FIBROZA CHISTICA(MUCOVISCIDOZA)

ESTE O BOALA MONOGENICA MULTISISTEMICA A COPILULUI SI ADULTULUI CARACTERIZATA PRIN BOALA

PULMONARA CRONICA (OBSTRUCTIE CRONICA SI INFECTIE CRONICA A CAILOR RESPIRATORII) SI MALDIGESTIE
DETERMINATA DE INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA
• ANDERSON – prima descriere in 1938
• DI SANT’AGNESE - pierdere excesiva de electroliti in sudoare
• Se transmite AR – cea mai frecventa boala genetica (autozomala) grava la populatia europeana
populatia Europei de Nord – incidenta 1/2.500 SUA – populatia alba –
1/3.500 - populatia neagra – 1/15.000 -
populatia asiatica – 1/31.000

GENA CF
• A fost clonata in 1989
• Codifica CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator) –
• Bratul lung al cromozomului 7 - (7q 31)
• Gena CF=gena mare –230-250kilobaze si contine
• 27 exoni (zone de codificare) despartiti prin introni (zone necodante)
• Un ARN mesager~6,5 kilobaze
• Proteina CFTR =
•  1480 aminoacizi
• Este un canal de clor
• Localizata - membrana apicala a celulelor epiteliale
• Gena CFTR > 2000 mutatii – 20 mutatii frecvente  cea mai frecv mutatie - Phe508del
(deletia fenilalaninei in pozitia 508)

6 clase de mecanisme
patogenice
I - defect in producerea proteinei
II – defect in prelucrarea
(procesarea) proteinei
III – defect de reglare
IV – defect de conducere
V – sinteza redusa
VI – degradare accelerate

PATOGENIE
• Secretii mucoase cu continut scazut de apa
• Incapacitate de a elimina secretiile mucoase
• Continut crescut in electroliti al sudorii si al altor secretii seroase
• Infectii cronice limitate la tractul respirator

BOALA ESTE DETERMINATA DE DISFUNCTIA TRANSPORTULUI TRANSEPITELIAL AL CLORULUI

Disfunctia CFTR
• Suprafata apicala a celulelor epiteliale - disfunctia CFTR
→impermeabilitatea mucoasei pentru clor
-secretie clor, sodiu, apa ↓ MUCUS vascos, deshidratat OBSTRUCTIE
- absorbtie sodiu, apa ↑
 • Glande sudoripare - reabsorbtie clor,sodiu ↓ = CANTITATI EXCESIVE DE SODIU SI CLOR IN SUDOARE

Anomalia genei CFTR

↓
Perturbarea transportului ionilor
↓
Scaderea cantitatii de lichid de la suprafata CR
↓
Clearance mucociliar inefficient
↓
Obstructie
↓

Infectie  Inflamatie

MANIFESTARI CLINICE
BOALA PULMONARA
• Tuse
• Tablou de - bronsita ac
- bronhopneumopatie dispneizanta
• Episoade de inf resp cand simpt se exacerbeaza
• Cianoza
• Dispnee cu ortopnee
• Wheezing
• Limitarea dramatica a efortului
• Accentuarea expectoratiei
• IRC – cord pulmonar cronic
Complicatii
• Atelectazii lobare sau segmentare -5% din cazuri
• la sugar atelectazii de lob superior dr
• la copilul mic atelectazii de lob mijlociu dr
• Bronsiectazii
• Hemoptizie –
• Pneumotorax
• Incidenta creste cu varsta
• E mai frecv la nivelul plamanului dr

• Infectii respiratorii repetate - determina agravarea simptomatologiei

• bacteriene - 80% din puseele infectioase sunt determinate de
• Staph aureus
• H influenzae
• P aeruginosa – se asociaza cu evidenta progr a leziunilor bronhopulmonare
• Burkholderia cepacia
• virusuri cu tropism respirator
• infectii fungice – Aspergillus fumigatus

MANIFESTARI DIGESTIVE
ILEUS MECONIAL -15% din nn cu FC
• acumulare de meconiu
• vascos
• bogat in proteine obstructie intestin.
• deshidratat
• Ecografia fetala (al 2-lea trim.) –intestin hiperecogen
• Clinic – intarzierea evacuarii meconiului in primele 48 ore
semne de ocluzie intestinala, varsaturi bilioase, distensie abdominala
 • Rgr abdominala
• Distensia anselor intest subtire in amonte
• Imagine “en bulles de savon”
• Complicatii = volvulus, atrezie si/sau peritonita meconiala

• ECHIVALENT DE ILEUS MECONIAL (JENSEN 1962) = SINDROM DE OBSTRUCTIE INTESTINALA DISTALA

- dureri abdominale colicative
- obstructie intestinala partiala sau completa prin materii fecale = formatiune palpabila (mase fecale) -
regiunea cecala sau colon ascendent
- constipatie
invaginatie, volvulus

• PROLAPS RECTAL-determinat de
• Volumul excesiv al scaunului
• Scaderea tonusului muscular datorita malnutritiei si cresterii presiunii intraabdominale
• ANOMALII ALE TRANSPORTULUI LA NIVELUL MUCOASEI INTESTINALE
• deficit de absorbtie a aminoacizilor
• malabsorbtia sarurilor biliare
• INSUFICIENTA PANCREATICA EXOCRINA
• 85-90% = absenta secretiei exocrine  maldigestie
• secretie apa si bicarbonat   mediu jejunal acid
DIAREE CRONICA CU STEATOREE

MANIFESTARI HEPATOBILIARE
• Colestaza sugarului
• Steatoza hepatica a copilului mic
• Ciroza biliara focala
• Ciroza multilobulara a adolescentului
• Colangita sclerozanta
• Litiaza biliara

• Sunt consecinta absentei CFTR functionale la nivelul polului apical al epiteliului biliar
• Cronologia aparitiei diverselor leziuni hepatice sugereaza ca ele constituie etape ale unui proces
patologic ce duce la ciroza
• Leziunea initiala se caracterizeaza prin prezenta dopurilor de mucus in canaliculele biliare.
• Anomalia CFTR la niv epiteliului biliar scade niv electrolitilor si apei si antreneaza hiperconcentratia bilei
• Numai unii bolnavi asociaza proliferare neocanaliculara, infiltrat inflamator cronic si fibroza de
intensitate variabila

• Colestaza sugarului, - e rara

• In primul an de viata disfunctia hepatica e adesea limitata la cresterea transaminazelor
• Steatoza hepatica
• Hepatomegalie
• Ecografia hepatica si biopsia confirma prezenta lipidelor in ficat
• Ciroza biliara focala
• Expresie clinica absenta sau se limiteaza la hepatosplenomegalie
• Crestere tranzitorie a transaminazelor si GT
• Ciroza multilobulara – la adolescent si adult
• Cand testele hepatice se modifica este deja instalata
• Prima manifestare poate fi hemoragia prin ruperea varicelor

ALTE MANIFESTARI CLINICE

• PANCREATITA ACUTA RECURENTA
• dureri abdominale violente la un bolnav cu suficienta pancreatica
• varsaturi
• TRACT GENITOURINAR - infertilitate
 • EPISOADE DE PIERDERE DE SARE
• GUST SARAT AL SUDORII

PARACLINIC
• TESTUL SUDORII -dg poz = Na > 60 mEq/l
• EVALUAREA FUNCTIEI PANCREATICE
• evidentierea globulelor de grasime in scaun – microscopie optica
• determinarea cantitativa a lipidelor in scaun
• tripsina si chimotripsina in scaun
• tubaj duodenal –studiul secretei pancreatice
• determinarea elastazei-1 fecale
• MASURAREA DIFERENTELOR DE POTENTIAL TRANSEPITELIAL NAZAL - modificarea diferentei de
potential transepitelial nazal
• EX RADIOLOGIC PULMONAR –Manifestari rad polimorfe
• TESTE FUNCTIONALE PULMONARE
• SCREENING LA NN – determinarea tripsinogenului imunoreactiv in sangele prelevat la nn
• STUDIU GENETIC

Diagnostic pozitiv
Test genetic pozitiv sau Testul sudorii pozitiv
+
un criteriu din urmatoarele:
1. Boala pulmonara cronica obstructiva
2. Insuficienta pancreatica exocrina
3. Istoric fam de FC

TRATAMENT
1. TRATAMENTUL BOLII PULMONARE
A. IMBUNATATIREA CLEARENCE-ULUI CAILOR RESP - percutie toracica si drenaj postural
B. SCADEREA VASCOZITATII MUCUSULUI - mucomodificatori
- cale generala – N-acetilcisteina, ambroxol
- nebulizari – deoxiribonucleaza (DN-aza) – Pulmozyme

C. TRATAMENTUL INFECTIEI -ANTIBIOTICE –

-bactericide
- doze mari
- adaptate germenului, antibiogramei
po. in inf cu Staph aureus sau H influenzae
iv. In inf cu P.aeruginosa
Ex - -lactamine + aminoglicozid
- chinolone
antibiotice in aerosoli – colistin
- tobramicin
- aztreonam
D. DIMINUAREA INFLAMATIEI
AINS – Ibuprofen

TRANSPLANT PULMONAR

2. TRATAMENTUL MANIFESTARILOR DIGESTIVE

A ABORDARE NUTRITIONALA
• ESECUL CRESTERII IN FIBROZA CHISTICA
• infectii recidivante /cronice ale tratului resp alte infectii
• diaree cr- malabsorbtie
• metabolism crescut
• reducerea aportului nutritiv
 • 120-130% DIN NECESARUL RECOMANDAT PENTRU VARSTA
• Sugari – formule dietetice
• hidrolizate de proteine
• polimeri de glucoza
• trigliceride cu lant mediu
• Regim dietetic
• lipide cu acizi grasi nesaturati
• vitamine liposolubile
• NaCl – in perioadele cu caldura excesiva
• supliment –trigliceride cu lant mediu, polimeri glucoza
• NEDC – nocturna – sonda nazogastrica - gastrostomie/jejunostomie
• NPT

B. TRATAMENTUL INSUFICIENTEI PANCREATICE

Extracte pancreatice gastroprotejate - doza max 10.000u lipaza/kg/zi; Ex: Kreon

C. TRATAMENTUL BOLII HEPATICE ASOCIATE FC

Acid ursodeoxicolic - Ursofalk

ALTE MODALITATI TERAPEUTICE

• TERAPIE GENICA
• Lipozomi –vezicule lipidice care pot transporta ADN-ul la nivelul membranei celulare
• Vectori virali – retrovirusuri, adenovirusuri – vehicul pentru a insera ADN in celula target
• Agenti ce determina rehidratarea CR
• Solutie salina hipertona 7%
• Manitol - inhalat
• ACTIUNE FARMACOLOGICA DIRIJATA SPRE CANALELE IONICE TRANSMEMBRANARE
• Blocant al canalelor de sodiu –vizeaza absorbtia sodiului la nivelul epiteliului respirator
• Amilorid –
• Deschiderea altor canale de clor – canale Ca-dependente (by pass farmacologic)
• Denufosol
• Lancovutid
• Modulatori CFTR Noi agenti care corecteaza efectele unor mutatii CFTR
• Lumacaftor – clasa II
• (2012) Ivacaftor (KALYDECO) clasa III - Gly551Asp pana in 2015 aprobate 10 mutatii
mutatiile: Gly551Asp, G1244E, G1349D, G178R, G551S, R117H, S1251N, S1255P, S549N, or
S549R, Copii>2 ani
• ORKAMBI (2015) – combinatie Lumacaftor + Ivacaftor – mutatia F508del - Pacienti>12 ani