Tehnologie Farmaceutică şi Biofarmacie

Note curs

Anul III, Semestrul 2

Curs 6

Acesta este un material intern al Universităţii de Medicină şi Farmacie „Carol Davila",

distribuit pentru a facilita pregătirea studenţilor în contextul epidemiei COVID-19. Orice
reproducere sau utilizare a acestui material, integral sau parţial, în alt scop decât cel
menţionat anterior, fără permisiunea scrisă a autorilor este interzisă. Orice altă utilizare
sau reproducere va fi sancţionată conform legilor în vigoare. Pentru orice informaţii şi
solicitări adresaţi-vă disciplinei Tehnologie farmaceutică şi Biofarmacie.
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

PREPARAREA MEDICAMENTELOR INJECTABILE

Fazele procesului tehnologic la prepararea soluţiilor injectabile

1. pregătirea fiolelor şi flacoanelor;
2. prepararea soluţiilor injectabile;
aceste două faze se fac concomitent.
Următoarele faze se succed:
3. umplerea şi închiderea fiolelor, numită şi înfiolare sau condiţionare primară;
4. sterilizarea soluţiilor înfiolate;
5. controlul închiderii fiolelor;
6. controlul vizual al conţinutului;
7. condiţionarea finală, care se referă la ambalare (întâi signarea fiolelor şi apoi ambalarea).
Se efectuează un control final precum şi controale pe tot parcursul procesului de fabricaţie.

Pregătirea fiolelor
Fiolele deschise trebuie spălate: în industrie se face cu ajutorul suprapresiunii sau vidului
a). spălarea cu suprapresiune se face cu maşini automate, fiolele dispuse în casete pătrate

sunt introduse în maşină, care realizează spălarea în mai multe faze, printr-un proces continuu.
Casetele sunt fixate cu braţe pe masa rotatoare a maşinii, cu mai multe conducte de
alimentare, prin care vine sub presiune:
la început apă rece,
se face o suflare cu aer,
urmează apoi spălarea cu apă distilată caldă,
suflare cu aer,
spălare cu apă recirculată,
spălare cu apă distilată filtrată.
Apa şi aerul vin prin nişte ace şi sunt introduse sub presiune în interiorul fiolelor.
După ultima spălare casetele cu fiole sunt depuse pe o bandă transportoare şi introduse într-
un tunel de uscare, care face şi sterilizarea fiolelor.
Acest tunel are o temperatură crescândă, de la l 50°C până la 270°-3oo0c, timpul fiind de
15-20 minute.
b). spălarea cu ajutorul vidului.
Fiolele sunt aşezate în casete, cu gura în jos; fiecare casetă este introdusă în altă casetă, cu
apă distilată, cu care se face spălarea.

2
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

Prin realizarea vidului şi apoi a presiunii atmosferice fiolele se umplu cu apă; operaţia se
repetă de mai multe ori, realizând spălarea, dar nu este prea eficientă, pentru că fundul fiolei nu este
spălat. Pentru aceasta se folosesc ultrasunetele, care agită apa din interiorul fiolei. La fel se spală şi
flacoanele.
Dopurile de cauciuc sunt spălate prin agitare cu soluţie de detergent, clătite apoi cu mai
multe jeturi de apă comună, apoi cu apă distilată şi se fierb apoi câteva minute în apă distilată.
După sterilizare dopurile trebuie menţinute într-o soluţie de conservant, cu concentraţie

dublă decât cea existentă în soluţia injectabilă finală, evitându-se riscul ca în timpul condiţionării

dopul să reţină din conservantul soluţiei.

Capsulele metalice din aluminiu se spală cu apă, apoi se fierb o oră în apă distilată şi se
usucă la etuvă.
Signarea sau inscripţionarea se poate face şi înainte de umplere, pentru a se evita confuziile,
dar trebuie folosit un tuş de calitate care să reziste la sterilizare.
Signarea se face automat, imprimând pe peretele fiolei:
denumirea preparatului;
concentraţia soluţiei ;

conţinutul în volum;
numărul şarjei;

modul de administrare;
marca fabricii producătoare;
termenul de valabilitate.
Se foloseşte cerneală litografică cu diverse culori în funcţie de produs ş1 de calea de
administrare.
► Roşu - pentru medicamente foarte active şi toxice (Separanda şi Venena);
► Albastru - pentru medicamente administrate obişnuit, i.m. şi s.c.;
► Verde - pentru medicamente administrate strict i.v.;
► Negru - pentru produse veterinare.
Pentru fiolele colorate se foloseşte cerneală albă sau galbenă pentru vizualizare. Se aduc în casete şi

se menţin la l 80-200°C pentru fixarea cernelii.

3
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

Prepararea soluţiilor injectabile

Se realizează prin dizolvarea substanţelor active, eventual a substanţelor auxiliare (cântărite

mai întâi) în apă distilată sau în solventul respectiv, în ordinea indicată în fişa de fabricaţie, care ţine
seama de solubilitatea acestora. Dizolvarea se face la rece sau la cald, într-un volum mai mic de
solvent, ţinând seama şi de solubilitate; după dizolvare se aduce solutia la volumul final cu restul de
solvent (preparare mN). Se compl etează la volum pentru că administrarea se face tot la volum.
Uneori completarea se face la greutate ţinând seama de raportul masă/volum (densitate).
Completarea la greutate se face la soluţiile care se prepară la cald.
Filtrarea, prin materiale filtrante, cu filtre poroase (sticlă) sau membrane filtrante. Se face
fie sub presiune, fie la vid pentru volume mari. Se poate face cu aer sub presiune sau pentru soluţii

cu substanţe uşor oxidabile se face cu dioxid de carbon sau azot.

Prepararea şi filtrarea se fac în vase mari de sticlă neutră sau de oţel inoxidabil, la cald,
folosindu-se vase cu manta pentru încălzire şi ventile de admisie şi evacuare a soluţiei.

După filtrare, care se face în circuit închis, soluţia se închide în recipiente etanş şi este dusă
în încăperea de umplere şi închidere a fiolelor.

Repartizarea în fiole (Infiolarea)

Foloseşte două metode:
1. umplerea unitară, aplicată atât la fiole cât şi la flacoane;
2. umplerea co lectivă (numai pentru fiole), cu ajutorul vidului.

I .În industrie se folosesc maşini care fac umplerea şi închiderea fiolelor.

Masinile industriale de umplere a fiolelor si flacoanelor functioneaza pe principiul seringii
cu piston si sunt astfel concepute incat tuburile prin care trece solutia sa poata fi usor demontate
pentru curatare, spalare si sterilizare.
Aparatele industriale prezinta o seringa de precizie, care dozeaza exact cantitatea de lichid
de introdus in fiecare fiola.
Repartizarea solutiei in fiole si închiderea lor se face automat, la un arc voltaic.
De exemplu: Solutia injectabila ( conditionata in flacoane mari sub presiune) este distibuita
masinii automate de înfiolat. Fiolele uscate şi sterilizate, sunt trecute pe o bandă transportoare şi

introduse într-un buncăr de alimentare, aranjate în grupe de câte trei (sau mai multe) în celule de
material plastic şi plasate în lanţul transportor. Se deplaseaza in sir, in fata pompei dozatoare

4
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

(seringi dozatoare din sticla, plastic sau otel) si apoi a unui dispozitiv de închidere cu flacara si
pensa de tragere care realizează închiderea.
Masina este prevazuta cu mai multe posturi de umplere, pentru a creste randamentul.
Pentru cele sensibile la oxidare, pot exista dispozitive de introducere va unui gaz inert sub
presiune, pentru a elimina aerul din fiole, dupa care are loc injectarea solutiei sau se introduc
simultan gazul inert si solutia.
Fiolele trebuie să aibă deschidere largă, pentru a putea introduce acul ce aduce soluţia.
După infiolare sunt transportate şi sunt incluse în casete pentru sterilizare.
În cadrul umplerii unitare a flacoanelor, închiderea se poate face fie manual fie automat.

2. Umplerea colectivă, bazată pe principiul asemănător spălării. Se aduc fiolele cu gura în

jos în casolete, cu soluţii; cu ajutorul vidului se umplu fiolele cu soluţie. Pentru a elimina picăturile
care rămân pe gâtul fiolei, se răstoama şi se supun vidului, obligatoriu facandu-se spălarea gâtului
cu vapori sau jet de apă filtrată.
Fiolele trebuie să aibă aceeaşi dimensiune pentru o umplere uniformă si gâtul cât mai subţire

pentru a uşura închiderea ce se face cu suflător.

Sterilizarea se face în autoclave de înaltă capacitate.

După sterilizare trebuie făcut imediat controlul închiderii fiolelor, aducând fiolele calde
într-o baie cu soluţie de colorant (albastru de metilen), iar pentru soluţii cu substanţe care se
oxidează se foloseşte fluoresceina.
Fiolele scoase din baie se spală şi se îndepărtează cele colorate.

Controlul vizual al conţinutului, obligatoriu pentru toate fiolele, se realizează în

compartimentul special, de catre personalul selectat şi antrenat în acest scop.
Metoda este descrisă în FR X: se analizează soluţia după câteva răsturnări succesive în faţa

unui ecran. Această metodă este subiectivă.

Se pot folosi alte metode mai perfecţionate, prin examinarea la microscop sau contor de
particule sau trecerea soluţiei prin dreptul unor celule fotoelectrice, ce detectează impurităţile; se
poate folosi şi lumina polarizată.

Signarea sau inscripţionarea fiolelor se face la fel ca pentru fiolele goale; aplicarea
etichetelor se face numai la sfărşit.

5
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

Ambalarea sau condiţionarea secundară , în cutii de carton, care au şi rolul de a prezenta

produsul la beneficiar.
Cutiile de carton au diferite mărimi, în interior fiind prevăzute cu jgheaburi în formă de U,
compartimente ondulate sau sistem de grătar, în care sunt plasate fiolele şi care le protejeaza de
spargere.
În cutie se introduce prospectul.
Pe cutie se menţionează:
► denumirea produsului,
► modul de administrare,
► marca producătorului,
► termenul de valabilitate.
In Ghidul RBPF, pentru fabricatia de medicamente sterile pot fi diferentiate patru clase de
curatenie:
► Clasa A: punct de lucru pentru operatii cu grad de risc inalt ca zona de umplere, zona
de aplicare a dopurilor, fiole si flacoane deschise, realizarea conexiunilor aseptice.
► In mod normal, aceste conditii sunt asigurate printr-o boxa cu flux de aer laminar
► Clasa B: pentru prepararea si umplerea aseptica, reprezinta nmediul inconjurator
pentru clasa A
► Clasele C si D: zone curate pentru efectuarea etapelor mai putin critice.

CONTROLUL DE CALITATE A PRODUSULUI FINIT

1. llspect: limpede, lipsit de particule în suspensie.

Claritatea - condiţie esenţială a acestor preparate. Se face conform FR X. Eventualele
impurităţi pot proveni din:
recipiente care n-au fost bine spălate;
filtre ca lasă scame (azbest sau celuloză) ;
sistemele de închidere;
aer la umplerea şi închiderea fiolelor;
se pot forma prin cristalizarea unor componente din soluţie sau datorită alcalinităţii cedate
de sticlă.
Este greu de realizat şi există o anumită toleranţă în ceea ce priveşte mărimea particulelor.
Accidentele datorate acestor particule sunt foarte rare, totuşi prezintă un risc şi deci prezenţa
lor trebuie redusă la minim.

6
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

2. culoarea - conform FR X, cu etaloane de culoare.

3. pH-ul - control fizic, potenţiometric.

4. variantele de volum, care depind de volum şi de densitate. Volumul de soluţie din fiolă este
mai mare decât volumul declarat.
5. tletermim,rea ctmtitativă.
6. controlul impurităţilor pirogene - probă specifică pentru TOATE soluţiile injectabile, desi
reglementarile in vigoare o considera obligatorie doar pentru solutiile injectabile care se
administrează în volum de 15 ml sau mai mare, o singură data şi pentru preparate suspectate de
pirogenitate, datorită naturii materiilor prime: opoterapice, glucoză, gluconat de calciu...
(FR X) Testul de pirogenitate urmăreşte creşterea temperaturii la iepuri după administrarea unui
medicament bănuit de a fi impurificat cu pirogene.
Temperatura animalului nu trebuie să crească cu mai mult de 0,6°C.
Un alt test urmăreşte numărul de globule albe, după injectare la iepuri. Leucopenia de la 11.000
la 4.000/ml denotă pirogenitatea soluţiei .
În prezent, frecvent, se înlocuieşte testul pe iepuri cu testul Limulus, folosind un lizat de
celule sanguine de la un crab numit Limulus poliphemus.
Extractul de Limulus se tulbură în prezenţa impurităţilor pirogene.
Se pune pe o lamelă o picătură de extract şi una de soluţie de testat. Acest test nu este sigur
fiindcă nu reacţionează la toate categoriile de impurităţi pirogene.
7.Sterilitatea -trebuie controlată la toate preparatele injectabile după normele oficinale de la
controlul sterilităţii .

Conform capitolului 2.9.5. din Farmacopeea Europeană ediţia a II-a şi Addendum 2001 ,
Farmacopeea Română ed iţia a X-a, în Supliment 2001 prevede ca în timpul fabricării, condiţionării ,

depozitării şi distribuirii preparatelor farmaceutice trebuie luate măsuri adecvate pentru asigurarea
calităţii microbiologice a produselor. Din acest punct de vedere preparatele farmaceutice se împart
in 4 categorii, după cum urmează:
Categoria 1 - preparate obligatoriu sterile conform monografiei formei farmaceutice
respective şi alte preparate etichetate sterile;
Categoria 2 - preparate pentru aplicare locală sau pentru administrare pe cale respiratorie, cu
excepţia preparatelor obligatoriu sterile şi a dispozitivelor transdermice.
Categoria 3 - preparate pentru administrare pe cale orală sau rectală şi anumite preparate
pentru administrare pe cale orală care conţin materii prime de origine naturală (animală, vegetală,

minerală), atunci când nu se poate efectua o pretratare antimicrobiană.

7
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

Categoria 4 - medicamente pe bază de plante compuse exclusiv din unul sau mai multe
produse vegetale (întregi, fragmentate sau pulverizate).
Sunt prevăzute şi următoarele determinări:

8. uniformitatell mllsei preparatelor prezentate în doze unit,,re - se realizează pe 20 de

recipiente individuale; în cazul pulberilor pentru uz parenteral cu masa medie peste 40 mg se
admite o abatere procentuală faţă de masa medie de 10%. Dacă masa medie este mai mică sau egală
cu 40 mg nu se determină uniformitatea masei, ci uniformitatea conţinutului preparatelor.
9.uniformitatea confinutului preparatelor prezentate în ,loze unitare - preparatul este
corespunzător atunci când conţinutul individual în substanţă activă al fiecărui recipient individual
este cuprins între 85 - 115% din conţinutul mediu.
IO.volumul extractibil se aplică preparatelor injectabile şi perfuzabile. Se realizează

diferenţiat pentru recipiente uni doză (cu volumul nominal mai mic de 5 ml şi recipiente cu volumul
nominal mai mare sau egal cu 5 ml), cartuşe şi seringi preumplute şi preparate perfuzabile. În cazul
preparatelor injectabile se utilizează 6 recipiente, din care 5 pentru determinare şi unul pentru
spălarea acului şi seringii utilizate.
11. contaminarea cu pllrticule vizibile - este reprezentată de particule străine, nedizolvabile
şi mobile, altele decât bulele de aer prezente involuntar în aceste soluţii. Se realizează prin detectare
vizuală;

după îndepărtarea etichetelor şi agitarea recipientului, evitând formarea bulelor, se observă 5 sec. în
faţa panoului alb şi apoi în faţa panoului negru.
12. contamim,rea cu particule: Dispozitiv mobil
de iluminat
met0tle microscopice. Este reprezentată de
particule străine, nedizolvabile şi mobile,
altele decât bulele de aer prezente involuntar
în aceste preparate. Se utilizează un sistem
Panou alb
Panou negru
de filtrare în vid, din oţel inoxidabil sau din mat
reflectorizant

sticlă care conţine o membrană filtrantă cu

grilă milimetrică, de porozitate şi culoare
adecvată, un microscop binocular cu Panou alb
reflectorizant
obiectiv cromatic de grosisment 1O.

Aparat pentru determinarea particulelor vizibile

8
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

ALTE PREPARATE INJECTABILE

I. PRODUSELE USCATE

Sunt condiţionate sub formă de pulbere sau liofilizat, care se dizolvă sau se dispersează în
vehicul în momentul administrării.
Sunt în general preparate unidoză, utilizate pentru condiţionarea unor antibiotice, hormoni
(hipofizar), vaccinuri, vitamine, enzime, nitroprusiat de sodiu => subst. care nu sunt stabile în
mediu apos.
Realizarea acestor preparate se face în industrie, folosind linii de condiţionare aseptică,

automatizate, reducându-se la minim intervenţia umană, deci riscul de contaminare.

O astfel de linie tehnologică, are următoarea schemă de funcţionare:
► Spălarea şi sterilizarea flacoanelor şi sistemelor de închidere;
► Aprovizionarea maşinii cu pulbere sterilă;

► Umplerea flacoanelor şi închiderea lor;

► Sertizarea - sigilarea cu capsulă de aluminiu;
► Marcarea şi ambalarea.
Toate operaţiile se fac în spaţiu sterili
Preparatele liofilizate se obţin prin operaţia de liofilizare (sau mai corect, criodesicare =
criosublimare): reprezintă deshidratarea la temperatură şi presiune scăzută. Deci se permite o uscare
menajată şi conservarea unor produse sensibile, precum opoterapicele, serul, plasma şi substanţele

instabile sub formă de soluţie.

Această operaţie constă în congelarea preparatului la temperatură joasă, urmată de

sublimarea gheţii formate, sub vid, urmată de încălzirea la 20-60°C, astfel formându-se o pudră fină,
o masă spongioasă = liofilizat. Denumirea de liofilizare se referă la calitatea produselor care se
obţin, acestea fiind avide de apă.
Această metodă este costisitoare, fiind necesare automate de criodesicare, în condiţii

aseptice sau creând dispozitive în care produsele sunt condiţionate sub formă de soluţie, în flacoane
sterile, care nu se închid complet, permiţând îngheţarea soluţiei şi sublimarea gheţii. După

eliminarea completă a apei, flacoanele de închid complet sub vid, iar apoi are loc sertizarea, tot sub
vid.

9
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

II. FIOLELE SERINGI

Reprezintă un alt tip de preparate unidoză (se numesc si fiole autoinjectabile). Sunt fiole
speciale, care permit şi administrarea soluţiei.
Sunt confecţionate din material plastic, pistonul nemaifiind necesar, rolul acestuia fiind
îndeplinit de presiunea exercitată asupra pereţilor fiolei sau din sticlă, în acest caz fiind prevăzute cu
piston cu capul de cauciuc.
Sunt prevăzute cu ac ataşat de la început sau livrat separat. Sunt sterile, condiţionate în
ambalaje care asigură sterilitatea până în momentul folosirii.

III. CARTUŞELE INJECTABILE

Sunt tot recipiente unidoză.
Constituite dintr-un corp de sticlă = cartusul propriu-zis, ce contine sol. de injectat, inserat
intr-un port-cartus care serveste injectarii. Cartusul e format dintr-un tub de sticla, închis cu cauciuc
la ambele capete. Unul e indreptat către acul port-cartuş, iar la celălalt capăt, cauciucul reprezintă

capul unui piston care prin înşurubare presează soluţia din cartuş în ac.
Cartuşele injectabile sunt folosite în stomatologie, au volum mic, de 1 ml, prezentând
avantajul unei administrări uşoare (nu mai trebuie spartă fiola si aspirat continutul în seringă).

IV. EMULSII INJECTABILE

Sunt folosite mai rar, ele fiind emulsii U/A sau A/U, deci sisteme disperse eterogene,
formate dintr-o fază externă lichidă şi una internă, tot lichidă.
Emulsiile U/A sunt folosite pentru administrarea i.v. a unor substanţe lipofile. Se impune
realizarea unei dispersii cât mai fine şi omogene a picăturilor de ulei, dimensiunea picăturilor de
ulei fiind sub 1 µm ; dacă au dimensiuni mai mari pot obtura vasele cu diametru mai mic.
Asigurarea stabilităţii fizice se face prin folosirea unor agenţi de stabilitate, compatibili cu
administrarea parenterală (i.v.). Ca emulgatori se foi.: lecitina, gelatina, M.C. sau albumina din ser.
Stabilitatea se poate realiza asociind tween 80 sau pluronici.
Asigurarea sterilităţii se impune, componentele fiind medii prielnice pentru dezvoltarea
microorganismelor. Căldura poate duce la coalescenţa picăturilor de ulei, emulsia desfăcându-se.

Nu se poate face filtrarea bacteriană, deci trebuie să se prepare aseptic. Pentru unele produse este
posibilă sterilizarea la 121 °c timp de 18 minute. Aceste preparate au aspectul laptelui.

Ex. de emulsii injectabile: emulsia injectabilă de vitamina K = fitomenadionă (din

Farmacopeea Britanică)- ca agent de emulsionare se foloseşte lecitina.
Emulsiile parenterale pot fi folosite si ca perfuzii ( la admin. perfuzabila pot fi doar EU/A)

10
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

Grăsimile sunt emulsionate în apă => emulsii utilizate ca furnizori de energie - perfuzii.
Emulsiile injectabile şi perfuziile nu au acţiune prelungită.

V. MEDICAMENTE INJECTABILE CU ACŢIUNE RETARD ( depot)

În cazul preparatelor farmaceutice cu eliberare convenţională, debutul acţiunii începe la

câteva secunde sau minute de la administrare.
Fom1ele farmaceutice parenterale retard sau depot sunt forme farmaceutice cu eliberare
modificată, viteza de cedare fiind modificată în funcţie de formulare.
Formele retard au ca obiectiv o prelungire a duratei de absorbţie a subst. active.
Conţin o cantitate de substanţă superioară faţă de formele clasice şi sunt concepute pentm
prelungirea duratei de acţiune, modificarea şi diminuarea frecvenţei administrării sau diminuarea
efectelor secundare nedorite.
În general aceste preparate sunt administrate parenteral, pe cale extravasală, i.m. şi uneori
s.c., pentru acele preparate ce conţin substanţe hidrosolubile neiritante (ex.:insulina).
Dezavantaje: posibilitatea de sensibilizare la locul de acţiune; o cedare neuniformă, cu
supradozări sau apariţia de efecte toxice nedorite, determinate de calea de administrare sau
compoziţie ( formularea şi farmacocinetica substanţelor).
Irigarea locului are rol important asupra biodisponibilităţii acestor preparate, fiind cedate
mai repede dintr-un ţesut muscular decât d intr-unul gras, cu irigare scăzută.
Clasificarea acestor preparate => dependent de forma galenică:
I) Suspensii de substanţe active greu solubile în vehicule apoase= suspensii apoase.
2) Soluţii de substanţe active În vehicule vascoase hidrofile care produc întârzierea
difuzării în ţesuturi.
3) Soluţii de substanţe active În vehicule lipofile
4) Suspensii de substanţe greu solubile în vehicule care întârzie cedarea = suspensii
uleioase, in geluri hidrofile sau lipofile.
5) Implantele.
V iteza de cedare descreşte de la 1 la 5, deci creşte acţiunea prelungită.

1) Suspensiile apoase injectabile se obţin prin:

► metode chimice: formarea unui compus greu solubil, în condiţii tehnice precise, nedivulgate
de producător = secret de fabricaţie;

11
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

► procedee fizice = pulverizarea substanţelor insolubile, la dimensiuni de µm = micronizarea

substanţelor în mediu umed sau uscat, diametrul acestor particule fiind de 0,1- 10 µm, max. 80 µm.
Mărimea particulelor influenţează foarte mult viteza de rezorbţie. Substanţele suspendate
trebuie să fie complet insolubile în apă, pentru a evita creşterea cristalelor.
Se pot adăuga substanţe tampon, agenţi de suspensie clasici, respectiv umectanţi tensioactivi
din grupa polisorbaţilor sau umectanti anion activi = dioctilsulfosuccinat de sodiu şi coloizi
protectori - macromolecule (derivaţi de celuloză: M.C, C.M.C. sodică, A.P.V., P.E.G.).
Sterilizarea prin căldură a suspensiilor injectabile determină creşterea cristalelor ş1

modificarea coloidului protector = depolimerizarea moleculelor, micşorând vâscozitatea. Filtrarea

sterilizantă nu este aplicabilă, deci prepararea se va face aseptic, cu componente în prealabil
sterilizate, produsul realizat fiind repartizat în recipiente sterile, închise ermetic.
Conţinutul în substanţa activă: concentraţia poate varia între 0,5-5 g¾ , uneori depăşind

5g%; în aceste cazuri apar greutăţi la administrare, pentru că vâscozitatea creşte, administrarea
devenind mai dificilă.
Pulberile sterile ce se suspendă în vehicul în momentul administrării!
Controlul suspensiilor apoase şi uleioase
► control organoleptic: suspensiile injectabile, după agitare l-2minute trebuie să prezinte un
aspect omogen, fără reziduuri pe fundul sau gâtul fiolei sau flaconului;
► FR X: determinarea mărimii particulelor => se face prin proba de pasai: suspensia
omogenizată prin agitare se aspiră în întregime într-o seringă adecvată, apoi se evacuează în jet
continuu, într-un recipient, prin acul de seringa numărul 16, (cu un anumit diametru interior);
particulele trebuie să aibă diametru mai mic decât diametrul acului. După un repaus de 15 minute se
repetă operaţia. Produsul este corespunzător, dacă la cele doua încercări , toată cantitatea de
suspensie a trecut în jet continuu. Suspensiile uleioase trebuiesc încălzite la 37°C înainte de
administrare, fiind mai vâscoase. Pulberile insolubile care se suspendă în momentul folosirii
trebuie mai întâi agitate, apoi suspendate.
► Dacă în monografie este dată mărimea particulelor, aceasta se controlează la microscop.
Cele mai utilizate: suspensia cu derivaţi insolubili din insulina si A.C.T.H. Acţiunea acestor
preparate este în general de 12-36 ore, influenţată de mărimea particulelor.

2) Soluţii de substanţe active în vehicule hidrofile => sunt folosite soluţii de

macromolecule, care au vâscozitate mărită; şi au posibilitatea formării de complecşi între
macromoleculă şi substanţa dizolvată. Acestea duc la micşorarea vitezei de difuziune a substanţelor

active din depozitul de la locul de injectare. Ritmul de cedare e influenţat de mărimea moleculelor

12
 Tehnologie farmaceutica si Biofarmacie, an 3 sem 2, CURS 6 2020

şi de concentraţia macromoleculelor, de caracterul ionogen al substanţelor active şi al substanţelor

auxiliare şi de valoarea de pH.

Astfel, pentru heparină, utilizăm C.M.C. sodică, pentru procaină şi insulină = P.V.P.; pentru
A.C.T.H. gelatina şi C.M.C. sodică.

3) Soluţii de substanţe active în solvenţi lipofili - so luţii uleioase de hormoni steroidici şi

esteri ai acestor hormoni, care acţionează numai prin scindare (prodrogruri). Se utilizează asocieri
de diverşi esteri ai acestor hormoni; ca solvent se utilizează un ulei vegetal sau oleat de etil (produs
de sinteză).

4) Suspensii uleioase şi suspensii în geluri lipofile sau hidrofile => au acţiunea cea mai
lentă. Deci combinarea unei substanţe greu solubile cu un vehicul ce întârzie procesul de absorbţie,
dă o cedare deosebit de lentă.
Pentru a mări vâscozitatea suspensiilor uleioase se adaugă 2% stearat de aluminiu care
formează un gel tixotrop. Uleiul în care s-a adăugat stearatul de aluminiu se încălzeşte la 130°C, se
răceşte, formându-se gelul tixotrop. Exemplu: suspensia de benzil-procain-penicilină.

5) Implantele sunt microcomprimate, mici, subţiri, introduse s.c. prin incizie. Substanţele

sunt cedate foarte lent, uneori chiar luni de zile. Sunt folosite mai ales pentru administrarea
hormonilor.
Se folosesc excipienţi nedegradabili, de exemplu polimeri ai derivaţilor de silicon, care se
amestecă cu substanţele active, apoi tot amestecul este adus în capsule gelatinoase, implantate sub
piele. Ca dezavantaj, aceşti excipienţi după cedare, trebuie scoşi .

Aceştia au fost înlocuiţi cu excipienţi obţinuţi din polimerii acidului lactic, care sunt
biodegradabili, eliminându-se dezavantajul întâlnit la excipienţii nedegradabili (acela de scoatere de
la locul administrării după încetarea efectului terapeutic, printr-o noua incizie).

13