Universitatea Tehnic ,,Gheorghe Asachi din Iai

Facultatea de Inginerie Chimic i protecia Mediului

Domeniul: Ingineria Chimic
Specializarea: Produse farmaceutice i cosmetice

SUBSTANE CU ACIUNE MEDICAMENTOAS

ACIDUL ACETILSALICILIC

ndrumtor tiinific: BOUARIU Sofronia Masterand: GABR Ana Maria

An: I Master

IAI 2016
CUPRINS
CAPITOLUL 1. PREZENTAREA PRODUSULUI..................................................................... 3

1.1.Prezetarea general a produsului ......................................................................................... 3

1.2. Proprieti fizice ................................................................................................................. 6

1.3. Proprieti chimice ............................................................................................................. 7

1.4. Proprietati farmacologice a substanei active ...................................................................... 8

CAPITOLUL 2. POSIBILITI DE OBINERE A PRODUSULUI ...................................... 11

2.1. Variante tehnologice de obinere...................................................................................... 11

2.2. Alegerea variantei optime ................................................................................................ 14

2.3. Consideraii teoretice asupra proceselor implicate i mecanismul de reacie .................. 14

2.4. Descrierea procesului tehnologic adoptat ........................................................................ 18

2.4.1. Elaborarea schemei tehnologice ............................................................................... 20

2.4.2. Elaborarea schemei bloc ............................................................................................ 21

BIBLIOGAFIE ........................................................................................................................... 22

2
 CAPITOLUL 1. PREZENTAREA PRODUSULUI

Aspirina, considerat de muli specialiti "medicamentul-minune" a fost primul

medicament descoperit din clasa antiinflamatoarelor nesteroidiene, n prezent fiind unul dintre
cele mai utilizate medicamente pe plan mondial, cu un consum anual estimat de aproximativ
40.000 de tone. Dei cunoscut sub forma actual (tablete) de aproximativ 100 de ani, ingredientul
activ al apirinei este utilizat pentru tratarea durerii de mai bine de 3000 de ani. Aspirina ajut la
prevenirea producerii de prostaglandine, substane chimice produse de organism care regleaz
durerea i inflamaia.

1.1.Prezetarea general a produsului

Istoric.
Hipocrate, medicul grec dup care s-a numit jurmntul lui Hipocrate, a scris
n secolul al V-lea .Hr. despre o pudr amar extras din scoara de salcie care avea puterea de
a uura durerile i de a reduce febra. Acest remediu este menionat n texte antice
din Sumer, Egipt i Asiria. De asemenea, amerindienii foloseau scoara de salcie pentru a uura
durerile de cap, febra, durerile de muchi i reumatismul. Preotul Edmund Stone, din Chipping
Norton, Anglia, a notat n 1763 c scoara salciei este un remediu eficace mpotriva febrei.
Extractul activ al scoarei, numit salicin, dup numele latin pentru salcia alb ( Salix
alba ), a fost izolat n forma sa cristalin n 1828, de ctre farmacistul francez Henri Leroux i
chimistul italian Raffaele Piria, care au reuit s separe acest acid n forma sa pur. Salicina este
foarte acid cnd este ntr-o soluie apoas saturat, avnd un nivel pH de 2,4, de aici numele de
acid salicilic.
n 1839 s-a observat c acidul salicilic cauza probleme digestive, cum ar fi, de
exemplu, iritarea stomacului sau diaree. n 1897, un cercettor de la compania Friedrich Bayer,
din Germania, a nlocuit una dintre grupele funcionale hidroxil din acidul salicilic, cu o grup
acetil, care reducea semnificativ efectele negative. Acesta a fost primul medicament de sintez
i nceputul industriei farmaceutice.

3
 Cine a descoperit acidul acetilsalicilic este o problem destul de controversat.
Oficial, inventatorul aspirinei a fost Felix Hoffmann. Pe de alt parte, Arthur Eichengrn a spus
n 1949 c el a plnuit i dirijat sinteza aspirinei, pe cnd rolul lui Hoffmann a fost doar sinteza
iniial a medicamentului, folosind procesul lui Eichengrn. Versiunea lui Eichengrn a fost
ignorat de istorici i chimiti pn n 1999, cnd Walter Sneader de la Departamentul de tiine
Farmaceutice de la Universitatea din Strathclyde (Glasgow, Regatul Unit) a reexaminat cazul i
a ajuns la concluzia c Eichengrn a avut dreptate i c ntr-adevr el este cel care ar trebui
recunoscut pentru invenia aspirinei. Compania Bayer nu recunoate aceast variant nici pn
n ziua de astzi.
Clasa de medicamente
Medicamentele simptomatice acioneaz asupra efectelor produse de diverse cauze
care, genereaz abateri de la funcionarea normal a organismului, favoriznd astfel meninerea
acestuia la parametrii normali.
Medicamentele sistemului nervos central.
Aceste medicamente sunt substane organice natural sau de sintez, care influeneaz
activitatea sistemului nervos central, prin scderea sau stimularea funciilor acestuia. Din grupa
medicamentelor sistemului nervos central fac parte:
medicamente anestezice generale sau narcotice;
medicamente hipnotice i sedative;
medicamente anticonvulsivante sau antiepileptice;
medicamente psihotrope sau psihofarmacologice;
medicamente analgezice i antitermice;
medicamente anestezice locale.
n continuare se va descrie categoria medicamentelor analgezice i antitermince:
Analgezicele sunt substane organice naturale sau de sintez care acioneaz asupra
sistemului nervos central producnd suprimarea durerii. Substanele care produc suprimarea
durerii i reducerea temperaturii corpului poart denumirea de analgezice antitermice sau
antipiretice.
Temperatura corpului este reglat de centrul termic prin intermediul sistemului
complex de reflexe neuro-circulatorii. Medicamentele antipiretice acioneaz asupra acestui
sistem, producnd o mrire a fluxului sangvin periferic si odat cu aceasta o intensificare a
pierderii de cldur prin transpiraie.
Aceste medicamente nu acioneaz asupra cauzei care produce durerea sau starea
febril, dar reducnd temperatura favorizeaz vindecarea.

4
 Cele mai utilizate produse cu aciune analgezic i antitermic aparin urmtoarelor
clase chimice:
derivai de izopirazolon;
derivai de butazolidin 3,5 dion;
derivai de acid salicilic;
derivai de p amino fenol;
derivai de indol.
Derivai ai acidului salicilic
Descoperirea aciunii antireumatice a acidului salicilic de ctre Stricker n 1876 a
avut drept consecin o larg utilizare a acestui compus. De astfel, din producia mondial de
acid salicilic 65% este utilizat pentru fabricarea aspirinei, 25% pentru obinerea salicicailor
utilizai ca i medicamente i numai 10% n alte scopuri. Acidul salicilic se obine prin
carboxilarea fenoxidului de sodiu la 125 - 130C.

Figur 1.Figur 1. Reacia de obinere a acidului salicilic prin carboxilarea fenoxidului de sodiu.

Acidul salicilic se prezint sub form de cristale cu punct de topire ntre 157 159C,
solubil n ap fierbinte, alcool, eter, glicerin, parial solubil n benzen i cloroform la rece,
solubil la cald, insolubil n ap rece.
Acidul salicilic este un inhibitor al sintezei acidului pantotenic necesar vieii
microorganismelor, manifestndu-i n acest fel aciunea antiseptic. Pe aceast nsuire este
bazat utilizarea lui n conservarea diferitelor substane organice. Derivaii funcionali ai acidului
salicilic au importante proprietii antiinflamatoare i analgezico antitermice i se obin fie prin
reacia gruprii carboxilice, fie prin reacia gruprii fenolice.
Derivaii acidului salicilic utilizai n practica mondial pot fi clasificai n trei grupe:
derivai alchilici ai grupei carboxilice;
derivai acilai ai grupei fenolitice;
derivai substituii ai n nucleul aromat.
Dintre aceti derivai cel mai important face parte din categoria derivailor acilai si
poart denumirea de acid acetilsalicilic sau aspirina.
Aspirina, cunoscut sub foarte multe denumiri, a fost sintetizat n 1898 (fiind
primul medicament de sintez) i introdus n terapeutic n 1899. Aspirina este un derivat al

5
acidului salicilic si face parte din clasa medimentelor antireumatice, analgezice i antitermice.
Aspirina este astzi cel mai utilizat medicament de sintez, att ca produs de automedicaie ct
i la obinerea unor preparate n amestec cu fenacetina, cu adaos de cofein, codeine etc.
Astzi aspirina este utilizat i n tratarea anumitor afeciuni cardiovasculare i
circulatorii. Cu toate acestea ea rmne un valoros medicament antiinflamator, analgezic,
antitermic i antireumatic.

Denumire
Numele de Aspirin reprezint denumirea sub care compania Bayer din Germania a
produs pentru prima dat acest medicament. Astzi, termenul este folosit n mod curent pentru
desemnarea acestui medicament, incluznd chiar variantele care nu sunt produse de Bayer. Exist
ns ri n care cuvntul Aspirin se refer numai la versiunea produs de Bayer - orice alt
versiune a medicamentului purtnd numele de "acid acetilsalicilic".
Structur
Acidul acetilsalicilic are urmtoarea structur:

Figur 2.Figur 2. Structura acidului acetilsalicilic.

1.2. Proprieti fizice

Acidul acetilsalicilic se prezint sub form de cristale aciculare, albe, fr miros, sau
poate avea un miros slab de acid acetic, greu solubile n ap, solubile n 5 pri alcool, 20 pri
eter i 17 pri cloroform.

6
 1.3. Proprieti chimice

Acidul salicilic are formula C6H4(OH)COOH, unde grupa hidroxil -OH este
substituit n poziia orto pe nucleul aromatic fa de grupa carboxil -COOH. Astfel, mai poate
fi denumit i acid 2-hidroxibenzoic. Masa molara: 180.157 g/mol. Este greu solubil n ap (2 g/L
la 20 C). Aspirina (acidul acetilsalicilic) poate fi preparat prin reacia de acilare a
grupei fenolice a acidului salicilic cu radicali acetil (care se face cu anhidrid acetic sau clorur
de acetil) sau prin reacia Kolbe-Schmitt.
Metoda de obinere a substantei active n laborator
Procedeul de obinere a aspirinei n laborator, utilizeaz ca materie prim acidul
salicilic, dar dac aceast substan nu este disponibil, se va obine din acid antranilic.
Reactivi necesari:
- 2 g acid salicilic
- 3 g anhidrid acetic
- 1-2 picturi acid sulfuric concentrat
- acid acetic i ap in volume egale; sau 6 ml alcool pt recristalizare
- benzen sau eter de petrol pentru recristalizare.
Mod de lucru :
ntr-un balon conic de 100 ml cu gt nalt i perfect uscat se introduc 2 g de acid
salicilic i 3 g de anhidrid acetic. Peste acest amestec se introduc 1-2 picturi de acid
sulfuric concentrat. Se rotete balonul astfel nct s se asigure un amestec ct mai bun.
Balonul cu amestecul de reacie se nclzete pe o baie de ap la 50-60C, timp
de 15 minute, amestecnd cu un termometru baghet. Apoi se rcete sub continu
amestecare.
Se adaug 30 ml ap, se scutur bine i se filtreaz pe o plnie Bchner la vid.
Recristalizarea produsului se poate face pe dou ci :
a. dintr-un amestec de volume egale de acid acetic i ap;
b. dintr-o soluie apoas astfel : produsul se dizolv in 6 ml de alcool cald, iar soluia obinut
se toarn in 15 ml ap. Dac rmn cristale nedizolvate, soluia se inclzete pn cnd devine
limpede. Se poate filtra cald, printr-un filtru cre, dac conine suspensii mecanice.Soluia
obinut se rcete ncet, cnd se separ aspirina sub form de ace.
Se las s cristalizeze cel puin 1 / 2 ore. Produsul uscat poate fi recristalizat i
din benzen sau eter de petrol (p.f. 40-60).

7
 Metode de analiza a substantei active
-1,5g acid acetilsalicilic se agit cu 30 ml ap timp de 5 min i se filtreaz; soluia filtrat se
completeaz la 30 ml prin splarea filtrului cu ap proaspat fiart i racit.
Identificare:
- 0, 5 g acid acetilsalicilic se dizolv n 5 ml hidroxid de sodiu 100 g/l , se nclzete la fierbere
timp de 3 minute i dup rcire se aciduleaz cu acid sulfuric 200 g/l; se formeaz un precipitat
alb, cristalin i se percepe miros de acid acetic;
- precipitatul obinut, separat i spalat, se dizolv prin ncalzire la aproximativ 50 grade
n 2 ml ap i se adaug 0,05 ml clorura de fier (III) 30 g/l; apare o coloraie albastru-violeta.
Punct de topire:
- 134-138 grade Celsius (cu descompunere; baia ncalzit n prealabil la 125 grade Celsius);

1.4. Proprietati farmacologice a substanei active

Farmacocinetica
Absorbie per os relativ bun, majoritar la nivelul stomacului i duodenului
superior.
Un prim pasaj intestinal i hepatic redus, cu o disponibilitate peste medie (cca. 68%)
Biodisponibilitatea per os este n funcie de forma fizic i farmaceutic:
Forme polimorfe: forma I (cristalizat n etanol) realizeaz concentraii plasmatice duble fa
de forma II (cristalizat din n-hexan);
Comprimatele efervescente dau concentraie plasmatic dubl fa de comprimatele
obinuite;
Formele enterosolubile realizeaz o absorbie ntrziat, concentraie plasmatic mai sczut
i concentraie plasmatic maxim de aproximativ 6 ore (fa de cea de o or n cazul formelor
obinuite gastrosolubile);
Alimentele ntrzie absorbia gastrointestinal.
Biotransformarea prin hidroliza funciei ester, la acid acetic i acid salicilic, este
catalizat de ctre esterazele intestinale, hepatice i sanguine. n timpul primului pasaj intestinal
i hepatic, acidul acetilsalicilic este hidrolizat mai putin. n snge este repede hidrolizat. T al
acidului acetilsalicilic la salicilat este foarte scurt (T 1/1 aproximativ 15 min).
Salicilatul este n continuare biotransformat n ficat, pe trei ci:
Prioritar, prin glicinoconjugare, la acid salicikuric;
Glucuronoconjugare la fenolglucuronid i acilglucuronid;
n mic msur, hidroxilarea la acid gentizic (acid 2,5 dihidroxibenzoic), metabolitul activ.

8
 T al salicilatului este relativ scurt (T1/2= 2-4 ore), la doze de acid acetilsalicilic
mici i medii.
Cinetica de biotransformare a salicilatului este de ordinal 2, de tip Michaelis-
Menten, realizndu-se cinetica de saturare a sistemelor enzimatice, chiar la dozele medii,
analgezicele antipireticele, de acid acetilsalicilic. Aceasta deoarece glicinoconjugatele i
fenolglucuronoconjugazele au capacitate enzimatic limitat.
Capacitatea maxim de biotransformare corespunde unei concentraii plasmatice de
salicilat (concentraia plasmatic cca. 50 mcg/ml) inferioare celei realizate de dozele analgezice-
antipiretice de acid acetilsalicilic (concentraia plasmatic cca. 60 mcg/ml). Consecina const
ntr-o corelaie nu direct, ci inverse, ntre dozele de acid acetilsalicilic i vitezele de
biotransformare, respective clearance-urile salicilatului, cu un alt salt anormal al timpului de
njumatire al salicilatului (T1/2 = 15-30 ore) la dozele mari antiinflamatoare.
Din punct de vedere clinic, gravitatea rezult din faptul c, la dozele terapeutice
mari, o cretere relativ mic a dozelor de acid acetilsalicilic poate antrena o cretere
neproporional masiv a creterilor plasmatice de salicilat, cu riscul atingerii zonelor de
concentraii plasmatice toxice de salicilat, fr o real supradozare absolut. n consecint, la
tratament cu doze mari de acid acetilsalicilic, monitorizarea pe criteriul farmacocinetic poate fi
de utilitate real.
Transportul n snge se face sub form liber i n form legat de albumine, n
proporii relativ egale.
Metabolitul salicilat este legat de albuminele plasmatice ntr-un procent nalt (80-
90%), la doze terapeutice de acid acetilsalicilic, inclusiv la dozele mari antiinflamatorii.
La concentraiile toxice de salicilat (peste 400 mcg/ml), procentul de legare al
salicilatului de ctre albuminele plasmatice se reduce mult (la cca 50%). n aceste condiii, forma
liber de salicilat se ridic la circa jumtate din concentraia plasmatic de salicilat, depind cu
mult capacitatea de saturaie a sintetazelor i fiind disponibil pentru difuziune n esuturi, cu
efecte toxice grave.
Procentul de legare al salicilatului de albuminele plasmatice este redus semnificativ
i n alte situaii: hipoalbuminemie, hiperbilirubinemie, precum i la asocierea cu alte
medicamente care circul legate de albuminele plasmatice n procent ridicat (alte AINS).
Difuziunea i distribuia are loc la nivelul tuturor esuturilor, dar inegal.
Difuziunea prin bariera hematoencefalic este semnificativ, dar lent. Difuziunea prin placent
este rapid, cu reacii adverse la ft.

9
 n intoxicaia acut, n perioada secundar, de acidoza metabolic, este favorizat
difuziunea n esuturi, inclusiv n creier (datorit creterii la pH acid a proporiei de forma
neionizat), cu accentuarea fenomenelor toxice, spre deosebire de perioada primar de alcaloz
respiratorie, cnd e favorizat eliminarea.
Eliminarea se face pe cale renal (filtrare glomerular i secreie tubular activ),
sub form de metabolit, predominant acid saliciluric (respective 70% acid saliciluric, 20%
glucuronizi i 3% salicilat, pentru 1g acid acetilsalicilic i la pH=5).
Procentul de salicilat nebiotransformat i eliminat urinar crete cu doza de acid
acetilsalicilic, datorit saturrii sistemelor enzimatice precum i cu pH-ul urinii.
Farmacodinamia
Aciuni farmacodinamice
Analgezic moderat (mecanism central talamic i periferic de inhibare a biosintezei de
PGE1, ce contribuie la durerea din inflamaie prin sensibilizarea terminaiilor nervoase aferente,
la aciunea algogen a histaminei i bradikininei);
Antipiretic moderat (mecanism hipotalamic)
Antiinflamator, antireumatic puternic (mecanism de inhibiie de PG inflamatoare, prin
acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei inductibile tip COX-2);
Antiagregant plachetar la doze mici subanalgezice (mecanism de inhibare a biosintezei
plachetare de tromboxon 2 proagregant, prin acetilarea ireversibil a ciclooxigenazei
constitutive tip COX-1);
Uricozuric, prin inhibarea reabsorbiei tubulare active la acid uric (la doze de cca 2g/zi);
hipocolesterolemiant, hipoglicemiant.
Acidul acetilsalicil este un analgezic, inflamator i antipiretic din grupa salicicailor.
La doze mici are aciune antiagregant placetar de lung durat. Inhibarea funciei lachetare se
datoreaz inactivrii ireversibile, prin acetilare, a ciclooxigenazei, cu blocarea consecutiv a
sintezei tromboxanului A2. Administrat oral, n doz mic, acidul acetilsalicilic prelungete
timpul de sngerare cteva zile. Nu afecteaz procesul de adeziune plachetar i nu prelungete
viaa plachetelor.
n condiii clinice, dozele mici de acid acetilsalicilic realizeaz beneficii
semnificative n boala coronarian. Studii controlate la pacienti cu angin instabil au artat o
reducere a frecvenei infarctului i mortalitii. n infarctul miocardic acut, administrarea
precoce de doze mici de acid acetilsalicilic favorizeaz recanalizarea coronian, micoreaz
riscul de reocluzie i scade frecvena reinfarctizrii. Beneficiile sunt superioare atunci cnd sunt
asociai diferii factori de risc (hipertensiune arterial, hipercolesteromie, fumat). Rezultate bune

10
au fost oinute i n condiiile folosirii n cadrul interveniilor chirurgicale coronariene. De
asemenea, dozele mici de acid acetilsalicilic s-au dovedit utile la pacienii cu accidente cerebrale
ishemice.
Farmacotoxicologie
a) Efecte secundare
Aparat digestiv
Efect ulcerigen, prin hipersecreie gastric acid i scderea cantitii de mucus protector
(mecanism de inhibare a biosintezei de prostaglandine I2 i respectiv a PGE2 citoprotectoare,
prin acetilarea invers a COX-1) cu gastralgie i reactivarea ulcerelor gastrice la ulceroi
Microhemoragii gastrice (la 1-3 g/zi)
Snge
Hipocoagulare (antiagregant plachetar la doze mici i hipoprotrombinizant la doze
mari), cu favorizarea microhemoragiilor i anemiei;
Hiperagregare plachetar, la dozele foarte mari antiinflamatoare (inhibarea
biosintezei de PGI2, antiagregante prin acetilarea ireversibil a COX-1 din endoteliu vascular),
cu favorizarea accidentelor trombotice.
Aparat respirator
Bronhoconstricie, cu agravarea astmului bronic (mecanism de inhibare a biosintezei
de PGE2 bronhodilatatoare, prin acetilarea ireversibil a COX-1);
Aparat renal
Reducerea filtrrii glomerulare (mecanism de inhibare a biosintezei de PGE2
vasodilatatoare, prin inhibarea ireversibil a COX-1) i retenie hidrosalin;

CAPITOLUL 2. POSIBILITI DE OBINERE A PRODUSULUI

Fabricarea aspirinei reprezint o ramur important a industriei de medicamente fiind

cel mai utilizat preparat de automedicaie, datorit proprietilor sale antipiretice i
antinevralgice. Cantitile mari cerute de pia au impus studierea posibilitilor tehnologice de
obinere, modelarea i optimizarea tehnologiilor adoptate.

2.1. Variante tehnologice de obinere

Aspirina se obine prin tratarea acidului salicilic cu anhidrid acetic, clorur de acetil
sau aceton n mediu de benzen, conform reaciilor: [2 pag. 298]

11
 Figur 3. Figur 3. Reacii de obinere a aspirinei

Dintre variantele prezentate aplicare industrial are numai acilarea cu anhidrid

acetic care se poate realiza prin procedee discontinue, semicontinue sau continue, n solveni
nepolari sau n acid acetic, cu sau far catalizatori.
ntr-un prim procedeu, acilarea acidului salicilic cu anhidrid acetic se realizeaz
discontinuu, n mediu de benzen sau clorobenzen, la temperatura de 80C folosind un raport
molar acid : anhidrid de 1 : 1,1. Deoarece se formeaz legtura de hidrogen ntre OH ul fenolic
i oxigenul carboxilic, viteza de reacie la acilare este mic, durata procesului este mare (de 8
9 ore), iar produsul obinut, cu randament de 76%, conine 1 1,5% acid salicilic.
Aceste neajunsuri au condus la utilizarea de catalizatori pentru acilare, cum ar fi:
acidul sulfuric i Vionil CS3, care reduc durata de reacie pn la 2 ore, sruri alcaline i alcalino
teroase precum: Na, K, Ca, Mg, dintre care cel mai eficient este CaCl2, care utilizat n cantitate
de 0,01 moli/mol acid salicilic, reduce durata de reacie la 30 40 minute i crete randamentul
n produs pur pn la 81 82%.
Pe baza acestor dificulti a fost conceput un nou procedeu discontinuu de obinere a
aspirinei, care se realizeaz n mediu de benzen sau clorobenzen cu recircularea solventului.
Acilarea se realizeaz la temperatura de 78 80C, n timp de 30 de minute, dup care masa de
reacie se rcete la 20C, se filtreaz aspirina tehnic format i se spal pe filtru cu ap i i
propanol. Randamentul n produs tehnic este de 90 92% fa de acidul salicilic iar dac se tine
seama i de faptul c n solventul recirculat se mai gsete produs, randamentul este de 97%.
Purificarea produsului tehnic se face prin recristalizare din i propanol sau acid acetic i se
urmrete n primul rnd reducerea coninutului de acid salicilic. [1 pag. 335]
Deoarece necesarul de aspirin este foarte mare, s-au studiat i posibilitile de
obinere a acestui medicament n flux continuu. O asemenea tehnologie este prezentat n figura
1, n care acilarea acidului salicilic se face cu anhidrid acetic n mediu de acid glacial, utiliznd
drept catalizator clorura de calciu.

12
 Figur 4. Schema tehnologic a instalaiei de acilare continu a acidului salicilic.

n acest caz, acilarea acidului salicilic are loc n dou reactoare aranjate n cascad,
iar cristalizarea se face continuu, cu separarea produsului pe centrifug. n primul reactor (1) se
dozeaz, dintr-o plnie (3) prin intermediul unui nec (2), acidul salicilic n amestec cu clorura
de calciu anhidr i amestecul de acilare format din anhidrid acetic, acid acetic glacial i acid
acetic recirculat, avnd urmtoarea compoziie volumetric: 1 : 0.64 : 1.12. Raportul molar dintre
acidul salicilic i anhidrida acetic dozat (prin 4) este de 1 : 1.07, iar temperatura de reacie este
de 80C. Amestecul de acilare se adaug cu temperatura de 70 C, iar n reactor temperatura urc
la 80C prin nclzire cu abur. Durata procesului de acilare este de 15 minute n primul reactor
(1) i de 15 minute n cel de-al doilea reactor (5) din cascad. Dup acilare masa de reacie se
filtreaz de impuriti pe filtru (6), se nclzete la 82 85C ntr-un schimbtor de cldura
multitubular (7) i se acumuleaz ntr-un aparat (8). De aici se trimite n cristalizor (9) unde prin
rcire cu ap, pn la 40 45, ncepe procesul de cristalizare care se perfecteaz n aparatul (10),
prin rcire la 20 - 22C. Din suspensia format se separ produsul prin centrifugare, pe centrifuga
(11), iar o parte din acidul acetic se recircul iar o parte se trimite la regenerare. Produsul tehnic
obinut se purific prin recristalizare din i propanol 35% sau din acid acetic glacial. Purificarea
continu pn ce coninutul de acid salicilic scade sub 0,1% dup care aspirina pur se trimite la
condiionare. [1 pag. 337]

13
 2.2. Alegerea variantei optime

Deoarece capacitatea de producie este relativ mic i se dorete obinerea unui

randament favorabil s-a ales ca variant optim de fabricaie procesul discontinuu fr
recircularea solventului. Aceast metod este simpl i asigur o eficien economic bun.

2.3. Consideraii teoretice asupra proceselor implicate i mecanismul de

reacie

Aspirina, ca i alte medicamente antiinflamatoare prezint fenomenul de

polimorfism, caracterizat prin faptul c dup recristalizare apar produse cu puncte de topire
diferite. Au fost obinute i caracterizate ase forme polimorfe (prezentate n tabelul 1) dintre
care primele dou prezint importana deosebit. [1 pag. 334]

Tabel 1.Forme polimorfe ale aspirinei.

Condiii de Forma Punct Densitatea

obinere polimorf de topire [C] [g/ml] la 20C
Recristalizare
lent din alcool de 96% A 134 1,40
la 20 C
Recristalizare
B 128 1,50
lent din n hexan la 0 C
134
Recristalizare (A) -
A+B
lent din n hexan la 20 C 115 -
(B)
Recristalizare
D 123 1,36
lent din n octan la 20 C
118
Recristalizare (D) -
D+E
lent din n octan la 0 C 110 -
(E)
Sublimare sub
F 110 1,39
presiune sczut

14
 Forma polimorf A, stabil n timp, s-a obinut prin recristalizare din alcool etilic, iar
forma metastabil B, din n hexan. Forma B are solubilitate mai mare, deci si o biodisponibilitate
mai mare, fapt demonstrat de concentraiile serice ale celor dou forme. Valorile diferite ale Pka
(8,99 pentru forma polimorf A i 9,19 pentru forma polimorf B) sunt atribuite diferenelor de
legturi de hidrogen intermoleculare i intramoleculare existente n cei doi polimorfi reprezentai
mai jos:

Figur 5. Structura formelor polimorfe.

De asemenea, trebuie menionat faptul c aspirina este foarte puin stabil n prezena
apei, att n faza solid ct i n diferite soluii. Acest fapt determin modificarea punctului de
topire a formei stabila A (n care trece i forma B prin nclzire) a crei valoare este dependent
de coninutul de acid salicilic din amestec (figura 8).

Figur 6. Variaia punctului de topire a aspirinei funcie de coninutul de acid salicilic.

Scderea punctului de topire merge pn la 115 - 116C, valoare care corespunde

amestecului eutetic care conine 60% acid acetilsalicilic i 40% acid salicilic. De asemenea,
trebuie menionat faptul c punctul de topire al acidului acetilsalicilic crete n funcie de viteza
de nclzire. Plecnd de la 130C, creterea punctului de topire este redat n figura 9 care poate
servi pentru caracterizarea produsului.

15
 Figur 7. Creterea punctului de topire a aspirinei funcie de viteza de nclzire.

Dup obinerea produsului tehnic, este necesar purificarea acestuia care se face prin
recristalizare din i propanol 35% sau acid acetic glacial i se urmrete reducerea coninutului
de acid salicilic.
Din curbele de solubilizare i cristalizare a acidului acetilsalicilic n alcool i
propropilic de 84% (figura 10) i n alcool i propilic de 35 40% (figura 11) rezult c n
alcool diluat curba de cristalizare este foarte apropiat curbei de solubilizare i, deci n acest caz
separarea produsului este mult mai uor de realizat, nefiind necesare soluii suprasaturate.

Figur 8. Curba de solubilitate (1) i curba de cristalizare (2) a aspirinei n i propanol 84%.

Figur 9. Curba de solubilitate (1) i curba de cristalizare (2) a aspirinei n i propanol 40%.

16
 Diluia alcoolului ns nu poate fi sub 30%, deoarece se favorizeaz reacia de
hidroliz a acidului acetilsalicilic. De asemenea, performana purificrii este condiionat de
temperatura i durata de lucru.

Figur 10. Hidroliza aspirinei la purificare din i-propanol la 70 (1) i la 80 i din acid acetic
glacial, la 70 (3) i 80 (4).

Datele cinetice existente n literatur, redate n figura 12, demonstreaz c, indiferent

de solventul utilizat la recristalizare, procesul de hidroliz este dependent de temperatur i
timpul de meninere. Astfel, la recristalizarea din i propanol 35% la 70C, prelungirea timpului
de nclzire de la 15 minute la 2 ore are ca efect creterea coninutului de acil salicilic pn la
1,3%, iar la 80C pn la 2,3%, n timp ce la recristalizare din acid acetic este de 1,5 ori mai mic.
Practic, recristalizarea se realizeaz astfel se nclzete solventul utilizat (acid acetic sau i
propanol 40%) pn la 70C, se adaug acidul acetilsalicilic i crbune activ, se agit 10 12
minute, apoi se filtreaz la cald crbunele decolorant, iar soluia obinut se rcete la 30C pentru
cristalizarea aspirinei n form polimorf A stabil n timp, prin recristalizarea n condiiile
menionate se elibereaz 54,34 kJ/mol, iar randamentul n produs pur este de 81,82%. Pentru
cazul purificrii din i propanol, proporiile dintre alcool i aspirin tehnic ce se iau n lucru
pot fi determinate uor, cu ajutorul diagramei din figura 13, funcie de densitatea alcoolului care
este corelat direct cu concentraia acestuia.

Figur 11. Dependena dintre densitatea soluiei apoase de i-propanol i concentraia soluiei de
aspirin la diverse temperaturi

17
 .
Sinteza aspirinei este considerat o reacie de esterificare. Acidul salicilic este tratat
cu anhidrid acetic provocnd o reacie chimic care transform gruparea hidroxil de acid
salicilic ntr-un grup de ester (R - OH R - OCOCH3). Acest proces conduce la formare de
acid acetic i acid acetilsalicilic. Cantiti mici de acid sulfuric sau acid fosforic pot fi folosite
drept catalizator. [1 pag. 337]
Reacia dintre acidul salicilic i anhidrida acetic este urmtoarea:

Figur 12. Reacia de obinere a aspirinei din acid salicilic i anhidrid acetic.

Mecanismul reaciei este unul complicat si este descris mai jos: [5]

Figur 13. Mecanismul reaciei de obinere a aspirinei.

2.4. Descrierea procesului tehnologic adoptat

Procesul discontinuu de obinere a aspirinei are loc n trei recipiente n care are loc
acilarea masei de reacie, purificarea aspirinei i cristalizarea acesteia. n reactorul (3) se dozeaz,
dintr-o plnie (1) prin intermediul unui transportor cu nec (2) masa de reacie format din acid
salicilic, clorur de calciu, anhidrida acetic i acid acetic. Raportul molar dintre anhidrida
acetic i acidul acetic glacial este 1 : 1,67, raportul dintre acidul salicilic i anhidrida acetic 1
: 1,1 iar raportul dintre aspirin i acidul salicilic este de 1:1. n reactor are loc nclzirea
amestecului la 80C, acilarea i rcirea masei de reacie pn la 40C. Durata procesului de acilare
este de 0,7 h dup care masa de reacie se filtreaz de impuriti pe filtrul (3) i se spal cu soluie
de acid acetic. Aspirina brut rezultat de pe filtru se trimite n purificatorul (5), unde are loc
purificarea acesteia cu ajutorul crbunelui activ i a acidului acetic care este trimis din rezervorul
(6) cu ajutorul unei pompe (7) i nclzit pn la 70C ntr-un schimbtor de cldur multitubular
(8). Aspirina astfel format este din nou separat de impuriti pe filtrul (9) dup care este trimis

18
n cristalizorul (10) n care are loc cristalizarea masei de reacie prin rcirea acesteia la 20C. Din
suspensia astfel format se reine aspirina pe filtrul (11) apoi se trimite la uscare, iar acidul acetic
separat se trimite la regenerare.

19
 2.4.1. Elaborarea schemei tehnologice

Figur 14. Schema tehnologic de obinere a acidului acetilsalicilic.

20
 2.4.2. Elaborarea schemei bloc

Figur 15. Schema fluxului tehnologic de obinere a aspirinei prin acilarea continu a acidului
salicilic.

21
 BIBLIOGAFIE

1. C. Oniscu, Chimia i tenhlogia medicamentelor, Editura Tehnic Bucureti, 1988.

2. C. Oniscu, Tehnologia produselor farmaceutice, 1983.
3. M. Grigora, Curs de tehnologia produselor farmaceutice i antiduntorilor, 1977.
4. Polimorfismul i activitatea medicamentelor, Editura Medical, 1975.
5. C.E. Lupuoru, Farmacologia n comprimate, Editura Alfa, 2009
6. https://wikimedia.org

22