1

I. DEFINIŢIA NEOPLAZIEI
Boala neoplazică , crescută ca frecvenţă în ultimele decenii, este o afecţiune cu o componentă genetică puternic
implicată în apariţia ei, fiind o consecinţă a acumulării unei serii de evenimente mutaţionale la nivelul liniilor germinale
celulare, traduse prin apariţia proliferărilor clonale tumorale.
Aceste mutaţii acumulate la nivelul unei celule (sub acţiunea diverşilor carcinogeni) asociate cu deficienţele
enzimatice ale enzimelor reparatoare ale ADN-ului sunt responsabile pentru evoluţia de la normalitate către un fenotip
malign.
Mutaţiile survin nu numai în celulele germinale dar, şi în cele somatice fiind necesare între 5-10 mutaţii pentru
transformarea malignă.

Figura 1
Cancerul are două caracteristici esenţiale : creşterea celulară autonomă şi capacitatea de a invada ţesuturi şi de a
metastaza, invadând regiuni aflate la distanţă. Spre deosebire de creşterea tisulară normală care se realizează prin
hipertrofie şi hiperplazie , în neoplasm aceasta dezvoltare este relativ autonomă şi necontrolată , datorită alterării
creşterii celulare şi diviziunii normale
Celulele existente în organismul uman nu dispun de o susceptibilitate egală în transformarea neoplazică astfel
,celulele cu un turnover scăzut dezvoltă foarte rar o neoplazie; iar celulele cu un turnover rapid , mai ales cele expuse şi
acţiunii unor factori externi dezvoltă frecvent neoplazia.
Cancerul, neoplazia malignă, se referă la un grup mai mare de 100 de afecţiuni diferite caracterizate prin lezări ale
ADN-ului care determină creşteri şi diferenţieri celulare anormale.
În SUA cele mai frecvente forme de cancer sunt cele cutanate , de prostată , mamare , pulmonare şi colo-rectale,
constituind a doua cauzã de deces dupã bolile cardiovasculare.
Termenul de neoplasm provine din limba greacă şi înseamnă neoformaţie; cancerul nu este o boală unică, include
toate formele de neoplazie malignă.

II. CARCINOGENEZA
Cele mai multe teorii ale carcinogenezei includ 3 etape: iniţiere, progresie şi promoţie
Iniţierea
Se referă la lezarea sau mutaţia ADN care se produce atunci când celulele sunt expuse la substanţe iniţiatoare sau
evenimente( ex: virusuri, substanţe chimice, radiaţii ) în timpul replicării ADN (transcripţie).
În mod normal enzimele identifică erorile în procesul de transcripţie, le îndepărtează şi le repară; uneori,
neidentificarea de cãtre proteinele reglatorii a acestor erori va determina o mutaţie permanentă care va fi transmisă şi
celulelor fiice.
Promoţia
Implică expunerea celulelor mutante la factori (promotori) care vor schimba creşterea. Expunerea se poate
produce la scurt timp după iniţiere sau la un an după aceasta.
 2
Promotorii pot fi: hormoni, aditivi alimentari ( ex nitriţi) sau droguri ( ex nicotina) şi pot afecta celulele mutante
prin alterarea :
 funcţionalităţii genelor care controlează creşterea celulară şi duplicarea
 răspunsul celular la inhibitori sau stimulatori ai creşterii
 comunicării intracelulare
Progresia
Unele studii afirmă că progresia este actual o fază tardivă a promoţiei în care tumorile invadează, metastazează şi
devin rezistente la terapie; această etapă fiind ireversibilă.

Figura 2

III. ETIOPATOGENIA BOLII NEOPLAZICE

Datele curente sugerează că neoplazia se dezvoltă din interacţiunea complexă a expunerii la agenţi carcinogeni şi
acumularea mutaţiilor la nivelul diverselor.
Există gene ale neoplaziei, numite oncogene, activează diviziunea celulară şi influenţează diviziune a
embriogenetică; există gene tumorale supresor care stopează diviziunea celulară.
Celulele normale conţin în mod normal protooncogene ( precursori ai oncogenelor) şi gene tumoral supresor ,
care rămân dormande până când sunt transformate de mutaţiile produse.
 3
Principalele cauze ale producerii leziunilor genetice sunt: virusuri, radiaţiile, factorii de mediu şi factorii
alimentari, hormonii.
Alţi factori care interacţioneză şi care pot creşte susceptibilitatea unei persoane de a produce cancer sunt: vârsta,
statusul nutriţional, balanţa hormonală şi răspunsul la stres.
Un organism sănătos este bine echipat şi se protejează singur împotriva cancerului, cancerul se produce atunci
când sistemul imun sau alte mecanisme de control se dezechilibrează şi nu mai pot realiza prevenţia cancerului.

Figura 3
Genetica
Unele neoplazii sau leziuni precanceroase pot rezulta din predispoziţia genetică direct sau indirect.
Cauze directe se produc atunci când există o singură genă responsabilă pentru cancer, precum tumora Wilms şi
retinoblastomul
Carcinogeneza indirectă este asociată cu condiţii moştenite: sindrom Down sau afecţiunile cu imunodeficienţă.
Caracteristicele comune ale neoplaziilor predispuse genetic:
 debutul recent al bolii
 incidenţa crescută a neoplaziei bilaterale în organele pare
 incidenţa crescută a cancerelor multiple primare în organele impare
 cromozomi anormali în celulele canceroase

Virusuri:
Protooncogenele virale conţin ADN care este identificat adesea şi în oncogenele umane. Studiile experimentale
efectuate pe animale de laborator evidenţiază abilitatea virusurilor de a realiza transfomarea celulelor, astfel infecţia cu
unele virusuri are potenţialul de a produce cancerul ( ex virusul Epstein Barr produce mononucleoza infecţioasă dar,
este asociat cu limfomul).
Factorii de risc:
Poluarea atmosferică – implicată în dezvoltarea neoplaziei, particular cancerul pulmonar
Persoanele care locuiesc în zone expuse la diverşi poluanţi atmosferici din zonele industriale: benzen
,hidrocarburi ,policlorură de vinil, alte emisii industriale sunt studiate pentru proprietăţile lor carcinogenetice.
 4
Fumatul - Fumul de tigară conţine nitrozamine şi hidrocarburi policiclice , ce cauzează mutaţii; crescând riscul
cancerului pulmonar după 40 de ani.Fumatul pasiv creşte de asemenea riscul neoplaziei pulmonare.
Alcoolul - Consumul de alcool asociat cu fumatul, în special produce ciroză hepatică şi chiar cancer
hepatocelular; creşte totodată incidenţa cancerului bucal, laringian , faringian ,esofagian. Probabil ,alcoolul se comportă
ca un solvent pentru compuşii carcinogenici existenţi în fumat, schimbându-le absorbţia.
Comportamentul sexual - Vârsta mică şi numărul mare de parteneri sexuali se asociază cu riscul crescut de cancer
cervical.Mecanismul implicat este cel virusal , fiind probabil implicat HPV ( human papiloma virus) ce produce iniţial
o displazie cervicală, precursor direct al cancerului servical cu celule scuamoase.
Profesia - Riscul de cancer creşte la persoane expuse in mediul profesional la anumite noxe; azbestoză în minele
de cărbune ( risc pentru cancer pulmonar), etc.
Radiaţiile ultraviolete:- Expunerea la radiaţiile ultraviolete produce mutaţii genetice la nivelul genei p53.
Lumina solară eliberează de asemenea factorul de necroză tumorală alfa la nivelul tegumentului expus, diminuând
probabil răspunsul imun.
Lumina ultravioletă este o cauză directă a cancerului bazal şi scuamos tegumentar.
Durata expunerii la radiaţiile ultraviolete se corelează cu tipul de cancer care se dezvoltă.
De exemplu: durata cumulativă a expunerii la radiaţii ultraviolete se asociază cu cancer bazal sau scuamos
cutanat, iar episoadele severe de arsuri cutanate şi expuneri intense la vârste fragede se corelează cu apariţia
melanomului malign.
Radiaţiile ionizante:- Radiaţiile ionizante precum razele X se asociază cu : leucemia acută, cancerul tiroidian,
cancer mamar, cancer pulmonar, cancer gastric, cancer de colon şi cancer de tract urinar, precum şi mielom multiplu.
Doze mici de radiaţii ionizante produc mutaţii ADN şi anomalii cromozomiale şi doze mari inhibă diviziunea
celulară. Aceste lezări pot fi produse direct asupra carbohidraţilor, proteinelor , lipidelor , acizilor nucleici
(macromolecule) , sau acţionează asupra apei intracelulare producând radicali liberi care lezează aceste macromolecule.
Radiaţiile ionizante pot de asemenea modifica efectele anomaliilor genetice. De exemplu, creşte riscul de cancer
la persoanele care au anomalii genetice care afectează mecanismele reparatorii ADN. Alte componente variabile sunt;
procentul din corp expus, vârsta persoanei, balanţa horminală, medicamentele prescrise şi condiţiile preexistente.
Statusul hormonal - Hormonii, în special hormonii steroizi sexuali: estrogen, progesteron şi testosteron- sunt
implicaţi ca factori promotor ai cancerelor de prostată, ovar, endometrial şi sân.
Expunerea prelungită la estrogeni, la femeile cu menarhă precoce şi menopauză tardivă, creşte riscul cancerului
mamar. Progesteronul poate juca un rol protector , contracarând efectele stimulatoare estrogenice.
Dieta - Numeroase aspecte ale dietei sunt asociate cu creşterea neoplaziei şi anume:
 obezitatea ( la femei, probabil asociată cu producerea de estrogen de către ţesutul gras) creşte riscul
cancerului endometrial.
 alimentaţie bogată în grăsimi ( creşte formarea radicalilor liber) este asociată cu cancer endometrial , mamar,
prostatic ,ovarian şi rectal.
 obiceiurile alimentare vicioase: alimente afumate şi sărate conţin nitraţi duc la apariţia cancerului gastric.
 dietă săracă în fibre alimentare este întâlnită în cancerul colo-rectal.
Datoritã numeroaselor aspecte ale dietei şi nutriţiei care contribuie la dezvoltarea neoplaziei , American Cancer
Society ( ACS) a propus un ghid specific nutriţional care reduce riscul cancerului la persoane cu vârste între 2 ani pânã
la vârstnici

IV. MODIFICĂRI FIZIOPATOLOGICE ÎN NEOPLAZIE

Sunt reprezentate de :
a. Proliferarea independentã de factorii de creştere ;
b. Ineficacitatea semnalelor de inhibitorii ale creşterii celulare ;
c. Evitarea apoptozei ;
d. Alterarea mecanismelor de îmbãtrânire celularã ;
e. Angiogeneza tumoralã ;
f. Invazia şi metastazarea.
a. Caracteristicile neoplaziei sunt proliferarea rapidă, necontrolată a celulelor şi extensia rapidă de la locul de
origine în alte ţesuturi cu localizare secundară (metastaze).
Diseminarea neoplaziei se realizează pe calea circulatorie sanguină şi limfatică, prin transplantare neintenţionată
în alte regiuni prin chirurgie şi prin extensie locală.
Celulele canceroase diferă de celulele normale prin dimensiuni, formă, număr, diferenţiere şi funcţii; ele pot
„ circula” la ţesuturi şi organe aflate la distanţă; au varietate de formă şi dimensiuni, anormalităţi ale mitozei,
 5
funcţionalitate anormală, nu seamănă cu celula de origine, produce substanţe fără legătură cu celulele de origine (vezi
sindroame paraneoplazice), capacitatea de a disemina la distanţã.
In mod caracteristic, fiecare bilion de celule din organismul uman are un „ ceas interior” care anunţă când există
momentul pentru reproducere.
Reproducerea mitotică se produce secvenţial printr-un ciclu celular.
Diviziunea celulară normală se produce intr-o proporţie directă cu pierderea celulară, totul fiind controlat printr-
un mecanism care echilibreazã creşterea şi diferenţierea; în neoplazie, producerea celulară este în exces.
Celulele normale se reproduc controlate de gene reglatoare ( numite protooncogene când ele funcţionează
normal). Aceste gene produc proteine care acţionează „on” sau „of”.
P 53 şi c-myc sunt două gene de control: p 53 stopează replicarea ADN în celulele în care lezarea ADN a fost
instalată, c-myc ajută la iniţierea aplicării ADN-ului şi dacă detectează o eroare a replicării ADN determină
autodistrugerea celulară.

ONCOGENELE ŞI GENELE SUPRESOR TUMORAL

Sunt prezente ipoteze care susţin că celulele devin maligne fie datorită supraactivării unei gene ce intensifică
proliferarea celulară sau datorită inhibării funcţiei unei gene care în mod normal opreşte creşterea celulară.
Există două clase majore de gene grupate în două clase; prima clasă cuprinde genele care afectează direct
creşterea celulară fie în sensul pozitiv ( creşterea celulară), fie negativ ( genele supresor tumoral). Aceste gene îşi
exercită acţiunea prin capacitatea de a controla diviziunea celulară sau moartea celulară ( apoptoza).
ONCOGENELE sunt prezente în celulele normale, în celulele canceroase se produc mutaţii punctiforme şi se
intensifică activarea acestor gene.
În contrast funcţia normală a genelor tumoral supresor este de a restricţiona creşterea celulară, în boala
neoplazică această funcţie este pierdută.
Tabel 1
Mecanism Acţiune Exemple

Promotori ai Supraexprimarea receptorilor factorilor de c-erb- B2

creşterii creştere ( ex EGF- epidermal growth factor)
intensifică sensibilitatea celulară la stimuli de
creştere
Promotori ai Creşterea factorului semnalizator al transducţiei ras
creşterii prin activitatea redusă a GTP-azei ce limitează producţia de GTP şi
inducţia kinazelor citoplasmatice care „conduc”
creşterea celulară
Promotori ai Supraexpresia genetică produsă prin suprastimulare c-sis
creşterii oncogenică( ex. ras)

Promotori ai Legarea produşilor oncogenelor de nucleul cu ADN activat prin c-myc

creşterii transcripţie determinând iniţierea promoţiei în tot ciclul celular

Oncogene Neoplasme asociate Oncogene asociate cu neoplasme Tabel 2

c-erb-B2 Cancer mamar
Cancer ovarian
ras Numeroase carcinoame
Leucemie MECANISMELE ACTIVĂRII ONCOGENELOR:

c-sis Glioame În apariţia cancerului uman activarea protooncogenelor poate avea loc
prin: mutaţii, rearanjare ADN ( pierderea sau câştigarea unui întreg
c-abl LMC, LAL cromozom, ( aneuploidie), translocaţii cromozomiale ), amplificare genică.
c-myc limfoame Mutaţii punctiforme ( deleţii şi inserţii a câtorva baze) : pot creşte
BRCA1 Cancer mamar susceptibilitatea la acţiunea radiaţiilor şi substanţelor chimice comportându-
Cancer ovarian
se ca oncogene dominante sau pot conduce la pierderea funcţiei genelor
APC Adenocarcinom colonic
supresoare tumorale.
NF1 Neurofibroame
Neurofibrosarcoame Ex:
Rb1 Retinoblastom
Osteosarcom
Cancer pulmonar cu celule mici
P53 Numeroase carcinoame
Bcl-2 LLC, limfoame
 6
 genele Ras tumorale se transformă din protooncogene în oncogene prin substituţia unei singure baze, valina
cu glicina sau glutamina cu lizina în poziţia 12, respectiv 61;
 Pierderea/ câştigarea de cromozomi: în majoritatea tipurilor de cancer se pierde sau câştigă un întreg
cromozom;
Ex : genele Rb1, p 53 şi APC sunt modificate în cancerele umane
 Translocaţia: schimbul de material genetic între cromozomi omologi sau non-omologi se încearcă a fi
echilibrat prin pierderea de material de la una sau ambele joncţiuni.
Ex: în leucemia mieloidă cronică în 95% din cazuri este o translocaţie t (9,22) (q34, q11) implicând ABL
Activarea oncogenelor şi leziuni ADN oxidative
În principal, activarea oncogenelor este rezultatul unor evenimente somatice, mecanismele moleculare sunt
departe de a fi înţelese se pare că este vorba de lezarea ADN. ADN are 6-50 secvenţe repetitive moştenite. Deficitul în
identificarea şi repararea erorilor replicării ADN constituie un mecanism mutagen în intensificarea carcinogenezei.
Leziunile oxidative ale ADN sunt reparate de enzimele ADN dependente, dar persisţenta acestor leziuni în timp
sunt cauză de cancer, boli şi îmbătrânire. Aceste agresiuni oxidative ale ADN sunt intensificate cu ajutorul intervenţiei
sistemului imun în încercarea de distrugere a diverşilor agenţi infecţioşi ( virusuri, bacterii, paraziţi)
Catabolismul radicalilor superoxid in peroxid de hidrogen şi oxigen molecular este catalizată de trei forme de
superoxid dismutază ( SOD) . SOD este importantă în supresia dezvoltării cancerului , exprimarea ectopică a SOD poate
face reversibilitate fenotipului malign şi mutaţia promotorilor de SOD poate reduce exprimarea în anumite tipuri de
celule neoplazice.

VI.1 FUNCŢIILE ONCOPROTEINELOR:

Familia EGRF- epidermal growth factor receptor family- conţine EGFR, HER2, HER3 şi HER 4- formează un
set complet de proteine semnalizatoare transmembranare ce acţionează prin dimerizare.
Determinarea expresiei oncogenei her-2/neu :
Oncogena reprezintă un factor de prognostic important în cancerul glandei mamare, expresia sa asociindu-se cu o
evoluţie mai agresivă a bolii neoplazice, cu un interval liber de boală (fara recidivă locală sau metastază) mai mic si cu o
durata de supravietuire globala redusa.
Amplificarea sau supraexpresia oncogenei her-2/neu se întâlneşte în 20-30% din cancerele mamare.
RET - RET tirozinkinaza este un receptor al celulelor liniei gliale şi este esenţial pentru unele aspecte ale
diferenţierii neuronale.
RET este prima oncoproteină detectată în care predomină mutaţiile punctiforme care iniţiază neoplazia genetică
familială.
Mutaţiile liniei germinale determină neoplazia endocrină multiplă tip 2a ( MEN2A) şi tip 2b ( MEN2B) şi
carcinom familial tiroidian medular.
SRC este o tirozinkinaza membranară , a cărei activitate se intensifică pe măsură ce celulele trec către mitoză.
Este asociată cu activarea transcripţiei factorului endotelial vascular al creşterii ( VEGF), un stimulator puternic al
angiogenezei şi indică că SRC joacă un rol important în neovascularizaţie în timpul dezvoltării tumorale.
Activitate crescută a SRC a fost identificată în cancerul de colon, cancerul mamar şi cancerul cutanat.
RAS şi RAF1 - Proteinele RAS sunt molecule activate tranzitor ca răspuns la legarea de receptorii
tirozinkinazici prin conversia din GDP legat ( guanozindifosfat) în GTP (guanozintrifosfat).
Mutaţii ale familiei RAS ( HRAS1, KRAS2, NRAS) este asociat cu un număr mare de cancere : pancreas, colon,
pulmonar cu celule mici etc
MYC - Proteinele myc ( myc, mycn şi mycl) caracterizează majoritatea factorilor de transcripţie.
Myc este esenţială pentru proliferarea celulară normală şi nivele crescute accelerează creşterea. În absenţa
factorilor de creştere apropiaţi , expresia myc duce la inducerea apoptozei.
Activează direct telomeraza (TERT) care este exprimată în celulele liniilor germinale, celulele stem dar este
nedetectabilă în unele celule somatice.
Activarea telomerazei de către myc duce la controlul proliferării celulare cu menţinerea integritãţii cromozomiale
în celulele tumorale şi neoplazice.
 7
VI.2 IDENTIFICAREA GENELOR SUPRESOR TUMORAL:
S-au descoperit aceste gene supresor tumoral ( antioncogene sau oncogene recesive) sau genele supresor de
creştere , în momentul în care în culturile celulare cu celule tumorale şi non-tumorale s-au identificat hibrizi celulari, în
general, non-tumorali.
Cele mai bine studiate gene supresor tumorale sunt: RB1 şi p53.
RB1 oferă modelul clasic de genă supresor tumorală în care ambele căi materne şi paterne trebuie inactivate
pentru a impiedica dezvoltarea tumorală.
Pentru p 53 mutaţia unei singure alele poate fi suficientă în alterarea fenotipului celular.
Tabel 3
Mecanism Acţiune Exemple
Pierderea funcţiei genelor tumoral Reducerea inhibitorilor normali ai creşterii BRCA-1
supresor
Pierderea funcţiei genelor tumoral Diminuarea reglării adezivităţii celulare cu pierderea APC
supresor controlului creşterii celulare
Pierderea funcţiei genelor tumoral Diminuarea semnalului promontor al creşterii NF-1
supresor
Pierderea funcţiei genelor tumoral Activarea secvenţială a factorului de transcripţie cu Rb-1
supresor pierderea reglării ciclului celular
Pierderea funcţiei genelor tumoral Inhibiţia proliferării celulare ce permite repararea ADN P53
supresor
Limitarea apoptozei Supraexpresia genelor activate prin translocaţie previne Bcl-2
apoptoza

Gena retinoblastomului (Rb1) şi E2F1

RB1 funcţionează ca un semnal transductor controlând mecanismul progresiei transcripţiei celulare.
Efectele transcripţionale ale Rb1 sunt mediate prin inhibiţia factorilor de transcripţie implicaţi în replicarea ADN
şi represia activării transcripţie de către arn polimerazele I, II şi III.
Gena Rb1 este deficitară în toate retinoblastoamele. Majoritatea cauzelor de inactivare funcţională a Rb1 sunt:
deleţii în promotori, mutaţii punctiforme, hipermetilarea în regiunea 5` a genei etc
Este comună în cancerele pulmonare, de vezică urinară, cancer pancreatic şi cancer mamar
P53, MDM2 şi ARF
Proteina nucleară p53 este produsul unei gene localizată pe cromozomul 17 (17 p 13), care acţionează în mod
normal ca o genă supresor tumoral implicată în reglarea ciclului celular şi a apoptozei.
În celulele normale gena p53 este exprimată la nivele foarte reduse dar ajunge la nivele crescute prin
intensificarea stresului celular ( lezarea ADN, hipoxia etc).
P53 funcţionează în principal ca factor transcriptor, blochează ciclul celular în G1 realizând reglarea genică, când
genomul este lezat. Mutaţiile genei p53 sunt ubicuitare în tumorile maligne umane (deleţii, non sens, antisens). Nivele
crescute de p53 activează apoptoza.
În prezent, sunt contradictorii datele privind semnificaţia mutaţiilor p53 pentru prognosticul cancerului mamar,
sugerându-se însă corelaţia supraexpresiei sau a anomaliilor genei p53 cu un prognostic nefavorabil.
Corelaţiile stabilite între prezenta genei p53 mutate sş stadiul bolii au relevat ca aceasta gena mutantă nu apare în
primele etape ale carcinogenezei ce se coreleazã în special, cu progresia şi fenotipul invaziv al tumorii maligne. Atunci
cand gena p53 mutantă apare in stadiile iniţiale ale unor neoplazii, acestea au o creştere rapidă şi o capacitate de
metastazare precoce.
Gena p53 mutantă se întâlneşte în cancerul mamar ereditar în cadrul sindromului Li-Fraumeni, dar şi în formele
sporadice.
MDM2 este un reglator negativ al activitătii p53 având activitate antiapoptotică. Activitate de degradare a p53 de
către MDM2 este blocată de ARF.

APC - Este mutantă în liniile celulare germinale la pacienţii cu adenomatoză polipozică familială. Expresia
ectopică a APC reduce activitatea CKD2 blocând ciclul celular în G1. Tumorile colorectale exprimă tipuri sălbatice de
APC care activează mutaţii în genele b-catenine.
BRCA1 şi BRCA2
Atât BRCA1 cât şi BRCA2 sunt 2 gene supresor tumorale mari şi la nivelul fiecãreia s-au descoperit peste 100 de
mutaţii, responsabile de aproximativ 80% din cancerul mamar ereditar.
 8
Identificarea şi clonarea genelor BRCA-1 şi BRCA-2, douã gene asociate cu cancerul mamar familial a subliniat
importanţa istoricului familial pentru apariţia cancerului mamar, aproximativ 45% din familiile cu cancer mamar
ereditar manifestă o mutaţie a genei BRCA1 şi aproximativ 35% manifestă o mutaţie a genei BRCA2.
Femeile care au moştenit copii mutante ale acestor gene au un risc de aproximativ 85% ca în timpul vieţii să
dezvolte cancer mamar.
Analiza genei BRCA-1 localizatã pe cromozomul 17q21 şi pierderea heterozigozitãţii, au sugerat cã aceastã genã
acţioneazã ca o genã supresor tumoralã; funcţia ei fiziologicã se coreleazã cu repararea ADN-ului.
Sindromul de neoplazie mamară, ovariană se caracterizează printr-o aglomerare de cazuri de cancer mamar sau de
cazuri de cancer mamar şi cancer ovarian într-o singură familie.
Clonarea genelor BRCA-1 şi BRCA-2 şi presupuşii markeri genetici ,moleculari suplimentari pentru evaluarea
riscului au condus la apariţia screening-ului şi a sfatului genetic.
In ciuda asocierii cu prognosticul nefavorabil, cancerul mamar asociat cu BRCA-1 are o evoluţie similarã sau mai
bunã, comparativ cu tumorile sporadice în acelaşi stadiu.
Tipul histopatologic medular este în majoritatea cazurilor identificat, în timp, ce tipurile histopatogice tubular şi
lobular sunt mai puţin frecvente.
NF1 - Cea mai frecventă formă de neurofibromatoză este cea periferică ( NF1) sau centrală ( NF2); se produc
tumori benigne derivate din celulele crestei neurale.
VHL - Boala von Hippel Lindau este o boală neoplazică familială cu expresivitate variată şi dependentă de
vârstă predispune frecvent la : hemangioblastom al SNC şi retinei, cancer renal şi feocromocitom.
Majoritatea deleţiilor şi inserţiilor genelor se întâlnesc la 40% din pacienţii cu VHL.
WT1 - Tumora Wilms este un neoplasm renal embrionar care apare sporadic în forme familiale asociate. Se
însoţeşte de aniridie , anomalii genitourinare şi retard mintal în care se detectează deleţii 11p13.

b. Hormonii, factorii de creştere şi substanţele chimice eliberate de celulele nou formate sau de către celulele
sistemului imun sau celulele inflamatorii pot influenţa activitatea genelor de control.
Aceste substanţe se leagă de un receptor specific de pe suprafaţa membranelor celulare şi transmit semnale la
genele de control pentru stimularea sau supresia reproducerii celulare.
Factorii de creştere şi receptorii acestora transmit semnale de la membrana celulară la nucleu. Rezultatul acestei
semnalizări este de iniţia activarea căilor intracelulare de semnalizare ( în special prin tirozinkinaze).
Acţionează prin 3 mecanisme:
1. alcătuirea de complexe multienzimatice schimbând capacitate de transducţie la un semnal specific
2. reglarea activităţii factorului transcripţional prin fosforilare multiplă
3. heterodimerizrea factorilor de transcripţie
4. existenţa subfamiliilor factorilor ţintă a transcripţiei cu specificitate diferită pentru legarea de ADN
căile de interreglare.
Ex:
 eritropoetina, stimulează proliferarea celulelor roşii sanguine
 factorul de creştere epidermal- stimulează proliferarea celulelor epidermice
 factorul de creştere insulin like- stimulează proliferarea ţesutului adipos şi conjunctiv
 PDGF - stimulează proliferarea ţesutului conjunctiv
În celulele neoplazice, genele de control nu mai funcţionează normal; capacitatea de control se pierde şi genele
sunt lezate.
Se realizează şi o imbalanţă a factorilor de creştere, sau celulele nu mai răspund la acţiunea supresivă realizată de
factorii de creştere. Oricare din aceste mecanisme conduce la o rată a reproducerii celulare necontrolată.
În concluzie, se realizeazã o proliferare independentã de factorii de creştere sau semnalele inhibitorii ale creşterii
celulare sunt ineficiente.

c. Nu toate celulele care proliferează rapid devin cancerigene. Expunerea la substanţe chimice, viruşi, radiaţii şi
inflamaţia cronică cauzează modificări displazice care pot fi reversibile dacă se îndepărtează stimulul iniţiator şi se
tratează efectele. Dacă leziunile precanceroase nu sunt îndepărtate leziunile pot progresa determinând neoplazia.
Iniţial , tumora este localizată, ulterior, devine invazivă în ţesuturile înconjurătoare.
Normal , în timpul dezvoltării, celulele devin specializate; dezvoltă caracteristici individuale crescute care reflectă
structura specifică şi funcţiile ţesuturilor de provenienţă.
Ex; toate celulele sanguine derivă dintr-o singură celulă stem şi sunt diferenţiate în : eritrocite ,leucocite
,trombocite ,monocite şi limfocite.
 9
Cu cât celulele devin mai specializate cu atât înmulţirea şi dezvoltarea lor încetinesc. Eventual, celulele foarte
diferenţiate sunt incapabile să se reproducă şi unele dintre acestea ( ex celulele cutanate) sunt programate să moară şi să
fie înlocuite.
Celulele canceroase şi-au pierdut abilitatea de a se diferenţia, stadiu numit anaplazie.( nu mai apar şi nu mai
funcţionează ca celulele de origine)
Anaplazia se produce în grade variate. Unele celule anaplazice încep să funcţioneze ca alt tip de celule, chiar
celule producătoare de hormoni: Ex celulele în boabe de ovăz din cancerul pulmonar secretă adesea hormon
antidiuretic( ADH produs de hipotalamus dar depozitat şi secretat de glanda pituitară posterioară)

Existã, de asemenea, o serie de modificări afectează membrana celulară, citoscheletul şi nucleii.

Membrana celulară: o structură semipermeabilă ce separă mediul intra de cel extracelular, alcătuită din 2 straturi
lipidice ce conţin fosfolipide , glicolipidede, alte lipide cum ar fi colesterolul. Moleculele proteice ajută la stabilizarea
structurii membranare şi participă la transportul şi schimbul de materiale între celule şi mediul exterior. Glicoproteinele
şi fibronectina sunt responsabile de menţinerea celulelor şi legăturilor specifice ale receptorilor.
În celulele neoplazice, fibronectina este deficitară sau redusă ca producţie, aceasta afectează organizarea ,
structura, adeziunea şi migrarea celulară. Alte proteine sau glicolipidele sunt de asemenea alterate sau absente.
Aceste modificări afectează densitatea receptorilor pe suparafaţa celulară şi forma celulelor. Comunicările
intercelulare sunt afectate , răspunsul la factorii de creştere este modificat, recunoaşterea altor celule este diminuată.
Toate acestea au ca rezultat o proliferare anormală.
Permeabilitatea celulei neoplazice este de asemenea alterată. În timpul creşterii rapide , necontrolate, celulele
neoplazice au necesităţi metabolice mult crescute.
Citoscheletul este compus din reţea de filamente proteice incluzând filamente de actină şi microtubuli.
Microtubulii din structura acestuia controlează forma celulară , mişcarea şi diviziunea; în celulele neoplazice aceste
funcţii sunt alterate.
Celulele neoplazice au nucleii pleiomorfi ( măriţi sau diferiţi ca formă şi dimensiuni), hiperpigmentaţi şi cu un
număr mai mare de nucleoli decât normalul.
Membrana nucleară este adesea neregulată. Rupturi, deleţii , translocaţii şi cariotipuri anormale ( forma
cromozomilor şi număr) sunt prezente frecvent. Defectele cromozomiale par să crească rata mitozei în celulele
neoplazice.
În perioada dintre evenimentul iniţiator şi tumora detectabilă anumite celule tumorale pot muri; celulele
supravieţuitoare se înmulţesc pană când tumora ajunge la un diametru de 1-2 mm. Vasele de neoformaţie susţin
creşterea continuă şi proliferarea; cu cât celulele sunt mutante şi se înmulţesc mai rapid, devin nediferenţiate astfel încât
numărul de celule canceroase începe să depăşească celulele normale.
Masele tumorale se extind , depăşesc structurile locale şi invadează ţesuturile învecinate.
Organismul uman este astfel programat încât în afară de proliferare celulară să se desfăşoare şi moartea celulară
programată caracterizată prin modificări morfologice şi biochimice; alterarea fosfolipidelor membranare,
hipersegmentarea cromatinei la periferia nucleului şi fragmentare de ADN.
Apoptoza se desfăşoară ca urmare a semnalelor induce de celulele supravieţuitoare, prin interacţiunea dintre
moleculele celulare de suprafaţă -matricea extracelulară.
Reglarea apoptozei are un rol relevant în biologia celulară tumorală intervenind în tumorigeneză , terapiile
cancerului bazându-se pe acest proces de apoptoză, în special în tumorile solide.
Apoptoza celulară poate fi controlată şi influenţată prin : activarea cascadei caspaselor, activarea bcl2.
Pentru ca o tumoră să crească , un eveniment iniţiator sau o serie de evenimente trebuie să producă o mutaţie care
să transforme o celulă tumorală într-o celulă neoplazică.
După evenimentul iniţiator, tumora continuă să crească numai dacă are asigurat aportul nutritiv, oxigenul şi
aportul sanguin adecvat iar sistemul imun nu „ recunoaşte” neoplazia.
Majoritatea neoplasmelor conţin populaţii celulare înzestrate cu câteva caracteristici biologice esenţiale ce includ
rata de creştere, cariotipul, producţia de factori de creştere şi stimulatori ai angiogenezei, producţie hormonală,
receptori, susceptibilitate la lezare de către agenţi chimioterapici şi hipoxia.
Se presupune că dimensiunea subpopulaţiei tumorale agresive reflectă capacitatea de metastazare tumorală.
S-a confirmat prin studii clinice că măsurarea nivelului oncogenelor este proporţional cu metastazarea şi recidiva

Efectele caracteristice tumorale:

Două caracteristici importante care afectează tumora sunt localizarea şi aportul de sânge.
Localizarea determină originea tipului celular, care la rândul ei determină ciclul celular. De exemplu, celulele
epiteliale au un ciclu celular mai scurt decât celulele conjunctive; de aceea tumorile epiteliale cresc mai rapid decât
tumorile ţesutului conjunctiv.
 10
Tumorile necesită un aport sanguin suplimentar pentru asigurarea nutrienţilor şi oxigenului necesar creşterii.
Unele tumori vor secreta factori ai angiogenezei ce vor stimula formarea de noi vase de sânge pentru a preîntâmpina
cererea.
Cu cât o tumoare este mai anaplazică cu atât celulele sunt mai puţin diferenţiate şi se divid mai rapid.
Multe neoplazii îşi produc chiar proprii factori de creştere. Numeroşi receptori membranari sunt prezenţi pe
suprafaţa celulară şi pe celulele canceroase.

Efectele asupra gazdei

Acestea includ: vârsta , sexul, statusul sănătăţii şi funcţionalitatea sistemului imun.
Vârsta:
Este un factor important care afectează creşterea tumorală; relativ, câteva cancere se identifică la copiii
Totuşi, incidenţa cancerului se asociază cu creşterea în vârstă; ccea ce sugerează că numeroase evenimente sunt
necesare pentru a iniţia mutaţia şi a forma tumora.
Sexul:
Anumite neoplazii sunt mai frecvente decât altele.
De exemplu, hormonii sexuali influenţează creşterea tumorală a cancerului mamar , endometrial ,cervical şi
prostatic. Cercetătorii cred că hormonii sensibilizează celulele şi factorii promotori ai carcinogenezei.
Statusul sănătăţii este de asemenea o caracteristică importantă. Tumorile obţin nutriente importante pentru
creştere de la gazdă alterând procesele normale şi producând caşecxia.

Dezechilibru al imunităţi în cadrul neoplaziei:

Cercetările sugerează că celulele canceroase se dezvoltă încontinuu, sistemul imun le recunoaşte ca fiind „străine”
şi le distruge. Imunitatea organismului are două componente; răspunsul imun mediat celular şi răspunsul imun mediat
umoral; aceste componente interacţioneză şi produc anticorpi, imunitatea celulară şi memoria imunologică.
Cercetătorii cred că un sistem imun integru este responsabil de regresia tumorală spontană.
Răspunsul imun mediat celular
Organismul exprimă antigene recunoscute de celulele T autologe.
Determină răspunsuri imune; au fost identificate în tumori induse in vivo sau in unele neoplazii.
Celulele canceroase prezintă pe suprafaţă antigene ( molecule specializate proteice-triggeri pentru răspunsul
imun) numite antigene asociate tumorale – TAAs (identificate atât la nivelule celulelor tumorale cât şi normale) şi
antigene tumorale specifice – TSAs – (prezente pe celulele tumorale şi nu pe celulele normale).

V. TIPURI DE ANTIGENE TUMORALE

Antigene tumorale derivate
Aceste antigene sunt codate de gene care sunt silenţioase în ţesutul normal adult, dar exprimate într-un număr de
tumori codate de familia MAGE de gene.
Ex., antigenul MAGE1 ( melanoma antigen 1), descoperit iniţial în melanom, a fost identificat şi în cancer
pulmonar, cancer gastric, cancer esofagian şi cancer de vezică urinară.
În fiecare din aceste tumori, un peptid derivat din proteina MAGE1 legat de HLA A1, se prezintă pe suprafaţa
tumorală pentru a interacţiona cu limfocitele CD8.Având în vedere că antigenele MAGE sunt implicate în diferite tipuri
tumorale, reprezintă ţinte atractive pentru imunoterapie. Antigene tumorale similare, numite GAGE, BAGE şi RAGE
sunt detectate în câteva tumori umane.
Mucinele sunt alte tipuri de proteine care cresc TSAs.
În cancerul pancreatic, cancerul ovarian, cancerul mamar, peptidele derivate din glicozilarea anormală a celulelor
de suprafaţă pot fi recunoscute de limfocitele T citotoxice.

Antigene tisulare specifice(TSAs) - Antigenele aparţinând acestei categorii sunt împărţite la nivelul celulelor
tumorale dar şi la nivelul celulelor normale, nemodificate.
Ex : în melanocite normale şi în melanom se exprimă tirozinaze. Peptidele derivate de la această enzimă proteică
prezintă pe suprafaţa celulară molecule HLA I, care pot fi recunoscute de limfocitele T citotoxice.
Deci, limfocitele T distrug atât celulele normale cât şi celulele tumorale; astfel încât la unii pacienţi, regresia
spontană a melanomului este urmată de arii spontane de depigmentare produse prin distrugerea celulelor tumorale şi a
melanocitelor normale.
Antigene derivate din mutaţii
 11
Sunt rezultatul modificărilor regiunilor protooncogenelor şi genelor supresor tumorale mutante în celulele
maligne.
Având în vedere că aceste mutaţii sunt prezente numai în celulele tumorale, limfocitele T direcţionate împotriva
proteinelor mutante sunt specific tumorale.
Este posibilă generarea limfocitelor T citotoxice împotriva antigenelor , incluzând peptide derivate din mutaţiile
p53, K-ras, CDK4 şi bcr-c-abl.
Supraexprimarea antigenelor
Această clasă de antigene semispecifice tumorale exprimă proteine codate de gene care nu sunt mutante dar sunt
supraexprimate în tumori.
În această categorie poate fi inclusă c-erb-b2 (neu) , proteină supraexprimată în 30% din cancerele mamare şi
ovariene. Această proteină este prezentă în general la nivele mult prea mici pentru a putea fi recunoscută de limfocitele
T citotoxice.

Antigene virale
Derivate din oncogenele virusale pot fi recunoscute de limfocitele T.
Ex: peptidele derivate din proteina E7 ale HPV16 prezente în cancerul cervical.
Alte antigene tumorale pot fi :
Antigenele oncofetale
Sunt exprimate în dezvoltarea ţesutului embriogenic ( normal) dar nu sunt prezente în ţesutul adult.
Exprimarea lor în celulele canceroase este produsă de dereglarea sistemului genetic.
Ex:
AFP- alfa-fetoproteina- sintetizată precoce în perioada vieţii fetale la nivelul sacului vitelin, fiactului fetal şi
tractului gastro-intestinal fetal reprezintă un marker important în diagnosticul tumorilor hepatice dar şi tumorile derivate
din sacul vitelin. Există condiţii non-neoplazice : ciroze hepatice, injurie toxică hepatică,, hepatită şi sarcină (în special,
cu făt suferind sau mort) în care se identifică nivele minime sau moderate plasmatice de AFP. Valorile AFP diminuă
rapid post rezecţie tumorală hepatică sau tratament al cancerului celulelor liniilor germinale.
CEA- antigenul carcinoembrionar- specific tumorilor din cadrul tubului digestiv derivate din endoderm dar şi în
cancerul pulmonar, tiroidian, mamar etc. valori ridicate ale CEA au fost raportate în numeroase afecţiuni benigne:
ciroza hepatică alcoolică, hepatită, colită ulcerativaă, boală Crohn, etc. La pacienţii cu neoplasm de colon, prezenţa la 6
săptămâni după terapie a CEA crescut ridică problema unei boli reziduale.
Antigene diferenţiate:
CD10 ( antigen CALLA) exprimat în pre-limfocitele -B este exprimat în celulele B leucemice şi în limfom.
PSA ( antigenul specific prostatic) are o sensibilitate marcată pentru diagnosticul primar al carcinoamelor
prostatice.
Răspunsul imun celular începe când limfocitele T „întâlnesc” TAAs sau TSAs şi se sensibilizează. După contacte
repetate , celulele T sensibilizate eliberează factori chimici numiţi limfokine , unele dintre acestea încep să distrugă
antigenul.
Aceste reacţii devin triggeri pentru transformarea diferitelor subpopulaţii de limfocite T în limfocite T killer
având ca ţintă celulele canceroase purtătoare de antigen specific.
Răspunsul imun umoral
Acest răspuns umoral reacţionează la TAA ca trigger eliberănd anticorpi din celulele plasmatice şi activând
sistemul complementului seric şi distrugerea celulelor purtătoare de antigen.
Există şi un factor opus imun” anticorp blocant” care poate modifica creşterea tumorală protejând celulele
tumorale de distrucţia imună.
Reacţiile locale de apărare antitumorală
Transformarea malignă este rezultatul unei serii de disfuncţii genetice, unele obţinute din exprimarea antigenelor
de suprafaţă celulară (identificate ca structuri nonself de sistemul imun).
Mecanisme efectoare antitumorale:
Celulele natural killer (NK) reprezintă prima linie de luptă împotriva tumorii fiind eficiente îndeosebi în cazul
tumorilor cu nivele reduse de molecule MHC I ( inhibă NK).
În afară de liza naturală tumorală realizatã printr-un mecanism asemănător cu cel pentru distrugerea
microbilor( producerea de specii reactive de oxigen) sau prin secreţie de TNF-alfa., celulele NK participă în inducerea
ADCC ( anticorpi dependenţi citotoxici celulari).
Limfocitele T, celulele NK şi macrofagele contribuie la reactivitatea antitumorală.
Răspunsul imun în neoplazie poate fi modificat de:
 12

droguri citotoxice şi steroizi. Aceşti agenţi reduc producţia de anticorpi şi distrug limfocitele circulante.

stresul intens şi infecţiile virale agresive - Deprimă răspunsul imun , permiţând celulelor canceroase să
prolifereze.
 imunosupresia
Radiaţiile , terapia medicamentoasă citotoxică şi afecţiunile mielo şi limfoproliferative deprimă producţia
măduvei osoase hematogene şi funcţiile leucocitare.
 SIDA - Această condiţie slăbeşte răspunsul celular imun.
 Neoplazia - Această boală este imunosupresivă, boala avansată deprimă întregul sistem imun mergând la
anergie.

Alterarea mecanismelor de îmbãtrânire celularã

Vârsta celulei. - Pe măsură ce celula îmbătrâneşte , intervin erori în copierea materialului genetic din diviziunea celulară
crescând riscul mutaţiilor.
Dacă sistemul imun îmbătrânit nu recunoaşte aceste mutaţii ca fiind străine, celulele mutante pot prolifera şi constitui
tumori.

VI. ANGIOGENEZA TUMORALĂ

Proliferarea celulelor endoteliale este singurul eveniment necesar pentru dezvoltarea de neovase capilare. Tumora
nu se poate dezvolta peste 1-2 mm în grosime sau diametru dacã nu este vascularizatã. Neovascularizaţia are dublu
efect: asigură aport nutritiv şi oxigen iar celulele endoteliale formate stimulează factorii de creştere tumorali secretând
polipeptide precum : insulin like growth factor, PDGF, GM-CSF, IL-1. Angiogeneza este necesară pentru creştere
tumorală şi metastazare, fiind corelată biologic cu metastazarea.. Pentru argumentarea acestor afirmaţii s-au efectuat
câteva studii au relevat corelaţii între extinderea angiogenezei ( densitatea microcirculaţiei ) şi probabilitatea
metastazãrii melanomului malign, cancerului mamar, de colon şi de prostatã. Densitatea capilară este direct
proporţională cu probabilitatea de metastazare fiind un important indicator prognostic.
S-a încercat demonstrarea capacităţii proliferative a unor noi vase tumorale, celulele tumorale viabile eliberează factori
difuzibili angiogenici, ce stimulează mitozele în celulele endoteliale şi creşterea de noi capilare .
Controlul angiogenezei este realizat de echilibrul dintre factorii proangiogenici şi cei antiangiogenici, mai precis de factori
de creştere, citokine proangiogenice, modulatori ai angiogenezei şi inhibitori ai neovascularizaţiei.
Dintre factorii proangiogenici cei mai importanţi sunt : factorul vascular endotelial de creştere ( VGEF) şi
factorul bazic de creştere al fibroblaştilor ( bFGF)

Tabel 4
Proteine Membrii ai familiei VEGF , VEGF –A, VEGF – B, VEGF – C, VEGF - D
Glicoproteine dimerice cu multiple izoforme
Mutaţii ţintã în VEGF au drept rezultat o angiogenezã deficitarã
Producţia Exprimã un nivel redus în anumite ţesuturi adulte şi crescut în podocite ( la nivel glomerular) şi miocite ( cord)
Agenţi Hipoxia
stimulatori
TGF - 
PDGF
TGF- 
Receptori VEGFR- 1
VEGFR- 2 ( restrâns la celulele endoteliale)
VEGFR- 3(restrâns la celulele endoteliale limfatice)
Mutaţiile punctiforme ale receptorilor duce la nerealizarea vasculogenezei
Funcţii Promotori ai angiogenezei
Creşterea permeabilitãţii vasculare
Stimuleazã migrarea celulelor endoteliale
Stimuleazã proliferarea celulelor endoteliale
VGEF- C induce hiperplazia vaselor limfatice
Regleazã expresia la nivelelor endotelial a activatorilor plasminogenului, a inhibitorilor activatorilor
plasminogenului I, factorului tisular şi colagenazei interstiţiale
 13
Un rol important în angiogeneza îl joacă interacţiunile dintre celule şi matricea extracelulară, interacţiuni mediate de
selectine, integrine, proteine extracelulare şi inhibitorii lor.
Componentele glicozaminoglicanice ale matricii - acidul hialuronic şi heparina - pot modula angiogeneza în funcţie de
greutatea lor moleculară.
Fragmentele de acid hialuronic cu greutate moleculară mare supresează angiogeneza, în timp ce fragmentele cu 4-25
dizaharide sunt angiogene. În ceea ce priveşte fracţiunile de heparina cu greutate moleculară şi administrate moleculară
sistemică , stimulează unele reacţii angiogene, în timp ce fragmentele de heparina cu greutate redusă inhibă răspunsurile
angiogene.
O categorie importantă de factori care intervin în angiogeneza este reprezentată de integrine. Acestea sunt complexe
receptoare transmembranare alcătuite din lanţuri  şi legate necovalent. Liganzii pentru integrine includ fibronectina,
colagenul, laminina, factorul von Willebrand, osteopontina, trombospondina, care sunt componente ale matricei extracelulare.
Integrinele joacă un rol major în angiogeneza. Anumite integrine se pot lega şi de liganzi solubili, cum este fibrinogenul care are
şi capacitatea de a augmenta funcţia receptoare a VEGFR-2. Antagoniştii integrinelor induc apoptoza selectiv în celulele
vasculare endoteliale în proliferare.
S-a sugerat existenţa unei dependenţe a creşterii tumorale de angiogeneză. .
Celulele tumorale şi vasele sangvine alcătuiesc un ecosistem integrat, că celulele endoteliale pot fi comutate de la o fază de
repaus la una de creştere rapidă de către un semnal difuzabil elaborat de celulele tumorale sau de celulele inflamatorii asociate
şi că antiangiogeneză ar putea constitui o terapie anticanceroasă eficientă..
Investigaţiile efectuate in vitro şi in vivo demonstrează că, în absenţa vaselor sangvine, tumorile pot creşte până când
difuziunea pasivă nu mai poate asigura aportul de substanţe nutritive şi eliminarea produşilor de degradare în mediul adiacent.
Angiogeneza tumorală rezultă din interacţiunea a trei tipuri de populaţii celulare : celule tumorale, celule stromale ( macrofage,
mastocite), celule endoteliale.
Cel mai puternic stimulator angiogenetic este hipoxia , o consecintă a perfuziei reduse; se stimulează astfel creşterea
transcrierii VEGF, activându-se cascadele de semnalizare şi intensificându-se activitatea factorului inductibil de hipoxie. ( HIF,
hypoxia inductibile factor Ia). Alţi factori stimulatori ai angiogenezei sunt citokine ( ex IGF1, IGF2, EGF, HGF, IL1, PDGF).
Macrofagele pot produce substanţe care supreseazã angiogeneza; pot exprima trombospondina 1, un inhibitor al angiogenezei.
Un rol important în angiogeneza le revine mastocitelor, care produc: factori proangiogeni, ca VEGF, bFGF, TGF-
beta, TNF-alfa şi IL-8; proteinaze şi heparină, care eliberează factorii proangiogenici situaţi pe suprafeţele celulare şi în
matricea extracelulară; histamină, VEGF şi alţi mediatori derivaţi din lipide, care induc hiperpermeabilitate vasculară;
activează plachetele, care eliberează factori proangiogenici. Există dovezi care demonstrează că mastocitele influenţează
în mod semnificativ angiogeneza şi, astfel, creşterea şi progresiunea cancerelor umane
Dacă însă o tumoră este localizată într-un ţesut cu o densitate vasculară suficient de înaltă, celulele maligne
extravazate pot prolifera şi se pot extinde în jurul vaselor sangvine preexistente până când ajung în sfera de influenţă a
unui vas sangvin preexistent. Astfel, în ţesuturile cu o vascularizaţie densă tumorile ar putea creşte numai prin cooptarea
vaselor, fără a fi necesară realizarea unui nou sistem vascular.
Orice celulă sau conglomerat de celule endoteliale, separate clar de microvasele adiacente, de celulele tumorale sau de
alte elemente ale ţesutului conjunctiv, se consideră un microvas unic, care trebuie numărat. Se recomandă ca densitatea
vaselor intratumorale să fie , apreciată în ariile care conţin cele mai numeroase capilare şi venule mici (microvase).
Un nou mitogen angiogenic, factorul de creştere a endoteliului vascular derivat din glandele endocrine {EG-VEGF,
endocrine-gland-derived vascular endothelial growth factor). EG VEGF uman este exprimat de celulele producătoare de steroizi
din suprarenale placentă, testicul şi ovar şi este mitogen pentru celulele endoteliale derivate din aceste paturi micro vasculare.
EG-VEGF ar putea constitui primul reprezentar al unei noi clase de factori angiogenici, care funcţionează pentru
reglarea şi armonizarea creştererii celulelor endoteliale

Factorul de creştere placentar

Factorul de creştere placentar (PIGF, placental growth factor), o proteină care prezintă o omologie de 50% cu
VEGF, are două forme legate de receptorul VEGFR-1.
Angiopoietinele
Familia angiopoietinelor cuprinde patru membri, notaţi Ang-1 - Ang-4. Mai bine studiaţi sunt, Ang-1 şi Ang-2. Se leagă
de un receptor tirozinkinazic specific, Tie-2, de la nivelul celulelor endoteliale. Ang-1 acţionează ca un agonist şi este implicat
în diferenţierea şi stabilizarea celulelor endoteliale.
 14
Ang-2 este un antagonist, cu rol în destabilizarea celulelor endoteliale şi regresia vaselor, care se leagă de Tie-2 şi
blochează legarea Ang-1 de acest receptor. Existã alte molecule nonangiogenice care influenţează creşterea celulelor
endoteliale dar şi a altor tipuri celulare şi includ FGF ( factorul de creştere fibroblastic), factorul transformant al creşterii ( TGF
), factorul de creştere epidermal (EGF), factorul de creştere derivat din plachete (PDGF), angiogenină, interleukină 8 ( IL 8) ,
factor plachetar 4 ( FP 4) şi factori de creştere derivaţi din oncogene a (GRO-a).
Celule limfoide-mediatori în angiogeneză
Angiogeneza este esenţială pentru homeostazie şi este reglată de celule limfoide, precum limfocite T, macrofage etc; o
intensă reacţie inflamatorie fiind însoţită de un risc proporţional de progresie şi metastazare. Rolul celulelor inflamatorii in
angiogeneza cancerului de colon a fost demonstrată. Supraexpresia PD-ECGF a fost identificată în celulele inflamatorii
( macrofage, limfocite) şi foarte puţin PD - ECGF identificat în epiteliul neoplazic. Intensitatea supraexpresiei acestori factori este
direct proporţională cu numărul de vase , sugerând implicaţiile acestor celule in angiogeneză.
Inhibitori endogeni ai angiogenezei
Angiostatina - Angiostatina prezintă o omologie de peste 98% cu un fragment intern al plasminogenului.
Se pare cã angiostatina ocupã situl catalitic al enzimei ce clivează plasminogenul, realizând remodelarea matricii
extracelulare. Poate întrerupe sinteza ATP necesară pentru formarea vaselor sangvine.
Trombospondina-1 (TSP-l) este un constituent major al granulelor plachetelor, fiind o proteină
multifuncţională; este secretată de celulele endoteliale şi de alte tipuri de celule în matricea extracelulară (MCE). În celulele
endoteliale este prezent un receptor pentru TSP. Corelaţia observată iniţial între producerea trombospondinei şi supresia tumorală a
fost explicată prin experienţe care au demonstrat că gena supresoare tumorală p53 poate represa angiogeneza, scăzând producerea de
trombospondina de către anumite celule tumorale. Ea previne remodelarea matricii prin inhibiţia colagenazei şi inhibă în mod
specific proliferarea celulelor endoteliale, angiogeneza, creşterea tumorilor primare şi a metastazelor.
Investigaţii recente au fost focalizate asupra rolului genei supresoare tumorale p53 în angiogeneza. Gena p53 este
inactivată în peste 50% din cancerele umane, gena p53 mutantă se corelează cu o expresie redusă a trombospondinei-1,
angiogeneza crescută şi progresiune malignă.
Schimbul tumoral angiogenic este rezultatul unui dezechilibru între factorii stimulatori şi inhibitori ai
angiogenezei.
S-a demonstrat că pierderea funcţiei unei gene p53 sălbatice este rezultatul expresiei TSP; astfel nu nimai că s-a
stabilit legătura posibilă între genetica neoplaziei şi angiogeneza tumorală.
Mai departe se recunoaşte că oncogenele precum mutante src sau ras contribuie la influenţarea angiogenezei
tumorale prin producţia de molecule proangiogenice. (VEGF).

VII. INVAZIA ŞI METASTAZAREA

Tumorile maligne infiltrează şi invadează ţesuturile din jur; termenul metastazare este utilizat pentru a descrie
localizarea unei tumori secundare la distanţă de prima.
Tumorile metastatice menţin o serie din caracteristicile tumorii primare de la care derivă.
Uneori ,tumorile metastatice sunt detectate înaintea celor primare care nu sunt clinic detectabile.
De exemplu, neoplaziile renale pot fi asimptomatice şi pot trece nediagnosticate, chiar când s-au descoperit
metastaze pulmonare. Metastazarea se realizează pe cale limfatică şi sanguină.
În numeroase neoplazii, prima dată se evidenţiază prezenţa bolii în ganglionii limfatici care drenează zona
respectivă.
O dată ajunse în ganglionii limfatici , celulele neoplazice pot muri datorită mediului „neadecvat „, pot creşte în
mase detectabile sau pot rămâne dormande din motive necunoscute.
Având in vedere că sistemul limfatic drenează în cel venos, celulele neoplazice care supravieţuiesc pot câştiga
accesul în sistemul venos, realizând diseminarea pe cale sanguină. Locul diseminării sanguine poate fi realizat de
drenajul venos al tumorii primare sau la distanţă.
Pentru a metastaza o celulă neoplazică trebuie să se „desprindă” din tumora primară, sã invadeze matricea
extracelulară înconjurătoare , să aibă acces în fluxul sanguin şi să supravieţuiască în acest flux, să–şi găsească o locaţie
favorabilă şi să înceapă să crească.
Date recente sugerează că celulele neoplazice capabile să metastazeze secretă o serie de enzime care degradează
matricea extracelulară şi permit accesul în fluxul sanguin limfatic.
Invazia matricei extracelulare este un proces activ care se poate realiza în mai multe etape:
 separarea celulelor tumorale între ele
 ataşarea de componentele matricei extracelulare
 degradarea matricei extracelulare
 migrarea celulelor tumorale
 15
Celulele tumorale care supravieţuiesc drumului prin fluxul de sânge, trebuie să-şi oprească drumul prin aderarea
la peretele vasului, să iese din vas, să se deplaseze de-a lungul matricei extracelulare a ţesutului ţintă şi, secundar să
stabilescă creşterea unei tumori secundare.
În momentul în care ajunge în ţesutul ţintă dezvoltarea tumorală depinde de aportul sanguin şi de factorii de
creştere specifici care realizează proliferarea celulelor neoplazice. Celulele tumorale secretă factori angiogenetici care
stimulează neoformaţia de vase sanguine.
Celulele normale sunt strâns legate între ele şi de ţesuturile înconjurãtoare printr-o varietate de molecule de
adeziune; o importantã particularã o are glicoproteinele transmembranare ale familei cadherinei.
Cadherina epitelialã ( E – cadherina) mediazã adeziunea epiteliului tisular, în tumorile epiteliale , inclusiv în
adenocarcinoamul de colon sau mamar existã o exprimare redusã a E – cadherinei.
E – cadherina sunt legate de citoschelet printr-o varietate de proteine numite catenine localizate submembranar.
Funcţionalitatea E – cadherinei este dependentã de catenine; în unele tumori E – cadherina este normalã , exprimarea
acesteia fiind redusã prin mutaţii genice pentru catenine.
Pentru penetrarea matricei extracelulare, celulele tumorale aderã iniţial la componentele matriceale prin
intermediul receptorilor care mediazã ataşarea acestor celule de lamininã şi fibronectinã. Celulele epiteliale normale
exprimã receptori cu afinitate crescutã pentru laminina membranei bazale; iar unele celule neoplazice prezintã receptori
numeroşi distribuiţi de-a lungul membranei celulare. O importanţã deosebitã pare sã aibã corelaţia între invazivitate şi
densitatea receptorilor lamininei în carcinoamele mamare şi de colon. În afarã de receptorii specifici pentru lamininã ,
celulele tumorale exprimã integrine care servesc drept receptori pentru numeroase componente ale matricei
extracelulare , inclusiv pentru fibronectinã, lamininã, colagen şi vitronectin.
Dupã ataşarea de componentele membranei bazale şi de interstiţiul matricei extracelulare, celulele tumorale
trebuie sã-şi creeze pasaje pentru a migra. Invazia matricei nu este realizatã doar prin creşterea pasivã presionalã ci,
necesitã şi degradarea activã enzimaticã a componentelor matricei extracelulare. Celulele neoplazice secretã enzime
proteolitice sau determinã ca celulele gazdã sã elaboreze proteaze ( ex fibroblaştii stromali sau macrofagele infiltrative).
Activitatea acestor proteaze este strâns reglatã de antiproteaze. La marginea de invazie tumoralã, balanţa între proteaze
– antiproteaze este înclinatã în favoarea proteazelor.
Au fost identificate trei clase de proteaze ; serina, cisteina şi metaloproteinazele matricei ( MMP). Colagenaza tip
IV este o MMP ( MMP-2) care cliveazã colagenul tip IV al membranei bazale şi vasculare. Liotta şi colab. a demonstrat
rolul colagenazei tip IV în invazia celularã:
 carcinoame invazive prezintã nivele crescute de colagenaze tip IV
 leziunile in situ şi adenoamele mamare şi de colon au un conţinut de colagenaze tip IV redus faţã de leziunile
invazive
 inhibiţia activitãţii colagenazei prin supraexprimarea inhibitorilor tisulari ai metaloproteinazelor ( TIMP)
demonstratã pe şoareci transgenici diminuã metastazarea.
Catepsina D ( o proteinazã cisteinicã ) şi urokinaza – tip plasminogen activator ( o proteinazã serinicã) sunt
importante în degradarea matricei extracelulare. Aceste enzime acţioneazã asupra unor substrate variate ce includ
fibronectina, laminina şi miezul proteic al proteoglicanilor. Nivele de catepsinã D în celulele tumorale şi serul
pacienţilor cu neoplasm mamar reprezintã un marker prognostic.
Locomoţia celulelor neoplazice reprezintã urmãtoarea etapã a invaziei, acestea vor propulsate prin membrana
bazalã degradatã şi zone de proteolizã ale matricei extracelulare . Migrarea pare sã fie mediatã de douã categorii de
molecule : factori ai motilitãţii derivaţi din celulele neoplazice şi produşi de clivaj ai componentelor matricei
extracelulare ( ex. colagen, lamininã). În cadrul primului grup sunt factori ai motilitãţii autocrini şi timozina beta 15. In
epiteliul normal prostatic sau în hiperplazia de prostatã benignã, timozina beta 15 nu este exprimatã; fiind reprezentat în
celulele neoplazice prostatice şi se poate corela cu potenţialul metastatic al acesteia.
Alt factor de motilitate numit factor hepatocitar de creştere ( HGF- hepatocyte growth factor) a fost descoperit la
interfaţa dintre celulele neoplazice şi matricea extracelulare , receptorii pentru acesta fiind codificaţi de protooncogenele
met şi exprimate într-un numãr mare de cancere.
Produşii de clivaj ai componentelor matricei extracelulare derivaţi din colagen au activitãţi stimulatoare ale
creşterii tumorale, angiogenice şi chemotactice. Unele studii sugereazã cã metaloproteinazele matricei extracelulare
genereazã factori care stimuleazã creşterea tumoralã şi motilitatea.

VIII.1 DISEMINAREA VASCULARÃ

O dată aflate în circulaţie, celulele canceroase pot fi degradate şi distruse de sistemul imun al gazdei.
Unele celule tumorale capătă protecţie împotriva agenţilor protectori ai gazdei prin agregarea şi adeziunea la
componentele circulatorii ale sângelui, în special, trombocite, realizând emboli tumorali.
 16
Oprirea şi extravazarea embolilor tumorali la distanţã de locul de provenienţã, implicã adeziunea la endoteliu şi
trecerea prin membrana bazalã; implicate în acest proces fiind moleculele de adeziune ( integrinele şi receptorii
lamininei) şi enzimele proteolitice. O atenţie deosebitã se acordã moleculei de adeziune CD44 exprimate pe limfocitele
T normale; studiile efectuate demonstreazã cã variate forme de CD44 sunt corelate cu transformarea malignã. Locul în
care celulele tumorale circulante pãrãsesc capilarele pentru a forma tumori secundare , este parţial corelat cu localizarea
anatomicã a tumorii primare. Dar numeroase concluzii ulterioare stabilesc cã nu existã o explicaţie completã pentru
distribuţia metastazãrii.
Tropismul de organ poate fi relatat de urmãtoarele trei mecanisme:
 prima etapã în extravazare este adeziunea la endoteliu , celulele tumorale prezintã molecule de adeziune ai cãror
liganzi se exprimã pe celulelor endoteliale a celulelor ţintã
 unele organe ţintã pot elibera chemoatractanţi care tind sã recruteze celule tumorale la acest nivel ( ex insulin
like growth factors I şi II)
 mediul nefavorabil de dezvoltare a ţesutului ţintã
Se pare cã existã baze genetice ale metastazãrii. Se poate ca gena care codificã E caderina , sau inhibitorul tisular
al proteinazelor sã fie considerate „ gene supresor metastatice”. Pierderea activitãţii acestora diminuã adezivitatea
celularã şi stimuleazã proteoliza matricei extracelulare.

VIII. BAZELE FIZIOPATOLOGICE ALE CARACTERISTICELOR CLINICE ALE

CANCERELOR

Pentru majoritatea pacienţilor, diagnosticarea precoce a neoplaziei face ca tratamentul sã fie instituit rapid, sã fie
mai eficace şi sã amelioreze prognosticul. Unele neoplazii pot fi identificate în cazul unui examen fizic de rutinã sau
pot trece neobservate manifestându-se prin semne şi simptome ale unei boli avansate: fatigabilitate, caşecsie, durere,
anemie, leucopenie, infecţii şi sindroame paraneoplazice.
Fatigabilitatea
Existenţa tumorii poate contribui la instalarea acesteia, neoplazia necesitând oxigen şi substanţe nutritive pentru a
creşte. Se produce astfel depletizarea ţesutului înconjurãtor de necesarul de oxigen şi sânge. De ex: cancerul pulmonar
interferã cu schimbul de gaze şi aportul de oxigen la nivelul cordului şi ţesuturilor periferice. Acumularea de produşi de
degradare şi pierderi musculare prin eliberarea de toxice metabolice sau alte substanţe eliberate de la nivel tumoral
contribuie la accentuarea fatigabilitãţii. Alţi factori cu rol în instalarea fatigabilitãţii sunt: stresul, componenta
psihoemoţionalã , malnutriţia şi anemia.
Caşecsia
Este caracterizatã prin anorexie, alterãri ale sensibilitãţii gustative, saţietate precoce, pierdere ponderalã, anemie,
slãbiciune marcatã şi alterãri ale metabolismului lipidic, proteic şi al carbohidraţilor.
Malnutriţia protein caloricã poate determina hipoalbuminemie, edem, hipotrofie muscularã şi imunodeficienţã.
Celulele maligne tumorale au o activitate metabolicã intensã; se produce utilizarea în exces a proteinelor şi a
acizilor graşi pentru producerea de energie.
Durerea
În general, durerea rezultã prin unul sau mai mulţi factori precum : presiune, obstrucţie, invazia ţesutului
senzitiv, extinderea la suprafaţa visceralã, distrucţie tisularã, inflamaţie.
Obstrucţia nervilor şi a vaselor , sau a altor ţesuturi sau organe determinã hipoxie tisularã, acumularea de acid
lactic şi, posibil, moartea celularã. În zonele în care creşterea tumoralã este limitatã ca spaţiu ( ex os), compresiune este
cauza durerii. Celulele neoplazice produc enzime proteolitice responsabile de injuria directã sau distrucţia celulelor
vecine şi instalarea unui rãspuns inflamator dureros.
Anemia. Leucopenia. Trombocitopenia.
Cancerul elementelor formatoare sanguine determinã direct anemie. Anemia la pacienţii cu metastaze este
rezultatul sângerãrilor cronice, malnutriţie severe sau tratamentui radio şi chimioterapic.
Tipic, leucopenia şi trombocitopenia sunt produse când neoplazia invadeazã mãduvã osoasã; leucopenia creşte
riscul infecţiilor iar trombocitopenia riscul sângerãrilor (numãrul de trombocite este normal, funcţia acestora este
perturbatã în anumite cancere hematologice).
Infecţia
Este o manifestare frecventã la pacienţii cu boalã neoplazicã avansatã prezentã , în special, la cei care dezvoltã
mielosupresie posterapeuticã; dupã infiltrarea directã a mãduvei osoase, prin dezvoltarea fistulelor sau imunosupresiei
prin eliberarea hormonalã ca rãspuns la stresul cronic. Malnutriţia şi anemia cresc riscul infecţiilor; obstrucţia ,
ulceraţiile pot realiza un micromediu propice dezvoltãrii microbiene.
 17
Sindroame paraneoplazice
Cuprind o varietate de simptome complexe derivate fie din diseminarea localã sau la distanţã a tumorii , fie din
elaborarea de hormoni cãtre ţesuturi ce determinã apariţia acestor manifestãri cu o frecvenţã de 10% la pacienţii cu
neoplazie
Importanţa identificãrii acestora derivã din aceea cã : pot reprezenta primul semn al unui cancer ocult, pot
determina probleme clinice importante , chiar letale şi pot masca boala metastaticã influenţând tratamentul.
Exemple:

Tabel 5

Sindrom Mecanism Exemple

Sindrom Cushing ACTH like Cancer pulmonar cu celule mici

Hipercalcemie PTH like Cancer pulmonar scuamos
Hiponatremia Secreţie inadecvată de ADH Cancer pulmonar cu celule mici
Policitemia Substanţe eritropetin like Cancer renal
Sindrom Trousseau Hipercoagulabilitate Diverse cancere

Hipoglicemie Insulin like Carcinom

Sarcom

Sindrom carcinoid Acid 5 hidroxiindolacetic Metastaze maligne

IX. BIBLIOGRAFIE
1. CANCER: PRINCIPLES AND PRACTICE OF ONCOLOGY 6 TH EDITION BY V. DEVITA, 2001, LIPPICOTT WILLIAMS&
WILKINS PUBLISHERS
2. FUNDAMENTALS OF ONCOLOGY, FOURTH EDITION, REVISED AND EXPANDED, H.PITOT, 2002, M. DECKER &INC
3. HANDBOOK OF PATHOPHYSIOLOGY, 2001, BY SPRINGHOUSE CORPORATION WITH 13 CONTRIBUTORS ,
SPRINGHOUSE
4. HARRISON`S PRINCIPLES OF INTERNAL MEDICINE 16TH EDITION, 2004, MCGRAW-HILL PROFESSIONAL.
5. INSULIN-LIKE GROWTH FACTOR-I CONTROLS BRCA1 GENE EXPRESSION THROUGH ACTIVATION OF
TRANSCRIPTION FACTOR SP1.MAOR S, PAPA MZ, YARDEN RI, FRIEDMAN E, LERENTHAL Y, LEE SW, MAYER D,
WERNER H. DEPARTMENT OF HUMAN MOLECULAR GENETICS AND BIOCHEMISTRY, SACKLER, MARTIE 2007,
PUBMED.
6. MOLECULAR BIOLOGY IN CELLULAR PATHOLOGY, 2003, EDITED BY J.CROCKER AND P.MURRAY, JOHN WILEY
&SONS
7. MYC DELETION RESCUES APC DEFICIENCY IN THE SMALL INTESTINE.SANSOM OJ, MENIEL VS, MUNCAN V, PHESSE
TJ, WILKINS JA, REED KR, VASS JK, ATHINEOS D, CLEVERS H, CLARKE, MARTIE 2007, PUBMED.
8. OXFORD TEXTBOOK OF ONCOLOGY 2 END EDITION 2002 BY R. SOUHAMI, OXFORD PRESS
9. PATHOPHYSIOLOGY CONCEPTS OF ALTERETED HEALTH STATES, 2001, LIPPICOTT WILLIAMS& WILKINS
PUBLISHERS
10. PATHOPHYSIOLOGY OF DISEASE – AN INTRODUCTION TO CLINICAL MEDICINE – SECOND EDTITION, 1997,
APPLETON & LANGE
11. PRINCIPLES AND PRACTICE OF PALLIATIVE CARE AND SUPPORTIVE ONCOLOGY 2 ND EDITION, 2002, BY A.BERGER,
R.WEISSMAN, LIPPICOTT WILLIAMS& WILKINS PUBLISHERS
12. PRINCIPLES OF MOLECULAR ONCOLOGY, M.H. BROUNCOUD , 2000, HUMANA PRESS
13. ROBBINS AND COTRAN PATHOLOGIC BASIS OF DISEASE, SEVENTH EDITION, 2005, ELSEVIER INC
14. TEXTBOOK OF MEDICAL PHYSIOLOGY, ELEVENTH EDITION BY ARTHUR GUYTON, 2006, ELSEVIER SAUNDERS
15. THE WASHINGTON MANUAL OF ONCOLOGY 1 ST EDITION, BY MD. GOVINDAN, MD. ARQUETTE, 2002, LIPPICOTT
WILLIAMS& WILKINS PUBLISHERS