Imunologie curs 3

Antigenele sunt structuri capabile sa fie recunoscute si sa declanseze un RI specific (cel adaptat).

Antigenele native solubile nu vor fi capabile sa declanseze un RI, nici cele membranare. Nu este
suficient sa fragmentam structurile antigenice (nici solubile, nici membranare nu vor fi capabile sa
declanseze un RI).

Conditia care tine de structura pentru a declansa un RI specific este aceea ca structura
antigenului sa fie procesata si prezentata in complex cu moleculele MHC (doar in aceasta formula este
posibil sa obtinem un raspuns de la limfocitele specifice).

O a doua conditie de initiere a unui raspuns imun adaptat, specific, este cea legata de localizare.
Avand in vedere faptul ca microorganismele patogene vor patrunde fie intratisular, fie cutanat,
gastrointestinal sau respirator (piele sau mucoase) si stiind ca la nivel cutanat sau mucoase nu avem LB
conventionale capabile sa declanseze un RI specific decat absolut accidental (si oricum daca se afla acolo
ele nu sunt capabile sa recunoasca structura nativa a antigenului), iar aceeasi situatie se repeta in cazul
LT (nu e domeniul lor acolo; drept urmare, LT vor fi obligatoriu activate la nivelul organelor limfoide
secundare: pt.ca acolo au localizarea si ca acolo ajunge structura antigenica pe care pot s-o recunoasca).

Asta inseamna ca avem o distanta: fie ca antigenele patrund in organism pe cale mucoasa sau
intracirculator.

Legatura aceasta (care acopera si cerinta de structura, dar si de localizare) o realizeaza APC.

Avem 2 categorii de patogeni:

1. Structuri solide: vor patrunde intratisular; acestia vor fi preluati de APC profesionale care vor procesa
si transporta aceste antigene la locul in care pot sa fie prezentate catre limfocitele specifice, adica in
organele limfoide secundare, pe cale limfatica.

2.Structuri solubile: vor fi conduse pe cale sanguina si vor ajunge de asemenea in organele limfoide
secundare.

Principala functie a APC este cea de a realiza legatura dintre RI nespecific si RI specific (deci
dintre imunitatea innascuta si cea adaptata).APC au 2 categorii de functii:

1.Functiile generale:

 Declanseaza RI adaptat ;
 Contribuie la intretinerea acestui RI adaptat atata vreme cat este nevoie ;
 Sunt implicate in controlul intensitatii RI ;

1
2.Functii specifice: realizeaza initierea RI adaptat prin:

 Captarea Ag intratisulare / intracirculatorii ;

 Transportul Ag in organele limfoide secundare (pe cale limfatica / sanguina) ;
 Procesarea si prezentarea Ag catre limfocite ;

Cel. care pot sa faca lucrul asta sunt mai multe. Ele trebuie sa fie capabile de recunoastere si de
a transporta, procesa si prezenta intr-un anume fel antigenul, cu MHC. Deci trebuie sa fie capabile sa
sintetizeze si sa expuna determinantii antigenici impreuna cu MHC (functia efectoare). Sunt mai multe
tipuri de celule capabile de lucrul acesta.

In functie de cat de profesioniste sunt, APC au fost impartite in APC profesionale si APC
ocazionale.

1.APC profesionale - Includ:

 Macrofagele (recunosc Ag nativ prin rec. nespecif., prelucreaza Ag, sintetizeaza si-l expun cu
MHC II) ;
 Cel. dendritice (recunosc nespecif.Ag,prelucreaza, sintetizeaza MHC, le expun impreuna) ;
 LB (in afara de functia specifica mai pot, datorita faptului ca prezinta pe suprafata lor receptori
de tip PRR, sa recunoasca si nespecific si se specializeaza in recunoasterea antigenelor solubile;
de asemenea, pot expima determinantii antigenici cuplati cu MHC =>pot si ele sa fie APC) ;

Dintre toate acestea, cel. dendritice sunt mai profesionale decat celelalte. Unii autori le
considera chiar unicele APC profesionale pt. ca au doar functia asta (atat macrofagele, cat si LB fac acest
lucru in mod secundar) si, in plus, sunt capabile sa realizeze activarea cea mai eficienta a LT naive (unii
autori considera ca sunt singurele celule capabile sa activeze LT naive, deci capabile sa initieze RI
specific).

2.APC ocazionale

Includ cel.epiteliale si mezenchimale si chiar cel. endoteliale.

Pt. cel. epiteliale si mezenchimale li s-a acordat aceasta functie datorita observatiei ca in
anumite conditii (atunci cand organismul a suferit o infectie virala), sub actiunea IFN, ele sunt capabile
sa exprime structuri antigenice si astfel ar fi capabile sa activeze LT care vor deveni LTc si din acest motiv
ele sunt considerate APC-uri ocazionale. Insa, daca judecam asa, teoretic toate celulele care sunt
infectate / transformate malign ar putea sa activeze un RI celular specific si atunci teoretic am putea
considera toate celulele organismului uman care, fiind infectate sau transformate malign, isi vor modifca
expresia de MHC si vor declansa un RIC. Oricum, e discutabil.

2
 APC-urile profesionale sunt capabile sa prezinte antigenele pe MHC II catre LT naive care vor
dezvolta T helper.Primele APC profesionale descoperite au fost macrofagele, apoi au fost descoperite
cel. dendritice.

LB: este o diferenta intre LB capabil sa actioneze ca o APC si celula efectoare, rezultata in urma
activarii specifice a LB, care se numeste plasmocit (aceasta are o cu totul alta functie, fiind capabila sa
secrete Ac, spre deosebire de LB care este capabil sa recunoasca inclusiv structuri nespecifice,
exercitandu-si astfel functia de APC).

//Urmeaza un tabel care era in prezentarea ei si pe care a discutat=>contine informatii de mai sus//

Clasificarea APC

Tipuri de APC Tipuri de celule Functii principale

Prezinta Ag -> LT(H)=>+efectoare

M
-> +M, LB

-Prezinta Ag -> LTH

Profesionale* (LT CD4+)
Celule dendritice -Initiaza RIC la Ag proteice
(priming)

LB Prezinta Ag -> TH in RIU

Neclara (nu pot procesa /

Cel. epiteliale & mezenchimale exprima molecule co-
stimulatorii)
Ocazionale (LT CD8+)
Prezinta Ag LT aderente la
Cel. endoteliale endoteliu -> recrutarea LT
efectoare in RIC

Etapele de desfasurare a procesului de prezentare a antigenului:

1.Captare si/sau endocitare:

 Pt. Ag corpusculare:
o Direct: mediat prin receptori nespecifici (de tip PRR) ;
o Indirect: prin fagocitoza Ag opsonizate ;

 Pt. Ag solubile:
o Direct: mediat prin receptori specifici ;
o Indirect: prin pinocitoza ;

3
2.Activarea metabolica - Rezultatul va fi:

 Fragmentarea antigenelor (procesarea lor);

 Sinteza de molecule MHC ;

 Conservarea unei cantitati de epitopi / sortarea epitopilor rezultati (a celor imunodominanti si a

celor mai putin potenti in declansarea unui RI; din epitopii imunodominati, unii se prezinta cu
MHC-urile si altii se conserva pt. eliberarea lor secventiala in scopul intretinerii unui RI adaptat
pana cand am reusit sa eliminam patogenul) ;

 Maturizarea functionala a APC (ceea ce presupune modificari fenotipice ce-i vor permite sa
realizeze urmatoarea etapa) ;

3.Transportul determinantilor antigenici pana la locul de prezentare: intr-un final se vor localiza la
nivelul organelor limfoide secundare, in situsurile care au cele mai multe sanse sa intalneasca limfocitele
specifice capabile sa recunoasca ceea ce prezinta ele (in ariile timo-dependente),

4.Maturizarea completa -> efectoare: modificare fenotip

5.Prezentarea determinantilor antigenici catre LTh

Clasificarea APC profesionale – se va face in functie de capacitatea lor de recunoastere si de producere

a efectului.

//Urmeaza un tabel din prezentarea ei - ,,Clasificarea APC profesionale”//

Tipuri de celule Expresie rec. Expresie MHC const. Functii principale

Prezinta Ag catre LT(h) efectoare ->

M PRR / C’, FcγR MHC II*
+M, LB

-Prezinta Ag catre LTh

CD* PRR / C’, FcγR MHC I, MHC II
-Initierea RIC la Ag proteice (priming)

LB BCR / C’, FcγR MHC II Prezinta Ag catre TH in RIU

4
In functie de recunoastere:

Atat macrofagele, cat si cel. dendritice si LB pot exprima receptori de recunoastere nespecifica.
LB sunt capabile sa exprime si structuri care vor recunoaste antigenele solubile.

Pt. a realiza functia (partea efectorie) trebuie sa fie capabile sa exprime MHC II. Celulele
dendritice pot sa prezinte si MHC I si pot sa initieze RI celular la antigenele proteice (priming).

LB vor exprima MHC II si pot sa prezinte Ag catre LTh, initiind RIU.

Originea APC profesionale

In ceea ce priveste originea, principalele tipuri de APC profesionale (macrofagele si cel.

dendritice) provin dintr-un progenitor comun, pe linia mieloida.

La macrofage: sunt eliberate in sange, unde avem forma imatura, monocitele, acestea vor trece
in tesut si vor fi activate (isi vor schimba si calitatile functionale in functie de tesutul de rezidenta).

Cel dendritice vor fi eliberate in sange, unde se gasesc in forma imatura apoi, in urma maturizarii
si vor transforma in cel. dendritice conventionale (cel. dendritice plasmacitoide).

Macrofagele:

Zice de un desen: aici avem un monocit in frotiul de sange periferic; macrofagul activat e la nivel
tisular si are numeroase vacuole fagocitare si organitele citoplasmatice.

Dpdv al indeplinirii functiei de APC va fi localizat in tesutul conjunctiv, tesutul limfoid si cavitati.
Asta ii va permite sa-si indeplineasca functia de captare a microorganismelor datorita prezentei
receptorilor nespecifici, fiind capabili sa recunoasca atat Ag corpusculate (prin receptori), dar si Ag
corpusculate opsonizate ce vor fi preluate prin fagocitoza.

Functiile macrofagelor: //asta apare pe prezentare, difera un pic de ce spune ea, asa ca n-am vrut sa le
mixez si le-am pus separat//

1. Captarea microorganismelor: 2.Procesarea & sinteza MHC II

 Receptori nespecifici:

 Ag corpusculat 3.Transport=>prezentare det Ag- MHC

 Patogeni extracelulari

-nespecifica – mediata R

-fagocitoza ->

Ele pot sa exprime PRR-uri (TLR, scavenger receptors).

5
 Recunoasterea antigenelor corpusculare opsonizate se poate face datorita capacitatii de a
exprima receptori pt C3b/C4b . De asemenea, exprima receptori de tip Fc Gamma R 1 si 2 => vor
recunoaste fragmentul imunoglobulinic.

Dintre TLR care ne intereseaza, macrofagele sunt capabile sa exprime TLR4- care recunosc LPZ.
De asemenea, macrofagele exprima TLR 2,5,6 ,care vor recunoaste proteoglicani. Sunt capabile si sa
exprime receptori care recunosc reziduuri de manoza/fucoza si Scavenger Receptors.

Captarea va fi :

 Pentru antigenele corpusculate opsonizate cu C3b ,prin intermediul receptorilor pentru

complement ;
 Pentru antigenele corpusuculate opsonizate cu imunoglobuline ,prin receptori Fc ;

Urmeaza endocitarea – emitem pseudopode ,realizam fagozom, acesta va fuziona cu lizozomul,

vom avea, la aceasta etapa, procesarea antigenelor internalizate si de asemenea sortarea epitopilor
rezultati, selectarea celor imunodominanti care doar ei vor fi exprimati dupa sinteza MHC-urilor. O
cantitate din acesti epitopi imunodominanti va fi conservata pentru intretinerea RI.

Celulele dendritice

Au o forma caracteristica – prelungiri citoplasmatice efilate cu lungimea de 4-5 ori mai mare
decat a corpului celulei=pseudopode. Seamana cu celulele de la nivelul SNC . Au fost denumite celule
dendritice. Dupa cum vedem, aspectul lor este ne ??27:37 .Desi toate prezinta pseudopode mai mult sau
mai putin caracteristice, aspectul difera. De asemenea,difera si prin localizarea lor.

Celule dendritice nelimfoide = intratisulare

 Aspect stelat, pseudopode putine si groase ;

 Au putut fi observate la nivelul pielii, mucoasei ;
 La nivelul pielii sunt la limita intre derm si epiderm unde realizeaza stratul continuu Langerhans ;
 Au mai fost identificate celule de aceasta forma la nivelul cavitatilor si mucoaselor = CD
interstitiale ;

O alta categorie este cea a celulelor dendritice cu forma ovalara ce prezinta ondulatii pe flancuri.Ele au
fost observate intracirculator si din ele au fost identificate 2 subtipuri :

 Valuroase, din circulatia limfatica ;

 Sangvine, din circulatia sangvina ;

A treia categorie sunt celulele dendritice tipice :

 Au pseudopodele lungi si efilate

 Au fost identificate la nivelul organelor limfoide, aici identificandu-se 2 subpopulatii:
o Cele interdigitate din ariile T-dependente ale organelor limfoide secundare ;
o Cele foliculare in ariile B-dependente ;

6
Deci, celulele dendritice nu sunt o populatie omogena(nici prin distributie, nici prin morfologie). Au si
fenotipuri diferite :

 Celulele intratisulare=nelimfoide prezinta pe suprafata lor receptori atat pt recunoasterea

fragmentelor complementului cat si cei pentru recunoasterea fragmentului FC gamma, insa nu
exprima MHC II

 Celulele intracirculatorii(atat cele valuroase, cat si cele sangvine) nu prezinta nici receptori, nici
molecule efectoare;

 Celulele dendritice limfoide=tipice :

o Cele interdigitate nu prezinta receptori, dar prezinta molecule efectoare ;
o Cele foliculare prezinta receptori, dar nu prezinta molecule efectoare ;

Pentru a putea indeplini functia de APC trebuie sa poata indeplini doua roluri: atat de
recunoastere, cat si de prezentare(functia efectoare). Conform celor de mai sus, nu ar prea putea
indeplini functia de APC.Dar daca, de fapt, ele sunt aceleasi celule dendritice in stadii diferite de
evolutie si isi schimba fenotipul in functie de momentul in care sunt surprinse : inainte de recunoastere ,
deci si inainte activare/dupa activare/ cand au terminat ?

Concluzia e ca toate aceste tipuri reprezinta stadii evolutive diferite ale celulelor dendritice.

CD : Traficul intratisular

Forma imatura (a CD) este descarcata in circulatie, trece la limita derm-epiderm, ajunge in
tesutul cutanat, unde gasim forma celulelor dendritice Langerhans. Ele stau cuminti pana in momentul
in care vor recunoaste, capta si endocita ceea ce le intereseaza(ceva non-self). In urma acestei
recunoasteri vor suferi niste transformari de activare, dar ele isi modifica si fenotipul pentru ca au o
noua functie: ele vor trebui sa isi schimbe moleculele de adeziune exprimate la suprafata ca sa nu mai
fie tinute aici. In plus, vor trebui sa raspunda la niste stimuli chemoatractanti a.i ele sa se duca exact
unde trebuie. Mergand pe cale limfatica, vor adopta forma de celula valuroasa, dupa care in tot acest
timp ele continua transformarea si vom ajunge a.i cand am terminat vom avea exprimate moleculele de
adeziune de care avem nevoie pentru a se localiza in paracortexul ganglionilor limfatici sub forma de
celule interdigitate. Aici, ele deja sunt capabile sa exprime MHC si vor exprima deja si determinantul
antigenic pe care l-au procesat. Datorita moleculelor de adeziune pe care le-au exprimat, care se vor
combina cu ce exprima paracortexul la acest nivel, ele vor sta si ,expunand ,vor astepta sa treaca
permanent LT CD4 naive(ele trec cam 200-400 limfocite specifice naive) si vor tatona terenul- daca una
din ele va recunoaste structura conformationala, se va declansa activarea acelei celule si in consecinta a
RI adaptat.

7
CD Langerhans Functie APC: etape

1.Captare/endocitare 2.Activarea CD

 Ag Corpusculate
o Direct : mediat PRR ; 3.Transport Ag (CD valuroase)
 TLR4 : LPS
 TLR9: secvente nemetilate tip CpG
 Ag Solubile :
o Indirect: macropinocitoza

Aceste celule mai exprima molecule MHC I si molecule de adeziune de tip ICAM sau LFA-1 care,
in acest moment, le tin aici. De asemenea,sunt capabile sa capteze antigenele solubile prin
macropinocitoza- vor face ca un filtru pentru tot ce este fluid, cautand sa recunoasca ceea ce este non-
self. Ca urmare a activarii –transducere de semnal etc.- vom ajunge la activarea factorilor de transcriptie
nucleara, care vor determina :

 Cresterea sintezei de citokine proinflamatorii (care vor avea rolul sa amplifice RI) ;

 Cresterea sintezei si expresia de chemokine (vor schimba moleculele exprimate pentru ca ele isi
doresc sa plece de acolo si sa se duca in organele limfoide secundare) ;

 Cresterea moleculelor de adeziune

 Ulterior, vor trebui mai sa isi creasca sinteza de si sa exprime molecule de co-stimulare (B7.2,
B7.1) si moleculele MHC ;

 De asemenea, se vor transforma in celule valuroase ;

Celulele dendritice interstitiale

Si ele vor locui in mucoase, vor recunoaste, dupa recunoastere vor face ce? Ori merg pe limfatic
si ajung in acelasi loc (nu//posibil sa fie unde in loc de „nu” 39:07// se vor transforma in interdigitate)
ori merg pe sangvin, atunci vor intra in splina prin artera lienala si se vor localiza in PALS intern, unde de
asemenea vor avea fenotip de interdigitate si vor expune catre LT CD4+.

Celulele dendritice foliculare

CD sangvine pot sa mearga fie pe artera aferenta ganglionara . In cazul in care au recunoscut
ceva isi modifica traseul si se vor deplasa in aria B-dependenta unde se vor transforma in celule
foliculare, si vor intra in legatura cu LB.Celulele dendritice foliculare sunt transformate, dar nu au
recunoscut antigen, aici realizeaza filtre. De asemenea, pot sa se duca la nivelul splinei, pe artera lienala,
se localizeaza in PALS extern.

Ele au rolul de filtre locale, pentru antigenele solubile.

8
 LB (ref. la functia lor de APC)

Vor recunoaste prin receptorii lor nespecifici: exprima receptori pentru complement dar si
receptori tip FC Gamma R=> vor recunoaste antigene corpusculate opsonizate. Pe de alta parte, ele sunt
capabile prin expresia de BCR sa recunoasca antigene solubile de tip toxine. In urma activarii LB la acest
nivel, in stadiul de limfoblast sunt capabile sa exprime MHCII impreuna cu determinantul antigenic

In acest fel isi pot exercita functia de APC.

APC profesionale(tabel)

Zice legat de captarea macrofagelor : Nu exista contact direct intre antigen , este contact mediat
receptorial(receptorii sunt nespecifici la acest nivel).

Formele care sunt locaizate la portile de intrare exprima MHCII in cantitate redusa si exprima in
cantitate crescuta receptori pt recunoastere. Macrofagele exprima MHC doar indus, dupa activare, iar
limfocitele B, de asemenea ele exprima MHC dupa activare.

Avem nevoie de molecule co-stimulatoare-ele sunt absolut necesare pt activarea LT naive. CD

sunt capabile sa exprime (formele mature) in mod constitutiv, spre deosebire de macrofage si de LB care
exprima aceste molecule co-stimulatoare doar indus .

Macrofagele sunt specialiste in prezentarea Ag particulate si intra, si extracelulare. LB au in mod

particular posibilitatea sa exprime Ag solubile, toxinele si cele de origine virala.

Difera evident si prin localizarea lor: celulele mai larg raspandite sunt celulele dendritice.

Dendritic cells Macrophages B cells

Captarea +++ Macropinocytosis
and phagocytosis by Phagocytosis Antigen-specific receptor(Ig)
tissue dendritic cells +++ ++++
Viral infection
Expresia MHC Low on tissue dendritic Inducible by bacteria Constitutive
cells and citokines Increases on activation
High on dendritic clls in - to +++ +++ to ++++
lymphoid tissues
Molecule costimulatoare Constitutively mature,
nonphagocytic Inducible Inducible
lymphoid dendritic cells -to+++ -to+++
++++
Antigenele prezentate Peptides Particulate antigens Soluble antigens
Viral antigens Intracellular and Toxins
Allergens extracellular pathogens Viruses
Localizare Ubiquitous througout Lymphoid tissue Lymphoid tissue
the body Connective tissue Peripheral blood
Body cavities