Lucrare practică nr.

An III, sem II

INCOMPATIBILITĂŢI MEDICAMENTOASE

Într-un medicament pot apărea unele transformări nedorite în cursul preparării, păstrării
sau administrării sale şi care îi pot afecta proprietăţile fizice, chimice, farmacodinamice,
respectiv calitatea, siguranţa şi eficacitatea. Aceste transformări pot fi datorate unor interacţiuni
între substanţele active, substanţele active şi substanțele auxiliare, între componentele
preparatului farmaceutic şi materialul de condiţionare.
Producerea lor se datorează formulării, preparării, conservării necorespunzătoare a
medicamentului având cauze diferite (chimice, fizice).
Interacţiunile nedorite care se manifestă în timpul preparării sunt denumite
incompatibilităţi farmaceutice, iar cele care se produc în timp, în preparatul finit, sub influenţa
factorilor de mediu, denumite instabilităţi.

Incompatibilităţile sunt:
→ Farmaceutice
→ Terapeutice

Incompatibilităţile farmaceutice (medicamentoase) - Se produc in vitro și conduc la:

→ schimbarea calităţii (aspectului)
→ modificarea conţinutului în substanţa activă
→ modificarea acţiunii terapeutice

Incompatibilităţi terapeutice (farmacologice) – survin in vivo. Sunt incompatibilități de

efect ale substanțelor active. Apar la administrarea de medicamente cu efect antagonist.
Ex:
expectorante cu antitusive
stimulante cu sedative
simpatomimetice cu simpatolitice
acidifiante cu alcalinizante
În cadrul incompatibilităţilor farmacodinamice pot fi incluse: reacţiile adverse,
contraindicaţiile, formulare neraţională.

Incompatibilităţi Farmaceutice
După natura lor incompatibilităţile farmaceutice sunt de două tipuri:
→ Incompatibilităţi fizice
→ Incompatibilităţi chimice

În ambele cazuri se pot produce modificări sesizabile – incompatibilităţi manifeste, sau

modificări ce nu pot fi sesizate – incompatibilităţi ascunse care sunt puse în evidenţă cu ajutorul
tehnicilor analitice (UV, HPLC).
Cele mai multe incompatibilităţi farmaceutice se produc în soluţie dar ele pot să se manifeste
şi în alte forme farmaceutice.

1
I. Incompatibilităţile fizice în soluţie
Cele mai multe se datorează:
→ Solubilităţii în solventul prevăzut: o substanță poate avea solubilitate redusă, sau
poate fi insolubilă
→ Nemiscibilităţii

Transformările fizice sunt de obicei vizibile (opalescenţă, tulbureală, precipitat) şi

determină lipsa de omogenitate a preparatului, ducând la dificultăţi în prelevarea corectă a dozei
de administrat.

I.1. Salefierea
Incompatibilitate fizică ce se produce la adăugarea unor săruri foarte solubile în soluţiile
apoase ale unor compuşi organice, fenomen ce determină de obicei precipitarea compusului
organic (competiţie între electrolitul uşor solubil şi compusul organic pentru moleculele
solventului).
Se manifestă prin opalescenţă sau apariţia de precipitat ca urmarea a scoaterii din soluţie a
unor substanţe mai greu solubile, la adăugarea unor substanţe foarte uşor solubile.
Frecvent se produce la asocierea sărurilor de alcaloizi cu halogenuri alcaline (cloruri,
bromuri, ioduri). Concentraţiile de halogenuri care produc salefierea sunt diferite:
5% pentru bromuri (excepţii: sulfatul de stricnină precipită la o concentraţie de 3%; dionina
precipită la o concentraţie de 10%);
0,5% - 2,5% pentru cloruri şi ioduri (în ioduri, alcaloizii sensibili sunt clorhidratul de
papaverină şi sulfatul de stricnină).
Când concentraţiile de halogenuri depăşesc limitele menţionate se produce salefierea.
Obţinerea unui preparat de calitate corespunzătoare se realizează prin respectarea
ordinii de amestecare a soluţiilor diluate a componentelor care produc salefierea: se adaugă
soluţia de halogenură peste soluţia sării de alcaloid, treptat şi sub agitare continuă – regulă
valabilă indiferent de concentrațiile prescrise

Dacă halogenurile sunt prescrise în concentrații ce produc salefiere se alege una din
variantele:
1. Mărirea cantității de solvent prevăzut în formulă cu 50% sau 100% (de obicei se
dublează), respectând ordinea de amestecare. Se modifică şi posologia, în mod corespunzător.
2. Halogenura ca şi sarea de alcaloid se dizolvă separat astfel încât să se obţină soluţii diluate
din fiecare component (în primul flacon – sarea de alcaloid cu corector de gust şi solvent, în al
doilea flacon – soluţia de halogenură cu corector de gust şi solvent). Se recomandă bolnavului să
administreze soluţii din ambele flacoane.

Rp/ I II
Papaverini hydrochloridi 0,20 g 0,20 g
Kalii bromidi
Ammonii bromidi aa 1,00 g aa 3,00 g
Sirupi simplicis 10, 00 g 10, 00 g
Aquae q.s. ad 100,00 g q.s. ad 100,00 g

M.f. solutio,
D.s. intern, 1 linguriţă de3 ori pe zi

2
 În ambele cazuri (I,II) indiferent de concentraţia de bromuri (2% în formula I) şi (6% în
formula II, ˃ de 5%) trebuie să se respecte o anumită tehnică de lucru, care constă în prepararea
de soluţii diluate şi apoi aducerea soluţiei de bromuri peste soluţia sării de alcaloid, în porțiuni
mici, prin agitare.
Etapele de verificare a formulării înainte de prepararea soluţiilor:
1. Verificarea dozelor maxime pentru substanţele puternic active;
2. Solubilitatea substanţelor solide în solventul prevăzut;
3. Prezenţa unei incompatibilităţi fizice sau chimice.

1. Verificarea dozelor maxime:

Papaverini hydrochloride (clorhidrat de papaverină), Separanda, substanţă puternic activă,

FR X: doze maxime: 0,2g o dată, 0,6g în 24 de ore.
Cantitatea de clorhidrat de papaverină prescrisă în formulă este egală cu doza maximă
pentru o dată, deci nu este necesară verificarea dozelor maxime, aceastea nefiind depăşite.

2. Solubilitatea substanţelor:

Clorhidratul de papaverină, substanţă puţin solubilă în apă (1:40);

Bromura de potasiu, substanţă uşor solubilă în apă (1:1,7);
Bromura de amoniu, substanţă uşor solubilă în apă (1:1,5).
Conform solubilităţilor menţionate anterior, cantitatea de solvent (apă) este suficientă atât
pentru dizolvarea clorhidratului de papaverină, cât şi a bromurilor (de potasiu şi de amoniu).

3. Prezenţa unei incompatibilităţi fizice sau chimice:

În formula I, concentraţia de bromuri este sub 5% (2%), nu se produce fenomenul de

salefiere a clorhidratului de papaverină în prezenţa celor două bromuri.
În formula II, concentraţia în bromuri fiind peste 5% (6%), determină salefierea sării de
alcaloid, care precipită papaverina bază.
În acest caz, pentru a preveni această incompatibilitate, se dublează cantitatea de solvent.
(Nu se recomandă mărirea cu 50% a cantităţii de solvent pentru că este dificilă administrarea
exactă a soluției: la trei linguriţe ar corespunde patru linguriţe şi jumătate).
În cazul în care bromurile ar fi prescrise în concentrații de peste 10% se preferă varianta cu
soluții separate în locul dublării cantității de solvent pentru a nu obține o cantitate prea mare de
soluție, implicit o administrarea mai dificilă.

Preparare:
Clorhidratul de papaverină se dizolvă în aproximativ jumătate din cantitatea de apă
prevăzută pentru fiecare formulă şi soluţia obţinută se aduce peste siropul cântărit în sticla de
expediţie. Separat se dizolvă bromurile în restul cantităţii de apă. Soluţia de bromuri se adaugă
în porţiuni mici şi sub agitare. Soluțiile obținute nu se filtrează separat ci se filtrează soluția
finală, obținută prin amestecarea lor.

Descriere:
soluţii limpezi cu reacţie slab acidă, gust dulce-amărui (I, II).

3
Observaţii:
În soluţie apoasă, clorhidratul de papaverină, prezintă o reacţie slab acidă, pH=3-4,5; se
dizolvă în apă (1:40) în timp și prin agitare. Bromura de potasiu și bromura de amoniu sunt ușor
solubile în apă (1:1,7 respectiv 1:1,5).
În cazul soluției formulării II, datorită dublării cantității de solvent este necesar să se
modifice posologia în mod corespunzător, astfel că se vor administra de 3 ori pe zi câte 2
lingurițe.

Rp/ I II

Papaverini hydrochloridi 0,20 g 0,20 g

Kalii bromidi
Ammonii bromidi aa 1,00 g aa 3,00 g
Sirupi simplicis 10, 00 g 10, 00 g
Aquae q.s. ad 100,00 g
q.s. ad 100,00 g
q.s. ad 200,00 g
M.f. solutio,
D.s. intern, 1 linguriţă de3 ori pe zi
D.s. intern, 2 linguriţe de3 ori pe zi

Se poate, de asemenea, să se dubleze și cantitatea de sirop folosit ca edulcorant.

Conservare:
Se prepară la cerere, se păstrează în flacoane bine închise, ferite de lumină.

Acțiune:
antispastică (clorhidrat de papaverină) și sedativă (bromuri). Se administrează în stări de
hiperexcitabilitate nervoasă, insomnii.

I.2. Incompatibilități fizice din cauza modificării solventului

Incompatibilitățile datorate coeficientului de solubilitate al substanțelor, prin modificarea

solventului sunt incompatibilități fizice frecvent întâlnite în practica farmaceutică când:
Se asociază soluții alcoolice cu apă sau soluții apoase și invers, când în final, amestecul
hidroalcoolic nu mai asigură solubilitatea componentelor. Această incompatibilitate se rezolvă
prin modificarea solventului astfel încât să se asigure menținerea substanței active în soluție;
Asocierea de tincturi și extracte fluide alcoolice cu soluții apoase;
Asocierea de tincturi cu concentrații alcoolice diferite (ex. amestecarea tincturii de China -
alcool 70c, tincturii Stricni - alcool 70c cu tinctura Amara - alcool 40c. În aceste cazuri se
procedează la înlocuirea totală sau parțială a vehicului pentru realizarea de concentrații
alcoolice care permit menținerea în soluție a componentelor greu solubile în apă.

4
Rp/
Resorcinoli
Hidrochinoni
Acidi salicylici aa 0,50 g
Acidi phosphorici 0,40 g
Solutionis spiriti camphorati 5,00 g
Glyceroli 10,00 g
Aquae 50,00 g
Alcoholi diluti (70c) 50, 00 g
M.f. solutio
D.s. extern

Acest preparat conține substanțe active dizolvate într-un vehicul compus reprezentat de:
alcoolul din compoziția alcoolului camforat, glicerină și apă.
Solubilitatea substanțelor active prescrise în vehiculul compus, hidro-alcoolic-glicerinat
este prezentată în tabelul următor:

Substanțe active Solvenți

Apă Alcool Glicerină
Rezorcina 1:1 1:1 1:1-10
Hidrochinona 1:20 1:4 -
Acid salicilic 1:500 1:3 1:100
Camfor 1:850 1:1 insolubil

Acidul fosforic diluat, soluție apoasă 10%, nu ridică problemă fiind miscibil cu apa, alcoolul,
glicerina.
Substanțele care creează dificultăți la dizolvare sunt acidul salicilic și camforul din spirtul
camforat. Prelucrarea ca atare a soluției magistrale duce la precipitarea substanțelor greu
solubile în apă, prescrise în formulă. Acest inconvenient se evită prin înlocuirea solventului
prevăzut, înlocuirea totală a apei cu alcool diluat preparat ”ex tempore” sau preparat în prealabil.
În cantitatea corespunzătoare de alcool concentrat se vor dizolva acidul salicilic și hidrochinona
iar în apă rezorcina.

Preparare:
Rezorcina se dizolvă în cantitatea de apă necesară obținerii alcoolului diluat. Acidul salicilic
și hidrochinona se dizolvă în alcoolul concentrat (95c) necesar obținerii „ex tempore” a alcoolului
diluat (70c).
Într-un flacon tarat se cântărește glicerina și peste aceasta se adaugă soluția alcoolică
obținută anterior. Se omogenizează prin agitare, se adaugă treptat alcoolul (spirtul) camforat
agitând de fiecare dată. Se adaugă soluția apoasă de resorcinol, în porțiuni mici, agitând continuu
și la final se adaugă în picături soluția apoasă de acid fosforic 10%.
Dacă se lucrează cu alcool diluat deja preparat, se va dizolva în acesta acidul salicilic,
hidrochinona și rezorcinolul. Soluția alcoolică obținută se aduce peste glicerina cântărită în
flaconul de expediție. Se adaugă apoi spirtul camforat și la final se adaugă soluția de acid fosforic
10% (1g=20picături-soluție apoasă).

Descriere:
Soluție limpede incoloră, cu miros predominant de camfor.

5
Observații:
Rezorcina este o substanță foarte ușor solubilă în apă, etanol și glicerină (1:1); hidrochinona
având o solubilitate mai mare în alcool (1:4) decât în apă (1:20) se preferă dizolvarea ei în alcool.
Acidul salicilic este greu solubil în apă (1:500) și ușor solubil în alcool (1:3). Se dizolvă în
alcool.
Prin înlocuirea apei cu alcool diluat se evită precipitarea substanțelor greu solubile în apă
(acid salicilic, camfor), prezente în formulă. Acidul fosforic este un lichid miscibil cu glicerina,
soluția alcoolică. Când se prescrie acid fosforic se va administra acid fosforic diluat, soluție 10%.
La preparare se respectă ordinea de amestecare, care să evite precipitarea componentelor greu
solubile în apă, respectiv se adaugă peste soluția alcoolică a substanțelor menționate, soluția
apoasă de rezorcină.
Soluția se mai poate prepara folosind alcool diluat, în care se dizolvă acid saliclic,
hidrochinona, rezorcina. Soluția obținută se aduce peste glicerina cântărită în flaconul de
expediție, se adaugă spirtul camforat și în final acidul fosforic și se agită pentru omogenizare.

Conservare:
Se prepară la cerere, se eliberează în flacoane colorate, bine închise. Se păstrează la loc
răcoros.

Întrebuințări:
extern, uz dermatologic, antiseboreic (antiacneic).

II. Incompatibilităţile chimice în soluţie

Sunt datorate reacțiilor de hidroliză, oxido-reducere, racemizare, neutralizare a unor
substanțe active la asocierea cu componente care pot favoriza aceste descompuneri. Sunt
frecvent întâlnite în soluție. Unele transformări sunt vizibile: apariția de colorații, precipitate.
Altele nu pot fi decelate decât cu ajutorul unor tehnici analitice (UV, HPLC). Se pot produce la
preparare sau în timp și sunt favorizate de o serie de factori: variații de pH, de temperatură, de
lumină, oxigen, natura ambalajului. Incompatibilitățile chimice întâlnite în farmacie datorate
hidrolizei, se întâlnesc în următoarele cazuri:
La asocierea unor săruri de acizi organici slabi sau baze organice slabe cu substanțe care
modifică reacția soluției ducând la precipitarea acizilor sau bazelor respective, compuși
neionizați, greu solubili în apă;
La asocierea unor substanțe care pot suferi o reacție de dedublare hidrolitică, cu
componente care creează în soluție un pH favorabil descompunerii hidrolitice;
La asocierea unor substanțe ușor oxidabile cu componente care creează un pH la care viteza
reacției de oxido-reducere este mărită;
Formarea de precipitate datorită unor reacții de dublu schimb între componente.

II.1. Variația de pH
Conduce la modificări care pot determina formarea de precipitate. Pentru a menține în
soluție substanțe care precipită la pH acid sau alcalin, va trebui să corectăm pH-ul înainte de a
adăuga substanțele sensibile la pH-ul respectiv, aducându-l la o valoare de maximă stabilitate
pentru substanța respectivă.
Substanțe susceptibile: săruri de alcaloizi, stabile la pH acid, sulfamide sodice, fenobarbitalul
sodic, benzoatul de sodiu, stabile la pH alcalin.

6
Rp/
Solutio ammonii hydroxidi 10% q.s. guttae
Phenobarbitali natrici 0,20 g
Kalii bromidi 1,00 g
Ammonii bromidi 2,00 g
Sirupi Citri Sirupi simplici 10,00 g
Aquae q.s. ad 100,00 g

M.f.solutio
D.s.intern, 3 linguri/zi

Verificarea formulării înainte de preparare:

- verificarea dozelor maxime: pentru fenobarbital sodic și bromuri.
- solubilitatea și pH-ul componentelor, ilustrate în tabelul următor:

Componente Solubilitate pH
Fenobarbital sodic 1:1,5 Alcalin (8-9)
Bromura de amoniu 1:1,5 Acid
Bromura de potasiu 1:1,7 Neutru
Siropul de lămâie miscibil Acid (Tinctura Citri)

La amestecarea substanțelor în soluție se produce precipitarea fenobarbitalului acid (solubil

1:1100) din fenobarbital sodic, stabil la pH alcalin (pH=8), în prezența mediului acid creat de
bromura de amoniu (sarea unui acid tare cu o bază slabă-în soluție prezintă reacție acidă) și
siropul de lămâie care prezintă de asemenea, un caracter slab acid.
În formulă sunt asociate substanțe cu pH diferit-fenobarbitalul sodic care prin hidroliză
imprimă soluției un pH alcalin și bromura de amoniu care prin hidroliză imprimă soluției un pH
acid. În urma reacției de neutralizare între componentele rezultate prin hidroliză se formează
fenobarbitalul acid, substanță foarte greu solubilă în apă (1:1100), care poate precipita când
cantitatea rezultată nu se află în limita coeficientului de solubilitate.
Pentru a se evita precipitarea luminalului va trebui să neutralizăm soluția de bromură de
amoniu folosind fie o soluție de hidrogenocarbonat de sodiu (NaHCO3) 2% sau 5%, fie o soluție
de hidroxid de amoniu (NH4OH) 10%, adăugate picătură cu picătură în prezența hârtiei
indicatoare până la pH=7-8. Siropul de lămâie din formulă se va înlocui cu sirop simplu.
Dacă se neutralizează cu NH4OH se va folosi o cantitate mai mică în comparație cu NaHCO3.
În plus, în soluție se introduce un ion comun, (amoniu- NH4+). Pe rețetă se va menționa ce
substanță și în ce cantitate se folosește pentru neutralizare.

Preparare:
Într-un flacon tarat, se cântărește cantitatea de sirop simplu prescrisă. Bromura de
amoniu și bromura de potasiu se dizolvă în 50g de apă iar soluția rezultată se aduce peste sirop
și se neutralizează cu soluție de NaHCO3, 2% sau 5% sau cu NH4OH diluat, în prezența hârtiei
indicatoare, picătură cu picătură, până la pH-ul de stabilitate al fenobarbitalului sodic (pH=8). Se
dizolvă fenobarbitalul sodic într-o cantitate suficientă de apă și soluția obținută se amestecă cu
soluția neutralizată a bromurilor. Se completează la masa prevăzută cu apă. Dacă este necesar
soluția finală se filtrează.

7
Descriere:
soluție limpede, incoloră, fără miros, cu gust caracteristic și pH slab alcalin.

Observații:
La dizolvarea în apă, bromura de amoniu, fiind sarea unui acid tare cu o bază slabă,
hidrolizează, imprimând mediului caracter acid:
NH4Br +HOH→HBr+NH4OH
Fenobarbitalul sodic fiind sarea unui acid organic slab cu o bază tare, hidrolizează în soluție
apoasă, imprimând mediului un pH alcalin.
Acidul bromhidric este neutralizat de hidroxidul de sodiu și acidul fenilbarbituric eliberat
prin hidroliză poate precipita atunci când depășește coeficientul său de solubilitate.

0,2g fenobarbital sodic……x g fenobarbital acid

1,1g fenobarbital sodic……1g fenobarbital acid

x=0,18g fenobarbital acid

1g fenobarbital acid……1100g apă

0,18g fenobarbital acid….y
y=198g apă

În cazul de față se formează 0,18g fenobarbital acid, peste limita de solubilitate.

Evitarea acestei modificări chimice se poate realiza prin neutralizarea soluției de bromură
de amoniu cu soluție de hidrogencarbonat de sodiu (NaHCO3) 2% sau 5% sau soluție de hidroxid
de amoniu (NH4OH) 10%. Din același motiv siropul de lămâie, cu pH acid se înlocuiește cu sirop
simplu. La preparare este bine să adăugăm soluția de bromură de amoniu peste sirop și să
neutralizăm, pentru că dacă nu este proaspăt preparat ar putea prezenta și acesta un pH acid.
Evitarea precipitării se poate realiza și prin utilizarea bromurii de sodiu în loc de bromură
de amoniu, numai cu acceptul doctorului. Se va adnota rețeta cu toate modificările făcute.

Conservare:
se prepară la cerere, în flacon bine închis, ferit de lumină.

Întrebuințări:
în tulburări neurovegetative și insomnii ca sedativ.

Rp/
Solutio acidi citric 10% q.s. guttae
Papaverini hydrochloridi
Codeini phosphati aa 0,20g
Coffeini Coffeini citri 1g 0,5g
Natrii benzoatis 3,00g
Sirupi kalii guajacolsulfonatis 10,00g
Aquae q.s.ad 100,00g
M.f. solutio
D.s. intern, 3 lingurițe pe zi

8
 1. Verificarea dozelor maxime:
Clorhidrat de papaverină: Do=0,2g, D24=0,6g
Fosfat de codeină: Do=0,1g, D24=0,3g
Cafeina: Do=0,5g, D24=1,5g; Cafeina citrică: Do=0,5g, D24=1,5g

2. Solubilitate și pH:
Componente Solubilitate (apă) pH
Clorhidrat de papaverină 1:40 3-4,5 (acid)
Fosfat de codeină 1:4 4,5-6 (slab acid)
Codeina 1:125 alcalin
Cafeina 1:60 alcalin
Cafeina citrică 1:35 acid
Benzoat de sodiu 1:10 alcalin
Sirop de tiocol miscibil slab alcalin
Solubilitatea substanțelor nu ridică probleme ci numai pH necorespunzător. La
asocierea substanțelor în soluție apar precipitate.

Preparare:
În jumătate din cantitatea de apă se dizolvă substanțele cu caracter acid (clorhidrat de
papaverină, fosfatul de codeină și o cantitate dublă de citrat de cafeină-cu solubilitate mai bună,
față de cantitatea de cafeină, prescrisă în formulă).
În 10 g apă se dizolvă benzoatul de sodiu. Soluția alcalină obținută se aduce peste siropul
cântărit în prealabil în flaconul de expediție tarat. Se neutralizează inițial, apoi acidifiază cu
picături din soluția de acid citric 10% (până la pH=4-5, pH care asigură stabilitatea sărurilor de
alcaloizi). Peste soluția obținută se adaugă soluția de săruri de alcaloizi și se completează cu apă
la masa prevăzută. Dacă este necesar soluția finală se filtrează.

Observații:
Clorhidratul de papaverină, cafeina citrică și fosfatul de codeină, sunt săruri ale unor baze
slabe cu acizi slabi și în soluție imprimă un caracter slab acid. Acestea vor precipita în mediul
alcalin creat de prezența benzoatului de sodiu și a siropului de tiocol. Împiedicarea precipitării
se face prin acidularea soluției la un pH=4,5-6 cu un acid organic (soluție de acid citric 10%). Nu
se folosește pentru acidulare un acid mineral (acid clorhidric-HCl) deoarece acesta descompune
benzoatul de sodiu, cu formarea de acid benzoic, substanță foarte puțin solubilă în apă (1:400).

Descriere:
soluție limpede, gălbuie, cu miros caracteristic, aromat, reacție acidă.

Conservare:
flacon bine închis, colorat. Se prepară la cerere.

Întrebuințări:
tratament adjuvant în afecțiuni ale căilor respiratorii superioare.

Acțiuni:
antispastic (clorhidratul de papaverină, analgezic, antitusiv (fosfatul de codeină),
expectorantă (benzoatul de sodiu, siropul de tiocol).