HEPATITE CRONICE

1. DEFINITIE: Sindrom clinic si histopatologic caracterizat prin diferite grade de leziuni

necroinflamatorii si diferite grade de fibroza, care poate avea etiologii multiple si care
evolueaza fara ameliorare de cel putin 6 luni.
2. ETIOLOGIE
 Hepatite cronice
 hepatita autoimuna
 hepatita cronica cu VHB
 hepatita cronica cu VHD
 hepatita cronica cu VHC
 hepatita cronica criptogenica(neclasificabila ca autoimuna sau virala)
 hepatita cronica medicamentoasa (oxifenisatinul, izoniazida, nitrofurantoinul, alfa-
metildopa)
 Afectiuni cronice hepatice primitive biliare
 ciroza biliara primitiva (colangita distructiva non-supurativa)
 colangita sclerozanta primitiva
 Afectiuni cronice hepatice cu etiologie genetic-metabolica
 boala Wilson
 deficitul congenital de a1-antitripsina

HVB structura genomica

• genele S – sinteza Atg HBs

• genele P – sinteza AND polimerazei virale

• genele C

Sinteza Atg HBc – raman in celula infectata, nu se gasesc in sange; determina sinteza Atc
HBc

Sinteza Atg Hbe, semnifica infectiozitate si replicare virala; determina sinteza AtcHBe ce
semnifica seroconversia

• genele X - asociate carcinogenezei

Atg/Atc virali - semnificatie

• Ag Hbs - apare in plasma la 6 saptamini dupa infectie si dispare la 3 luni, persistenta dupa
6 luni = purtator cronic.

Ac anti-HBs - apar la 3 luni de la puseul acut = imunitate, nu inseamna Clearance al viruslui

1
 • Ag Hbe - este semn de replicare virala si coincide cu prezenta virionilor in sange –
infectiozitate; daca persista dupa 10 saptamini inseamna cronicizare. AtgHBe este marker
calitativ iar ADN –HBV este marker cantitativ al replicarii virale

Ac Hbe – marker de infectiozitate joasa, defineste seroconversia de la faza replicativa

(maxima infectiozitate si leziune hepatica) la cea nereplicativa, adica seroconversia de la AtcHBe
– la AtcHBe +

• Ag HBc - nu poate fi detectat in singe. Consemneaza infectia acuta, poate fi gasit si in

cronicizare.

Ig M anti-HBc - infectia recenta

Ig G anti-HBc - infectia cronica

Virusuri hepatitice

VIRUS HEPATITIC B

2
-familia Hepatnaviridae

-tropism hepatocelular

-lezarea ficatului prin inducerea unui răspuns imun mediat celular-evoluţie cronică →CH
→Carcinom hepatic

STRUCTURĂ:-CORE:

 ADN parţial dublu catenar, monocatenar,

 ADN polimerazăAg HBc,
 Ag HBe-Nucleocapsida–Ag HBs

Replicarea VHB

AND virusuri ce folosesc mecanismul reverstranscriptazei

AND-VHB este integrat in nucleul celulei gazda si nu mai exprima proteine nucleocapsidare (Agc
si Atge) fiind astfel protejate de liza imuna, apare toleranta imuna

AND-VHB este transcris de polimerazele celulare in ARN (pregenom) ce este introdus intr-o
capsida nou formata impreuna cu o molecula de AND polimeraza virala. Acest complex intra in
citoplasma celulei gazda, unde AND polimeraza virala face reverstranscriptia pregenomului intr-
un lant de AND negativ si pe masura ce acesta se sintetizeaza, pregenomul este distrus de
enzimele virale. AND-polimerazele fac sinteza lantului pozitiv al AND-VHB dupa modelul lantului
negativ. Capsida si AND-ul viral (HVB) parasesc celula invelit intr-o anvelopa

Sindroame clinice

1.Hepatita acută inaparentă/asimptomatică : decelarea accidental prin teste biochimice

2.Hepatita acută simptomatică : evoluţie tipică cu fenomene digestive, fatigabilitate şi icter sau
atipic

3.Statusul de purtător asimptomatic : caracterizată prin prezenţa în sânge : Ag HBs +/- Ac HBc
de tip IgG.

4. Hepatitele cronice şi ciroza hepatică : - Ag HBs +/- markeri de replicare virală

- modificări histologice hepatice

5. Carcinomul hepatocelular primar : apare prin malignizarea sau nu a unei ciroze induse de
HBV

Markerii serologici în infecţia HBV

3
ADN viral detectat prin PCR - cel mai fidel test de replicare virala.

Semnificatia asocierilor markerilor virali în hepatita B

4
Faze ale hepatitei cronice cu VHB

Faza de toleranţă imună (replicativă)

 transaminaze (TGP si TGO) normale

 Atg HBs +
 viremie ridicata

La persoanele infectate in copilarie, aceasta faza poate dura 15 - 30 de ani.

Faza de clearance imun (imunoreactivă, hepatită cronică) este cel mai frecvent intalnita, poate
dura ani de zile.

 transaminaze ridicate
 AgHBe +, replicare virala inalta.
 viremie variabila

Faza de replicare virală joasă (purtător inactiv de VHB)

 AgHBs +
 AgHBe –
 viremie nedetectabila sau foarte joasa
 transaminaze normale.

5
Faza de reactivare

 transaminaze- valori ridicate

 replicare virala si de o posibila reaparitie a AgHBe.

Aceasta faza poate fi spontana sau se poate datora unor mutatii sau unor coinfectii virale.

MARKERI SEROLOGICI HEPATITA VIRALA B

-Ag HBs–marker de infecţiozitate

-persistenţa peste 6 luni –cronicizare

-Ag HBc–intracelular hepatic

-Anti HBc–marker de infectie anterioara

-Ag HBe –antigen de replicare, infectie acuta, persistenta >10 sapt =cronicizare

-Anti HBe –seroconversie

-Anti HBs–imunizare prin infecţie/vaccinare

-AND HBV –replicare virală (tehnică PCR)

TRATAMENT:

 Măsuri generale –alcoolulcontraindicat

 Dieta
 medicamente hepatotrope
 vaccinareamembrilor anturajului
 medicatia antivirală
 interferon
 analogi nucleozidici

Indicaţii de tratament –parametrii

a.Virusologici:Ag HBs+, Ag HBe/antiHBe+, DNA HBV+ în ser

b. Biologici:transaminaze crescute de peste 2xVN, de peste 6 luni

c. Histologici:scorul Knodell peste 6.

Tratamentul hepatitei cronice B

Obiective:

6
  Oprirea replicarii virale
 Ameliorarea simptomatologiei
 Reducerea infectiei
 Prevenirea evolutiei spre CH si CHC
 seroconversia AgHBe spre AtcHBe
 normalizarea transaminazelor
 incetinirea/regresia fibrozei hepatice

Medicamentele antivirale:

 Interferonii
 Analogii purinici
 Lamivudina

INTERFERONII

 Definitie:

Sistem de proteine produse de celulele somatice ca raspuns la infectiile virale sau la alti stimuli

 Clasificare:
 α Interferon (leucocitar): stimul viral, protozoare, chlamidii, bacterii -> produs de
limfocite -> actiune antivirala
 βinterferon (fibroblastic): stimul viral si acizi nucleici -> produs de fibroblaste, cell.
epiteliale, macrofage
 γinterferon :stimul mitogen si antigenic -> produs de limfocitele T -> activitate
imunogena

Mod de actiune:

Indirect:

•Stimulare raspuns imun

-> distrugerea hepatocite infectate cu virus

Direct:

•Inhibarea replicarii virale in celula infectata.

Indicatii:

- pacienti imunocompetenti, < 65 ani

7
 - AtgHBs+, AtgHBe+ (replicare virala inalta) sau AtgHBe -

- DNA HVB ~ 100 000 copii/ml

- TGP x 2 ori val normala in ultimile 6 luni

- biobsie hepatica cu ANI ≥ 4 Knodell

Contraindicatii:

 CH decompensata

Posologie

 H.Cr.B AgHBe+

3 x 10 MU / sapt.

5 MU / zi

Durata: 4 –6 luni

 H.Cr.B AgHBe-

3 x 5 MU / sapt.

3 x 10 MU / sapt.

Durata: 12 luni

Preparate

 IFN standard

5 – 10 MilU sc sau im, de 3 ori/sapt timp de 6 – 12 luni

 IFN pegilat

180 µg/sapt timp de 48 sapt (T de injumatatire prelungit prin gruparea etilenglicol)

Tipuri de interferon utilizate:

1. IFN α leucocitar(5-10 MUI/m2/zi)

2. IFN α limfoblastoid x 3/sapt.

3. IFN α recombinant2-5 MUI/m2/zi sau x 3/sapt

8
4. IFN β natural sau recombinant(activitate similara cu IFN α)

5. IFN tip II (γ)–imunostimulant cu act. antivirala mult mai mica (dozaj optim nu e stabilit)

IFN alternativi:

6. Consensus IFN

7. IFN Pegilat (IFN + PEG)

•Se elibereaza lent din depozite

•Absorbtie prelungita de 7 ori

•Clearance redus de 10 ori -> perioada de injumatatire creste de 10 ori

•Doza = 1 mg./sapt

Supravegherea terapiei la 6 luni

Raspuns bun

TGP ~ normalizat

Seroconversia (AtgHBe neg si AtcHBe poz)

Daca nu se obtin parametrii de mai sus, se va cauta

ADN HVB – pentru evaluarea replicarii virale si daca replicarea persista se continua terapia inca
6 luni

Intreruperea terapiei: daca la 6 luni nu apare reducerea replicarii virale

Urmărirea lunară a:-transaminazelor-hemoleucogramei cu trombocite,neutrofile

Contraindicatii

 ciroza
 transplant hepatic
 consum alcool
 forme nereplicative
 transaminase normale
 leuco-trombocitopenie
 tulburari psihice

Efecte secundare:

9
  Sindrom pseudogripal (febra, artralgii, mialgii, cefalee, frisoane) –cedeaza la
paracetamol
 Simpt. digestive: greata , varsaturi, diaree
 Simpt.cutanate: rash, alopecie
 Simpt. cardiovasculare: HTA, hTA, angina pectorala
 Depresie, psihoze, suicid, delir, somnolenta, lipsa concentrare, confuzie
 Epilepsie, neuropatie, polimiozita
 Supresie medulara
 Tuse
 Insomnia, instabilitate psihica
 Astenie, scadere ponderala
 Manifestari autoimune

Precautii la initierea terapiei

- tulburari psihice
- anemie, leucopenie, trombocitopenie
- terapie anterioara imunosupresoare
- hepatita autoimuna
- consum alcool, droguri
- cardiomiopatii
- boli mielodisplazice
- insuficienta renala, hepatica

Analogi nucleozidici

Analogi pirimidinici

 Lamivudina

Analogii purinici

 Famciclovir
 Adefovir

Lamivudina

Mecanism de actiune: inhibitor de ADN polimeraza (reverstranscriptaza)

Indicatii: imunocompetenta, TGPx 2 ori val normala, replicare virala (AtgHbe+ sau AtgHBe -),
inclusiv boala hepatica decompensata sau refractaritatea la terapia cu interferon

10
Doze: 100mg/zi timp de 52 luni

Rezultate:

 AtgHBe +
- seroconversia AtgHBe la AtcHBe+ si scaderea TGP: 30%
- ameliorare histoliogica 30 -40%
- efect antifibrotic 20% cu intarzierea evolutiei spre ciroza
 AtgHBe – VHB mutant
- suprima ADN HBV in 30% cazuri

Efecte secundare:

In general, bine tolerate:

- oboseala, cefalee
- ameteli
- eruptii cutanate
- Anemie hemolitica
 Mutatii in genomul viral (gena p locus YMDD) –mutantii devin rezistenti 13%

•Mutantii mentin inflamatia

Adefovir

Doze: 10mg/zi timp de cel putin 1 an

Indicatii:

- nonresponderi la IFN
- mutatii la lamivudina

Rezultate

- normalizare histologica

- scaderea TGP

- seroconversia AtgHBe – 25% cazuri

Reactii adverse

- Oboseala
- Cefalee
- Ameteli

11
 - eruptii cutanate

Entecavir

Doze: 0,5mg/zi – 1mg/zi daca virusul este rezistent la lamivudina (variante mutante VHB)

- reduce replicarea virala si creste seroconversia

- scad transaminazele

II. Preventia hepatitei virale B

Vaccin antihepatitic B

 Engerix B: 3 doze, doza a 2-a la 1 luna, doza 3-a la 6 luni

- eficient si bine tolerat
- reactii adverse: alergice
- memeorie imunologica 25 ani

Alte cai de prevenire

- nou nascuti din mame infectate: imunoglobulin anti VHB la si vaccinarea la 12 ore de
la nastere
- “partenerii instabili”- sex protejat
- evitarea folosirii in comun: periute de dinti, etc
- evitare tatuaje

Scheme terapeutice

 Monoterapie
- Interferon (IFN)
- Lamivudina (LMV)
 Terapie asociata
- IFN + LMV
- IFN + Famciclovir
- LMV + Famciclovir

Interferon monoterapie

 Posologie
- 3 x 10 MU / saptamana
- 5 MU / zi
 Durata: 6 luni
 Bilant de etapa = dupa 200 MU

12
Raspuns pozitiv

•Continua tratamentul

Raspuns negativ

•Opreste tratamentul

Lamivudina monoterapie

 Doza : 100 mg/zi

 Durata tratamentului: 12-24-36 luni
 Indicatii
- Pacienti α IFN naivi
- Non-responderi α IFN AgHBe-
- CH decompensate
- Transplant hepatic

Adefovir -Dipivoxil

 Doza: 5 –30 mg/zi

 Indicatie
- HVB cronica rezistenta la LMV

Terapie asociata

 Interferon + Lamivudina
 Lamivudina + Famciclovir

HEPATITA CRONICA VIRALA TIP B SI D

Coinfectie VHD cu VHB

 VHD – este ARN virus ce necesita pentru replicare VHB

 Creste severitatea hepatitei acute
 Nu creste riscul de cronicizare al hepatitei acute VHB
 Daca apare peste hepatita cronica VHB ii exacerbeaza evolutia
 are aceleasi modificari biologice si histologice cu hepatita cr VHB, dar:

13
 - IgG anti VHD poz
- apar anticorpi antimicrozomiali de tip LKM (liver-kidney microsomes) tip 3
(antiuridina) si nu de tip 1 ca in hepatiteler cronice autoimune

Diagnostic:

-markeri serologici: AgHBs, AgHD, antiHD-teste functionale hepatice

-histologia

Tratamentul hepatitei virale B si D

• Indicatii:

Varsta < 65 ani

TGP x 2 ori in ultimile 6 luni

AtgHBe+ sau -, IgG anti VHD +

ADN VHB si ARN VHD pozitivi

Biopsie hepatica cu ANI = 4 Knodell

Tratament

 INTERFERON 3x10 MU/săpt. sau 5 MU/zi 12 luni.

HEPATITA CRONICA VIRALA TIP C

Definitie

•Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza

hepatica

Histologic = modificari inflamatorii minime

14
Elemente caracteristice:

•Steatoza

•Colangita non-supurativa

•Prezenta agregatelor limfoide portale

Evolutia temporala a markerilor serologici

ARN-VHC

- Primul marker serologic al infectiei VHC

- Decelabil la 2 saptamani de la contagiune
 Perioada de pozitivitate:
- 15 saptamani –in HVA autolimitate
- indefinit –in HVC
 Disparitia sa din ser = prognostic favorabil

Aminotransferazele

- Cresc la 7-8 saptamani de la contagiune (reprezinta singurul argument de HVA tip C

la 75% din pacienti)
 Pattern evolutiv:
- Fluctuant(variatii de 500 UI/l intr-o saptamana)
o Cronicizare: 42,87%
- Platou (valori moderat crescute cu variatii modeste/discrete)
o Cronicizare: 95%

AntiVHC

 La 3-12 saptamani de la aparitia ARN-VHC in ser

 Cel mai precoce = anti-c33
 Pacientii cu HC raman cronic AntiVHC+
- Seropozitivitatea nu reprezinta per se un indicator al infectiei active

CLASIFICARE: Genotipuri VHC

15
Tratament:

a. Măsuri generale: interzicerea consumului de alcool.

b. Terapia medicamentoasă:

PEG-INTERFERON 15microgr/săpt. + RIBAVIRINĂ 1000-1200 mg/zi timp de 12 luni (1b) .

- indicatii

- TGP > 2 ori val normale

- ARN – VHC

- scor Knodell > 6

- supravegherea tratamentului: lunar hemoleucogramă cu trombocite, TGP, TGO;

la 6 luni – ARN VHC

MEDICATIA ANTIVIRALA ACTUALA

INTERFERON

 H.Cr.B AgHBe+

3 x 10 MU / sapt.

16
5 MU / zi

Durata: 4 –6 luni

 H.Cr.B AgHBe-

3 x 5 MU / sapt.

3 x 10 MU / sapt.

Durata: 12 luni

Preparate

 IFN standard

5 – 10 MilU sc sau im, de 3 ori/sapt timp de 6 – 12 luni

 IFN pegilat

180 µg/sapt timp de 48 sapt (T de injumatatire prelungit prin gruparea etilenglicol)

Tipuri de interferon utilizate:

1. IFN α leucocitar(5-10 MUI/m2/zi)

2. IFN α limfoblastoid x 3/sapt.

3. IFN α recombinant2-5 MUI/m2/zi sau x 3/sapt

4. IFN β natural sau recombinant(activitate similara cu IFN α)

5. IFN tip II (γ)–imunostimulant cu act. antivirala mult mai mica (dozaj optim nu e stabilit)

IFN alternativi:

6. Consensus IFN

7. IFN Pegilat (IFN + PEG)

•Se elibereaza lent din depozite

•Absorbtie prelungita de 7 ori

•Clearance redus de 10 ori -> perioada de injumatatire creste de 10 ori

•Doza = 1 mg./sapt

17
Interferon monoterapie:

 Posologie
- 3 x 10 MU / saptamana
- 5 MU / zi
- Durata: 6 luni
 Bilant de etapa = dupa 200 MU
 Raspuns pozitiv
- Continua tratamentul
 Raspuns negativ
- Opreste tratamentul

RIBAVIRIN

-analog nucleozid guanozidic -activ pe ADN+ARNvirusuri

- doza zilnica 1000 -1200 mg

- absorbita incomplet din tub dig.( biodisponibilitate 44,6 %)

- nu se leaga de proteinele plasmatice

- se acumuleaza in hematii -> ajunge la steady-state in 4 s

- raport eritrocit / plasma = 60 / 1

- 1/3 din drog se elimina renal

- R.A. cea mai frecventa = hemoliza (evident ) ==> anemie

- risc la coronarieni sau ischemici

SCHEME TERAPEUTICE

STANDARD = ALFA IFN 3 MUI x 3/sapt x 12 luni

1l = RA 3 luni -> responder-----> 6 luni -responder -------------> 12 luni

---> nonresponder-->

- oprire(eficacitate nedovedita)

-->sau –IFN limfoblastoid + Ribavirin

6 MUI x 3 / sapt inca 3-6 luni daca la 6 luni recadere reia 12 luni

18
SCHEMA ACTUALA

 combinatie a IFN 3 -6 MUI x 3 / sapt 12 luni + ribavirina 1000 ( 1200 ) mg / zi zilnic 6 ( 12

luni)
 doza de inductie a IFN 3 MUI / zi zilnic 1 luna ( ef adverse mai frecvente )
 tratament 18 luni ?

VARIANTE TERAPEUTICE

Interferoni cu actiune prelungita

INTERFERON PEGYLAT ( PEGINTRON )

 principiu = atasare IFN la macromolecula face efectul dependent de eliminarea renala

 Molecula de polietilenglicol de 12.000 UI pare cea mai potrivita
 Studii clinice de generatia II si III confirma eficacitate superioara IFN obisnuit

COMPLICATII

 hematologice,renale, psihice, tiroidine, cardiac

Tratamentul hepatitei virale B si C

Daca ambele virusuri sunt replicative:

 tratamenul infectiei cu VHC

- IFN + ribavirina
 daca replicarea VHB persista
- se continua cu lamivudine

Hepatita autoimună:

Se caracterizează prin hepatiă cronică (necroza hepatocelulara, inflamatie, fibroza in evolutie) şi

manifestări imune sistemice; afectează predominent sexul feminin.

Modificari paraclinice:

- Sindrom de citoliză.

- Hipergamaglobulinemie

- Modificări imune – autoantcorpi:

- ANA – anticorpi antinucleari

19
 - SMA – anticorpi antimuşchi neted.

- anti LKM1 (liver kidney microsomal)

- anti LSP (liver specific protein).

- Examen histologic.

Tipuri de boala:

- tip1: ANA, SMA (cea mai frecventă)

- tip2: anti LKM1

subtip 1

subtip 2 - poate fi si asociata cu hepatita cronica cu VHC

- tip3: anti LSP (foarte rară)

TRATAMENT

CORTICOTERAPIA:

- Prednison 30-60 mg/zi pentru câteva săpt., până la scăderea transaminazelor, apoi se
scade doza de Prednison cu 5 mg/săpt. până la o doză de intreţinere minimă (10-15
mg/zi) cu care se continuă minim 6 luni, până la remisiunea completă.

IMUNOSUPRESOARE

- Azatioprina +/-Prednison.

20