Virusologie – Cursul 7 – 20.10.

2017 – Evolutia naturala a infectiei cu HIV

D.p.d.v. clinic, are 3 etape importante:

1. etapa primara;
2. etapa lunga asimptomatica;
3. etapa simptomatica.
(*) Stadiul simptomatic are 2 etape: ARC (AIDS related complex) si SIDA.
Incarcarea virala sau viremia reprezinta nr. de copii de acid nucleic viral prezent in plasma.
Numarul celulelor CD4+ variaza fiziologic intre 800-1.200/mm cub de sange in periferie; 68%
din totalul limfocitelor sunt celule CD4+. Raportul CD4+/CD8+ este, in mod normal, supraunitar, dar
in infectie devine subunitar.

Infectia primara
Se mai numeste si sindrom retroviral acut. Coincide cu momentul in care virusul patrunde si se
replica la nivelul portii de intrare. Concentratia virusului in sange e foarte mare, mai mare de 1 milion
copii/ml plasma. Majoritatea tulpinilor sunt macrofagotrope, folosind coreceptorul pentru β-chemokine
CCR5.
(*) Ne infectam cu o populatie heterogena de tulpini virale; in aceste tulpini exista o populatie
diversa, care poate sa infecteze atat limfocitele, cat si macrofagele. Initial, se selecteaza tulpini care pot
infecta macrofagele si care folosesc coreceptorul pentru β-chemokine CCR5. Celulele infectate initial
trebuie sa prezinte Ag virale catre LT. Ele proceseaza si sustin replicarea virala, ceea ce duce la o
crestere marcata a concentratiei virusului in sange.
Virusul din macrofage este prezentat unor celule care sunt, la randul lor, susceptibile la infectie:
limfocitele T helper CD4+. Virusul e transportat prin intermediul celulei prezentatoare de antigen
(macrofagul) catre limfocit, parcurs in cadrul caruia este stimulata replicarea virala. Impreuna cu
limfocitul, virusul ajunge la ganglionii limfatici, unde stabileste sedii de rezidenta indelungata. De aici
patrunde in fluxul sangvin si la putine zile dupa infectie (sub 5 zile) se instaleaza intr-o serie de organe,
unde replicarea virala continua. O parte din celulele CD4+ infectate sunt distruse, ceea ce duce la o
scadere tranzitorie a numarului lor. Disparitia din periferie a celulelor CD4+ face ca maduva sa
sintetizeze de novo celule CD4+, compensand aceasta distrugere → numarul lor nu scade important in
aceasta prima faza.

Simptomatologia presupune un sindrom mononucleosis-like – febra in peste 80% cazuri (peste

38,5℃), astenie, limfadenopatii (nu foarte importante), faringita (in 70% cazuri) +/− rash cutanat
tranzitoriu maculo-papular (nu foarte important), mai ales la membrele superioare si trunchi, confundat
des cu o alergie.

Simptomatologia e foarte putin exprimata sau absenta des, dar pacientii sunt foarte contagiosi.
D.p.d.v. epidemiologic, perioada este critica (!) Este o perioada greu de diagnosticat pentru ca anticorpii
antivirali nu apar inca. Ne aflam des in etapa de fereastra serologica (4-6 saptamani dupa infectie). (*)
Daca facem un test de screening obisnuit va fi fals negativ (*) Putem diagnostica daca testam
prezenta acidului nucleic viral (aflat in concentratii foarte mari) – test Rt-PCR.
(!) Este, de asemenea, o perioada foarte critica pentru transmiterea prin transfuzii, pentru ca
testele obisnuite testeaza anticorpi antivirali si vor iesi fals negative.
 Infectia asimptomatica
Este caracterizata prin mobilizarea raspunsului imun citotoxic pe baza limfocitelor T citotoxice
CD8+. Aceste celule sunt eficiente, omoara majoritatea celulelor infectate, iar astfel apare o scadere
marcata a concentratiei virusului in sange – de la 106 la 103 copii de ARN viral/ml de sange.
Numarul celulelor CD4+ scade, dar ramane la limita inferioara a imunocompetentei (1.200 →
500 celule CD4+). In acest interval pacientul e inca imunocompetent si semnele clinice ale bolii nu se
dezvolta inca. Majoritatea celulelor CD4+ din periferie sunt celule produse de novo si exista un
echilibru intre ceea ce se distruge din cauza replicarii virale si ceea ce este descarcat de maduva.
Capacitatea celulelor CD8+ de a distruge virusul influenteaza evolutia infectiei ↔ cu cat
raspunsul citotoxic e mai eficient, cu atat progresia catre stadiile simptomatice e mai lenta. (*) Acest
factor tine de fiecare individ si se refera la eficienta raspunsului imun citotoxic (*)
 Raspuns imun puternic → progresie lenta;
 Raspuns imun ineficient → progresie rapida;
Limfocitele T citotoxice nu sunt infectate de HIV. Cu cat sunt mai eficiente, cu atat se tine mai
bine infectia sub control.
Majoritatea virionilor provin din celule CD4+ infectate recent, celule activate care tot primesc
de la macrofage noi virioni. Majoritatea sunt in curs de diviziune. Exista si o serie de celule in care
virusul stabileste rezervoare celulare; infectia asimptomatica se caracterizeaza prin persistenta virusului
sub forma de ADN proviral integrat in sedii celulare inaccesibile raspunsului imun si medicamentelor
antiretrovirale, care actioneaza ca o „camara” pentru virus.
(*) Majoritatea rezervoarelor virale sunt cantonate la nivelul limfocitelor T CD4+ cu memorie
in ganglionii limfatici, dar si la nivelul macrofagelor rezidente la nivelul mucoaselor, cu timp de
injumatatire crescut si care persista mult timp cu virusul in stare nereplicativa, fara productie de virioni
progeni.
ARC (AIDS related complex)
Semnele si simptomele sunt, de obicei, reprezentate de infectii oportuniste care progreseaza mai
sever si care raspund mai prost la tratamente comparativ cu ceea ce se intampla la o persoana
imunocompetenta.
Se caracterizeaza prin replicare virala accentuata la nivelul tesutului limfoid. Aceasta replicare
duce la variabilitate virala cu populatie virala heterogena in care predomina tulpini limfotrope. Se
produce shift la utilizarea coreceptorului pentru α-chemokine CXCR4 prezent pe suprafata
limfocitelor T helper.
Tulpinile sunt inalt sincitizante si determina agregarea celulelor susceptibile si propagarea
virionilor de la o celula la alta in „pata de ulei” fara stadiu extracelular. Pe masura ce virionii ies dintr-
o celula infectata, se internalizeaza in celulele din vecinatate, astfel ca anticorpii nu mai pot neutraliza
eficient virusul. Aceste tulpini au rata mare de reverstranscriere si o productivitate mare de virioni
progeni.
Tulpinile de acest fel se multiplica mai ales la nivelul tesutului limfatic. Acest fapt duce la o
scadere a limfocitelor T CD4+, numarul devenind din ce in ce mai redus, sub 350 (limita de la care
incep sa se vada infectii oportuniste serioase). D.p.d.v. al concentratiei virusului, ea creste, dar nu ca in
infectia primara (105 copii de ARN viral/ml de sange). Sub influenta replicarii virale masive, apare
hiperreactivitate imuna generalizata si majoritatea celulelor imunocompetente incep sa sufere d.p.d.v.
functional: celulele NK si limfocitele T citotoxice CD8+ incep sa se epuizeze si sa nu mai raspunda
cum trebuie. Aceasta hiperreactivitate este driver-ul principal care duce la stadiul final al infectiei:
imunodeficienta dobandita (SIDA) in care apar infectii oportuniste foarte severe, neobisnuite, cu risc
vital, produse de germeni banali, reactivari ale infectiilor latente din organism si o serie de neoplasme.

SIDA
Incarcarea virala creste masiv la nivelul din infectia primara (peste 107 ), iar numarul de celule
CD4+ scade marcat sub limita de 200/mm cub de sange, aceasta etapa definind SIDA imunologic,
stadiu in care pacientul nu se mai poate apara. (*) Daca progreseaza, apare chiar o stergere a subsetului
CD4+, putandu-se ajunge chiar si la 0.
Hiperactivarea imuna generalizata
Datorita infectiei masive, limfocitele CD4+ se afla in permanenta activate isi fac mereu functia
de sinteza de citokine. Ele trimit un stimul activator catre restul celulelor din organism si le pun in
permanenta stare de veghe.
Virusul se replica marcat si determina productia unor antigene virale stimulatorii pentru LTc.
Astfel se ajunge la activarea in plus a limfocitelor. O parte din proteine determina o serie de schimbari la
nivelul cascadei de semnalizare intercelulara si promoveaza hiperactivarea.
Depletia CD4+ este vizibila mai ales la nivelul mucoaselor. Endoscopic, se vad modificari clare:
aspect „ca si cum s-a trecut cu un burete” peste tractul digestiv si nu mai sunt tesuturi limfatice.
Depletia masiva duce la scaderea apararii locale la nivelul tractului gastro-intestinal cu aparitia in
fluxul sangvin a unor liganzi importanti pentru imunitatea innascuta, care duc la inflamatie persistenta
si la activarea tuturor ramurilor raspunsului imun.
Reactivarea de virusuri latente apare sub influenta imunosupresiei. Replicarea lor duce la un
stimul antigenic permanent si la activare imuna sistemica. Activarea imuna e responsabila nu numai de
progresia catre stadiul final al infectiei HIV, ci si de declinul capacitatii de regenerare celulara,
echivalent cu o imunosenescenta precoce. Pe masura ce progresam in varsta sistemul imun nu mai
raspunde bine la stimuli (imbatranire fiziologica). (*) Aici avem imunosenescenta la varste foarte tinere;
din cauza ei o sa vedem boli caracteristice varstei a 3-a instalate foarte timpuriu: boli cardiovasculare,
fracturi spontane, insuficienta renala, demineralizare osoasa la 30-35 ani (*)
(!) In lipsa unui tratament, din momentul diagnosticarii cu HIV SIDA, pacientul mai traieste in
medie 1 an-1 an si jumatate.
Dintre infectiile oportuniste care apar in aceasta etapa sunt:
 herpes facial diseminat cu multiple focare;
 zona zoster care apare la copil (foarte rar, in mod normal, dar in conditii de imunosupresie
exista);
 infectii cu virus citomegalic – se reactiveaza foarte frecvent in conditii de imunosupresie, sub
doua forme clinice: retinita progresiva care merge catre orbire si o encefalopatie (in toate
celulele se regasesc celule balonizate cu incluziuni intranucleare in „ochi de bufnita”);
 infectii cu virus Epstein Barr reactivate (sub forma unei leucoplazii in care apar niste
excrescente sub forma unor depozite albicioase care iau aspectul unor vili intestinali si care se
gasesc pe partile laterale si posterioare ale limbii; sub ele sunt ulceratii masive care reprezinta
porti de intrare pentru tot felul de germeni);
 infectii cu virusul Coxsackie – inrudit cu virusul variolic – la persoane imunocompetente nu
face nimic, aici devine insa extrem de periculos, cum ar fi in cazul moluscum contagiosum care
determina tumori benigne foarte invazive cu localizare la nivel facial si ocular;
  infectii cu virus papilloma – determina cel mult negi sau veruci cutanate fara rasunet clinic la
cei imunocompetenti, dar in contextul imunodeficientei determina hiperplazii diseminate care
pot sa acopere intreaga suprafata a corpului;
 infectii fungice – candidoza cu localizare la nivelul cavitatii bucale si care se extinde pe
suprafata tubului digestiv, determinand sindroame de malabsorbtie si scadere in greutate; apar si
manifestari sistemice, aspergiloza fiind foarte frecventa; ele se pot localiza si la nivel cerebral,
existand doua manifestari severe:
 afectarea neurologica – la adult se manifesta ca o dementa asociata infectiei cu HIV,
asemanatoare cu boala Alzheimer; la copil aceasta se prezinta drept encefalopatie cu deficit
cognitiv major (*) un copil de 5 ani se poarta ca unul de cateva luni, fiindu-i afectate nu doar
functiile motorii, ci si cele cognitive;
 sindromul de wasting se manifesta prin topirea masei musculare cu scadere in greutate masiva
care duce la epuizare, deficit metabolic si, in final, deces.
2 infectii, de-a lungul timpului, au fost indicator pentru SIDA:
1981: SUA → clustere de infectii severe la nivel pulmonar produse de un protozoar –
pneumocystis carinii; (*) determina, de obicei, afectare severa doar la pacientii cu cancere sau cu
tratamente imunosupresoare (*) in acel moment apareau la pacienti tineri aparent sanatosi si se
manifestau prin disparitia completa a limfocitelor T CD4+ si prezenta unor conglomerari microbiene
la nivel pulmonar si diseminare extrapulmonara, in special sub forma unor calcificari intrarenale,
glomerulonefrite, leziuni tubulare;
1981: SUA → focare de infectii cu herpes virus asociat sarcomului Kaposi (ulterior herpes
virus uman 8); (*) acest virus produce cancer de celule endoteliale cu evolutie clinica de la boala
mucocutanata pana la afectare viscerala (era foarte rar pe atunci, mai ales la barbati cu descendenta
mediteraneana) si se manifesta ca un cancer cu progresie foarte lenta la nivelul membrului inferior (*) in
acel moment insa aparea ca un cancer foarte agresiv cu diseminare frecventa si procese de
neoangiogeneza, aparand conglomerate de vase de sange cu manifestari clinice foarte variate.
Initial sindromul a fost numit GRID (gay related immune deficiency) pentru ca toate cazurile
apareau la adulti de sex masculin, tineri, care erau homosexuali. (*) Comunitatea gay din SUA a avut un
rol definitoriu in descoperirea virusului si limitarea epidemiei.

Nu exista un semn sau simptom cert asociat replicarii virale – tot ce vedem d.p.d.v. clinic este
expresia imunodeficientei, o imunodeficienta progresiva care se manifesta initial doar pe celulele CD4+
care sunt distruse si apoi se generalizeaza, cuprinzand toate celulele imunocompetente.

Scopul tratamentului este mentinerea in faza asimptomatica a infectiei, cand nu apar infectii
oportuniste, iar numarul de celule CD4+ este la limita superioara. Incarcarea virala este, in mod
natural, mult scazuta de raspunsul imun. Sub tratament se ajunge chiar la limita nedectabila (sub 40
copii ARN viral/mm cub de sange). Prin stergerea semnelor simptomatice urmarim evitarea activarii
hiperimune generalizate. Nu putem sa excludem rezervoarele virale care se instaleaza foarte devreme
in cursul infectiei si sunt responsabile de mentinerea nivelului de replicare virala in perioada etapei
asimptomatice.
(*) Tratamentul trebuie continuat pe toata durata vietii. La orice intrerupere, rezervoarele
raspund cu descarcare masiva de virioni in periferie.
In afara tratamentului sunt importante masurile profilactice (!) mai ales la copiii nascuti din
mame seropozitive. Transmiterea materno-fetala nu este foarte eficienta, doar 15-30% nascuti din mame
seropozitive sunt infectati; majoritatea infectiilor se produc intrapartum/peripartum.
 (*) Evitarea travaliului pe cale naturala scade rata infectarii cu 50%, alaturi de evitarea alaptarii.
Transmiterea inaintea nasterii este foarte redusa, astfel incat depistarea infectiei la mama si tratarea
acesteia este de natura sa scada riscul de infectie la copil.
(*) Transmiterea e dependenta de parametrii infectiei la mama − incarcarea virala mare
inseamna risc mare de transmitere, iar incarcarea virala mica inseamna un risc mic de transmitere.
(*) Cu cat facem operatia de cezariana mai devreme, cu atat riscul de rupere a membranelor este
mai mic si sansele de transmitere scad foarte mult.
Profilaxia cu tratament → HAART administrat mamei din saptamana 28 de sarcina si copilului
timp de 6 saptamani dupa nastere; (*) rata contactare a infectiei scade sub 2%.
Se practica, de asemenea, adminisitrarea unei monoterapii cu AZT pe o durata scurta de timp (in
ultimele 2 saptamani de sarcina), fara riscul de aparitie a rezistentei, care tinteste transmiterea in utero,
continuarea administrarii pe toata durata nasterii, impreuna cu administrarea unui sirop la copil timp de
6 saptamani, dupa nastere; (*) acest tip de monoterapie scade rata de transmitere de la 25% la 8%.
O alta forma de terapie tintita presupune 2 doze de medicament antiretroviral care inhiba
reverstranscriptaza (substanta non-nucleozidica – nevirapina) → o doza la inceputul travaliului si o
doza in primele 3 zile dupa nastere nou-nascutului.
Profilaxia pre-expunere este dedicata grupelor de risc inalt ~ substanta tenofovir (analog
nucleotidic inhibitor al reverstranscrierii) cu foarte putine efecte adverse si o bariera inalta a
rezistentei;
(*) Initial aceasta substanta era sub forma unui gel vaginal care era administrat femeilor ce
intretineau relatii sexuale neprotejate.
(*) Astazi exista 2 variante de administrare a acestui medicament – singur sau combinat cu alte
medicamente antiretrovirale; de exemplu, pastila Truvada este o combinatie de tenofovir si
emtricitabina si reduce riscul in medie cu 44-73%.