Maladii buloase

Imunologice și/sau genetice

 !
 Pemfigus vulgar
 Pemfigoid bulos
 Dermatita herpetiformă
2 categorii principale

 Bulă intraepidermică

 Bulă “sub” epidermică

 Cu bulă în epiderm

PEMFIGUSURI
1. Mecanism Autoimun 2. Mecanism Genetic

 P. vulgar  P. benign familial

 P. eritematos Hailey Hailey
 P. foliaceu  B. Darier
 P. brazilian  Epidermoliza buloasă
 P. paraneoplazic superficială
 P. postmedicamentos
 Cu bulă “sub”epidermică
1. Mecanism 2. Mecanism
autoimun Genetic

 Pemfigoid bulos  Epidermoliza bulosă

 Dermatita superficială/
herpetiformă jonctională/distrofică
 Epidermoliza buloasă
aquisita
 Dermatita lineară în
IgA
BOLI BULOASE CU
BULĂ INTRA –
EPIDERMICĂ
(PEMFIGUS)
 PEMFIGUS AUTOIMUN
DEFINIȚIE: grup de boli dobândite grave
 histologic: bulă intraepidermică
 etiopatogenic: Ac anti desmozomi

DUPĂ Ag desmozomal:
 P. vulgar, P. foliaceu, P. paraneoplazic, P.
indus medicamentos, P. in IgA
 Desmozomii
ASIGURĂ ADEZIUNEA ÎNTRE KERATINOCITE ÎN EPIDERM

 Caderine: GP  Plakoglobina:
transmembranare molecule de
ce asigură ancorare, reglatori
adeziunea cel-cell ai adeziunii și
în desmozomi proliferarii
1. Desmocoline

2. Desmogleine
 Boala AutoAc Ag G molec (kdal)
P. Vulgar tip IgG DG 3 130
mucos dominant
P. Vulgar tip IgG DG 3, 1 130, 160
mucocutanat
P. Foliaceu IgG DG 1 160
P. Paraneo IgG DG3, 1, Plectina, 130, 160, 500, 190,
DPI, II, BPAg1 210, 250, 230, 170

P. Indus IgG DG 3, 1 130, 160

medicamentos
P. In IgA IgA DC 1 110, 100
Pemfigus = ACANTOLIZĂ

 Definiție: pierderea adeziunii între

keratinocitele epidermului
 =˃ celule acantolitice în bulă
(cel acantolitice = keratinocite ce și-au
pierdut legăturile)

 proces specific
epidermului
1. Acantoliză suprabazală
2. Acantoliză superficială
 PEMFIGUSUL VULGAR

 B. autoimună cu bulă intraepidermică

 Leziuni mucoase: bucal, esofag,

conjunctivă, nazal, vagin, penis,
anus, labii

 Leziuni cutanate
 Manifestări clinice în
pemfigusul vulgar
 MUCOASE: preced cu 6 luni
leziunile cutanate
 CUTANATE: bule flasce

eroziuni
Nikolsky pozitiv
prurit absent
 D I A G N O S T I C
1. C L I N I C: prurit (-), Nikolsky (+),
distribuția, mucoase (+), 50-60 ani

2. P A R A C L I N I C:
 citodiagnostic Tzanck (Giemsa)

 histo-patologic (HE)

 imunofluorescență: directă & indirectă

 imunoprecipitare & imunobloting

 microscopie electronică
 IMUNOFLUORESCENȚA
ÎN PEMFIGUSUL VULGAR

 IFD: detectează Ag în epidermul

pacienților, folosind Ac marcați fluo
 aspect patognomonic = depozite
reticulate intraepidermice intercelulare,
în “fagure de miere”
 + în IgG și/sau C3
 IMUNOFLUORESCENȚA
ÎN PEMFIGUSUL VULGAR

-˃ IFID: detectează Ac în serul pacienților

împotriva unor glicoproteine de:

 130kDa - Desmogleina 3
 160kDa - Desmogleina 1
 Tratamentul în pemfigusul
vulgar
! CORTICOTERAPIE + IMUNOSUPRESOARE !

 1. prednison  6. ciclosporina
 2. azatioprina  7. plasmafereza
 3. metotrexat  8. gamaglobuline iv
 4. ciclofosfamida  9. rituximab
 5. micofenolat
mofetil ! Prognostic prost !
afecțiune mortală
PEMFIGUS VEGETANT

 Subtip de p.
vulgar

 2 tipuri: sever și
mediu
 PEMFIGUS Superficial
 p. foliaceu/seboreic
 Subtipuri – P eritematos

- Fogo selvagem
- p. postmedicamentos

leziuni cutanate
afectare facială
fără leziuni mucoase
 PEMFIGUS Superficial

ACANTOLIZĂ SUPERFICIALĂ

• IFD – identică cu P vulgar

• IFID – Ac anti Desmogleină 1
 Pemfigusul eritematos

 Pemfigus superficial localizat pe

ariile fotoexpuse
1. acantoliză superficială

2. Ac anti DG 1 + FAN

Relație controversată cu LE

IFD: aspecte din ambele maladii

Pemfigus endemic brazilian
(fogo selvagem)

 Endemic în Brazilia și Columbia

 Model fascinant pentru
întelegerea mecanismelor
imunologice ale răspunsului
autoimun împotriva
componentelor pielii
 Pemfigusul
postmedicamentos

Penicilamina și captoprilul
 evoluție favorabilă la stoparea
medicamentului
 1. autoAc împotriva acelorași
molecule implicate în p. sporadic
 2. acantoliză în absența auto-Ac
 PEMFIGUSUL
PARANEOPLAZIC
 Leziuni cutanate polimorfe:
bule/papule/placi/eroziuni
 ! Stomatită intractabilă !

 +/- bronșiolită obliterantă, fatală

 se asociază cu: limfom nonhodgkinian,

LLC, maladia Castleman, timom, sarcoame,
macroglobulinemia Waldenstrom
Tratamentul pemfigusului
paraneoplazic
 Timom sau Castelman localizat: excizia
formațiunilor
+
 CT + rituximab (Ac anti CD20)

 Chimioterapia antitumorala poate

determina o rezolutie slabă a leziunilor
cutanate, iar stomatita este refractară
 Pemfigus benign familial
HAILEY - HAILEY
 pemfigus genetic
 defect pompa de Ca ATP2C1 – aparat
Golgi
 HP – pierderea adeziunii
intraepidermice “dilapidated brick wall”
 IFD/IFID – NEGATIVE
 tratament dificil
 evoluție benignă
Boli buloase cu bulă “sub”
epidermică
• imunologice
• genetice
 Clasificarea bulelor
subepidermice

• 1. Intrabazală
• 2. Jonctională: lamina lucida
• 3. Distrofică sau subepidermica:
sublamina densa

cicatrici
 PEMFIGOIDUL BULOS

 WALTER LEVER, 1953

 Cea mai frecventa

b. buloasă sub-epidermică
autoimună

 Cronică, vârstnici
(70-80-90 ani)
 PEMFIGOIDUL BULOS

1. auto-Ac împotriva Ag2 al PB (180kDa/

colagen tip XVII): proteină
transmembranară
2. auto-Ac împotriva Ag1 al PB (230kDa,
plakină): proteină citoplasmică

ambele Ag = componente ale

HEMIDESMOZOMILOR
 PEMFIGOIDUL BULOS

1.RIC 2. RIU
 Lf-T autoreactive  Lf-T stimulează
împotriva celor 2 Lf-B, ce produc
antigene autoAc
patogenici
 PEMFIGOIDUL BULOS

 legare autoAc-Ag țintă →

 cascadă inflamație, mediată de C →

 recrutare de neutrofile și eozinofile

→
 eliberare de chemokine și proteaze
→
 veziculație sub-epidermică
 PEMFIGOIDUL BULOS
CLINIC

FAZĂ NON-BULOASĂ FAZĂ BULOASĂ

 prurit  bule în tensiune

 escoriații  dispoziție acrală sau
 plăci eczematoase la flexuri
 leziuni urticariene  Nikolsky negativ
(urticarie cronică la  mucoase -
vârstnic !!) neafectate
 Diagnosticul pemfigoidului
bulos

 Suspiciune clinică – bule în tensiune,

vărstnic, mucoase (-), tegument
perilezional
 Examen HP – certitudine – bulă subepi
 IFD – lineară la JDE în IgG/C
 IFID – Ac anti Ag2PB
 Tratamentul
pemfigoidului bulos

 Corticoterapie - în doze mici

 foarte rar imunosupresoare

 Dapsona, tetracicline

 sulfapiridina

 local: dermatocorticoizi
DERMATITA HERPETIFORMĂ
(DÜHRING 1884 – BROCQ 1888)

 bulă sub epidermică

 manifestare cutanată a sensibilitații la
gluten
 asociază enteropatie de sensibilizare
la gluten
 doar 20% au simptome intestinale
 predispoziție genetică - Ag HLA DQ2.
 DERMATITA
HERPETIFORMĂ

 frecventă la nord europeni

 rară la Afro-Americani și asiatici

 pacienți tineri – 20-40 ani

M ˃F
 Fiziopatologia bolii Dühring
INTESTIN
 Gene HLA determină predispoziție pt
sensibilitatea la gluten
 gliadina (Ag din gluten) – stimulare
cronică intestinală
 Ac anti transglutaminază tisulară
(tTG) la nivel intestinal → inflamație →
enteropatie (90 %)
Fiziopatologia bolii Dühring
CUTANAT
 tTG reactivitate încrucișată cu
transglutaminaza epidermică (eTG)
 depunere Ac de tip IgA anti eTG în
dermul papilar
 infiltrarea și activarea neutrofilelor din
circulatie în dermul papilar
 degranulare neutrofile, eliberare de
proteaze ce rup lamina lucida =
veziculație
 Clinica în Dermatita
herpetiformă
 Leziuni cutanate: vezicule/ bule/
plăci urticariene
 Arii de extensie

 Nu - mucoase

 Prurit violent

 Escoriații severe
 Enteropatia la gluten în
maladia Dühring

 Asimptomatică

 70% din pacientii cu DH au

anomalii ale mucoasei
jejunale: atrofie de vilozitati si
infiltrate limfo-plasmocitare
 Boala Dühring-Brocq
Diagnostic

1. Clinic
2. Histopatologie
3. IFD: (+) depozite granulare în IgA
în vârful papilei dermice
4. Anticorpi circulanți: IgA1 anti-
endomisium și anti-TG
 Tratamentul bolii Dühring
1. SULFONE: DAPSONĂ (diamino-difenil-
sulfona): 100-150mg / zi și Sulfapiridina (1-
1.5mg /zi) – inhibă NEUTROFILUL
2. DIETA fără gluten: 1950, un pediatru danez
remarcă îmbunătățirea bolii celiace în WW II,
când pâinea lipsea
 Agravări:
a) AINS exacerbează boala
b) testul Jadassohn = inducerea de noi leziuni la
Iod sau medicamente cu halogeni
 Dieta fără gluten în boala
Dühring
 1.Eficientă pe leziunile
cutanate
 2. Eficientă pe afectarea
intestinală
 3. Eficientă după câteva luni

 4. Alternativă validă
SIFILIS
S I F I L I S = LUES

“marele imitator”
(Sir William Osler)
polimorfism clinic: leziuni
mucoase si cutanate
STI/ITS/BTS/STD
 Sifilis/lues
• Infectie cronica dobandita cu
Treponema pallidum,

• Curs intermitent cu evolutie in stadii

• Faciliteaza transmiterea HIV

 Sifilis - Istoric -
• prima epidemie dcumentata in EU - 1495
Ipoteza pre-Columbiană
• descriere sifilis tertiar – Hipocrate
• 2 teorii
schelete cu sifilis congenital –
Pompei
• afectiune ubicuitară, veche
• crestereaboală
virulenței creșterea
nouă virulenței
 Sifilis - istoric -
• 1494 - Prima epidemie in Europa (Italia) –
invazia franceza – boala Franceza/ boala
Italiana
• 1530 - pastorul Syphilus
• lues – lues venerea
• boala Spaniola/ boala Poloneza/ boala Crestina

• 1943: John Mahoney - penicilina vindeca sifilisul

 Sifilis-epidemiologie
• Scadere dupa tratamentul cu penicilina
• Dupa 2000 - Crestere in US, Estul Europei,
Rusia, China, Australia
• Aparitia de noi cazuri in Vestul Europei
(migratia fortei de munca)
• UK: 1998-2004: L1,2 au crescut cu 1520%
 Treponema pallidum -
caracteristici
• Bacterie procariota • 6-15 mlungime,
mobila 0.10-0.18m
diametru
• microscopic nu se • locomotie speciala
poate distinge de
alte treponeme
 Treponema pallidum
• Foarte sensibila !!!
• necesita peste 30 de step-uri si
enzime: e usor de distrus cu
antibiotice/dezinfectanti
• nu poate fi cultivata in vitro
• Nu supravietuieste fara o gazda
animala
Stadializarea în sifilis CDC, WHO
(1/3-2/3 devin
Contact infectaţi)

PRIMAR
S. precoce
SECUND S. tardiv

LATENT

RECENT TARDIV
(< 1 an)
Latent indefinit
(> 1 an) TERŢIAR
(1/3)
recadere in secundar
 Evolutia naturală a bolii
• 1. inoculare si penetrare – mucoasa intactă
• 2. atasare la celulele gazdei (endoteliale)
• 3. multiplicarea T. pallidum
• 4. diseminare in limfatic & ganglionii
regionali
• 5. diseminare hematogena in organele
interne
 Stadiul primar = SANCRUL
DUR = SIFILOMUL
• la 3 saptamani de la contactul infectant
• RIC Th1- infiltrat cu Lf CD4+/ activare
MF/fagocitoză
• RI este ineficient
• posibile explicatii: suprafata Tp e inerta
Agenic, localizarea intracelulara, rezistenta
la fagocitoza
• sancrul se vindecă fără cicatrici
• teste serologice - negative
 Stadiul secundar
SIFILIDE
• Pana la 6 luni dupa vindecarea leziunii
primare
• Diseminarea hematogenă si multiplicarea
Tp in diferite tesuturi
• RIU puternic, teste serologice intens
pozitive
• dupa aprox 3 luni vindecare cutanata – trec
in stadiul de sifilis latent
 Stadiul latent

1. Disparitia tuturor leziunilor clinice

2. Teste serologice pozitive
3. Pacient infectios
• 75% - raman in latent, netratati si infectiosi,
au imunitate pentru L1
• 25% - recadere in L2
• PRECOCE (sub 1 an)
• TARDIV (peste 1 an)
 Stadiul tertiar
• Sifilis tardiv
• RIC puternic al organismului la un nr. mic
de Tp
• Reactie de hipersensibilitate intarziată ce
determină inflamație și gome
• Tp afectează SNC, sistemul CV, pielea,
alte organe
• vindecare cu cicatrici
 Stadiul tertiar
1. Sifilis benign tardiv (cutanat): goma
sifilitica/placi nodulo-ulcerative/ leziuni
psoriaziforme

2. Sifilis cardio-vascular: aortita sifilitica

3. Neurosifilis: meningo-encefalita/ afectare

nervi cranieni/ tabes dorsalis / dementia
paralitica
 Coinfectia HIV - Sifilis

• riscul creste bilateral • aceleasi

• sancrul dur e infiltrat comportamente de risc
cu Lf CD4+ • nu influenteaza
• sancrul – poarta de semnificativ evolutia
intrare HIV bolii, raspunsul
serologic, tratamentul
• sancrul – sangerează
mai usor • influneteaza
diagnosticul
 5 Căi de Transmitere
• 1. Sexuală Sifilis e infectios:
• 2. Sarut (salivă)
• L1, L2, L latent
• 3. Prenatală/
Perinatală recent
• 4. IV • orice stadiu la
• 5. Accidentală gravide
(inoculare
directă)
 Contagiozitate in infectia
luetica
• L1, leziunile L2 (mai ales cele
umede), sangele, sperma,
saliva
• 1/3-2/3 din contactii cu
sancru devin infectati
• Tp tv BHE și placenta
• sifilisul tertiar nu e contagios
 Clinica în sifilisul primar
• 1. Sancru: genital/ extragenital

• 2. Adenopatia localizată: “urmareste

sifilomul dupa cum il urmareste umbra
pe om “ (Fournier). Difera de
adenopatia din L2

• Asimptomatic
 SIFILIS Secundar: simptome si
semne prodromale
• Scadere in greutate
• Febra redusa
• Slabiciune
• Cefalee
• Conjunctivita
• Raguseala
• Mialgii
• Adenopatie - diseminata
 Clinica in sifilisul secundar
SIFILIDE
• Cutanat: sifiloderma = rash (de prima
izbucnire sau de reinfectie)
• Mucoase: condilomata lata, placi
erozive, faringita
• Fanere : par si unghii
• Generale: limforeticular, oftalmologic,
auditiv, musculoscheletal, hematologic,
renal, hepatic, gastric
 Manifestari cutanate in
secundarism
• Macule • Nodulare
• Maculo-papuloase: • Pustuloase
corp sau “corona (acneiforma,
veneris” varioliforma,
• Papuloase: clasice, impetiginizata)
clavi (planta), • Pustulo-ulcerative
lenticulare(fata), (sifilis malign)
corimbiforme, inelare, • Pigmentare: nigricante
rupioide, foliculare si leucomelanodermia
 Teste paraclinice cu valoare
diagnostică în sifilis
• microscopia în • teste serologice
câmp întunecat treponemice
• examen HP • examen LCR
• evidentierea TP
• teste serologice prin PCR,
netreponemice imunoblot (IgG
sau IgM)
Microscopia în câmp întunecat

DIAGNOSTIC +
ȘANCRUL DUR

CONDILOMATA
LATA

NU ÎN LEZIUNILE ORALE
Teste serologice netreponemice
• TESTE NESPECIFICE de SCREENING
• VDRL – venereal disease research
laboratory
• RPR – rapid plasma reagin
• USR( unheated plasma reagin), RST(reagin screen
test), TRUST (toluidin red unheated serum test)

Detectază Ac împotriva cardiolipinului

(IgG și IgM)
 Cardiolipinul
• Componenet al celulelor de
mamifer care este încorporat și
modificat de treponeme → devine
antigenic
• gazda dezvolta RI împotriva lui
• reacție nespecifică
Teste serologice netreponemice

• C A L I T A T I V E (+/++/+++/++++)

• C A N T I T A T I V E (titru ex. 1/64)

 Testele netreponemice –
dificultăți
1. titru serofast: nemodificat
după tratament
2. prozona
3. reinfecție sau tratament
ineficient/greșit
4. rezultate fals pozitive
 Cauze de teste
nontreponemale fals-pozitive
Acut Cronic
Fiziologice Sarcină Vârstă înaintată
Infecţie cu spirochete Leptospiroză Sifilis endemic
Boala Lyme Pinta
Febra de muşcătură de şoarece Yaws
Sepsis

Infecţie virală Citomegalovirus HTLV I

Mononucleoză infecţioasă HIV
Hepatită
Herpes simplex
Varicelă
Pneumonie
Infecţie bacteriană Pneumonie Lepră lepromatoasă
Lymphogranuloma venereum
Tuberculoză
Boli autoimune Lupus
Hepatita autoimuna
Alte colagenoze
 Teste netreponemice Fals -
negative

• Infecție foarte recentă

• Sifilis latent tardiv
• Prozonă
 Teste serologice treponemice
SPECIFICE de CONFIRMARE
1. Teste de hemaglutinare - TPHA, MHA-TP,
TPPA (Tp particle agglutination test)
Determina Ac împotriva unor Ag de
suprafață ale Tp
2. FTA-ABS IgG anti Tp
Serul reactionează cu toată Tp: complexe
Ag-Ac ce se vizualizează cu un
fluorocrom
 Teste serologice treponemice
• 3. FTA-ABS-IgM anti TP
• 4. Western bloot IgM Treponema pallidum

Teste specifice pt IgM anti TP

- reinfecție/recădere
- sifilis congenital
- pozitive la 7 zile post infectare (!!!) – L1 (!!!)
 Diagnostic paraclinic
• L1 – teste directe (MCI/PCR) și teste IgM
(FTA-abs IgM și Westernbloot IgM)
VDRL/TPHA (fals) negative

• L2 & L latent – VDRL/RPR și TPHA/FTA-

abs IgG

• L3 – VDRL (-)/TPHA si FTA-abs IgG (+)/

VDRL LCR
Sifilis - diagnostic diferențial
“ Know syphilis in all of its
manifestations and relations,
and all other things clinical
will be added onto you”
• Sir William Osler
 Tratamentul sifilisului - istoric
• Sec XVI : sifilisul =“pedeapsă divină”
• “2 min cu Venus →2 ani cu Mercur”
• Guaiacum, Arsenic, Bismut
• Termoterapia – cu Malarie
• Terapia prin suspendarea pacientului
• Penicilină G în orice stadiu
 Tratamentul în sifilisul precoce

• L1 - Doză unică de
benzantinpenicilina G (MOLDAMIN)
2,4 mil UI, inj. im.
• L2/Latent precoce – 2,4 mil UI/săpt,
pt 2 săpt
• alergie: DOXICICLINĂ, Tetraciclină,
Eritromicină, Ceftriaxonă
 Tratamentul sifilisului tardiv

• Latent tardiv și terțiar: 2.4 mil.

UI Inj. im/săpt, timp de 3
săptămâni
 Follow-up
•VDRL (NU TPHA)
•1, 3, 6, 12 luni, apoi la 6 luni,
până la 2 ani după tratament
•scădere titru de 4 ori
•TPHA – NU se negativează (!)
 Complicațiile tratamentului în
sifilis
• 1. Reacția Jarisch-Herxheimer
• 2. Sindromul Hoigné (reacția
pseudoanafilactică)
• 3. Șocul anafilactic
-prick & IDR la penicilină-