Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
Sursele de obinere
1. Digitalis purpureea - digitoxina
2. Digitalis lanata - a) digoxina, lanatozida C i deslanozida
- b) -metildigoxina derivat semisintetic
3. Strophantus gratus - ouabaina sau strofantina G
Strophantus kombe - strofantina K
4. Convallaria maialis - convalatoxina
(mrgreelul)
Proprietile farmacodinamice a GC
Efectele digitalicelor
I. Efectul inotrop pozitiv se manifest la nivelul ntregului miocard contractil,
fiind evident ndeosebi pentru ventricolul stng. Se produce mrirea forei i
vitezei de contracii dp/dt, Vmax. Consecutiv se scurteaz durata contraciei
izovolumetrice i a ejeciei ventriculare, crete timpul de umplere diastolic,
inima se golete mai bine, presiunea i volumul telediastolice diminueaz.
Acestea din urm de rnd cu creterea tonusului miocardului duc la micorarea
diametrilor inimii i necesitii n oxigen.
Aciunea inotrop + este proporional cu doza. Beneficiul hemodinamic este
evident n insuficiena cardiac. Stimularea miocardic este condiionat de existena
unei rezerve contractile, ceea ce explic eficacitatea slab, cnd buna parte din fibrele
miocardice sunt alterate prin ischemie (n prezena bolii coronariene) sau n faza
final a insuficienei cardiace.
n unele cazuri efectul inotrop + poate fi contraindicat pentru utilizarea GC:
1) Stenoza subaortal
2) Stenoza mitral izolat cu ritm sinusal
Alte efecte:
1. Aciune bifazic asupra tonusului arteriilor: constricie (de durat scurt) i
dilataie.
2. Venodilataie
Efectele vasculare sunt cauzate de aciunea vasoconstrictoare direct i prin
influena asupra parametrilor hemodinamicii centrale.
3. Aciune inhibitoare asupra SNC
Tab.
Aciunea GC asupra cordului i hemodinamicii cnd inima este normal i n
insuficiena cardiac
5. Scderea e) nlturarea
tonusului tahicardiei
simpatic
f) scderea volemiei
Epurarea
Se face prin metabolizare i eliminare.
Metabolizarea se petrece n ficat:
a) desfacerea succesiv a componentei glucidice pn la eliberarea geninei
steroidice;
b) formarea de metabolii dehidro-redui ce nu sunt activi.
Genina steroidic apoi se supune epimerizrii (grupa oxidril de legtur)
urmat de sulfo- i glucuronoconjugare. Epimeri i conjugai sunt practic inactivi.
Produii hidrolizai sub form de bis- sau monodigitoxo fragmente posed
efecte ce i apropie de substana iniial, ns aportul lor n activitatea digoxinei nu
sunt cunoscute la om.
GC lipofile ca digitoxina majoritatea se metabolizeaz n metabolii polari. O
mic parte (7-10%) se transform n digoxin prin hidroxilare la carbonul 12 al
agliconului sterolic.
Digoxina mai puin solubil n lipide este metabolizat n proporie mic 25-
30%.
Strofantina G, molecul polar, nu este metabolizat, iar strofantina K mai
puin polar ca G este metabolizat n parte.
Eliminarea renal este principalul mijloc de epurare pentru molecule puin
liposolubile. Ea are loc prin filtrate glomerular i secreie tubular.
Digitoxina se elimin sub form neschimbat prin urin aproximativ 32%;
digoxina 72% - dup administrarea i/v i 54% - per os.
Clearanceul sistemic al digoxinei = 4,5 l/or; Cl renal-3,5 l/or (70% din cel
total); la digitoxin Cls = 0,2 l/or.
Clearanceul nerenal include: metabolizarea, secreia biliar i, posibil, secreia
intestinal, i excreia prin scaun.
Epurarea GC se face lent sau relativ lent. Ea decurge dup o cinetic de ordinul
I, cantitatea epurat fiind proporional cu cantitatea total din organism. Proporia
epurat n 24 ore este mic pentu cele liposolubile i mai mare pentru cele mai polare.
Respectiv i T0,5 se comport la fel.
Dac digitalicele se administreaz repetat, la intervale mai mici dect cele, care
corespund epurrii totale (aa cum se procedeaz obinuit) se produce o acumulare
exponenial pn la realizarea unei concentraii constante, n platou, cnd doza
administrat reprezint cantitatea absolut epurat n intervalul dintre doze.
Cantitatea total de digitalic n organism, dup realizarea platoului este de 1,44 ori
mai mare dect doza total administrat ntr-o perioad corespunztoare T0,5. Timpul
n care se realizeaz platoul corespunde la aproximativ de 4 ori T0,5.
Coeficientul de eliminare cantitatea de preparat ce se elimin timp 24 ore n
%.
Indicaiile GC
1. Insuficiena cardiac congestiv cronic cu fibrilaie atrial (sunt manifestate
efectele inotrop +, cronotrop - i dromotrop ).
2. Insuficiena cardiac cronic cu ritm sinusal stadiile III i IV (relativ un efect
minor n st. II).
3. Fibrilaia i fluterul atrial.
4. Tahicardie paroxistic atrial sau joncional ce nu rspunde la sedative i alte
manevre de stimulare vagal.
5. Insuficiena cardiac acut cu ritm sinusal. Eficacitatea nu a fost riguros dovedit.
6. Insuficiena cardiac la persoanele cu boala coronarian. Se indic practic numai
n cazurile de infarct acut de miocard cu fibrilaie atrial sau tahiaritmie supra-
ventricular, ca i n cazurile cnd insuficiena cardiac este sever cu ventricolul
stng mult dilatat.
Precauii
1. Insuficiena cardiac asociat cu tromboza coronarian.
2. Insuficiena cardiac asociat cu angina pectoral sau insuficiena
cardiopulmonar.
3. Hipokaliemie sau hipercalciemie.
4. Insuficiena hepatic.
5. La vrstnici.
6. Stenoza mitral izolat.
7. Insuficiena valvulelor aortale.
Contraindicaii
1. Bradicardie cu bloc AV parial.
2. Pericardit constrictiv sau difuz.
3. Miocardit acut.
4. Cardiopatie hipertrofic.
5. Tahicardie ventricular.
6. Amioloidoza cordului (boala beri-beri).
Tactica administrrii GC
Aministrarea GC se face per os sau i/v n dependen de preparat i situaia
clinic. I/m nu se recurge, deoarece provoac o iritaie puternic i poate fi cauz de
necroz local (cu creterea fosfokinazei plasmatice).
Aministrarea GC impune pruden deoarece dozele terapeutice sunt aproape de
cele toxice. Valoarea indicelui terapeutic este de 2-3. Curba relaiilor doza-efect
terapeutic i doza-efect toxic arat c DE50 = DT10 i Dt99 = DT50.
Schemele de tratament n insuficiena cardiac prevd obinuit folosirea unei
doze de atac, sau de saturaie (digitalizarea iniial) ce realizeaz saturaia
organismului - cu substane active, apoi se continu cu doze mici de ntreinere. -
doze care nlocuiesc cantitile de substane active biotransformate i eliminate,
meninnd concentraiile din organism la valori eficiente terapeutic.
Dozele recomandate sunt nite cifre medii, care pot varia de la 50 200% de
la caz la caz. Corelaia dintre doz de atac i cea de ntreinere:
Di
Da = 1,44 T0,5 ,
T
unde Di doza de ntreinere, T intervalul ntre doze, T 0,5 timpul de
njumtire.
Scheme de digitalizare
Medie. - 0,25 mg 2 ori/zi la 12 ore timp de 2 zile sau 0,1-0,15
Strofantina G mg la 0,5-2 ore nu mai mult de 1mg/24 ore, doza de
(dup Vidal) intreinere 0,25 mg/zi
Digoxina
n edemul pulmonar acut i/v lent 0,5-0,75 mg repetnd eventual cte 0,25-
0,125 mg la fiecare 4-12 ore dup necesitate. Rapid 0,5 mg 3 ori/zi la 8 ore.
Digitalizarea medie
Dup V.Stroescu i/v 0,5-1 mg/zi 2-3 zile, apoi doza de ntreinere
Dup V.Kukes i/v I, II zi 0,5+0,25 mg i 0,5 mg a III zi; intern I i II zi 1,25
mg, III zi-1mg
Dup Vidal I zi 1,5 mg; II zi 0,9 mg; III-V zi 0,75 mg.
Digoxina
Lent : per os. I-V zi 0,75 mg/zi;
VI-VII zi 0,5 mg/zi;
Digitoxina
Digitalizarea medie.
V.Kukes: per os 0,8 mg I zi
- 0,6 mg II zi
- 0,5 mg III zi
V.Stroescu: per os 0,3 mg/zi n 3 prize 3-4 zile apoi cte 0,1 mg/zi
Digitalizarea lent (V.Kukes): I zi-0,5 mg; II-III zi-0,4 mg; IV-V zi- 0,3 mg, VI-VII
zi 0,2 mg.
Oprirea tratamentului cu digitalice duce la diminuarea exponenial a cantitii
de glicozid n organism, care se apropie tangenial de valoare O. Decompensarea
hemodinamic poate aprea atunci cnd aceasta cantitate ajunge aproximativ la 25%
din valoarea corespunztoare compensrii.
n condiiile administrrii repetate de doze egale n fiecare zi concentraia
plasmatic constant se realizeaz dup acumularea n organism a unei cantiti
absolute de glicozid corespunztoare la 4 doze (considernd proporia de epurare
25% zilnic). Timpul necesar obinerii concentraiei constante este aproximativ 6 zile
(platoul se atinge n 4 timpuri de njumtire 4 1,5 zile = 6 zile). Fenomenele de
decompensare apar dup 5 zile de la suspendarea digoxinei la bolnavii deplin
digitalizai.
Rezistena la GC
absolut: se manifest la GC i alte cardiotonice
15% cazuri
relativ: poate fi la unele grupe de GC
Tratament: a) Oxigenobaroterapia care crete tonusul simpatoadrenalic
b) Vasodilatatoarele + diureticele
c) Cardiotonicele nesteroidiene
Se manifest la 20-35%
Cauzele:
1) tratament nesupraveghiat;
2) ingestia de doze mari care favorizeaz cumularea;
3) asocierea cu medicamente, care accentueaz efectele cardiace ale digitalicelor
(simpatomimetice, calciu);
4) stri de hipokaliemie;
5) consecina unei diete bogate n hidrocarbonate, a administrrii i/v frecvente de
glucoz;
6) tratamentul prelungit cu saluretice i glucocorticoizi;
7) hipomagneziemie;
8) existena unor anumite suferine (insuficien cardiac grav, insuficien
hepatic, renal, cardiopatii senile etc.).
Clinica intoxicaiei
Tulburri cardio-vasculare: extrasistole atriale sau ventriculare (caracteristic
bigeminate), bradicardie pn la bloc complet atrio-ventricular, fibrilaie ventricular,
agravarea insuficienei cardiace, tahiaritmii, micorarea contracilitii, micorarea
fluxului coronarian.
Tulburri neurologice: astenie, somnolen, cefalee, confuzie, halucinaii,
excitaii, depresii, afazie etc.
Tulburri oftalmice: margini albe, alterarea percepiei culorilor cromatice
(obiectele se vd n culoare galben sau verde).
Tulburri digestive: hiporexie sau anorexie, greuri, vrsturi, hipersalivaie,
diaree, discomfort i dureri n abdomen.
Simptome mai rare: reacii alergice, trombocitopenie, dereglarea hemopoezei,
ginecomastie.
Simptome precoce: hiporexie, bradcardie < 50-60 bti/min.
Tratamentul intoxicaiei
1.
Remedii ce inhib absorbia glicozidelor cardiotonice din tractul gastrointestinal
(dac substana a fost administrat per os sau manifest circulaie enterohepatic).
- crbunele medical, tanina, colesteramina, ulei de vaselin.
2.
Remedii ce leag GC circulani
- Unitiolul (conine SH grupe, care reactiveaz Na+, K+, ATP-aza, fixnd GC)
- anticorpi specifici antidigoxin.
3.
Antagoniti competitivi cu GC pentru receptori
- anticorpi specifici antidigoxin.
4.
Preparatele , ce fixeaz Ca++
- EDTA
- citratul de sodiu.
5.
Preparatele ce contribuie la lichidarea hipokaliemiei i hipokaligistiei: clorur sau
orotatul de potasiu, panangina, asparcamul.
6.
Remedii ce sisteaz simptomele intoxicaiei, n primul rnd al aritmiilor:
a)
antiaritmice: difenina, lidocaina, anaprilina, verapamilul, atropina;
b)
preparatele de K+ asociate cu glucoz + insulina + Mg++
Dobutamina (Dobutrex)
- derivat de dopamin
1) Este un stimulant 1-receptorilor, relativ selectiv.
2) Adugtor stimuleaz 1-receptorii la nivelul miocardului. Aceasta explic efectul
inotrop + (prin 1 + 1 receptorii) i apariia tahicardiei slabe (numai 1 receptorii).
3) n concentraie 2,5-10 mg/kg/min n condiiile circulaiei normale
a) stimuleaz contracia cardiac, tahicardie moderat;
b) crete conducerea atrio-ventricular;
c) ridic uor presiunea arterial.
n insuficiena cardiac
a) crete marcat debitul cardiac;
b) micoreaz presiunea de umplere a ventricolului stng;
c) tahicardie slab (chiar la dozele mari);
d) scderea rezistenei periferice;
e) scderea rezistenei arteriale pulmonare i a presiunii n capilarele pulmonare.
4) Indicii hemodinamici, alterai prin insuficiena ventricolului stng, se amelioreaz.
Tonusul simpatic, crescut compensator n insuficiena cardiac, diminueaz.
5) Diureza este crescut ca rezultat a creterii debitului cardiac i consecutiv a
fluxului renal.
6) Crete fluxul coronarian, secundar mririi debitului cardiac i micorrii presiunii
de umplere a VS. Consumul de oxigen al miocardului este crescut n msur mai
mic. n infarct medicamentul produce o ameliorare a raportului ntre aportul i
consumul de oxigen la nivelul inimii.
7) Are o molecul labil. Este ineficace pe cale oral, deoarece este inactivat n
tubul digestiv i la primul pasaj hepatic.
8) La injectarea i/v este repede metabolizat sub influena COMT. T0,5 = 2,4 min.
9) Indicaii:
a) insuficiena cardiac acut: - infarct acut de miocard;
- oc cardiogen;
- intervenii chirurgicale asupra cordului.
b) insuficiena cardiac cronic decompensat n acutizare;
c) insuficiena cardiac acut de genez necardiac (insuficiena perfuziei cu
snge dup traume, intervenie chirurgical, sepsis, hipovolemie, cnd PA
medie > 70 mmHg).
10) Se ntroduce i/v perfuzie continu, dozele obinuite fiind de 5-20 mkg/kg/min.
Perfuzia se ncepe cu o doz mic 2 mkg/kg/min, care crete progresiv sub
monitorizare.
Amrinona (Inocor)
1) Compus dipiridinic, inhibitor al FDE.
2) Posed proprieti inotrop + i vasodilatatoare.
3) Efectul inotrop+ n insuficiena cardiac crete debitul cardiac, micoreaz
presiunea de umplere a VS att prin creterea contraciei, ct i vasodilataie.
4) Scade presiunea pulmonar capilar, rezistena vascular sistemic, presiunea
diastolic i presiunea arterial medie.
5) La bolnavii digitalizai aciunea inotrop + a amrinonei este aditiv; beneficiile
hemodinamice i simptomatice pot fi evidente n cazuri de insuficien cardiac
care nu rspunde satisfctor la diuretice i glicozide cardiace.
6) Consumul de oxigen cnd inim este normal. La bolnavii cu infarct i la
anginoi, fr insuficien cardiac, ischemia poate fi favorizat. Fenomenul nu
este relevat clinic la pacienii cu insuficien cardiac, chiar se poate produce
ameliorarea funciei VS.
7) Amrinoma chiar la doze mici poate produce vasodiltaie arterial cu diminuarea
rezistenei periferice sistemice, respectiv se micoreaz postsarcina i n msur
mai mic venodilataia cu scderea presarcinii. Crete deasemenea fluxul renal i
filtraia glomerular.
8) La administrarea i/v Vd = 1,2 l/kg. T0,5 de distribuie 4,6 min; T0,5 4,4 ore la
acetilatori leni i 2 ore la rapizi. T 0,5 n insuficiena cardiac 10-12 ore, crete
deasemenea n insuficiena renal i hepatic. 10-40% se elimin renal
neschimbat.
9) Indicaiile amrinonei
a) limitat n insuficiena cardiac acut. Este de ales n cazurile, cnd nu-i
rspuns suficient.
b) n insuficiena cardiac cronic administrarea per os determin beneficii
hemodinamice persistente, ns reaciile adverse sunt importante, ceea ce a
fcut ca aceast indicaie s nu fie autorizat.
10) Se administreaz i/v deobicei timp de 48 ore, ns poate varia. Doza iniial n
bolus 0,75 mg/kg timp de 2-3 min, repetnd eventualul nc odat dup 30 min.
ntreinerea se face prin perfuzie 5-10 mkg/kg/min. Nu se vor depi 10 mg/kg n
24 ore. Se poate ncepe direct i cu perfuzie i/v 30 mkg/kg n primele 2-3 ore, apoi
ajustnd doza n funcie de rspuns.
11) Se suport bine la cure scurte i/v
Sunt posibile: a) aritmii supraventriculare i ventriculare
b) hipokaliemie
c) hipotensiune arterial (1,3%)
d) trombocitopenie(2,4%)
e) grea, vom, dureri abdominale, anorexie
f) rareori febr, dureri toracice, creterea enzimelor serice,
afeciuni toxice a ficatului.
g) au fost semnalate: pericardita, ascita, pleurita, vasculita,
infiltraii pulmonare, miozita, icter.
12) Contraindicaii:
- cardiomiopatii
- valvulopatii obstrictive (stenoz pulmonar sau aortic)
- anevrism ventricular
- hipovolemia necompensat
- hipotensiunea arterial marcat
- sarcina i alaptarea (relative)
- infarct acut de miocard ! (nu este recomandat).
Milrinoma (Corotrope)