zone cu fibrinoliza crescuta precum cavitate bucala, adjuvant in tratamentul epistaxisului si a menoragiilor
5. Antialgice: acetaminofen, evitate aspirina si AINS , papaverina, novocaina, morfina.
6. Tratament fizioterapic, ortopedic.
III. TERAPIA GENICA
Are potentialul de-a vindeca hemofilia, insa conversia unei forme severe de boala intr-una usoara reprezinta un
succes.
In vivo- Consta in introducerea in organismul pacientului hemofilic a FVIII folosindu-se un vector viral/ nonviral
Ex vivo- celule ale pacientului sunt recoltate, modificate genetic pentru a secreta FVIII si apoi reimplantate acestuia.
EVOLUTIE:
- Boala evolueaza in pusee, frecventa lor fiind legata de concentratia de FVIII si scazand pe masura inaintarii in
varsta.
- Mortalitate= 3%, prin: hemoragie intracraniana, interna, soc hemoragic, septicemie, hemoragie postoperatorie
PROGNOSTIC:
- functional- sever- boala invalidanta.
PROFILAXIE: - sfat genetic
Continua: copil 1-2 ani, copil cu sinovita cronica
Discontinua: efort fizic mare, stress psihic, interventii sangerande, terapie de recuperare fizica.
Poate fi utilizat apoi in formele 1 si 2 pentru sangerari minore si profilaxia interventiilor 30 U/dl
Concentrat de fVW sangerari importante si interventii majore
Acid aminocaproic si acid tranexamic- agenti antifibrinolitici ( stomatologie, menoragii)
PROGNOSTIC
In functie de forma de boala- tip 2 si 3 pot avea sangerari masive
- tip 3- artropatie hemofilica
In majoritatea cazurilor este o boala usoara, cu prognostic bun si tratament eficient, sangerarile masive apar
dupa traumatisme importante sau interventii chirugicale majore