TOXICOLOGIE

Intoxicatie cu organofosforice.
Intoxicatie cu soda caustica.
Distonocalm – copil in coma (fara tensiune fara puls): contine amobarbital, propranolol si foarte
putina atropina care contrabalanseaza efectele beta blocante.
Accidentul de la Colectiv : in primele minute erau deja oameni morti. (CO te omoara dar trebuie sa
stai mai mult timp sa inhalezi). Materiale care prin ardere genereaza cianuri (polistiren, lana, matasea).
Te omoara in 2-3 minute. Care ar fi fost sansa de supravietuire a acestor tineri? Daca smurdul ar fi fost
inauntru cu ei, sansa ar fi fost tot 0. Cianurile blocheaza sistemul citocrom oxidazic acolo unde se
genereaza ATP-ul celular, unde O2 celular este utilizat si pune in libertate ATP-ul necesar activitatilor
celulare. Chiar daca ii intubezi, ventilezi si le dai O2, totul este in zadar, caci nu pot utiliza O2. Cei
care au supravietuit si au decedat ulterior au decedat datorita suprafetelor mari arse si a suprainfectiilor
care au aparut. Exista vreo sansa de supravietuire la aceste substante? DA!
Antidotul! Dar nu poate sa prevada cineva o astfel de urgenta.
Chimist german – Sarin, Soman, Tabun, VX – gaze de lupta. Se afla in depozite la nivel mondial.
Tratatele internationale interzic utilizarea lor in scop militar. Dar periodic in lume se utilizeaza de
catre anumite grupari, impotriva populatiei civile. 2013,2016,2018 – atacurile cu sarin in Siria – au
murit foarte multi oameni nevinovati. Aceste substante – supertoxice – in cantitati extrem de mici –
pulverizate in aerul atmosferic – pe norul chimic – omoara kilometri intregi. Au structura chimica
similara cu acele substante cu care s-a dat in blocul din Timisoara acum o luna de zile.
Anestezie si terapie intensiva/ Medicina de urgenta. Toxicologia – o competenta a terapiei intensive.
Intre farmacologie si toxicologie doza face diferenta.

Cateva micrograme din toxina botulinica sunt doza letala pentru un elefant.
O poti folosi in tratamentul parezelor spastice in doze corespunzatoare.

Intoxicatii voluntare in scop suicidar.

Etnobotanice: structuri halucinogene si structuri tip amfetamine – dau fibrilatie ventriculara.

PARAMETRI CANTITATIVI
Pentru substantele solide si lichide se defineste doza medie letala DL50. Este un parametru
determinat experimental (se fac pe animale de experienta, nu pe pacienti!). DL50= cantitatea de
substanta ce omoara 50% din lotul de animale de experienta. Aria de sub curba acopera 2 derivatii
standard (95%). Ca unitati de masura: mg/kgc – in tratatele de specialitate, nu e cea mai corecta
forma de exprimare. O veti mai intalni ca mg/m2 si mmol/kg – cea mai exacta forma de exprimare.
Substantele gazoase – expunere incidentala sau expunere profesionala. Raportat la unitatea de
volum se afla o anumita substanta gazoasa. Patrunde pe cale inhalatorie si omoara 50% din lotul de
experienta. Atunci se defineste concentratia medie letala CL50% = concentratia unei substante
gazoase care patrunde pe cale inhalatorie si omoara 50% din lotul de animale de experienta.
Fiind vorba de cantitatea raportata la unitatea de volum, unitatea de masura este in g/m3. In literatura
de specialitate internationala 1 g/m3 = 1 ppm (parti per milion).

Ce tip de substanta este, din ce categorie de toxicitate face parte, caracteristicile si proprietatile fizico-
chimice – acesta e primul lucru legal care se controleaza.

Supertoxice: toxina botulinica, cianurile, sarin, soman, tabun, vx, hidrogen sulfurat,
amoniac, insecticide uzuale (paration,malation, vedele de Paris ; 1 fi de paration se dizolva in
10L de apa). Acele subtsante sunt inactive. Dar dupa ce ajung in organism, se oxideaza la nivelul
citocromului P450 genereaza metaboliti foarte agresivi – foarte toxici: paraoxon, malaoxon, diazoxon.
Extrem de toxice: majoritatea medicamentelor.
Xenobiotice – substante straine organismului
 Patrund in organism pe cale: digestiva, inhalatorie, tegumentara, prin conjunctiva oculara, injectare,
scarificare etc.
Odata ajunse in organism, parcurg 3 etape:
1. faza galenica (biofarmaceutica) – substanta este desfacuta – se elibereaza s activa, se dizolva
in lichidele biologice si este disponibila pt absorbtie.0
2. faza toxicocinetica – au loc procese de absorbtie, legare mai mult sau mai putin de proteinele
plasmatice, distributie, metabolizarea, ulterior eliminarea.
3. faza toxicodinamica – interactiunea compusilor rezultati din metabolizare cu niste structuri
specializate – str receptoare.
Faza de transformare metabolica: 2 etape
1. Reactiile de faza 1 – oxidare, reducere si hidroliza sunt puse in valoare substante/metaboliti
cu o toxicitate mult mai mare decat compusul parental. Ca exemplu – compusi inactivi –
paration, malation, diazinon – ulterior transformarii la nivelul cit P450 au generat compusi
supertoxici – paraoxon, malaoxon, diazoxon. Aceasta oxidare microzomiala hepatica la
nivelul cit P450 in majoritatea cazurilor genereaza compusi supertoxici sau cu o agresivitate
extrem de ridicata.
Poate intr-o masura mai mica reactiile de reducere si hidroliza vor genera si ele compusi
metabolici cu toxicitate mai mare.
Reactiile de faza 1 – rezulta compusi cu toxicitate mult mai mare decat compusul parental.
2. Reactiile de faza 2 – organismul are mecanisme proprii, endogene, pe care le scoate la lupta –
reactiile de conjugare – compusi endogeni pe care ii pune sa interactioneze cu metabolitii
xenobioticelor – metabolitii sunt inactivati – devin hidrosolubili – se elimina pe cale urinara :
glicuronoconjugare, sulfoconjugare, acetilare, metilare, conjugare cu glutation hepatic.
Problemele apar cand capacitatea organismului de a inactiva aceste structuri este depasita si
atunci metabolitii reusesc sa agresioneze diverse structuri tisulare.

Sunt descrise 4 entitati consecutive procesului de bioactivare ( o entitate rezulta din metabolismul
mai multor substante).
Prima entitate – epoxizi. Doi atomi de C, uniti intre ei printr-o legatura simpla C-C si o punte de
oxigen. Aceste str epoxidice se leaga covalent de str celulare provocand fie necroza celulara fie
aparitia fenomenelor de tip carcinomatos.
Aflatoxina B1 este o micotoxica (fungica) , contamineaza legumele pe care le mancam. La un mom
dat E risc de a se transforma intr-o str epoxidica si de a genera carcinom hepatic. Cartofi – pete negre
pe suprafata lor – sunt zone de contaminare cu aflatoxina. Mancam azi, maine, poimaine si se dezvolta
un cancer hepatic.
Oameni care se afla in tratament cu diuretice de ansa – furosemid in cantitate mare - Anasarca,
insuficienta cardiaca. Excesul de furosemid poate duce la aparitia unei structuri epoxidice, cu aparitia
necrozei hepatice.
Hidrocarburile aromatice, benzenul si brombenzenul, stiut fiind ca prin metabolizare au toxicitate
hepatica, datorita unei structuri epoxidice.
Radicalii liberi–atomi, ioni sau molecule cu un e impar pe ultima orbita cu o miscare haotica, cu
durata de viata foarte scurta, au miscare proprie in jurul axului. Interact cu lipidele membranare –
membrana celulara – va produce peroxidarea lipidelor din membrana si moartea celulei/ necroza
celulara.
Acum 50 ani au fost descop prin studiul rad ionizante, ulterior s-a constatat ca apar si in proc
patogenice, proc inflamatorii, aritmii cardiace din IMA – se datoreaza unor radicali superoxizi . Si
prin metabol unor subst chim sunt pusi in libertate radicali liberi: CCl4 si halotanul (narcotic inhalator,
scos de pe piata farmaceutica fiindca dat toxicitatii hepatice ridicate. a fost inloc cu sevofluran).
CCl 4 – stranepotul cloroformului (care acum 40 ani era folosit ca narcotic inhalator -triclormetan–
producea sensibilizarea cordului la catecolamine – FiV – mureau pe masa bolnavii).
CCl4 – o gasim in extinctoarele de incendii – toxicitate extrem de ridicata – Daca trebuie sa folositi
extinctorul – trebuie sa protejam manutele – patrunde f bine prin tegument.
Compusii N – hidroxilati – exemplul caracteristic – paracetamolul – se metabolizeaza – derivat n
hidroxilat = rezulta din oxidare la nivel cit P450 – necroza e atat hepatica cat si renala si miocardica.
Nitrozamine – combinatia intre amine si nitriti in tubul digestiv, ce va duce la aparitia acestora. Au
efect cancerigen – cencer de colon. Mezeluri cu nitriti.
Tabel 1991 – compusi bioactivi.

Etapa toxicodinamica, a 3-a etapa – et in care acesti metaboliti pe care i-am aratat anterior
interactioneaza cu str capabile sa recunoasca si sa identifice o anumita structura chimica si prin
urmare, din interactiunea aceasta sa rezulte niste modif conformationale si functionale si care vor
genera un efect clinic. Receptorii = complexe de macromolecule specifice care recunosc semnalul
chimic reprezentat de anumite molecule, prin existenta pe suprafata lor a unor situsuri de legare, iar
din interactiunea cu substanta, cu metabolitul respectiv, va rezulta o modificare spatiala a acestor
receptori. Legaturile sunt de tip ionic, WW sau punti de H, iar consecintele acestor interactiuni sunt
traduse prin modif conformationale. Canal central, 7 subunit, canale ionice etc.

TOXICE, RECEPTORI SI CONSECINTA INTERACTIUNII LOR

Organofosforicele – blocheaza colinesterazele – se acumuleaza Ach in fanta sinaptica – Insuficienta
respiratorie acuta.
40 enzime la nivel mitocondrial – se blocheaza transportul de electroni in lantul respirator de la
nivel mitocondrial – cianuri. Se blocheaza utilizarea oxigenului tisular. O2 din sagele art e pe Hb si in
sangele venos la fel pt ca nu poate fi utilizat. Sangele venos si cel arterial vor avea aceeasi culoare.
Apare metabolism anaerob cu lactacidemie rapida. Acidoza extrem de severa -> moarte.
Gruparile tiolice enzimatice – SH –se gasesc la niv enz, proteic, sunt blocate de metalele grele. –
Blocarea sintezei HEM si anemii severe, pana la efecte de blocare la nivel SNC –
encefalopatie, varsat jet, convulsii, tulb trofice tegum, parestezii, neuropatii .
Hb – rec farmacodinamic pt O2 sau poate sa fie receptor toxicodinamic pt CO – carboxiHb sau pt
nitriti, nitrati – MetHb – o forma oxidata a Hb.
Acizii nucleici – rec pt alchilantele radiomimetice – mimeaza efect rad ionizante – blocheaza
sinteza AN – blocheaza dezvoltarea celulara – medicamente anticanceroase.
Lipide structurale – din mem cel – peroxidate de radic liberi rezultati prin metab subst chimice.
Rec muscarinic si nicotinic – cei 2 receptori ai sin colinergice – Rec M larg raspanditi in tes glandelor
exocrine, iar stimularea lor va produce un exces glandular – salivatia, lacrimatie, rinoree, bronhoree,
diaree, transpiratie. Rec N – se gasesc in placa neuromotie – stimularea continua va produce
epuizarea lor si paralizarea musculaturii striate, inclusiv musculatura respiratorie – IRA si
deces, mai ales la substantele de tip colinesteraze.