Terapia anti-HER2 în tratamentul cancerului de sân

1. Definiția HER2
1.1. HER2 (Human Epidermal Growth Receptor = receptorul factorului de creștere
epidermal uman) este o oncoproteină codificată de gena HER2 aflată pe cromozomul 17
1.2.HER2 este un marker tumoral, deoarece este supraexprimată în 25-30% din cazurile de
cancer de sân
1.3.HER2 este un receptor transmembranar de tirozin-kinază din familia EGFR (Epidermal
Growth Factor Receptor).
 Familia EGFR este alcătuită din 4 membri:
- HER1, cu liganzii specifici: EGF, TGF, AMPHIREGULIN, HB-EGF,
EPIREGULIN, BETA-CELULLIN
- HER2 – NU ARE LIGANZI
- HER3, cu ligandul specific: HEREGULIN
- HER4, cu liganzii specifici: NRG2, NRG3, HEREGULIN, BETA-CELULLIN
2. Caracteristici generale
2.1.HER2 este alcătuit din 3 domenii:
- Domeniul extracelular
- Domeniul transmembranar
- Domeniul intracelular
2.2.HER2 formează:
- Homodimeri (HER2-HER2)
- Heterodimeri (HER2-HER1/HER3/HER4)
3. Rolul HER2

HER2 împreună cu factorii de creștere care îi stimulează, joacă un rol important, și anume:
creștere și diviziune celulară (transmiterea semnalelor din afara celulei spre nucelu)

4. Căile de semnalizare
4.1.Calea PI3K- PDK- AKT1: se activează atunci când HER2 formează homodimeri (HER2-
HER2) și are loc astfel:
- Se activează PI3K
- Pentru a se transmite semnalul PI3K foloseste PIP2 (fosfolipid component al
membrane celulare), pe care îl transformă prin fosforilare în PIP3, care activează
kinaza 1 dependentă de PDK
- PDK fosforilează AKT, care inhibă factorii de transcriptie, ducând la
supraviețuire celulară

1PI3K = phosphoinositide 3-kinase

PDK = phosphoinositide dependent kinase
PIP3= phosphatidylinositol triphosphate
AKT = threonin kinase
 4.2.Calea Ras-Raf-MAPK2: se activează atunci când HER2 formează heterodimeri
(EGFR/HER1-HER2)
Această cale este un important mediator a proliferării celulare şi angiogenezei.
5. Terapii țintite anti-HER2
5.1.Răspuns imun mediat:
În acest tip de terapie, se folosește Herceptin (Transtuzumab). Acesta este un anticorp
monoclonal, care se leagă de domeniul extracelular al lui HER2, blocând astfel căile de
semnalizare.
Herceptinul stimulează celulele sistemului imunitar (celulele NK), care la rândul lor se
leagă specific de acesta, anihilând celula canceroasă.
5.2.HERCEPTIN+PACLITAXEL/DOCETAXEL
Paclitaxelul este un tip de medicament care actionează la nivelul microtubulilor. Se leagă
de tubulină și inhibă desamblarea microtubulilor, astfel ne mai asigurând componentele
necesare formării fusului de diviziune. Într-un final, celulele sunt blocate în faza M a
ciclului celular, diviziunea este inhibată, ajungându-se la APOPTOZĂ.
5.3.Pertuzumab este un anticorp monoclonal, care inhibă dimerizarea HER2
5.4.Inhibarea eliberării HER2
Când este supraexprimar HER2, are loc o scindare proteolitică, urmată de eliberarea
domeniului extracelular solubil.
Pentru inhibarea scindării și eliberării HER2 se folosește Herceptin.
5.5.Inhibarea căii PI3K-PDK-AKT
Pentru inhibarea acestei căi, se acționează cu Herceptin, care scade fosforilarea, inhibând
în final diviziunea celulară și inducând apoptoza.
5.6.Inhibarea angiogenezei
Când este supraexprimar HER2 se observă și o rată mare a angiogenezei.
Se administrează Herceptin și Paclitaxel care au ca efect reducerea producției factorului
de creștere endotelial vascular
5.7.Arestul în faza G1 a ciclului celular se face tot prin administrarea de Herceptin, care are
ca efect, în final, stoparea proliferării celulare

Când apare rezistența la Herceptin, se folosește Nertinib (-ib=moleculă mică), care acționează
asupra lui HER2 astfel:

- Reduce autofosforilarea, prin țintirea reziduului de cisteină

- Inhibă semnalul de transducție și a căilor de reglare a ciclului celular
- Blochează celulele în faza G1 a ciclului celular

2
MAPK= Mitogen Activated Protein Kinase