Documente Academic
Documente Profesional
Documente Cultură
FARMACOCINETICA SI BIODISPONIBILITATEA
Orice medicament în organism trece printr-o serie de etape care cuprind absorbția, distribuția, metabolismul
și excreția, procese care constituie farmacocinetica drogului.
Răspândirea unui medicament sau a metaboliților săi activi la nivelul organului receptor depinde de trei
factori principali:
1. Viteza și nivelul de eliberare al substanței active (absorbția consecutivă).
2. "Efectul primului pasaj" = în circulație ajunge numai o fracțiune intactă din medicamentul ce a fost absorbit la
nivelul gastro-intestinal și a trecut bariera hepatică.
3. Procesul complex de legare cu proteinele plasmatice, de fixare tisulară, de repartiție în diferitele lichide din
organism, de metabolizare și de eliminare digestivă, urinară sau pulmonară.
pg. 2 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II
I. PARAMETRII FARMACOCINETICI
"Biodisponibilitatea absolută este cantitatea de principiu activ care ajunge în biofaza și/sau viteza cu care
medicamentul ajunge la locul de acțiune".
În practică se utilizează metoda de măsurare a cantității de substanță care ajunge în sânge = cantitatea de
principiu activ nemodificat care ajunge în circulația generală după administrarea medicamentului experimentat în
raport cu cea a unei forme farmaceutice standard.
Pentru numeroase medicamente se poate defini o zona terapeutică a nivelurilor sanguine; peste aceasta
doza medicamentul devine toxică, sub aceasta doza este ineficace (de exemplu din 3 forme medicamentoase A,B,C,
cantitatea absorbită este aceiași, cea care se va absorbi foarte repede va depăși doza terapeutică și va ajunge
nivelul toxic, iar cea care se va absorbi foarte lent nu va ajunge nivelul terapeutic).
Folosind doze mai mici, dar administrate la intervale mai scurte astfel încât Q/T să rămână constant se va
obține o diminuare a amplitudinii variațiilor de concentrație, dar nu vor fi afectate nici concentrația de echilibru și nici
timpul în care este atinsă această concentrație.
Modelul unicompartimental prezintă dezavantajul major că nu ține cont de faptul că schimburile dintre
plasmă și celelalte compartimente ale organismului pot influența mult eliminarea, astfel încât timpul de înjumătățire
real poate fi semnificativ mai mare decât cel calculat teoretic. Acest tip de model farmacocinetic corespunde numai
parțial realității. Studiile efectuate la om arată că pentru o simulare realistă a fenomenelor este necesară includerea a
2-3 compartimente pentru majoritatea medicamentelor.
a) durata de acțiune este dependentă în măsură mai mare de doza decât în cazul medicamentelor cu cinetică
exponențială;
c) viteza de metabolizare va determina ritmul de administrare, depășirea acestuia conducând la creșterea
nelimitată a concentrației plasmatice (`n practică acest fapt nu se realizează niciodată deoarece intervin alte
mecanisme - căi metabolice alternative nesaturabile, excreție renală ș.a.)
d) asocierea unor substanțe care modifică activitatea enzimelor de metabolizare (inhibitori sau inductori
enzimatici) va conduce la modificări importante în timp ale concentrației plasmatice.
Difuziunea drogurilor
Experimentele clasice ale lui Overton au relevat câteva caracteristici general valabile ale difuziunii drogurilor
prin membrane celulare:
- în compoziția membranei intră lipide;
- substanțele liposolubile pătrund prin membrane;
- substanțele insolubile în lipide, nu trec membranele.
În urma acestor observații s-a ajuns la coeficientul de partiție lipide/apă care este dat de raportul
concentrațiilor drogului în cele doua faze. Se consideră că un drog este solubil în lipide când coeficientul său de
partiție este mai mare ca 0.01.
Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membrană depinde de gradul de ionizare caracterizat
prin constanta de ionizare proprie moleculei - pKa. Atunci când pKa = pH, 0 = log 1 deci cele două forme (ionizată
și neionizată) sunt în concentrații egale.
Substanțele ionizate au o foarte joasa solubilitate în lipide, astfel că trecerea lor prin membrane este
neglijabilă (cu excepția situației în care intervine un sistem de transport mediat pentru acel drog).
Transportul mediat
Se sugerează că pe membrană ar exista molecule transportoare care ar forma un complex cu molecula
drogului. Acest complex ar traversa membrana și ar elibera molecula de partea cealaltă după care "transportorul" ar
reveni la suprafață reluând ciclul. Procesele de transport mediat au un număr de caracteristici de care ar trebui să se
țină seama și anume:
a) numărul de molecule transportoare este limitat, astfel că la o concentrație înaltă a drogului se obține o saturare a
acestor transportori;
b) fiecare specie de transportor este specifică pentru un tip de substanță;
c) în situația în care un transportor poate lega doua substanțe, una va inhiba competitiv transportul celeilalte;
d) drogul poate fi transportat chiar împotriva unui gradient de concentrație;
e) substanțele care inhibă metabolismul celular, furnizor de energie pentru acest transport activ vor inhiba indirect
și mișcarea ionilor sau moleculelor prin membrană.
pg. 5 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II
Transportul mediat permite unor droguri cu molecula chimic asemănătoare cu produșii naturali să folosească
în mod competitiv aceste căi. De exemplu, unele medicamente anticanceroase - derivați pirimidinici - sunt transportate
în celulele epiteliului intestinal prin transport activ de către aceiași transportori care transportă și pirimidinele naturale
timina și uracilul.
Absorbția medicamentelor
Absorbția medicamentelor este variabilă în funcție de calea de administrare:
* Din tractul gastro- intestinal. Moleculele mici, neutre, solubile în apă cum sunt alcoolul și apa sunt absorbite
la nivel gastric. Restul drogurilor care sunt baze slabe sunt absorbite la nivel intestinal. Unele droguri nu se absorb
deloc și exercită un efect local la nivelul intestinului. Absorbția este și în funcție de alimentație (de momentul alimentar
și de interferențele alimentare).
* Prin piele și mucoasă. Absorbția prin piele este dificilă din cauza barierei de celule cheratinizate. Se
utilizează mai ales pentru acțiunea locală (antipruriginoasă, astringentă, cheratoplastică sau cheratolitică, antifungică,
antimicrobiană, antiinflamatoare). Recent au fost puse la punct sistemele transdermale astfel concepute încât să
faciliteze trecerea prin piele relativ constant pentru o perioadă mai lungă (minimum 24 ore) a unor substanțe active ce
acționează sistemic.
Multe droguri sunt însă bine absorbite la nivelul mucoaselor nazale (ex. pulberea de retrohipofiză), bucală
(ex. trinitroglicerina), rectală (are ca avantaj faptul că evită în mare măsură bariera hepatică, medicamentele
pătrunzând direct în teritoriul cav inferior), genitală (hormoni) și oculară (coliruri, unguente, ocusert).
* Pe cale pulmonară. Medicamentele se pot administra la acest nivel pentru acțiunea generală (gazele
anestezice) sau sub forma de aerosoli pentru acțiune locală.
* De la locul injectării. Viteza de absorbție de la locul de injectare (subcutanat sau intramuscular) este
proporțională cu solubilitatea în apă a substanței respective.
Transportul și distribuția
Odată absorbit medicamentul poate circula fie liber în plasmă fie, fie fixat în mod reversibil pe albuminele
plasmatice.
Substanțele liposolubile, acide și cu greutate moleculară mică au tendința de a se fixa mai ușor.
Medicamentul fixat nu poate fi eliminat prin rinichi și nici nu trece bariera hematoencefalică sau placentară.
Distribuția în organism a medicamentelor poate fi uniformă sau selectivă pentru anumite compartimente.
În sistemul nervos central - medicamentele pătrund cu mai mare dificultate datorită așa -numitei bariere
hematoencefalice. Substanțele liposolubile difuzează mai ușor în SNC.
În țesutul adipos sau alte locuri de depozit. Drogurile liposolubile se acumulează în concentrații înalte în
țesutul adipos (ex.tiopentalul). Metalele grele se concentrează în oase, vitamina B12 în ficat etc.
La locurile de excreție și metabolism. Drogurile hidrosolubile se acumulează mai repede la locurile de
metabolizare și excreție: în ficat dacă acesta este locul de biotransformare, în conținutul intestinal dacă se secretă în
bilă, în rinichi dacă metaboliții se concentrează la nivelul tubilor renali.
Placenta prezintă o imensă suprafață de schimb constituind în același timp și o barieră (relativ permeabilă) în
calea unor medicamente. Analgezicele, hipnoticele, narcoticele, hormonii și antibioticele trec în circulația fetală, fapt de
care trebuie să se țină seama (influența asupra centrului respirator, acțiuni teratogene etc.) când se administrează
medicamente mamei.
Distribuția în lapte. Deoarece laptele este ceva mai acid decât plasma, medicamentele bazice se vor
concentra cu predilecție în lapte (ex. penicilina, streptomicina). În lapte pot trece și alte toxice cu molecula mică
precum alcoolul, nicotina, bromurile, heroina.
Majoritatea medicamentelor sunt transportate în sânge după legarea de proteinele plasmatice - deoarece în
prima jumătate a sarcinii concentrația albuminelor plasmatice înregistrează o diminuare semnificativă, scade și
capacitatea de legare a medicamentului ceea ce are drept consecință trecerea în circulație a unei mari cantități de
substanță activă liberă care poate genera efecte adverse. Acest fapt este în mod deosebit valabil pentru
anticoagulante și benzodiazepine.
Excreția medicamentelor este dependentă de fluxul plasmatic și de rata filtrării glomerulare. ~n timpul
gravidității fluxul se dublează iar rata crește cu aproximativ 70% Ca urmare a acestor modificări se citează cre șterea
eliminării medicamentelor dependente de excreția renală cum ar fi de exemplu gentamicina și cefalexina. Există, de
asemenea, date care atestă o eliminare mai rapidă și a unor medicamente de tipul digoxinei și ampicilinei.
Faza I a metabolismului implică un sistem enzimatic de oxidare cu funcții mixte care prin acțiunea sa mărește
solubilitatea în apă a drogurilor, facilitând printre altele și eliminarea renală. Un rol important în oxidările microsomale
revine citocromului P450, o hemoproteină cu rol în obținerea de oxigen activ necesar oxidării multor droguri. Forma
oxidată a acestui citocrom este redusă de NADPH-citocrom P450-reductaza.
Biotransformările au loc la diferite nivele în organism dar majoritatea lor se petrec la nivelul microzomilor
celulelor hepatice. În microzomi se găsesc enzimele care metabolizează majoritatea medicamentelor ce pătrund în
celulă. La acest nivel au loc următoarele procese de metabolizare:
1. hidroxilări (de ex. trecerea anilinei în paraaminofenol);
2. dezaminări (trecerea amfetaminei în fenilacetonă);
3. dezalchilări (dezalchilarea morfinei la normorfină);
4. oxidări (oxidarea alcoolului etilic);
5. dehalogenări (dehalogenarea halotanului);
6. reduceri (reducerea cloramfenicolului);
7. conjugări (ex. de glucurono și sulfoconjugare);
8. metilări (cu ajutorul sistemului adenosil-metionină);
9. acetilări (ex. acetilarea sulfamidelor);
10. conjugare cu aminoacizii;
11. conjugare cu glutation (metabolizarea clorbenzenului).
Se cunosc astăzi mai mult de 200 substanțe (fenobarbitalul, rifampicina etc) care administrate la animale
cresc activitatea enzimelor microzomale și astfel scad durata și intensitatea acțiunii acestor substanțe și a altor
substanțe administrate concomitent. Procesul este cunoscut sub denumirea de inducție enzimatică.
pg. 7 Facultatea de Bioinginerie Medicala, An II