7

IMUNOGLOBULINELE
1. Istoric
Existența anticorpilor a fost descoperită a fost demonstrată de Behring și Kitasato în anul
1890. Au fost observați în serul animalelor imunizate experimental cu toxina tetanică. Autorii
au folosit denumirea de “anticorp” pentru a desemna substanțele protectoare ce apar în ser, cu
specificitate față de un antigen corpuscular (bacterii).
În 1891, termenul de „anticorp” a fost folosit , în accepțiunea sa actuală, de către Ehrlich în
lucrarea sa „Studii experimentale asupra imunității”.
În 1930, Heidelberger a purificat anticorpii din ser și a evidențiat că aparțin fracției proteice.
În 1938, Tiselius și Kabat au demonstrat experimental că, de cele mai multe ori, funcția de
anticorp este asociată cu fracția γ a proteinelor serice și le-au dat denumirea de gamaglobuline
(γ-globuline), realizare pentru care a primit premiul Nobel în 1937.
În 1970, prin consens între specialiști, OMS1 a stabilit că substanțele cu proprietăți de
anticorp, să fie grupate în categoria imunoglobulinelor, pornind de la faptul că toate
substanțele din acest grup au funcție imunitara și sunt cuprinse în fracția globulinica a serului.
Anticorpii nu sunt numai gamaglobuline.
Există, însă, și alte globuline cu funcție de anticorp, după cum există și gamaglobuline care nu
au activitate de anticorp (de exemplu, proteinele patologice Bence-Jones2).
2. Definiție
Anticorpi vs. Imunoglobuline
Anticorp Imunoglobulină
Molecule care posedă situsuri de O grupă de proteine înrudite, cu funcţie de
recunoaştere şi combinare specifice cu un anticorpi, care există sub formă de molecule
antigen, legate de o structură cu funcţii libere sau de receptori membranari pentru
efectoare. antigeni, prezenţi pe suprafaţa limfocitelor B
Termenul anticorp pentru accentuarea (celulele efectoare ale răspunsului imun).
funcţiilor – interacţiunii specifice de legare Termenul de imunoglobulină se utilizează
cu epitopul3 antigenic. pentru semnificaţia unei proteine structurale
tipice.

Imunoglobulinele sunt glicoproteine specializate în recunoaşterea moleculelor de tip non-self.

Se sintetizează în organism după pătrunderea unui antigen și au proprietatea de a se cupla
specific cu antigenul respectiv, cu scopul anihilării acestuia. Se găsesc sub doua forme:
 circulantă: reprezentată de moleculele de anticorpi, care se găsesc în sânge, lichidul
interstiţial şi secreţii;
1
Organizația Mondiala a Sănătății
2
Proteina Bence-Jones este considerată primul marker tumoral, cunoscut din 1846. Reprezintă lanțuri ușoare din
structura imunoglobulinelor, care se întalnesc la pacienții cu mielon multiplu, sarcom osteogen, insuficienț renala
cronică.
3
Parte a moleculei de antigen, la nivelul căreia se leagă anticorpul specific.
 7

 de membrană: reprezentată de monomeri de imunoglobuline, fixaţi pe suprafaţa

limfocitelor B.

Sinteza anticorpilor: Limfocitele B exprimă receptori imunoglobulinici de o singură

specificitate pe suprafața lor. Când acești receptori interacționeaza cu un antigen
corespunzător, celula este activată, se proliferează clonal, se diferențiază în plasmocit, care
secretă cantități mari de imunoglobuline. Aceste imunoglobuline secretate reacționează
specific cu același antigen care a activat inițial limfocitul B in repaus.

3. Structură
Unitatea structurală de bază a moleculei de imunoglobulină este monomerul.
Similar altor molecule proteice, imunoglobulinele au o organizare spaţială complexă,
caracterizată prin structură primară, secundară, terţiară și cuaternară. Toate imunoglobulinele
au o structură asemănătoare, reprezentată de o unitate tetracatenară.
Toate tipurile de anticorpi au structură comună, fiind alcătuiţi din 4 lanţuri peptidice:
- două lanţuri identice uşoare (L, light=ușor), care sunt de doua feluri: λ și κ. Intră în
alcătuirea claselor majore de imunoglobuline și nu prezintă diferențe între ele. La
oameni, raportul dintre ele este de 2:1;
- două lanţuri identice grele (H, heavy=greu), care sunt de mai multe tipuri: γ, µ, α, δ, ε.
Fața de tipurile de lanțuri ușoare, diferenţele structurale existente între lanţurile grele
H sunt definitorii pentru încadrarea imunoglobulinelor în anumite clase şi influenţează
semnificativ funcţia acestora. Pe baza deosebirilor existente în structura lanţurilor
grele H au fost descrise 5 clase de imunoglobuline: IgG, IgM, IgA, IgD, IgE.
Lanțurile ușoare au o greutate moleculară de 25.000 daltoni, iar cele grele de 50.000 de
daltoni.
Fiecare lanț L este legat de lanțurile H prin punți S-S (disulfidice) și prin alte legături
noncovalente. Se rasucesc în spirală - atât unul față de altul, dar și fiecare separat – față de
propria-i axa, rezultând o configuratie tridimensionala în forma literei Y.
Se disting 3 categorii de legături S-S:
 legături intercatenare H-H/ L-H ale unui monomer;
 legături intracatenare care determina structura terțiară a fiecărui lanț polipeptidic;
 legături intercatenare între lanțurile H ce aparțin unor monomeri diferiți.
Fiecare lanț polipeptidic este alcătuit din două regiuni distincte:
 Regiunea constantă: la jumătatea C-terminală a celor 4 catene polipetidice;
 Regiunea variabilă: în jumatatea N-terminală a celor 4 catene polipetidice. Aceasta
formează situsul de combinare al moleculei de imunoglobulină, care conferă
specificitate de legare cu antigenul.
 7

Aproape de jumătatea catenelor H se găsește o secvență de circa 15 aminoacizi, în care sunt

grupate toate resturile de cisteina ce formează punțile S-S intercatenare. Aceasta formează
regiunea balama.

Fig. 1 Reprezentarea schematica a structurii primare a moleculei de imunoglobulina

Regiunea glucidică a imunoglobulinelor
Toate clasele de Ig au o componentă glucidică (oligozaharidică) localizată în regiunea
constantă CH2, sub forma unor catene laterale simple sau complexe care reprezintă 3 – 13%
din greutatea moleculelor.
Glucidele din structura glicoproteinelor, în general, conferă acestora următoarele proprietăţi:
- cresc solubilitatea proteinelor;
- induc şi menţin lanţurile peptidice într-o conformaţie tridimensională funcţională.
Structura imunoglobulinelor este strâns legată de funcţiile pe care acestea trebuie să le
îndeplinească. Pe de o parte, anticorpii se leagă în mod specific de antigene, iar pe de altă
parte pot forma legături cu o varietate de molecule efectoare şi celule.
Papaina este o enzimă proteolitică care scindează molecula de imunoglobulină la nivelul
regiunii balama, în trei fragmente:
- două fragmente identice care au capacitatea de a lega antigene. Acestea au fost
denumite Fab – fragmente ”antigen binding”;
- un fragment Fc - fragment cristalizabil, care nu prezintă capacitate de legare a
antigenelor.
Pepsina este tot o enzimă proteolitică care scindează lanțurile H sub regiunea balama.
 7

Fig. 2 Clivajul enzimatic cu papaină și pepsină

Situsul combinativ.
Primii 100 de aminoacizi ai capetelor N-terminale ale lanţurilor H şi L prezintă o variabilitate
marcată între anticorpi cu specificitate diferită. Aceste segmente sunt denumite regiunile
variabile V:
- VL pentru lanţurile uşoare;
- VH pentru lanţurile grele.
Situsul combinativ pentru antigen este o cavitate mică formată prin plicaturarea (îndoirea)
domeniilor VH şi VL. Antigenul intră în această cavitate şi angajează legături cu domeniile V
prin complementaritate, pe principiul cheie-broască.
În interiorul regiunii variabile există câte 3 poziţii numite hipervariabile. Acestea constituie
locul de legare cu antigenul şi au fost denumite regiuni determinante ale complementarităţii
(CDR - Complementary Determining Regions). Sistemul imun este capabil să producă
anticorpi împotriva unei repertoriu vast de antigene prin generarea de imunoglobuline care
prezintă CDR specifice pentru fiecare antigen.
Secvenţele de aminoacizi care nu stabilesc legături cu antigenul formează regiunea suport –
FR (framework region) și care formează pereţii situsului combinativ.
Heterogenitatea imunoglobulinelor
Ig sunt foarte heterogene, în privinţa încărcăturii electrice şi a migrarii electroforetice,
specificităţii de Ac, caracterului antigenic etc.
 7

Enorma diversitate a Ig-lor este generată de secvenţa aminoacizilor, care determină diferenţe
antigenice şi existenţa următoarelor specificităţi:
- heterogenitatea izotipică;
- heterogenitate alotipică;
- heterogenitate idiotipică.
Heterogenitatea izotipică: prezente la toţi indivizii unei specii şi exprimate în clase şi subclase
de imunoglobuline.
1. Imunoglobulinele G (IgG):
Reprezintă aproximativ 80% din totalul imunoglobulinelor plasmatice. Moleculele de IgG
sunt formate din două lanţuri grele γ şi două lanţuri uşoare κ sau λ. Există 4 subclase de IgG,
pe baza diferenţelor existente la nivelul lanţurilor γ: IgG1, IgG2, IgG3 şi IgG4.
IgG au capacitatea de a trece prin placentă (cu excepţia IgG2) şi au un rol important în
protejarea fătului în primele luni de viață și au au rol important în opsonizare 4 (mai ales IgG1
şi IgG3).

Fig. 1 Structura moleculei de IgG

2. Imunoglobulinele M (IgM):
Reprezintă cca. 5-10% din totalitatea imunoglobulinelor circulante. IgM constă din 5
monomere unite prin punţi disulfidice şi un lanţ de unire suplimentar J (Joining chain), care
conferă aspectul de stea. IgM este prima clasă de Ig produsă de plasmocite şi principala clasă
care apare în răspunsul imun primar.
Cele mai importante caracteristici funcţionale ale IgM sunt:
• IgM sunt mai eficiente decât IgG în neutralizarea toxinelor şi particulelor virale;

4
Proces prin care celulele devin apte de fagocitoza
 7

• IgM au capacitatea de aglutinare a hematiilor, bacteriilor și particulelor virale. • IgM

prezintă 10 situsuri de legare pentru antigen. O moleculă de IgM poate lega în mod teoretic 10
molecule de antigen, cu condiţia ca acestea să fie de dimensiuni reduse. De obicei o moleculă
de IgM 6 are capacitatea să lege 5 molecule de antigen;
• IgM este clasa de imunoglobulină care este produsă în timpul răspunsului imun primar;
• IgM nu trec prin placentă.

Fig. 2 Strctura moleculei de IgM

3. Imunoglobulina A (IgA):
IgA este clasa de imunoglobuline predominantă în secreţiile exocrine: lapte matern, salivă,
lacrimi, mucusul tracturilor digestiv, bronşic şi genitourinar.
În sânge IgA circulă în principal sub forma de monomeri. În secreţiile mucoase IgA există sub
formă de dimeri (IgAs).
Rolurile IgAs:
- Împiedică colonizarea bacteriană;
- Neutralizează particulele virale;
- Neutralizează enzimele şi toxinele bacteriene;
- capacitate bactericidă mare, fiind de 8 ori mai activă faţă de E.coli decât IgM şi de 25
de ori decât IgG.
 7

Fig. 3 Structura moleculei de IgA

4. Imunoglobulina D (IgD):
Se găseşte în serul sangvin în concentraţii foarte reduse (cca 40 mg/l) şi constituie 1% din
totalul imunoglobulinelor.
Concentraţia IgD creşte în ser de la naştere până la 15 ani, după care rămâne constantă pe
parcursul vieţii, cu excepţia unor stări patologice ca astmul bronşic, boala reumatoidă,
leucemia limfatică cronică, unde se înregistrează valori mai mari. Pragul IgD seric creşte în
serul femeilor gravide, mai accentuat în momentul expulziei fetusului, precum şi în unele
infecţii la copii.

Fig. 4 Structura moleculei de IgD

5. Imunoglobulina E (IgE):
IgE este o clasă de imunoglobuline cu efecte biologice importante, cu toate că se găseşte în
cantităţi reduse în plasmă - 0, 3 micrograme / ml.
IgE au rol în apărarea antiparazitară și intervin în reacţia de hipersensibilitate de tip 1, care
este responsabilă pentru o varietate de afecţiuni alergice, de la forme ușoare (rinită alergică,
urticarie) până la astmul bronşic alergic și şocul anafilactic.
 7

Fig. 5 Imagine de ansamblu a structurii moleculelor de imunoglobulină

Fig. 6 . Reprezentarea grafica a distributiei cantitative a diferitelor clase de imunoglobuline

în umorile interne si externe