Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie

Note curs

Anul III, Semestrul 2

Curs 10

Acesta este un material intern al Universităţii de Medicină şi Farmacie „Carol Davila", distribuit pentru a
facilita pregătirea studenţilor în contextul epidemiei COVID-19. Orice reproducere sau utilizare a acestui
material, integral sau parţial, în alt scop decât cel menţionat anterior, fără permisiunea scrisă a autorilor este
interzisă. Orice altă utilizare sau reproducere va fi sancponată conform legilor în vigoare. Pentru orice
informaţii şi solicitări adresap-vă disciplinei Tehnologie farmaceutică şi Biofarmacie.
 PREPARATE OFTALMICE- CONDIŢII DE CALITATE

1. STERILITATEA

Ochiul uman, este un organ sensibil predispus la o mare varietate de boli. Acestea pot fi
de origine sistemică ( diabet sau hipertensiune) sau specifice ochiului (glaucomul, cataracta,
degenerarea maculară, sindromul ochiului uscat) precum şi cele de natură infecţioasă

(blefarite, conjunctivite, keratite, uveite, trahom) provocate de bacterii, fungi, protozoare sau
paraziţi.

Ochiul sănătos are capacitate puternică de autoapărare atât împotriva infecţiilor

provocate de microorganisme (lizozima) cât şi faţă de alţi agenţi agresivi din mediul exterior.
Când corneea sau conjunctiva sunt traumatizate, ochiul devine vulnerabil la diferite infecţii cu
microorganisme. Multe dintre infecţiile oculare netratate pot duce la pierderea văzului. Unul
dintre cei mai nocivi şi răspândiţi agenţi microbieni, la nivel ocular este Pseudomonas
aeruginosa. Acesta secretă o enzimă care lezează colagenul, afectând fibrele ţesutului cornean
şi poate contamina uşor soluţiile oftalmice. Alte microorganisme care se pot întâlni în
preparatele oftalmice sunt: Escherichia coli, Proteus vulgaris, Bacillus subtilis, Escherichia coli
şi Chlamydia trachomatis.
Prin definiţie colirele sunt forme farmaceutice sterile, pe toată durata de valabilitate şi

administrare. Aceasta este o condiţie de calitate obligatorie atât pentru colire cât şi pentru
toate celelalte forme farmaceutice oftalmice.
Din aceste considerente prepararea colirelor se va face pe cale aseptică la fel ca la
preparatele parenterale, în spaţii sterile (boxe sterile), cu flux de aer laminar, cu substanţe

active, auxiliare care au o puritate avansată şi cu solvenţi sterili.

Filtrarea se va face prin filtre microbiologice când colirul nu se poate steriliza în
recipientul final, steril.
La soluţiile administrate pe ochiul traumatizat se impun exigenţe sporite de sterilizare
prin aplicarea unui tratament antimicrobian, eficace prin una din metodele de sterilizare.
Aceste soluţii sunt condiţionate în recipiente cu o singură utilizare - colire unidoză

(oftadoze) şi nu conţin conservanţi.

La preparatele multidoză, asigurarea sterilităţii pe toată perioada de utilizare (maxim

patru săptămâni după deschiderea flaconului) este mai greu de realizat, deoarece după

desigilarea flaconului, se produce contaminarea colirului cu agenţi patogeni ce pot supra

2
infectă ochiul. Se pot produce şi modificări de pH cu alterarea substanţelor active şi

modificarea aspectului preparatului.

Pentru evitarea contaminării se recomandă adăugarea unor substanţe antiseptice:
antibacteriene, antifungice. Cu toate că aceste colire sunt sterile după preparare, este necesară
asigurarea sterilităţii lor şi în timpul folosirii. Ele trebuie să conţină agenţi antimicrobieni
potriviţi.

Metode de sterilizare pentru colire

Metoda de sterilizare propriu-zisă se face în autoc/av cu vapori de apă sub presiune dar
se utilizează mult şi filtrarea sterilizantă (bacteriană).

Sterilizarea prin căldură

Sterilizarea la autoc/av ( cu vapori de apă sub presiune), în recipientul final, se poate
efectua la temperatura de 115°c timp de 30 minute sau la temperatura de 121°c timp de 15
minute. Se consideră că folosind un vehicul corespunzător, cu un anumit pH, majoritatea
substanţelor pot după dizolvare, să fie sterilizate în autoclav fără a fi descompuse.
Pentru soluţiile cu substanţele sensibile la temperaturi înalte, se recomandă sterilizarea
prin fierbere la temperatura de 98-I00°C timp de 30 de minute cu condiţia ca vehiculele folosite
să fie în prealabil sterilizate şi preparatul final să conţină un bactericid.
Preparatele oftalmice cu vehicul neapos se sterilizează la etuvă la 160°C, timp de 2 ore
(sterilizarea cu aer cald) dar cu multă atenţie pentru a nu afecta dopurile de cauciuc.
Sterilizarea prin filtrare microbiologică necesită condiţii aseptice de lucru, vehiculele
în prealabil sterilizate, toate operaţiile executându-se în spaţii sterile (dizolvare, filtrare,
umplere şi închidere). Filtrarea microbiologică se face pentru colirele cu substanţe termolabile,
când odată cu reţinerea microorganismelor sunt îndepărtate şi particulele străine, (praf, fibre)
în final, obţinându-se o soluţie limpede.
Pentru această operaţie se folosesc filtre Millipore (membrane filtrante) cu diametrul
porilor de 0,22 µm. Fiind foarte subţiri, se ataşază pe un suport rigid şi apoi sunt adaptate la
dispozitive asemănătoare seringilor hipodermice (Figura 1).

3
 Fiigura 1-Sterilizarea soluţiilor oftalmice prin filtrare

Aceste filtre sunt folosite şi în farmacie pentru filtrarea unor cantităţi mici de soluţii

oftalmice. E necesară curăţirea filtrelor după folosire, pentru a evita contaminarea la o nouă

folosire. Ideal ar fi să fie utilizate filtre de unică folosinţă. Înainte de filtrare, acestea sunt
sterilizate în autoclav.
Sterilizarea cu radiaţii ionizante se aplică pentru substanţele active sensibile la
căldură, care sunt dispersate în ulei (termolabile).
Recipientele, sistemele de închidere din material plastic se sterilizează cu oxid de
etilenă (cu gaz inert).
Pentru colirele multidoză este importantă adăugarea de agenţi antimicrobieni
(conservanţi) substanţe care previn stoparea dezvoltării microorganismelor ce pot pătrunde în
preparate în timpul utilizării:
Condiţii de calitate care se impun pentru agenţii antimicrobieni:
► să fie activi faţă de o gamă largă de microorganisme: bacterii, fungi, virusuri;
► acţiunea lor să nu fie influenţată de pH-ul soluţiei;
► să aibă efect de durată;
► să fie solubili în apă;
► să fie stabili la sterilizare;
► să fie inerţi din punct de vedere chimic (să nu interacţioneze cu celelalte
componente din formulare sau materialul de condiţionare primară);
► să nu fie sensibilizanţi sau alergenici.

4
 Tabel 1- Conservanţi antimicrobieni pentru preparate oftalmice
Agent antimicrobian Concentraţia %
Clorura de benzalconiu 0,01-0,02
Clorura de benzetoniu 0,01-0,02
Clorhexidina 0,002-0,01
Clorobutanol <0,5
Metilparaben 0,015-0,05
Alcool feniletilic <0,5
Acetat fenilmercuric 0,001-0,002
Borat fenilmercuric 0,002-0,004
Nitrat fenilmercuric 0,002-0,004
Propilparaben 0,005-0,01
Tiomersal 0,001-0,15

Cei mai utilizaţi conservanţi antimicrobieni folosiţi în colire sunt sărurile Jeni/-
mercurice: acetatul, nitratul sau boratul de fenilmercur (boratul fenilmercuric fiind şi în F.R. X).
Se utilizează în concentraţii de 0,002 g% sau 0,001 g% fiind activi faţă de bacterii gram ( +),
gram(-) şi fungi, la valori largi de pH, mai activi la pH alcalin. Nu sunt activi faţă de spori. Sunt
incompatibili cu: halogenuri, săruri de aluminiu sau alte metale; săruri de amoniu, compuşi cu
sulf (din cauciuc).
Acţiunea boratului de fenilmercur este micşorată de E.D.T.A. disodic, unii agenţi de
suspendare, umectaţi (tween 80); Poate fi absorbit de dopurile de cauciuc. Nu este iritant
pentru ochi, la concentraţii uzuale; la administrări prelungite se pot produce depuneri de
mercur intraoculare, ce duc la alergii şi cheratopatii ( depuneri în cornee). Este cazul colirelor
folosite timp îndelungat în glaucom.
Tiomersalul (mertiolatul de sodiu, etilmercuritiosalicilat de sodiu) c=0,001-0,01 %.
Bacteriostatic şi fungistatic formând prin formarea de legături covalente cu grupările sulf-
hidril ale enzimelor celulelor bacteriene. Este uşor solubil în apă, mai activ decât sărurile fenil-
mercurice la valori mai mici de pH. Stabilitatea lui în soluţie este maximă la pH neutru; poate fi
sterilizat la autoclav. Acţiunea tiomersalului este micşorată de E.D.T.A. disodic, tiosulfat de
sodiu, fiind absorbit de cauciuc. Este incompatibil cu unele săruri de alcaloizi, clorură de
benzalconiu şi săruri de metale grele. Este mai bine tolerat decât sărurile fenil mercurice.

5
 Clorura de benzalconiu (Tabel 2) este o sare cuaternară de amoniu, un tensioactiv
cationic, utilizat în c=0,01%. Acţionează asupra unei game largi de germeni gram (+)şi gram(-),
efectul fiind mai puternic la pH=8 (slab alcalin). Acţionează prin creşterea permeabilităţii

membranei celulei bacteriene. Este uşor solubil în apă, soluţia apoasă fiind stabilă în absenţa

aerului şi luminii; Se poate steriliza la autoclav.

Măreşte permeabilitatea trans-corneană a unor substanţe insolubile în faza grasă ( ex.
carbacolul, utilizat în tratarea glaucomului) prin proprietăţile tensioactive (uşoara iritare
ţesutului ocular). La concentraţie mai mare, devine iritant pentru ochi.
Prezenţa hidroxi-propilmetil celulozei (H.P.M.C) şi a ionilor de Mg 2+; Ca2+; K+ îi
micşorează acţiunea; în schimb este potenţată de alcoolul benzilic, alcoolul feniletilic şi E.D.T.A.
disodic. Puţin absorbită de cauciuc. Incompatibilă cu substanţe anionactive, ioduri, citraţi,

nitraţi, salicilaţi, sulfat de zinc şi unele sulfamide.

Acetat de clorhexidină (diacetat de 1,6 di-N-paraclorfenil diguanido-hexan). O
diguanidă, un dezinfectant cationic, c=0,01o/o. Eficace faţă de germeni gram ( +) şi unii germeni
gram(-); acţionează prin atacarea şi ruperea membranei celulare. Este ineficace faţă de: spori,
bacterii, fungi şi virusuri. Acţionează la pH neutru sau slab alcalin. Acţiunea este micşorată de
materii organice, compuşi insolubili de zinc, calciu şi magneziu şi favorizată de E.D.T.A. disodic.
Soluţia poate fi sterilizată la cald, (uneori descompunându-se parţial, cu formare de
4-cloranilină). Este bine suportat de ochi (uneori dă reacţii alergice).
ClorbutanoluL eficace în concentraţii de 0,5%. Are acţiune bacteriostatică faţă de
bacterii gram ( +), gram (-) şi fungi. La utilizare mai îndelungată este bactericid. Este solubil
1:130, în apă. La rece poate precipita din soluţii suprasaturate.
La asociere cu substanţe active, care ele, însele, au acţiune bactericidă, se micşorează

concentraţia clorbutanolului din formulare(exemplu: asocierea cu tetracaină).

Este volatil, stabil la pH acid; în mediu neutru sau alcalin hidrolizează formând HCI;
hidroliza este accelerată de încălzire (la autoclav); Este fotosensibil. Este un conservant bine
tolerat de ochi, compatibil cu majoritatea substanţelor folosite în oftalmologie, inactivat de
fluoresceină.

Nipaesterii mai puţin activi, pot da jenă la administrare; de aceea sunt folosiţi mai rar.
Alcoolul Jeni/etilic 0,25-0,60%. Este mai eficient la asociere cu derivaţi organomercuriali
sau clorură de benzalconiu. Nu e iritant.

6
 Sulfatul de polimixină, eficace pentru culturi de Psedomonas aeruginosa. Activ la
concentraţii de 1000 Ul/ml. Se asociază cu clorura de benzalconiu. Indicat numai în infecţii cu
Pseudomonas aeruginosa.
Eficacitatea oricărui conservant din formula unui colir trebuie să fie demonstrată prin
folosirea unor metode de testare specifice descrise în farmacopei.

2. IZOOSMOZA (IZOTONIA)

Pentru a fi bine tolerate după instilare, colirele trebuie să aibă o presiune osmotică egală
sau cât mai apropiată cu cea a lichidului lacrimal. De aceea, în formularea şi prepararea
picăturilor pentru ochi, o importanţă deosebită o reprezintă asigurarea izotoniei, mai corect,
izoosmozei, (colirele nu intră în contact cu sângele, deci nu se are în vedere comportarea faţă

de globulele roşii).
Atât sângele cât şi lacrimile au o presiune osmotică care corespunde cu cea a soluţiei

de clorură de sodiu cu c=0, 9% (au aceeaşi presiune osmotică).

Ochiul poate tolera soluţii mai diluate sau mai concentrate ca cele izoosmotice; limitele
de tolerabilitate fiind echivalente cu ale unei soluţii de NaCl 0,6-2%; după alţii limitele sunt mai
restrânse, între 0,5-1,5%.
La ochiul normal sunt mai uşor suportate soluţiile hipertonice decât cele hipotonice.
La ochiul inflamat, este recomandabil ca picăturile de ochi să fie formulate să aibă o
presiune osmotică cât mai apropiată de cea a secreţiei lacrimale.
Soluţiile puternic hipotonice dau temporar edeme ale corneei, scăzând vederea;
soluţiile puternic hipertonice dau dureri datorită incapacităţii lacrimilor de a dilua rapid
soluţia pentru a o aduce la valori uşor de suportat. Dacă lichidul lacrimal este deficitar,
toleranţa este mai mică.
Conform F.R. X soluţiile hipotonice se izotonizează :
► când cantitatea de substanţa activă este mai mică de 1g% (m/m) soluţia se prepară prin
dizolvarea substanţei sau a substanţelor active în soluţii izotonice sterile;
► când cantitatea de substanţă activă depăşeşte 1g% (m/m) soluţia se aduce la aceeaşi

presiune osmotică cu lichidul lacrimal, prin adăugarea unei substanţe izotonizante,

într-o cantitate calculată după formula din F.R. X de la medicamentele injectabile:

7
 0,2308 - (Ci+ C1h + ... + Cnin)
mo/oo= · Mr
i'

unde
mo/oo = g substanţă folosită pentru a izotoniza 1000 g soluţie

0,2308 = concentraţia molară a unei soluţii izoosmotice de glucoză,

C, C1, ..., Cn = raportul dintre concentraţia %o şi Mmolec ale substanţelor din soluţia
de izotonizat = concentraţia molară pentru fiecare substanţă din soluţie;
Î, Îl, ..., În = coeficienţii de disociere ai substanţelor din soluţia de izotonizat.
pentru o substanţă care nu disociază, i = 1;
pentru o substanţă care disociază în 2 ioni, i = 1,5;
pentru o substanţă care disociază în 3 ioni, i = 2;
pentru o substanţă care disociază în 4 ioni, i = 2,5;
i'= coeficientul de disociere al substanţei folosite pentru izotonizare;
Mr = masa atomică relativă a substanţei izotonizante
Ca izotonizant se foloseşte: clorura de sodiu (NaCl), componenta normală a secreţiei

lacrimale, iar în caz de incompatibilitate folosim azotatul de sodiu (NaNO3), azotatul de potasiu
(KNO3), acidul boric (pentru substanţe stabile în mediu acid) glucoza, sau amestecuri tampon
care corectează atât tonicitatea cât şi pH-ul.
Stabilirea cantităţii de izotonizant se poate face cu tabele care prevăd scăderea

punctului crioscopie, care folosesc echivalentul în clorură de sodiu sau diverse nomograme
Stabilirea cantităţii de izotonizant, se poate calcula cu formula bazată pe scăderea

punctului de congelare:
x = (0,52 - a)-c/b
unde: x = cantitatea(g) de substanţă izotonizantă necesară pentru a izotoniza 100 ml
soluţie injectabilă hipotonică;

a= punctul crioscopie al soluţiei de analizat;

b = punctul crioscopie al soluţiei substanţei izotonizante;
c = cantitatea(g) de substanţă izotonizantă care dizolvată în 100 ml apă distilată dă o
soluţie cu punct crioscopie b.
Punctul crioscopie al lichidului lacrimal: - 0,S2°C.
Soluţiile coloidale nu se izotonizează.

8
 3. IZOHIDRIA (Reglarea pH-ului picăturilor oftalmice)

Izohidria presupune ca soluţiile oftalmice să aibă acelaşi pH cu cel al lichidului lacrimal

(pH=7,4). Prin corectarea pH-ului se asigură toleranţa picăturilor oftalmice, deci
biodisponibilitatea, dar trebuie să se ţină seama şi de stabilitatea substanţelor active.
Stabilitatea fizico-chimică a substanţelor medicamentoase din soluţiile oftalmice este
condiţionată de crearea unui pH corespunzător preparatului (pH euhidric, de stabilitate).
Orice substanţă în soluţie are o stabilitate maximă la un anumit pH sau într-un anumit
domeniu de pH. Aceasta se asigură cu substanţe sau sisteme tampon. Nu totdeauna stabilitatea
este maximă la pH-ul la care tolerabilitatea este optimă; trebuie făcut un compromis între
stabilitate şi tolerabilitate.
Lacrimile au suficientă capacitate de tamponare a substanţelor instilate în cantităţi mici,
în sacul conjunctival; în general se pot administra soluţii cu pH între 5 - 10,5, fără a produce
jenă sau disconfort la aplicare (limitele de pH acceptate sunt foarte diferite, astfel
Farmacopeea Austriacă admite un pH între 5 - 8,5, Farmacopeea Franceză între 6,4 - 7,8, iar
Farmacopeea Elveţiană admite o valoarea între 6, 7 - 8, 7).
În general, soluţiile care au în compoziţia lor un sistem tampon, la pH acid sau alcalin,
soluţiile netamponate, dar foarte acide (tartrat de adrenalină, pilocarpină clorhidrică) sunt mai
greu suportate, dând senzaţia de lăcrimare. Trebuie adăugaţi adjuvanţi care să mărească

tolerabilitatea prin mărirea pH-ului sau prin mărirea vâscozităţii. Soluţiile alcaline sunt mai
bine tolerate ca cele acide.
Soluţiile cu pH=7,3 - 9,3 sunt relativ bine tolerate, cele puternic iritante au pH-ul sub 5,8
şi peste 11,4; pH-ul poate uneori influenţa efectul medicamentelor prin potenţarea acţiunii lui,
mărind permeabilitatea prin cornee; astfel dacă înainte de administrarea pilocarpinei
clorhidrice se instilă 2 picături dintr-o soluţie tampon borat cu pH = 9, se măreşte puterea de
penetrare prin cornee a substanţei active, formându-se alcaloid bază care trece prin stratul
li pofil (efect de pre-tamponare).
Este necesar ca sistemele tampon folosite la corectarea pH-ului să aibă o capacitate
slabă de tamponare pentru a nu contracara efectul de tamponare al sistemului tampon natural
din secreţia lacrimală.

Pentru băile oculare, soluţii folosite în cantităţi mari la nivel ocular, capacitatea de
tamponare a lichidului lacrimal este fără efect, şi de aceea ele trebuie să fie iodhidrice cu acesta.
Pentru tamponarea picăturilor de ochi se folosesc, fie o substanţă (NaHCQ3 sau H3BQ3),
sau un fie un sistem tampon:

9
 ► sistemul borat: H38Q3/Na284Q7, variind cele 2 componente se obţine un pH=6,8-9,1;
este sistemul tampon folosit pentru picăturile oculare cu cloramfenicol (pH 7), cu săruri
de alcaloizi: sulfat de atropină sau nitrat de pilocarpină;
► sistemul fosfat: NaH2PO4/Na2HPO4, variind proporţia celor doi fosfaţi obţinem pH = 4,5
- 8,5, folosit pentru picăturile oftalmice cu neomicină sau prednisolon-fosfat de sodiu.
► Mai rar folosit sistemul citrat pentru pH = 2,5 - 6,5 la colirul cu idoxuridină sau
benzilpenicilină.

Sunt stabile la încălzire (putând fi sterilizate la autoclav) neiritante pentru ochi la

concentraţiile folosite, compatibile cu substanţele active. Totuşi pot apărea unele
incompatibilităţi. Astfel, sistemele borat şi fosfat sunt incompatibile cu unele săruri

anorganice: Zn, Ca. Tamponul borat formează chelaţi cu polioli (glicerina) sau A.P.V.(alcool
polivinilic).

4. ASIGURAREA STABILITĂŢII CHIMICE A SUBSTANŢELOR

ACTIVE DIN SOLUŢII OFTALMICE

Picăturile pentru ochi realizate în industrie au un termen mare de valabilitate cuprins

între 3-5 ani din momentul preparării până la deschiderea flaconului. Aceste soluţii se pot
folosi 15-30 zile după desigilarea flaconului.
Soluţiile oftalmice preparate în farmacie sunt păstrate între 15-30 de zile, maxim 60 de
zile.
Pentru ambele tipuri de preparate (industriale sau farmaceutice) conţinutul în substanţa

activă trebuie să se menţină la cel puţin 90% din concentraţia declarată.

Durata de valabilitate depinde de stabilitatea chimică a substanţelor active şi de prezenţa

sau absenţa agenţilor de stabilitate.

Reacţiile de degradare: hidroliza, oxida-reducerea sau racemizarea sunt influenţate de
natura solventului, pH-ul soluţiei, natura substanţelor auxiliare şi de factori externi cum sunt
lumina, temperatura, aerul, microorganismele.
În mediu apos, reacţiile de descompunere prin hidroliză sunt mult accentuate. Pentru
stabilitate, pe lângă păstrarea la rece, se recomandă realizarea unui pH, la care viteza de
hidroliză este minimă.
La aceste substanţe alegerea pH-ului este dictată în primul rând de asigurarea stabilităţii

şi în al doilea rând de realizarea toleranţei optime.

10
 Dacă stabilitatea nu poate fi asigurată la nici o valoare de pH suportată de ochi se recurge
la eliberarea substanţei active în stare uscată (pulbere precondiţionată): într-un flacon ermetic
închis este livrată pulberea sterilă, solventul fiind livrat separat; la folosire se dizolvă sau să

suspendă substanţa în vehiculul respectiv.

Pentru substanţe ce suferă reacţii de oxido-reducere, stabilitatea lor se poate asigura prin
adăugarea de agenţi antioxidanţi, alături de agenţi de complexare a urmelor de metale grele.
Pentru substanţele foarte sensibile se înlocuieşte aerul cu un gaz inert- azot (exemplu soluţia

cu adrenalină sau sulfacetamidă, protejate în plus şi de lumină).

Ca antioxidanţi folosiţi: pirosulfit de sodiu (metabisulfit de sodiu), în preparate acide; sau
sulfit de sodiu în cele alcaline (Tabel 2).
Ambele substanţe sunt solubile în apă şi stabile în absenţa luminii.
Metabisulfitul de sodiu are şi proprietăţi antimicrobiene, (în c= 0,1 % ) acţionând datorită

prezenţei S02 şi acidului sulfuros, care rezultă în urma reacţiei dintre metabisulfit şi mediu
acid. Micşorează acţiunea bactericidă a boratului de fenil mercur.
Agenţii de chela tare (complexare) sunt substanţe sinergice, care potenţează acţiunea

antioxidanţilor, prin îndepărtarea urmelor de metale grele, care catalizează reacţiile

oxido-reducătoare.

Tabel 2-Agenţi antioxidanţi pentru uz oftalmic

Antioxidant Concentraţia maximă

Bisulfit de sodiu 0,1%

Metabisulfit de sodiu 0,1%
Tioureea 0,1%
Edetat de sodiu 0,1%

Uneori agenţii chelanţi măresc acţiunea conservanţilor - asocierea E.D.T.A. sodic (Tabel 2)
cu clorură de benzalconiu, face posibilă folosirea unei cantităţi mai mici de clorură de
benzalconiu, pentru acţiunea bactericidă.
E.D.T.A.- disodic (Edetat de sodiu) este uşor solubil în apă, stabil la încălzire.

11
 5. AGENŢII DE MĂRIRE A VÂSCOZITĂŢII PICĂTURILOR OFTALMICE

Vâscozitatea picăturilor oftalmice influenţează biodisponibilitatea acestora. Soluţiile

vâscoase măresc timpul de contact colir/mucoasă oculară, îmbunătăţind eficacitatea şi

toleranţa preparatului.
Soluţiile vâscoase de macromolecule micşorează producerea reflexă de lacrimi, evitând
îndepărtarea preparatului de pe suprafaţa corneei. Obişnuit, cele mai multe picături pentru
ochi au vâscozitatea cuprinsă între 10-25 Cp asigurată de un anumit agent de mărire a
vâscozităţii (Tabel 3).

Tabel3-Agenţi pentru mărirea vâscozităţii

Agent de vâscozitate Concentraţia(%)

Metilceluloza 0,2-2,5
Hidroxipropil celuloza 0,2-2,5
Hidroxipropil metilceluloza 0,2-2,5
Hidroxietilcel uloza 0,2-2,5
Carboximetilceluloza sodică 0,2-2,5
Alcool polivinilic 0,1-5
Polividona 0,1-2
Polietilenglicol 400 0,2-1,0
Carbomer 940/934 0.05-2,5
Poloxamer 407 0,2-5

La instilarea unei soluţii apoase se introduc în ochi aproximativ 50 µl care reprezintă

echivalentul unei picături (sau 0,05 ml), în timp ce capacitatea sacului conjuctival este de 7-10
µI, maximum de 25-30 µI.

Din picătura instilată, cea mai mare cantitate se scurge în canalul lacrimal şi în sistemul
de drenaj naso-lacrimal. Din doza de substanţă activă cea mai mare cantitate se pierde în 10 -
20 minute, timp care nu este suficient pentru acţiunea terapeutică.
Prin mărirea vâscozităţii lichidului instilat până la 15 cP, se diminuează mult drenajul
lacrimal şi se măreşte timpul de contact al colirului cu suprafaţa oculară.

12
 Macromoleculele folosite în acest scop sunt derivaţii de celuloză (MC, C.M.C. Na,
H.P.M.C.), A.P.V., P.V.P., P.E.G., carbopolii; dextranii.
Condiţiile de calitate pe care trebuie să le îndeplinească aceste macromolecule hidrofile:
► să fie hidrosolubile;
► să dea soluţii transparente;
► să nu reacţioneze cu substanţele active şi auxiliare;
► să aibă indice de refracţie n1° asemănător cu al lichidului lacrimal 1,334 -

1,337;
► să fie bine tolerate;
► să nu astupe căile lacrimale;
► să se poata steriliza.
Unele macromolecule se apropie de aceste cerinţe: H.P.M.C. şi A.P.V.
Metilceluloza dă soluţii apoase cu n1° apropiat de al lichidului lacrimal, nu
distorsionează vederea. Se folosesc diverse sorturi (M.C. 4000), se folosesc concentraţii

diferite, în funcţie de gradul de polimerizare: 0,25 - 0,50%. Peste 2% M.C. formează gel, folosit
pentru unguente oftalmice.
Soluţiile de M.C. sunt neutre, stabile la pH-ul tolerat de ochi. Nu sunt medii pentru
microorganisme, nu sunt influenţate de lumină.
Dezavantaje: prin încălzire se separă macromolecula, ca urmare a micşorării

solubilităţii; la rece se redizolva.

Compatibilă cu majoritatea conservanţilor din preparatele oftalmice, prezintă inerţie

chimică. Vâscozitatea poate fi mărită în prezenta de cantităţi mari de electroliţi; poate

complexa substanţele tensioactive ( tetracaină) întârziind penetrarea prin cornee.
H.P.M.C. (hidroxipropil metilceluloza) Hipromeloză, are solubilitate mai bună, dând
soluţii mai clare.
A.P. V. (alcool polivinilic) este un bun agent de mărire a vâscozităţii, având şi proprietăţi

umectante marcate. Au diverse grade de polimerizare; se foloseste în concentraţii de 1,4-4%.

Sunt soluţii transparente, incolore, cu n1° = 1,338, cu vâscozitate mică 4 - 40 cP
avantajoasă pentru soluţii pentru că se pot steriliza prin filtrare, dar au capacitate de aderare
pe mucoasa ocul ară mare.
Se poate steriliza la cald. Este compatibil cu conservanţii obişnuiţi.

13
 Se îngroaşă la amestecare cu NaHC03; Na2S04; Na284Q7, H38Q3; cu ultimele două dă

complecşi.

P. V.P. (polivinilpirolidona) este foarte mult utilizată şi micşorează iritarea produsă de

soluţia oftalmică. Se foloseşte în concentraţie de 3,5%.
Se foloseste pentru picături de ochi cu sulfat de atropină, săruri de pilocarpină şi

sulfacetamidă. Se sterilizează la cald sau prin filtrare bacteriană, soluţia având o vâscozitate
scăzută.

14